DE1147222B

DE1147222B - Verfahren zur Herstellung von chemisch reinem Dihydrostrophanthin

Info

Publication number: DE1147222B
Application number: DEH40272A
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Repenning
Original assignee: Handelsgesellschaft M B H; HOMMEL S CHEMISCHE WERKE DR
Current assignee: Handelsgesellschaft M B H; HOMMEL S CHEMISCHE WERKE DR
Priority date: 1960-08-23
Filing date: 1960-08-23
Publication date: 1963-04-18
Also published as: CH449005A; GB949407A; AT242867B

Description

Das Strophantin oder Ouabain ist bekanntlich ein wertvolles herzaktives Glycosid, welches jedoch bei einer zufälligen Überdosierung zum gefährlichen Gift werden kann.

Es wurde nun gefunden, daß reines Dihydroouabain die gleiche Wirkung wie Ouabain — wenn auch nicht so stark — zeigt, jedoch mehr als das Doppelte der therapeutischen Breite besitzt, so daß Überdosierungen gänzlich ungefährlich sind, wenn man bei gleicher Indikation Dihydroouabain an Stelle von Ouabain verabreicht. Dadurch wird der Anwendungsbereich dieses wichtigen Glycosids erheblich erweitert.

Dihydroouabain ist an sich bereits bekannt und wurde erstmals von Walter A. Jacobs und Alexander Hoffmann in J. biol. Chem., 74 (1927), S. 787 ff., beschrieben. Die Autoren stellten die Substanz durch Hydrieren von Strophanthin in wäßriger Lösung in Gegenwart von kolloidalem Palladium her. Nach Fällung mit Ammonsulfat (Sättigen der wäßrigen Lösung, Trocknen des Niederschlags und Extraktion mit Äthylalkohol) konnte die Substanz aus der konzentrierten Lösung durch Fällen mit Äther — Petroläther in amorphem Zustand gewonnen werden. Für die Verbindung wird in der Literatur ein Zersetzungspunkt von 105° C angegeben. Diese beschriebene Verbindung ist jedoch wegen ihres schwankenden Wirkungsgrades und der Instabilität ihrer pharmakologischen Wirkung als Therapeutikum ungeeignet.

Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß die als Dihydroouabain bisher beschriebenen Substanzen mit erheblichen Mengen Äthylalkohol (5 bis 10%) und Spuren Ammonsulfat verunreinigtes Dihydroouabain waren.

Chemisch reines Dihydroouabain erhält man gemäß der Erfindung, wenn man bei dem bekannten Verfahren an Stelle von Äthanol Methanol verwendet, das sich durch Trocknen im Vakuum vollständig entfernen läßt und/oder das mit Äthanol verunreinigte Dihydroouabain vor der Trocknung aus Methanol umfällt. Die vollständige Entfernung des Methanols kann durch Verwendung von Ad- oder Absorptionsmitteln bei der Vakuumtrocknung noch beschleunigt werden.

In der Regel besteht zwar zwischen Äthanol und Methanol eine völlige Analogie; im vorliegenden Fall der Herstellung von reinem Dihydroouabain trifft dies jedoch nicht zu. Das Äthanol, welches bisher einzig und allem in der Literatur als Lösungsmittel für das Dihydroouabain genannt ist, besitzt nämlich in bezug auf das Dihydroouabain ein ganz spezifisches und Verfahren zur Herstellung
von chemisch reinem Dihydrostrophanthin

Anmelder:

Dr. Hommel's Chemische Werke

und Handelsgesellschaft m. b. H.,

Müllheim (Bad.), Am Hauptbahnhof

Dr. Klaus Repenning, Hamburg-Blankenese,
ist als Erfinder genannt worden

eigenartiges Verhalten, indem es ein Additionsprodukt, wahrscheinlich unter Bildung einer Esterverbindung, bildet.

Die besonderen sterischen Verhältnisse am Laktonring des Dihydroouabains ermöglichen diese Bindung nur mit Äthanol. Dieses Additionsprodukt entspricht dem vorstehend erwähnten, von Jacobs erhaltenen Stoff und kann ohne Zersetzung nicht von Äthanol befreit werden. Erhitzt man es auf 80 bis 90° C im Hochvakuum, so wird zwar Äthanol abgegeben, aber die pharmakologische Aktivität sinkt innerhalb von 15 Minuten auf weniger als die Hälfte ab, das Produkt verfärbt sich nach Gelblich, und der Schmelzpunkt sinkt dann, wenn man die Prozedur bis zur vollständigen Äthanolaustreibung fortsetzt, auf unter 80° C.

Andererseits läßt sich mittels der enzymatischen Reaktion auf Alkohol (Dehydrogenase) — diese Reaktion ist für Äthanol streng spezifisch — nachweisen, daß das Jacobsche Produkt selbst nach Hochvakuumtrocknung über Phosphorpentoxyd noch Äthanol enthält, wenn es vorher schonend von Lösungsmitteln befreit worden ist. Dies zeigt, daß der Alkohol offenbar chemisch gebunden sein muß.

Dies alles gilt nur für Äthanol. Mit Methanol erhält man keine stabile Additionsverbindung. Wenn man eine methanolische Lösung bei Zimmertemperatur eindunsten und das erhaltene Produkt dann 24 Stunden im Vakuum über P₂O₅ stehen läßt, enthält das so erhaltene Dihydroouabain keine wesentliche Menge (sicher kleiner als 0,3 %>) Methanol

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mehr. Dazu schmilzt es mehr als 63° C höher als das Produkt, das von Jacobs erhalten wurde.

Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung schmilzt bei 168 bis 170° C, ihre spezifische Drehung bei 20° beträgt —45,3° (C=I₅O; D-Linie). Der Zersetzung:*- punkt liegt oberhalb 170° C.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1 .

5 g Ouabain werden in 450. ml Wasser gelöst und nach Zusatz von 0,4 g kolloidalem Palladium hydriert. Aus der hydrierten Lösung wird entweder das Dihydroouabain mit Ammoniumsulfat ausgefäEt oder durch Lyophilisieren gewonnen. Das nach dem einen oder anderen Verfahren gewonnene Rohprodukt wird mit absolutem Methanol extrahiert. Der filtrierte Extrakt wird, gegebenenfalls nach Entfärbung mit Kohle im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Temperatur soll dabei 20° C nicht überschreiten. Der Rückstand wird in 5 ml absolutem Methanol aufgenommen, erneut nitriert und mit Äther (wasserfrei) gefällt. Aus der Mutterlauge wird durch Zusatz von Petroläther weiteres Dihydroouabain gewonnen. Die Substanz wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Schmelzpunkt 168° C.

Beispiel 2

5 g Ouabain werden wie unter 1 verarbeitet, jedoch wird die Arnmonsuliatfällung bzw. der Rückstand vom Lyophilisieren statt mit absolutem Methanol mit absolutem Äthanol extrahiert. Der Extrakt wird wie unter 1 beschrieben weiterbehandelt. Die Fällung aus Methanol mit Äther—Petroläther wird so lange wiederholt, bis der Schmelzpunkt über 167° C gestiegen ist.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von chemisch reinem Dihydrostrophantin durch Hydrierung von Strophanthin mit kolloidalem Palladium als Katalysator, Isolierung des Hydrierungsproduktes, Extraktion desselben mit einem Lösungsmittel für Dihydrostrophantin, Ausfällung des Dihydrostrophantins und Trocknung, dadurch gekenn zeichnet, daß als Lösungsmittel Methanol verwendet wird oder daß mit Lösungsmittelrüekständen verunreinigtes Dihydrostrophantin vor der Trocknung aus Methanol umgefällt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vakuumtrocknung durch Verwendung von Ad- oder Absorptionsmitteln für das Lösungsmittel beschleunigt wird.