DE1146495B - Verfahren zur Herstellung von Tri-[ª‰-theophyllinyl-(7)-aethyl]-orthophosphorsaeureester - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

H39159IVd/12p

ANMELDETAG: 13. A P R I L 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

4. A P RIL 1963

Zahlreiche Verbindungen mit therapeutischen Eigenschaften werden aus Theophyllin hergestellt. Die meisten dieser Theophyllinderivate entstehen durch Substitution des in 7-Stellung befindlichen Wasserstoffatoms durch einen organischen Rest, der insbesondere aus einem Aminoalkyl-, Carboxyalkyl- oder Oxyalkylrest bestehen kann. In dem unter der Bezeichnung Oxyphyllin bekannten Derivat besteht der in 7-Stellung befindliche Rest aus dem /?-Oxyäthylrest; es handelt sich also um das 7-ß-Oxyäthyltheophyllin.

Die Erfindung soll ein neues, therapeutisch wertvolles Theophyllinderivat bereitstellen, dessen Eigenschaften sich von denen der 7-^-Oxyäthyltheophyllinderivate unterscheiden und das in mancher Hinsicht insbesondere spezifischer und intensiver wirkt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Tri - [ß - theophyllinyl - (7) - äthyl] - orthophosphorsäureesters, also der Verbindung der Formel

Th-CH₂-CH₂-O.

Th — CH₂ — CH₂ — O -~ P = O
Th — CH₂ — CH₂ — O

wobei jedes Symbol »Th« einen Theophyllinyl-(7)-rest bedeutet.

Nach diesem Verfahren werden 3 Mol 7-^-Oxyäthyltheophyllin mit 1 Mol eines Trihalogenids der Orthophosphorsäure, insbesondere Phosphoroxychlorid, phosphoryliert. Die Umsetzung geschieht in Gegenwart eines Chlorwasserstoff aufnehmenden Mittels. Insbesondere kann man eine Lösung von Phosphoroxychlorid in überschüssigem wasserfreiem Pyridin langsam einem wannen Gemisch aus 7-/S-0xyäthyltheophyllin und Pyridin zugeben und das Ganze dann auf Rückflußtemperatur erhitzen.

Das Verfahrensprodukt eignet sich in pharmakologischer Hinsicht besser zu klinischen Zwecken als das Theophyllin und erst recht als das 7-jS-Oxyäthyltheophyllin, von dem es abstammt. Der Tri-rjJ-theo-Verfahren zur Herstellung

vonTri-[ß-theophyllinyl-(7)-äthyl]-

orthophosphorsäureester

Anmelder:

Rene Jules Paul Hazard,

Jean Marie Cheymol,

Pierre Eugene Chabrier de Lassauniere, Avigeel Carayon-Gentil, geb. Kramers, und Marcelle Jeanne Beauvallet, Paris

Vertreter: Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität: Frankreich vom 14. April 1959 (Nr. 792 055)

Rene Jules Paul Hazard, Jean Marie Cheymol, Pierre Eugene Chabrier de Lassauniere, Avigael Carayon-Gentil, geb. Kramers, und Marcelle Jeanne Beauvallet, Paris, sind als Erfinder genannt worden

phyllinyl - (7) - äthyl] - orthophosphorsäureester besitzt eine krampflösende und eine kardiovaskuläre Wirkung, die beide intensiver sind als die des Theophylline, dem dieser Ester pharmakologisch nähersteht als dem 7-iS-Oxyäthyltheophyllin.

Von der bekannten Verbindung der Formel

Jl ΓΙ V_-Jl1o ν.-JrIo ' \J ' is.

,0CH₁=

'OCH.

sind keine pharmakologischen Eigenschaften von 5° Unlöslichkeit außerordentlich schwierig. Diese Unlös-Bedeutung zu erwarten. Wollte man die Substanz lichkeit verbietet die Verabreichung der Verbindung daraufhin untersuchen, so wäre dies auf Grund ihrer auf parenteralem Wege.

309 548/336

1 l46

Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt:

■ Verbindungen

Toxizität
DL₅₀ in-Milligramm je,
Kilogramm Tiergewicht
(weiße Maus);

intravenöse
Verabreichung

Kardiovaskuläre Wirkung

isoliertes

Froschherz

(inotrope

Wirkung) in situ ·■' '
chloralosiertes

Hundeherz
Rhythmus und

Amplitude

arterieller

Druck

(chloralosierter
Hund)

Wirkung auf die glatten

Muskeln; Hemmung der

durch das Acetylcholin

verursachten Kontraktion

Theophyllin

7-/3-Oxyäthyltheophyllin.

Verfahrensprodukt

■ 150

500
150

Beispiel

In einen 100 ecm fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk mit Quecksilberdichtung, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Rückflußkühler, auf dem sich ein Calciumchloridrohr befindet, versehen ist, bringt man 30 g 7-/S-Oxyäthylthophylline und 90 cm³ wasserfreies Pyridin. In dieses auf etwa 50° C erwärmte Gemisch führt man tropfenweise 6,7 g Phosphoroxychlorid, das in 15 cm³ Pyridin gelöst ist, ein. Allmählich geht alles in Lösung. Nach beendetem Zusatz hält man das· Ganze 8 Stunden auf annähernd 50° C. Das überschüssige Pyridin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit kaltem Methanol aufgenommen. Ein in der Kälte schlecht löslicher Niederschlag scheidet sich ab. Dieser Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus warmem Methylalkohol umkristalh'siert. Auf diese Weise gewinnt man in etwa 60%iger Ausbeute Tri-fjS-thiiöphyllinyl-(7)-äthyl]-orthophosphorsäureester mit einem Schmelzpunkt von 170° C. In Wasser, Aceton, kaltem Äthanol (Wirksamkeit = 1)

(Wirksamkeit = 0,5) (Wirksamkeit = 25)

und Äther ist er sehr schlecht löslich, in warmem Methanol jedoch ist er löslich.

Analyse:

Berechnet
gefunden

N 23,46%, P 4,32%; N 23,40%, P 4,23%.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Tri-[/3-theophyUinyl - (7) - äthyl] - orthophosphorsäureester, da durch gekennzeichnet, daß man 7-/?-Oxyäthyltheophyllin mit einem Trihalogenid der Orthophosphorsäure in Gegenwart eines Chlorwasserstoff aufnehmenden Mittels im Molverhältnis 3 : 1 umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chlorwasserstoff aufnehmendes Mittel wasserfreies Pyridin verwendet wird.

In Betracht gezogene Druckschriften: »Bulletin de la socioto de chimique de France«, 1957, S. 639 ff.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

© 309 548/336 3.63