DE2313338B2 - N-Hexamethylenimino-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

N-Hexamethylenimino-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

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Description

in der n=2, Ri die Phenyl-, und R2 die o-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl- oder Furfurylgruppe; oder b=3, Ri die Phenyl- oder p-FIuorphenylgruppe, und Rj die p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylgruppe bedeuten und deren Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen organischen oder anorganischen Säuren. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in der Wärme in einem inerten wasserfreien organischen Verdünnungsmittel eine Säure der allgemeinen Formel II
CH-COOH
(U)
in der Rt und R2 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen oder ein funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(ΠΙ)
in der η die obige Bedeutung hat und B ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, kondensiert und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in das Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und pharmazeutisch übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen beschriebenen Gegenstände.
Dii- erfindungsgemäßen Verbindungen können therapeutisch als Spasmolytika oder gefäßerweiternde Mittel eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Fumar*§ure Additionisalze.
Das Zitrat-monohydrat und das wasserfreie Zitral beispielsweise werden erhalten, indem man den Aminoester der allgemeinen Formel I in Form des Racemats mit Zitronensäure umsetzt. Für I Mol des Aminoesters verwendet man etwa I bis 1,5 Mol Zitronensäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannter Weise aus 2-subsütuierter Essigsaure der allgemeinen Formell!
CH-COOH
in der Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen, oder einem funktionellen Derivat der Säure durch Kondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
B—(CH2),-
(ΙΠ)
in welcher π die genannte Bedeutung hat und B ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, erhalten werden. Man kann demgemäß
(a) entweder eine Säure der allgemeinen Formel II mit einem Aminoalkylhalogenid d-?r allgemeinen Formel III kondensieren, wobei man direkt das Additionssalz des Esters erhält,
(b) ein Silbersalz oder ein Alkalisalz der Säure II mit einem Aminoalkylhalogenid III kondensieren, oder
(c) ein Halogenid der Säure II mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
in welcher π die genannte Bedeutung hat,
zu Reaktion bringen. Schließlich kann man eine Umesterung zwischen einem entsprechend substituierten Essigsäurealkylester und dem Hexamethyleniminoalkanol durchführen.
Die zuvor beschriebenen Kondensationen können unter Erwärmen in einem inerten, wasserfreien organischen Verdünnungsmittel bewirkt werden. Im allgemeinen wird ein äquimolares Gemisch der Säure oder ihres funktionellen Derivats und der Verbindung der allgemeinen Formel III im Verdünnungsmittel unter Rückfluß gekocht. Das bevorzugte Verdünnungsmittel ist wasserfreies Isopropanol. Das Verdünnungsmittel kann anschließend unter vermindertem Druck entfernt werden, worauf der Rückstand aus einem Lösungsmittel od«.r einem Gemisch organischer Lösungsmittel umkristallisiert wird.
« Die 2-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel Il können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise Mandelsäure (Phenylglykolsäure), die gegebenenfalls substituiert sein kann, in Gegenwart von Zinn-(IV)-chlorid mit einem
»ο Benzolderivat, wie z. B. Fluor- oder Chlorbenzol, kondensieren oder entsprechend der Malonestersynthese Phenylmalonsaureethylester mit 2-Chlormethyl·furan kondensieren, dann verseifen und decarboxylieren, oder eine disubstituierte Glykolsäure (hergestellt durch
h-» Kondensation einer Glykolsäure mit einer Magnesiumverbindung) reduzieren.
Die neuen Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden wie folgt
hergestellt! hierbei sind die zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel (nach der Schmelzpunktangabe) angeführt;
Präparat 1 Pbenyl-p-fluorphenyl-essigsäure
Ein Gemisch aus 50 g Mandelsäure und 100 g Fluorbenzol wurde unter Rühren auf 700C erwärmt, wonach 130 g Zinn-(IV)-chlorid zugetropft wurden, ι ο Anschließend wurde 22 Stunden auf 85° C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf 600 g gestoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Produkt aus Cyclohexan umkristal- ι s lisiert, wobei man weiße Kristalle vom F.=1100C erhielt, die in Ethanol löslich sind- Ausbeute: 61g (80%).
Präparat2 p-Fluorphenyl-p-chlorphenyl-essigsäure
Zu einem Gemisch aus 30 g p-Chlormandelsäure und 60 g Fluorbenzo!, welches auf 700C erwärmt war, wurden 78 g Sn-(lV)-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden auf 85° C erhitzt und dann auf 500 g gestoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und aus Benzol umkristallisiert Man erhielt weiße Kristalle vom
Tabelle I
ft==l34°C, die in Ethanol löslich sind, Ausbeute? 34 g (80%),
Präparat3
Phenyl-[fi4ry|-(2)-methyl]-essigslHrer graue Kristalle, F.=96°C(50%igerEthylalkohol)
Beispiele 1—7
Nachfolgende erfindungsgemäße Verbindungen wurden durch Erwärmen einer Isopropanollösung der zugrundeliegenden in 2-Stellung disubstituierten Essigsäure und von N-(2-Chlorethyl)- bzw, N-(2-Chlorpropylj-hexamethylenimin während etwa 17 Stunden unter Rückfluß und Einengen des Reaktionsgemisches im Vtkuum zur Trockne hergestellt Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Ethyläther extrahiert Das Lösungsmittel wurde über Natriumsulfat getrocknet, wonach zur Trockne eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, danach wurde zur Bildung des Säureadditionssalzes die Mineralsäure, z, B. zur Herstellung des Oxalats eine Lösung von Oxalsäure in Aceton zugegeben, worauf 15 Minuten unter Rückfluß gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Das Produkt wurde aus dem in der Tabelle I angegebenen Lösungsmittel bzw. -gemisch umkristallisiert
CH-COO-(CHi>,—N I ,HX
Bsp.
Nr. 		R. R2 η F. (C)
d. Salzes 		Additions
salz d. Säure 		Ausbeute Lösungs
mittel ζ. Um
kristallisieren
I Phenyl p-Fluorphenyl 2 160 HCI 45 Acetonitril
Aceton (1:1)
2 Phenyl p-Fluorphenyl 3 158 (COOH)2 60 Ethanol +
Aceton (1:1)
3 Phenyl o-Chlorphenyl 2 144 (COOH)2 70 Methanol +
Acetonitril
(1:1)
4 Phenyl p-Chlorphenyl 3 138 HCI 70 Acetonitril
Ethylether
(1:1)
5 p-Fluorphenyl p-Fluorphenyl 3 164 (COOH)i 70 Methanol
6 p-Fluorphenyl p-Chlorphenyl 3 148 (COOH)2 60 Acetonitril
CH2
Phenyl
130 (COOH)2 60
Ethanol
Die spasmolytische Wirkung wurde an isolierten methode von Magnus (Archiv. Ges. Physiol. 1905. 180, Organen untersucht, die in belüfteter Tyrode-Lösung h> (1)71).
gehalten wurden. Beim Zwölffingerdarm von Ratten Durch Tests am isolierten Zwölffingerdarm von
wurde bei 38°C, mit isoliertem Meerschweinchen-Ileum Ratten mit Bariumchlorid wurde nachgewiesen, daß die
bei 33°C gearbeitet, und zwar nach der Bestimmungs- erfindungsgemäßen Verbindungen eine papaverinartige
spasmolytische Wirksamkeit besitzen. Durch Tests am isolierten Meerschweincnen-Ileum unter Verwendung des Chlorids von Acetylcholin wurde andererseits nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine schwache Atropinwirkung besitzen.
Das Fehlen oder schwache Ausgeprägtsein einer atropinartigen Wirkung ist aber eine erwünschte Eigenschaft von Spasmolytika, Sympatolytika und Vasodilatatoren, weil diese Trockenheit des Mundes, Mydriase tmd psychische Verhaltensstörungen bedingt
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und dem bekannten, papaverinartig wirkenden Vasodiatator Maftidrofuryl, d. L 3-{l-Naphthyl)-(2-tetrahydrofufuryl)-propionsäure-2-diethylamino-ethylester — also einem anerkannt guten Mittel gleicher Wirkungsrichtung — wurden Versuche durchgeführt, und gleichzeitig die Toxizitäten LD50, intravenös, an Mäusen bestimmt Bei den Tests wurde die prozentuale durchschnittliche Vergrößerung des Blutdurchsatzes am Oberschenkel von anästhesierten Hunden nach intravenöser Verabreichung von 1 mg der zu testenden Verbindung pro kg Körpergewicht ermittelt; die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt:
Tabelle II
Verbindung des Beispiels
LD50, i. v., Maus,
(mg/kg)
Durchsatz
37 38 30
85
44
42
Verbindung
des Beispiels
i, v„
Durchsatz
Maus,
(mg/kg)
Naftidrofuryl
(Vergleich)
32
43
26
56
29
67
42
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindunsgemäßen Verbindungen einen günstigeren therapeutischen Index aufweisen als die Vergleichssubstanz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Human- und tiermedizin als Spa-imolytika und Vasodilatatoren verwendet werden. Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zubereitungen, die ein oder mehrere der neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, weiche zur Behandlung krampfartiger Schmerzzustände des Verdauungstraktes, von Gallen- und Harnwegen, des Gefäßsystems und der Beckenorgane und ferner bei peripheren, coronalen und cerebralen Kxeislaüfschäden eingesetzt werden können.
Die neuen Verbindungen können zur oralen, rektalen oder parenteralen Verwendung bei Menschen und Tieren zubereitet werden, insbesondere in Verbindung mit auf die Art der Verabreichung abgestimmten Verdünnungsmitteln. Demgemäß können sie beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Gelkapseln, Suppositorien oder Injektionslösungen formuliert werden. Die tägliche Dosis liegt je nach Verbindung und Art der Verabreichung zwischen 25 und 600 mg.

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    !, N-Hexamethylenimino-alkylacetate der allgemeinen Formel I
    R, O
    CH-C-O-(CHj)11-Nj (D R2
DE2313338A 1972-03-20 1973-03-17 N-Hexamethylenimino-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellng sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung Expired DE2313338C3 (de)

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