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Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen Üblicherweise werden
die Schiffschen Basen von Carbonylverbindungen durch Umsetzung einer Carbonylverbindung
mit einem primären Amin hergestellt.
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Bei dieser Reaktion entsteht Wasser, das die entstehenden Schiffschen
Basen hydrolysieren und somit die Reaktion rückläufig gestalten kann. Man ist daher
bei dem bisherigen Verfahren meistens gezwungen, das Wasser aus dem Reaktionsgemisch
zu entfernen.
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Nach der Erfindung gelingt es, Schiffsche Basen herzustellen, ohne
daß dabei gleichzeitig Wasser gebildet wird.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Schiffschen
Basen durch Umsetzung einer anderen Schiffschen Base mit einer Carbonylverbindung.
Dabei erhält man die Schiffsche Base der eingesetzten Carbonylverbindung, während
die der eingesetzten Schiffschen Base zugrunde liegende Carbonylverbindung in Freiheit
gesetzt wird.
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Das Verfahren nach der Erfindung laßt sich durch folgendes Reaktionsgleichgewicht
charakterisieren :
Erfindungsgemäß erhält man dann besonders gute Ausbeuten, wenn man sich nicht mit
der automatisch erfolgenden Einstellung des Reaktionsgleichgewichtes zufrieden gibt,
sondern eines der entstehenden Reaktionsprodukte während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch
abtrennt. Man kann z. B. die entstehende Carbonylverbindung oder die entstehende
Schiffsche Base aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren, wodurch man zu nahezu quantitativen
Ausbeuten gelangt. Die gleiche Wirkung wird erzielt, wenn die entstehende Schiffsche
Base schwerlöslich ist und aus dem Reaktionsgemisch ausfällt. Es ist auch möglich,
dem Reaktionsgemisch ein Carbonylreagens zuzusetzen, das nur mit der neugebildeten
Carbonylverbindung reagiert und z. B. ein leichtsiedendes oder schwerlösliches Produkt
bildet, wodurch die Abtrennung der entstandenen Schiffschen Base durch Filtration
bzw. Destillation erleichtert wird. Selbstverständlich ist es auch möglich, einfach
abzuwarten, bis die Reaktion bei einem bestimmten Gleichgewicht stehenbleibt und
dann das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie,
Kristallisation
oder Destillation, aufzutrennen. Die dabei zurückgewonnene Carbonylverbindung kann
anschließend wieder in eine Schiffsche Base umgewandelt werden und erneut als Ausgangsmaterial
dienen.
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Gegebenenfalls kann diese Reaktion auch kontinuierlich gestaltet werden.
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Bei dem Verfahren nach der Erfindung ist es in der Regel zweckmäßig,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Alkohol,
wie Methanol oder Äthanol, oder Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Methylenchlorid,
zu arbeiten.
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Die Gegenwart eines Lösungsmittels ist aber nicht unbedingt erforderlich,
weil die für die Umsetzung verwendete Schiffsche Base selbst als Lösungsmittel wirken
kann. Die für die Reaktion als Ausgangsmaterial verwendete Schiffsche Base kann
im Überschuß angewendet werden. Die Umsetzung gelingt jedoch auch dann in guter
Ausbeute, wenn mit äquivalenten Mengenverhältnissen gearbeitet wird, besonders dann,
wenn während der Reaktion eines der entstehenden Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch
abgetrennt wird.
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Es ist vorteilhaft, als Ausgangsmaterial eine niedrigsiedende Schiffsche
Base zu verwenden und diese mit einerhöhersiedenden Carbonylverbindung umzusetzen,
da es dann in der Regel leicht möglich ist, die überschüssige Schiffsche Base aus
dem Reaktionsgemisch durch Destillation zu entfernen.
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Ferner kann es vorteilhaft sein, als Ausgangsmaterial die Schiffsche
Base einer niedrigsiedenden Carbonylverbindung zu verwenden, da es nach vollzogener
Umsetzung leicht möglich ist, die in Freiheit gesetzte niedrigsiedende Carbonylverbindung
aus dem Reaktionsgemisch abzudestillieren. Als niedrigsiedende Carbonylverbindungen
kommen insbesondere solche
in Betracht, die einen Siedepunkt unterhalb
von 100° C besitzen. Durch kontinuierliches Entfernen der in Freiheit gesetzten
Carbonylverbindung während der Reaktion gelingt es, das Reaktionsgleichgewicht so
weit im gewünschten Sinne zu verschieben, daß praktisch quantitative Ausbeuten an
der herzustellenden Schiffschen Base erhalten werden. Ein wesentlicher Vorteil des
Verfahrens nach der Erfindung besteht auch darin, daß das Abdestillieren der Carbonylverbindung
einfacher und erheblich schonender bewerkstelligt werden kann als die Entfernung
des Reaktionswassers bei den bekannten Verfahren. Dadurch werden mögliche Nebenreaktionen
weitgehend vermieden.
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Ein Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung besteht auch darin,
daß man in der Regel mit bei Zimmertemperatur festen bzw. flüssigen Substanzen arbeiten
kann, während bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen
als Ausgangsmaterial meistens gasförmige Amine angewendet werden müssen, wodurch
die Reaktionsführung erschwert wird.
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Bevorzugt werden als Ausgangsmaterial die durch Umsetzung einer niedermolekularen
aliphatischen Carbonylverbindung mit einem primären Amin erhaltenen Schiffschen
Basen verwendet. Als niedermolekulare Carbonylverbindungen kommen z. B. die folgenden
Ketone oder Aldehyde in Betracht : Aceton, Diäthylketon, Di-n-propylketon, Methyläthylketon,
Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd. Im allgemeinen eignen sich
als Carbonylkomponente der als Ausgangsmaterial anzuwendenden Schiffschen Base insbesondere
solche niedermolekularen Carbonylverbindungen, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten.
Derartige Carbonylverbindungen ergeben als Ausgangsmaterial besonders geeignete
Schiffsche Basen, wenn man sie z. B. mit folgenden Aminen umsetzt : Methylamin,
Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Isopropylamin, Isobutylamin, tert.-Butylamin,
Cyclohexylamin, Benzylamin, sec.-Butylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, n-Octylamin,
Cetylamin, Stearylamin, 2-Äthylhexylamin, Allylamin, Oleylamin, Cyclopentenylamin,
Dicyclohexylmethylamin, Dimethylaminopropylamin, 3-Stearylaminopropylamin, l-Methyl-2-carbäthoxyvinylamin,
2-Methyl--carbäthoxypropylamin, 2-Äthyl-2-carbäthoxy-n-butyl-2-amin, 2-Methyl-2-carbäthoxy-n-heptylamin,
ß-Hydroxyäthylamin oder andere, ein-oder mehrfach durch Hydroxy-, Alkoxy-oder Acyloxygruppen
substituierte niedermolekulare aliphatische primäre Amine, wie 2-Aminopropanol-l,
2-Aminobutanol-1, 2-Aminopentanol-1, l-Aminopropanol-2, 1-Aminobutanol-2, l-Aminopentanol-2,
1-Aminopropanol-2, l-Aminobutanol-2, 1-Aminopentanol-2, 3-Aminopropanol-l, 4-Aminobutanol-1,
5-Aminopentanol-1, 2-Aminopropandiol-1, 3, 2-Aminobutantriol-1, 3, 4, 2-Aminopentantetrol-1,
3, 4, 5, 1-Aminopropandiol-2, 3, 1-Aminobutantriol-2, 3, 4, 1-Aminopentantetrol-2,
3, 4, 5 (z. B. L-Arabamin oder n-Xylamin), D-Glucamin, 3-Methoxypropylamin.
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Als Ausgangscarbonylverbindungen sind alle Aldehyde und Ketone verwendbar,
die eine reaktive Carbonylgruppe enthalten. Im folgenden sind einige solche Carbonylverbindungen
aufgezählt, die den verschiedensten Strukturarten angehören. Genannt seien beispielsweise
: 1-Menthon, Cyclohexanon, Acetophenon, Kampher, Furfurol, Vitamin A-aldehyd, Tropinon,
Suberon, Pelletierin, Hygrin, Griseofulvin, Citronellal, Citral, Pseudojonon, B-Ionon,
Santonin,
Pyridoxal, Streptomycin, D-Glucose, Codeinon, D-Fructose, Cymarin, Vasicinon,
Yohimbon, Xanthon, Flavanon, Isoflavanon, Flavon, y-Pyron, Chromon, Glyzerrhetinsäureester,
Chloral, Phenyläthylketon, Vanillin, Veratrumaldehyd, Ephetonon.
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Nach der Erfindung kann man auch Schiffsche Basen von Ketosteroiden,
insbesondere auch von 3-Ketosteroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-und Pregnanreihe
herstellen. Die als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Ketosteroide können beliebig
substituiert und auch ungesättigt sein. Steroide dieser Art besitzen z. B. die folgenden
allgemeinen Formeln A bis C :
in welchen Ri = H, F oder Cl ; R2 = H, Cl oder OH ; R, H, H ; a-H, P-OH oder = 0
oder F ; Rs = H, F, CloderCH3 ; Rg = H, H ; H, CH3 (oaoderjB) oder = CH2 ; R7 =
H oder CH3 ; R8 = =O oder eine funktionell abgewandelte Carbonylgruppe ; H ; H ;
a-H, -OH ; α-Alkyl (gesättigt oder ungesättigt), jß-OH ; R9=H, OH oder O-Acyl
und R = H oder ein anorganischer oder organischer Säurerest ist.
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Die vom Ring zum Substituenten Rs führende Schlangenlinie in den
Formeln B und C bedeutet, daß dieser Substituent oc-oder p-ständig sein kann.
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Die Verbindungen können außerdem in 1, 2- und/ oder 4, 5- und/oder
6, 7-Stellung ungesättigt sein.
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Im einzelnen kommen z. B. folgende 3-Ketosteroide als Ausgangscarbonylverbindung
in Betracht : Testosteron,
17α-Methyl-testosteron, 16-Methylen-17α-methyl-testosteron,
1-Dehydro-17a-methyl-testosteron, 1-Dehydro-16-methylen-17a-methyl-testosteron,
Testosteronpropionat, 1-Dehydrotestosteronpropionat, 4-Androsten-3, 17-dion, 9a-Fluor-1
lß-hydroxy-16-methylen-17a-methyl-testosteron, 1-Dehydro-9a-fluor-1 lß-hydroxy-16-methylen-17a-methyl-testosteron,
3'- (4-Androsten-3-on-17ß-ol-17α-yl)-propionsäurelacton, 1, 4-Androstadien-3,
17-dion, 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methyl-testosteron, 1-Dehydro-9α-fluor-11ß-hydroxy-17a-methyl-testosteron,
9a-Fluor-1, 4-androstadien-11ß-ol-3, 17-dion, 17a-Acetoxy-progesteron, 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron,
Hydrocortisonacetat, Prednisolon und 16-Methylen-prednisolon-acetat.
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Falls die Ausgangscarbonylverbindung mehrere Carbonylgruppen enthält,
so können insbesondere dann, wenn die für die Umsetzung verwendete Schiffsche Base
in größerem Überschuß angewendet wird, auch mehrere Carbonylgruppen in die entsprechenden
Schiffschen Basen umgewandelt werden.
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Einige wichtige Steroid-endprodukte, die nach der Erfindung erhalten
werden, sind z. B. die folgenden : 3-(Cyclohexyl)-imino-4-androsten-17ß-ol, 3-(α-Hydroxymethyl-n-propyl)-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol,
3- (a-Hydroxymethyl-n-propyl)-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten-17ß-ol,3-(ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol,
3- (y-Hydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (y-Hydroxy-n-propyl)-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol,
3- (ß-y-Dihydroxyn-propyl)-imino-4-androsten-17ß-ol, 3-(ß-y-Dihydroxyn-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol,
3- (1'-Desoxyarabityl-l')-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (l'-Desoxyarabityl-1')-imino-17a-methyl-4-androsten-17-ol,
3- (1'-Desoxysorbityl-1')-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (1'-Desoxysorbityl-1')-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol,
3- (2'-Desoxysorbityl-2')-imino-4-androsten-17ß-ol, 3-(2'-Desoxysorbityl-2')-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol,
3-(ß-γ-Dihydroxy-n-propyl)-imino-17a-acetoxy-4-pregnen-20-on, 3-(ß-γ-dihydroxyn-propyl)-imino-11ß,17α,21-trihydroxy-4-pregnen-20-on-21-acetat,
3-(ß-γ-Dihydroxy-n-propyl)-imino-11ß,17α,21-trihydroxy-1, 4-pregnadien-20-on-21-acetat,
3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-4-androsten-17ß-ol,3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-17a-methyl-4-androsten-17-ol,
3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-17α-mehtyl-1,4-androstadien-17ß-ol, 3-(ß-hydroxyäthyl)-imino-16-methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol,
3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-16-methylen-17a-methyl-4-androsten-11ß,17ß-diol,
3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-16-methylen-17x-methyl-1, 4-androstadien-11ß,17ß-diol,
3, 17-Bis- (ß-hydroxyäthyl)-imino-4-androsten, 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthyl)-imino-1,
4-androstadien, 3, 17-Bis- (ß-hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-4-androsten-1 lß-ol,
3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-1, 4-androstadien-11ß-ol, 3-(ß,γ-Dihydroxyn-propyl)-imino-17x-methyl-1,
4-androstadien-17ß-ol, 3-(ß,γ-dihydroxy-n-propyl)-imino-16-methylen-17α-methyl-1,
4-androstadien-17ß-ol, 3-(ß,γ-dihydroxyn-propyl)-imino-9a-fluor-16-methylen-17a-methyl-4-androsten-11ß,17ß-diol,
3-(ß,γ-Dihydroxy-n-propyl)-imino-9a-fluor-16-methylen-17a-methyl-1, 4-androstadien-11ß,17ß-diol,
3, 17-Bis-(ß, y-dihydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten, 3, 17-Bis-(ß, y-dihydroxy-n-propyl)-imino-1,
4-androstadien, 3, 17-Bis-(ß,γ-dihydroxyn-propyl)-imino-9a-fluor-4-androsten-1lß-ol,
3, 17-Bis-(ß, y-dihydroxy-n-propyl)-imino-9a-fluor-1, 4-androstadien-11ß-ol, 3-(1'-Desoxy-xylityl-1')-imino-4-andro-
sten-174-ol,
3- (l'-Desoxy-xylityl-l')-imino-17a-methyl-4-androsten-174-ol, 3- (1'-Desoxy-erithryl-1')-imino-4-androsten-17ß-ol,
3- (1'-Desoxy-erithryl-1')-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol.
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Ein Teil der erhaltenen Schiffschen Basen sind physiologisch wirksame
Verbindungen, die als Arzneimittel verwendet werden können und sich zu den üblichen
pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Pillen, Tabletten, Dragees, Sirup, Lösungen
oder Injektionslösungen, verarbeiten lassen.
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Beispiel 1 2-N-Methyl-imino-3-methylbutan 86 g Methylisopropylketon
und 142 g 2-N-Methyliminopropan werden vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert.
Dabei geht zunächst Aceton über, anschließend überschüssiges 2-N-Methyliminopropan.
Zum Schluß destilliert man unter vermindertem Druck das gewünschte 2-N-Methylimino-3-methylbutan
Kp. igg = 56° C. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
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Beispiel 2 3-N-Methyliminopentan 86 g Diäthylketon werden mit 142
g 2-N-Methyliminopropan vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert. Nachdem
das frei werdende Aceton und das überschüssige 2-N-Methyliminopropan übergegangen
sind, destilliert das gewünschte 3-N-Methyliminopentan bei Kp. = 113° C. Die Ausbeute
ist praktisch quantitativ.
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Beispiel 3 2-N-Methyliminoheptan 114 g n-Amylmethylketon werden mit
142 g 2-N-Methyliminopropan vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert.
Dabei geht zunächst Aceton über, anschließend überschüssiges 2-N-Methyliminopropan.
Danach destilliert man unter vermindertem Druck das gewünschte 2-N-Methyliminoheptan.
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Kip. 50 = 82 bis 83° C. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
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B e i s p i e l 4 N-Methyliminocyclohexan 98 g Cyclohexan werden
mit 142 g 2-N-Methyliminopropan vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert.
Zunächst gehen Aceton und überschüssiges 2-N-Methyliminopropan über, dann destilliert
unter vermindertem Druck das gewünschte N-Methyliminocyclohexan vom Kp.48 = 78 bis
82° C.
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Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
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Beispiel 5 2-N-Methylimino-1, 3-diphenylpropan 210 g Dibenzylketon
werden mit 152 g 2-N-Methyliminopropan vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert.
Nachdem das frei werdende Aceton und das überschüssige 2-N-Methyliminopropan übergegangen
sind, destilliert unter vermindertem Druck das gewünschte 2-N-Methylimino-1, 3-diphenylpropan
beim Kp. o, g = 137 bis 139° C.
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Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
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Beispiel 6 3-(α-Hydroxyäthylimino)-17a-methyl-4-androsten-17p-ol
6 g 17a-Methyl-testosteron werden in 80 ccm absolutem Athanol und 40 ccm Benzol
mit 2, 25 g
2-(ß-Hydroxyäthylimino)-propan versetzt. Man destilliert
die entstandene Carbonylverbindung und die Lösungsmittel ab und entfernt die letzten
Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.
F. = 155° C, [α]D25 = + 107° (in Dioxan), #max = 240 mµ, E1 cm1 % = 570 (in
Äthanol). Die ausbeute beträgt 94%.
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2- (j6-Hydroxyäthylimino)-propan 200 ccm Monoäthanolamin werden mit
2 1 Aceton 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann setzt man 1 1 Chloroform
zu und destilliert ab. Die letzten 500 ccm werden unter vermindertem Druck fraktioniert
destilliert. Die Hauptfraktion wird durch zweimalige fraktionierte Destillation
über eine kleine Kolonne gereinigt. Kp.12 = 27 bis 28° C. Man bewahrt die Substanz
unter Stickstoff in der Kälte auf.
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Beispiel 7 3, 17-Bis-(p-hydroxyäthylimino)-1, 4-androstadien 10 g
1, 4-Androstadien-3, 17-dion werden in 100 ccm 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan 1
Stunde unter Rühren auf 80° C erwärmt. Bei etwa 60° C geht die Substanz in Lösung.
Man läßt erkalten und rührt den Ansatz in 2 1 Wasser ein. Der Niederschlag wird
abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt
kristallisiert man aus Benzol um. Das reine Bishydroxyäthylimino-Produkt schmilzt
bei 158° ; UV-Absorption : iman = 255 m Et = 525, s = 19400 (in 96°/oigem Äthanol).
Die Ausbeute beträgt 89°/o.
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Beispiel 8 3, 17-Bis-(p-hydroxyäthylimino)-1, 4-androstadien-11-on
15 g 1-Dehydro-adrenosteron werden mit 150 ccm 2- (ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan versetzt
und 2 Stunden unter Rühren auf 80° C erwärmt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit
Wasser und reibt an, worauf Kristallisation erfolgt. Das Rohprodukt vom F. = 165°
C enthält noch Ausgangsmaterial und wird aus Aceton umkristallisiert : F. = 157°
C ; UV-Absorption: #max = 251 bis 252 mµ, E1 cm1 % = 483, # = 18600 (in 96%igem
Äthanol). [α]D25 = + 204° (Äthanol). Die ausbeute beträgt 83 %.
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Beispiel 9 3-(p-Hydroxyäthylimino)-4-androsten 11 g 4-Androsten-3-on
werden in 100ccm2-(p-Hydroxyäthyl)-iminopropan unter Rühren bei 110° C gelöst und
dann 2 Stunden auf 80° C gehalten. Man läßt die Lösung abkühlen, saugt die ausgefallenen
Kristalle der Schiffschen Base ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie unter vermindertem
Druck und kristallisiert sie aus Benzol um : F. = 135 bis 136° C ; [α]D28
= + 132° (Chloroform). UV-Absorption UV-Absorption imaz = 240 mµ, E1 cm1 % = 593,
s = 18700. Das IR-Spektrum zeigt die charakteristische Bande der konjugierten C
= N-Doppelbindung bei 1625 bis 1630 cm-1. Die Ausbeute beträgt 81 %.
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Beispiel 10 [3', 16]-Spiro-# l'-pyrazolidino-3-(ß-hydroxyäthylimino)-4-androsten-17-on
5 g [3', 16]-Spiro'pyrazolidino-4-androsten-3, 17-dion werden mit 50 ccm Chloroform,
50 ccm Benzol und 3, 15 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan
1 Stunde unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Man destilliert langsam ab ; beim Abkühlen kristallisiert der
Rückstand. Die Umkristallisation aus Methanol ergibt das reine 3-Iminoprodukt vom
F. = 143°C.
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[α]D24 = + 528° (in Chloroform), #max = 238 = 239 mµ, E1 cm1
% = 525, # = 20100 (in 96%igem Äthanol). Die Ausbeute beträgt 84 °/o.
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Beispiel 11 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-4-androsten-17ß-ol 10 g Testosteron
werden mit 100 ccm Chloroform, 100 ccm Benzol und 4 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan
1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
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Dann destilliert man langsam ab ; beim Abkühlen kristallisiert der
Rückstand. Er wird mit Essigester aufgekocht und das Iminoprodukt aus der noch heißen
Lösung abfiltriert ; F. = 146 bis 148°C.
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[α]D24 = + 128° (in chloroform), #max = 240 mµ, E1 cm1 % = 493.
Die ausbeute beträgt 79 %.
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Beispiel 12 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthylimino)-4-androsten 10 g 4-Androsten-3,
17-dion werden mit 100 ccm Chloroform, 100 ccm Benzol und 7, 8 g 2- (ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan
1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man langsam ab und
entfernt die letzten Losungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der harzige Rückstand
wird durch Anreiben mit heißem Aceton kristallin erhalten.
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F. = 118 bis 120° C, M = + 101° (in Chloroform), AmaS = 240 mµ. Die
Ausbeute beträgt 76 %.
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Beispiel 13 3- (ß-Hydroxyäthylimino)-16-acetylthiomethyl-4-androsten-17-on
5 g 16-Acetylthiomethyl-4-androsten-3, 17-dion werden mit 50 ccm Chloroform, 50
ccm Benzol und 3 g 2- (-Hydroxyäthyl)-iminopropan l Stunde unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Dann destilliert man langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste
unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. F. = 104°C,
[α]D27 = + 101° (in Chloroform). Amas = 239 mµ, E1 cm1 % = 314. Die Ausbeute
beträgt 27 °/o.
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Beispiel 14 3- (ß-HydroxyäthyIimino)-16- (ß-hydroxyäthylaminomethyl)-4-androsten-17-on
4, 8 g 16-Methylen-4-androsten-3, 17-dion werden in 50 ccm Chloroform und 50 ccm
Benzol mit 3, 6 g 2- (ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan l Stunde unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Dann destilliert man langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste
unter vermindertem Druck. Der harzige Rückstand kristallisiert beim aufkochen mit
Äther. F. = 102° C, [a] D26 = + 64° (in Chloroform), #max = 240 bis 241 m, E1 cm
1 % = 338. Die Ausbeute beträgt 92 °/o.
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Beispiel 15 3- (-HydroxyäthyIimino)-17α-methyl-4,6-androstadien-17ß-ol
5 g 7a-Acetylthio-17x-methyltestosteron werden in 100 ccm absolutem Athanol und
30 ccm Benzol gelöst und mit 3 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan versetzt. Man engt
die Lösung langsam ein. Beim Abkühlen kristallisiert die Iminoverbindung. Nach dem
Umkristallisieren aus Aceton erhält man die reine Verbindung vom F. = 197 bis 200°
C.
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#max = 280 mµ, E1 cm1 % = 840, # = 28800 (in 96%igem Äthanol). Die
ausbeute beträgt 77%.
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Beispiel 16 3, 20-Bis-(ß-hydroxyäthylimino)-1, 4-pregnadien-11ß,17α,
21-triol 3, 6 g Prednisolon werden in 100 ccm absolutem Athanol und 100 ccm Chloroform
gelöst und mit 2, 22 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan und 50 ccm Benzol versetzt.
Man destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Beim Verreiben mit heißem Petroläther kristallisiert das 3, 20-Bis-iminoprodukt.
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Die Umkristallisation aus Aceton gibt Kristalle vom F. = 164° C. [α]D24
= + 118° (in Dioxan), #max = 256 mµ, E1 cm1 % = 468 (in Äthanol). Die Ausbeute beträgt
31 °/o.
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Beispiel 17 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-[3', 4'-17,16]-#0'-pyrazolidino-4-pregnen-20-on
5 g [3', 4'-17, 16]-#5'-pyrazolidino-4-pregnen-3,20 dion werden in 50 ccm Chloroform
und 50 ccm Benzol mit 3, 14 g 2-(p-Hydroxyäthyl)-iminopropan 1 Stunde unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man langsam ab und entfernt die letzten
Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Die Umkristallisation des Rückstandes
aus Essigester ergab das 3-Iminoprodukt vom F. = 104 bis 105° C, [x] D = + 224°
(in Chloroform), #max = 239 mµ, #1 cm1 % = 380 (in Äthanol). Die ausbeute beträgt
87%.
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Beispiel 18 3-(, y-Dihydroxy-n-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17x-Methyltestosteron werden in 100 ccm Chloroform gelöst und mit 5, 26 g 2-(ß,
y-Dihydroxyn-propyl)-iminobutan versetzt. Man gibt absolutes Athanol zu, bis eine
homogene Lösung entsteht und verdünnt dann mit 100 ccm Benzol. Das Gemisch wird
auf dem Dampfbad langsam eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck von
Lösungsmittelresten befreit. Der Rückstand kristallisiert beim Aufkochen mit Essigsäureäthylester
: F. = 183° C [α]D26 = + 112° (in Chloroform), #max = 241 mµ, E1 cm1 % = 426
(in 96%igem Äthanol). Ausbeute 74%.
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Beispiel 19 3- (ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17x-Methyltestosteron werden in 100 ccm absolutem Athanol und 50 ccm Benzol
mit 4, 65 g frisch destilliertem 2-(ß-Hydroxy-n-propyl)-iminobutan vermischt. Man
destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird mit heißem Essigsäureäthylester bis zur beginnenden Kristallisation
verrieben, mit 10% des Essigesters an Methanol versetzt, aufgekocht und filtriert
: F. = 135°C, [α]D25 = + 125°, #max = 240 mµ, E1 cm1 % = 591 (in 96%igem Äthanol).
Die Ausbeute ist 85%.
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Beispiel 20 3- (y-Hydroxy-n-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17α-Methyltestosteron werden in 150 ccm absolutem Äthanol und 50 ccm
Benzol mit 4,65 g frisch destilliertem 2- (y-Hydroxy-n-propyl)-imino-
butan vermischt.
Man destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert : F. = 135°C, [α]D25
= + 128°, #max = 240 mµ, E1 cm1 % = 552 (in 96%igem Äthanol).
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Ausbeute 80°/o.
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Beispiel 21 3-(α-Hydroxymethyl-n-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17x-Methyltestosteron werden in 150 ccm absolutem Äthanol und 50 ccm Benzol
mit 5, 25 g frisch destilliertem 2-(α-Hydroxymethyl-n-propyl)-iminobutan vermischt.
Man destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert: F. = 166°C, [α]D25
= + 124° (in Äthanol), #max = 239 bis 240 mµ, E1 cm1 % = 555 (in 96%igem Äthanol).
Die Ausbeute beträgt 67%.
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Beispiel 22 3- (1'-Desoxysorbityl-1')-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17x-Methyltestosteron werden in 500 ccm Methanol und 150 ccm Chloroform mit
8, 6 g 2- (1'-Desoxysorbityl-1')-iminobutan 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Dann destilliert man ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert : F. = 98 bis
100°C (unter Zersetzung). IR-Absorption bei 1630 cm-1.
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Die Ausbeute beträgt 92 %.
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Beispiel 23 3, 17-Bis-(ß,#-Dihydroxy-n-propyl)-imino-1, 4-androstadien
10 g 1,4-Androstadien-3,17-dion werden in 100 ccm Äthanol und 60 ccm absolutem Benzol
gelöst und mit 10, 2 g 2-(ß, 2-Dihydroxypropyl)-iminobutan versetzt. Man engt auf
dem Dampfbad ein und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. F. = 78° C (unter Zersetzung),
[α]D25 = + 110° (in Äthanol), #max = 260 mµ, E1 cm1 % = 379.
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Die Ausbeute beträgt 31°/o.
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Beispiel 24 3-(ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-1, 4-androstadien-17ß-ol-17-propionat
10 g 1-Dehydro-testosteron-propionat werden in 70 ccm Äthanol und 10 ccm Benzol
gelöst und mit 4, 85 g 2-(ß-Hydroxy-n-propyl)-iminobutan versetzt.
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Man destilliert aus dem Wasserbad ab, kocht den Rückstand mit Petroläther
auf und filtriert die Kristalle ab. Nach der Umkristallisation aus Äther schmilzt
das Produkt bei 147° C ; imaß = 256 bis 257 m, cm% = 446. Die Ausbeute beträgt 80°/o.
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Beispiel 25 3- (ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten-17-ol-17-propionat
10 g Testosteron-propionat werden in 70 ccm Athanol und 10 ccm Benzol gelöst und
mit 4, 85 g 2- (j8-Hydroxy-n-propyI)-iminobutan versetzt. Man destilliert auf dem
Wasserbad ab, kocht den Rückstand mit Petroläther auf und filtriert die Kristalle
ab. Nach Umkristallisation aus Essigester schmilzt 209 628/290
das
Produkt bei 135° C ; #max = 239 bis 240 mCu, E1 cm1 % = 446. Die Ausbeute beträgt
45 °/0.
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Beispiel 26 3, 17-Bis-(ß,α-dihydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten
10 g 4-Androsten-3, 17-dion werden in 200 ccm absolutem Alkohol und 50 ccm absolutem
Benzol gelöst und mit 9, 9 g 2=-Dihydroxy-n-propyl)-iminobutan versetzt. Man engt
die Lösung auf dem Dampfbad ein und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter
vermindertem Druck. Beim Erkalten kristallisiert der Rückstand. Er wird mit Essigester
angerieben, abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
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F. = 85° C ; [α]D25 = + 60° (in Äthanol), #max = 240 bis 241
mµ, E1 cm1 % = 338. Die Ausbeute beträgt 85°/o.
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Beispiel 27 3, 17-Bis-(1'-desoxysorbityl-1')-imino-1, 4-androstadien
10 g 1, 4-Androstadien-3, 17-dion werden in eine kochende klare Lösung von 17 g
2- (1'-Desoxysorbityl-1')-iminobutan in einen Liter Methanol gegeben und mit 200
ccm Chloroform verdünnt. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden,
engt es auf dem Dampfbad ein, wobei noch zweimal je 100 ccm Chloroform zugesetzt
werden. Beim Abkühlen kristallisiert der Rückstand. Er wird mit Äther angerieben
und abfiltriert. Man löst das Rohprodukt in Essigsäureäthylester, entfärbt die Lösung
mit Aktivkohle und läßt auskristallisieren. F. = 93° ; A, a, = 255 mll, E1 cm1 %
= 215. Die Ausbeute beträgt 67 °l0.
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Beispiel 28 3, 17-Bis-(l'-desoxy-L-arabityl-l')-imino-1, 4-androstadien
10 g 1, 4-Androstadien-3, 17-dion werden in 300 ccm absolutem Athanol gelöst, mit
einer Lösung von 20 g 2-(1'-Desoxy-L-arabityl-1')-imino-propan in 250 ccm absolutem
Äthanol sowie mit 100 ccm Toluol versetzt.
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Man engt die Lösung langsam zur Trockne ein, zum Schluß unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird mit Athanol digeriert, das Ungelöste wird abfiltriert.
Das Filtrat engt man unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert
den Rückstand durch Verreiben mit Aceton ; F. = 84°C ; imas = 256 mµ, E1 cm1 % =
212 (in 96°/Oigem Athanol) ; IR-Banden bei 1660, 1610 und 1580 cm~l. Ausbeute 50
°/0.
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[2- (1'-Desoxy-L-arabityl-1')-imino-propan 25 g L-Arabamin werden
mit 1, 61 Aceton 150 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann engt man die
Lösung stark ein, stellt kühl und filtriert den geringen Niederschlag ab. Das Produkt
befindet sich im Filtrat, das unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird.
Das Produkt hat eine IR-Bande bei 1660 cm-1, welche für die C = N-Bindung charakteristisch
ist, und wird im Rohzustand bei der obigen Reaktion eingesetzt.
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Beispiel 29 3- (1'-Desoxy-L-arabityl-1')-imino-1, 4-androstadien-17ß-ol
7 g 1-Dehydro-testosteron werden in 300 ccm absolutem Äthanol und 50 ccm Toluol
gelöst und mit 8 g 2- (I'-Desoxy-L-arabityl-l') 4mino-propanversetzt. Man
destilliert
das Lösungsmittel langsam zur Trockne ab, zuletzt unter vermindertem Druck, verreibt
den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit n-Butanol. Der Rückstand des Butanolextraktes
kristallisiert beim Verreiben mit Essigester : F. = 96°C (unter Zersetzung); #max
= 257 mµ, E1 cm1 % = 359 (in 96%igem Äthanol); IR-Banden bei 1660, 1615 und 1580
cm-1.
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Die Ausbeute beträgt 53 °/0.
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Beispiel 30 3- (1'-Desoxy-L-arabityl-1')-imino-16-methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol
5 g 16-Methylen-17a-methyl-1, 4-androstadien-3-on-17j8-ol werden in 300 ccm absolutem
Athanol gelöst und mit einer Lösung von 7, 7 g 2- (l'-Desoxy-L-arabityl-l')-imino-propan
in 250 ccm Athanol sowie mit 150 ccm Toluol versetzt. Man destilliert die Lösungsmittel
langsam ab, zuletzt unter vermindertem Druck.
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Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, mit Chloroform extrahiert,
der Extrakt dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Essigester:F. = 59°C;
#max = 254 bis 257 mµ, E1 cm1 % = 312 (in 96%igem Äthanol); IR-Banden bei 1660,
1615 und 1580 cm-1. Die Ausbeute beträgt 84 °/o.
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Beispiel 31 19-Desoxo-19- (n-propyl)-imino-cymarin 3,7 g Cymarin
werden in 150 ccm Chloroform und 150 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit 2,75 g
2- (n-Propyl)-imino-propan versetzt. Man destilliert die Lösungsmittel langsam ab,
zuletzt unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit
Petroläther : F. = 98°C (unter Zersetzung) ; [a] D9= + 80° (in Chloroform) ; Ama==
217 mp, El% m = 262 (in 96°/oigem Äthanol) ; IR-Banden bei 1780, 1735, 1665 und
1625 cm-1. Die Ausbeute beträgt 81 °/0.