DE1134076B - Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen

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DE1134076B
DE1134076B DEM47396A DEM0047396A DE1134076B DE 1134076 B DE1134076 B DE 1134076B DE M47396 A DEM47396 A DE M47396A DE M0047396 A DEM0047396 A DE M0047396A DE 1134076 B DE1134076 B DE 1134076B
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methyl
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propyl
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Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen Üblicherweise werden die Schiffschen Basen von Carbonylverbindungen durch Umsetzung einer Carbonylverbindung mit einem primären Amin hergestellt.
  • Bei dieser Reaktion entsteht Wasser, das die entstehenden Schiffschen Basen hydrolysieren und somit die Reaktion rückläufig gestalten kann. Man ist daher bei dem bisherigen Verfahren meistens gezwungen, das Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.
  • Nach der Erfindung gelingt es, Schiffsche Basen herzustellen, ohne daß dabei gleichzeitig Wasser gebildet wird.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen durch Umsetzung einer anderen Schiffschen Base mit einer Carbonylverbindung. Dabei erhält man die Schiffsche Base der eingesetzten Carbonylverbindung, während die der eingesetzten Schiffschen Base zugrunde liegende Carbonylverbindung in Freiheit gesetzt wird.
  • Das Verfahren nach der Erfindung laßt sich durch folgendes Reaktionsgleichgewicht charakterisieren : Erfindungsgemäß erhält man dann besonders gute Ausbeuten, wenn man sich nicht mit der automatisch erfolgenden Einstellung des Reaktionsgleichgewichtes zufrieden gibt, sondern eines der entstehenden Reaktionsprodukte während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch abtrennt. Man kann z. B. die entstehende Carbonylverbindung oder die entstehende Schiffsche Base aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren, wodurch man zu nahezu quantitativen Ausbeuten gelangt. Die gleiche Wirkung wird erzielt, wenn die entstehende Schiffsche Base schwerlöslich ist und aus dem Reaktionsgemisch ausfällt. Es ist auch möglich, dem Reaktionsgemisch ein Carbonylreagens zuzusetzen, das nur mit der neugebildeten Carbonylverbindung reagiert und z. B. ein leichtsiedendes oder schwerlösliches Produkt bildet, wodurch die Abtrennung der entstandenen Schiffschen Base durch Filtration bzw. Destillation erleichtert wird. Selbstverständlich ist es auch möglich, einfach abzuwarten, bis die Reaktion bei einem bestimmten Gleichgewicht stehenbleibt und dann das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie, Kristallisation oder Destillation, aufzutrennen. Die dabei zurückgewonnene Carbonylverbindung kann anschließend wieder in eine Schiffsche Base umgewandelt werden und erneut als Ausgangsmaterial dienen.
  • Gegebenenfalls kann diese Reaktion auch kontinuierlich gestaltet werden.
  • Bei dem Verfahren nach der Erfindung ist es in der Regel zweckmäßig, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Methylenchlorid, zu arbeiten.
  • Die Gegenwart eines Lösungsmittels ist aber nicht unbedingt erforderlich, weil die für die Umsetzung verwendete Schiffsche Base selbst als Lösungsmittel wirken kann. Die für die Reaktion als Ausgangsmaterial verwendete Schiffsche Base kann im Überschuß angewendet werden. Die Umsetzung gelingt jedoch auch dann in guter Ausbeute, wenn mit äquivalenten Mengenverhältnissen gearbeitet wird, besonders dann, wenn während der Reaktion eines der entstehenden Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
  • Es ist vorteilhaft, als Ausgangsmaterial eine niedrigsiedende Schiffsche Base zu verwenden und diese mit einerhöhersiedenden Carbonylverbindung umzusetzen, da es dann in der Regel leicht möglich ist, die überschüssige Schiffsche Base aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation zu entfernen.
  • Ferner kann es vorteilhaft sein, als Ausgangsmaterial die Schiffsche Base einer niedrigsiedenden Carbonylverbindung zu verwenden, da es nach vollzogener Umsetzung leicht möglich ist, die in Freiheit gesetzte niedrigsiedende Carbonylverbindung aus dem Reaktionsgemisch abzudestillieren. Als niedrigsiedende Carbonylverbindungen kommen insbesondere solche in Betracht, die einen Siedepunkt unterhalb von 100° C besitzen. Durch kontinuierliches Entfernen der in Freiheit gesetzten Carbonylverbindung während der Reaktion gelingt es, das Reaktionsgleichgewicht so weit im gewünschten Sinne zu verschieben, daß praktisch quantitative Ausbeuten an der herzustellenden Schiffschen Base erhalten werden. Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung besteht auch darin, daß das Abdestillieren der Carbonylverbindung einfacher und erheblich schonender bewerkstelligt werden kann als die Entfernung des Reaktionswassers bei den bekannten Verfahren. Dadurch werden mögliche Nebenreaktionen weitgehend vermieden.
  • Ein Vorteil des Verfahrens nach der Erfindung besteht auch darin, daß man in der Regel mit bei Zimmertemperatur festen bzw. flüssigen Substanzen arbeiten kann, während bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen als Ausgangsmaterial meistens gasförmige Amine angewendet werden müssen, wodurch die Reaktionsführung erschwert wird.
  • Bevorzugt werden als Ausgangsmaterial die durch Umsetzung einer niedermolekularen aliphatischen Carbonylverbindung mit einem primären Amin erhaltenen Schiffschen Basen verwendet. Als niedermolekulare Carbonylverbindungen kommen z. B. die folgenden Ketone oder Aldehyde in Betracht : Aceton, Diäthylketon, Di-n-propylketon, Methyläthylketon, Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd. Im allgemeinen eignen sich als Carbonylkomponente der als Ausgangsmaterial anzuwendenden Schiffschen Base insbesondere solche niedermolekularen Carbonylverbindungen, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Derartige Carbonylverbindungen ergeben als Ausgangsmaterial besonders geeignete Schiffsche Basen, wenn man sie z. B. mit folgenden Aminen umsetzt : Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Isopropylamin, Isobutylamin, tert.-Butylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, sec.-Butylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, n-Octylamin, Cetylamin, Stearylamin, 2-Äthylhexylamin, Allylamin, Oleylamin, Cyclopentenylamin, Dicyclohexylmethylamin, Dimethylaminopropylamin, 3-Stearylaminopropylamin, l-Methyl-2-carbäthoxyvinylamin, 2-Methyl--carbäthoxypropylamin, 2-Äthyl-2-carbäthoxy-n-butyl-2-amin, 2-Methyl-2-carbäthoxy-n-heptylamin, ß-Hydroxyäthylamin oder andere, ein-oder mehrfach durch Hydroxy-, Alkoxy-oder Acyloxygruppen substituierte niedermolekulare aliphatische primäre Amine, wie 2-Aminopropanol-l, 2-Aminobutanol-1, 2-Aminopentanol-1, l-Aminopropanol-2, 1-Aminobutanol-2, l-Aminopentanol-2, 1-Aminopropanol-2, l-Aminobutanol-2, 1-Aminopentanol-2, 3-Aminopropanol-l, 4-Aminobutanol-1, 5-Aminopentanol-1, 2-Aminopropandiol-1, 3, 2-Aminobutantriol-1, 3, 4, 2-Aminopentantetrol-1, 3, 4, 5, 1-Aminopropandiol-2, 3, 1-Aminobutantriol-2, 3, 4, 1-Aminopentantetrol-2, 3, 4, 5 (z. B. L-Arabamin oder n-Xylamin), D-Glucamin, 3-Methoxypropylamin.
  • Als Ausgangscarbonylverbindungen sind alle Aldehyde und Ketone verwendbar, die eine reaktive Carbonylgruppe enthalten. Im folgenden sind einige solche Carbonylverbindungen aufgezählt, die den verschiedensten Strukturarten angehören. Genannt seien beispielsweise : 1-Menthon, Cyclohexanon, Acetophenon, Kampher, Furfurol, Vitamin A-aldehyd, Tropinon, Suberon, Pelletierin, Hygrin, Griseofulvin, Citronellal, Citral, Pseudojonon, B-Ionon, Santonin, Pyridoxal, Streptomycin, D-Glucose, Codeinon, D-Fructose, Cymarin, Vasicinon, Yohimbon, Xanthon, Flavanon, Isoflavanon, Flavon, y-Pyron, Chromon, Glyzerrhetinsäureester, Chloral, Phenyläthylketon, Vanillin, Veratrumaldehyd, Ephetonon.
  • Nach der Erfindung kann man auch Schiffsche Basen von Ketosteroiden, insbesondere auch von 3-Ketosteroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-und Pregnanreihe herstellen. Die als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Ketosteroide können beliebig substituiert und auch ungesättigt sein. Steroide dieser Art besitzen z. B. die folgenden allgemeinen Formeln A bis C : in welchen Ri = H, F oder Cl ; R2 = H, Cl oder OH ; R, H, H ; a-H, P-OH oder = 0 oder F ; Rs = H, F, CloderCH3 ; Rg = H, H ; H, CH3 (oaoderjB) oder = CH2 ; R7 = H oder CH3 ; R8 = =O oder eine funktionell abgewandelte Carbonylgruppe ; H ; H ; a-H, -OH ; α-Alkyl (gesättigt oder ungesättigt), jß-OH ; R9=H, OH oder O-Acyl und R = H oder ein anorganischer oder organischer Säurerest ist.
  • Die vom Ring zum Substituenten Rs führende Schlangenlinie in den Formeln B und C bedeutet, daß dieser Substituent oc-oder p-ständig sein kann.
  • Die Verbindungen können außerdem in 1, 2- und/ oder 4, 5- und/oder 6, 7-Stellung ungesättigt sein.
  • Im einzelnen kommen z. B. folgende 3-Ketosteroide als Ausgangscarbonylverbindung in Betracht : Testosteron, 17α-Methyl-testosteron, 16-Methylen-17α-methyl-testosteron, 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron, 1-Dehydro-16-methylen-17a-methyl-testosteron, Testosteronpropionat, 1-Dehydrotestosteronpropionat, 4-Androsten-3, 17-dion, 9a-Fluor-1 lß-hydroxy-16-methylen-17a-methyl-testosteron, 1-Dehydro-9a-fluor-1 lß-hydroxy-16-methylen-17a-methyl-testosteron, 3'- (4-Androsten-3-on-17ß-ol-17α-yl)-propionsäurelacton, 1, 4-Androstadien-3, 17-dion, 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methyl-testosteron, 1-Dehydro-9α-fluor-11ß-hydroxy-17a-methyl-testosteron, 9a-Fluor-1, 4-androstadien-11ß-ol-3, 17-dion, 17a-Acetoxy-progesteron, 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron, Hydrocortisonacetat, Prednisolon und 16-Methylen-prednisolon-acetat.
  • Falls die Ausgangscarbonylverbindung mehrere Carbonylgruppen enthält, so können insbesondere dann, wenn die für die Umsetzung verwendete Schiffsche Base in größerem Überschuß angewendet wird, auch mehrere Carbonylgruppen in die entsprechenden Schiffschen Basen umgewandelt werden.
  • Einige wichtige Steroid-endprodukte, die nach der Erfindung erhalten werden, sind z. B. die folgenden : 3-(Cyclohexyl)-imino-4-androsten-17ß-ol, 3-(α-Hydroxymethyl-n-propyl)-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol, 3- (a-Hydroxymethyl-n-propyl)-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten-17ß-ol,3-(ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol, 3- (y-Hydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (y-Hydroxy-n-propyl)-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol, 3- (ß-y-Dihydroxyn-propyl)-imino-4-androsten-17ß-ol, 3-(ß-y-Dihydroxyn-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol, 3- (1'-Desoxyarabityl-l')-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (l'-Desoxyarabityl-1')-imino-17a-methyl-4-androsten-17-ol, 3- (1'-Desoxysorbityl-1')-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (1'-Desoxysorbityl-1')-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol, 3- (2'-Desoxysorbityl-2')-imino-4-androsten-17ß-ol, 3-(2'-Desoxysorbityl-2')-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol, 3-(ß-γ-Dihydroxy-n-propyl)-imino-17a-acetoxy-4-pregnen-20-on, 3-(ß-γ-dihydroxyn-propyl)-imino-11ß,17α,21-trihydroxy-4-pregnen-20-on-21-acetat, 3-(ß-γ-Dihydroxy-n-propyl)-imino-11ß,17α,21-trihydroxy-1, 4-pregnadien-20-on-21-acetat, 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-4-androsten-17ß-ol,3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-17a-methyl-4-androsten-17-ol, 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-17α-mehtyl-1,4-androstadien-17ß-ol, 3-(ß-hydroxyäthyl)-imino-16-methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol, 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-16-methylen-17a-methyl-4-androsten-11ß,17ß-diol, 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-16-methylen-17x-methyl-1, 4-androstadien-11ß,17ß-diol, 3, 17-Bis- (ß-hydroxyäthyl)-imino-4-androsten, 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthyl)-imino-1, 4-androstadien, 3, 17-Bis- (ß-hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-4-androsten-1 lß-ol, 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-1, 4-androstadien-11ß-ol, 3-(ß,γ-Dihydroxyn-propyl)-imino-17x-methyl-1, 4-androstadien-17ß-ol, 3-(ß,γ-dihydroxy-n-propyl)-imino-16-methylen-17α-methyl-1, 4-androstadien-17ß-ol, 3-(ß,γ-dihydroxyn-propyl)-imino-9a-fluor-16-methylen-17a-methyl-4-androsten-11ß,17ß-diol, 3-(ß,γ-Dihydroxy-n-propyl)-imino-9a-fluor-16-methylen-17a-methyl-1, 4-androstadien-11ß,17ß-diol, 3, 17-Bis-(ß, y-dihydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten, 3, 17-Bis-(ß, y-dihydroxy-n-propyl)-imino-1, 4-androstadien, 3, 17-Bis-(ß,γ-dihydroxyn-propyl)-imino-9a-fluor-4-androsten-1lß-ol, 3, 17-Bis-(ß, y-dihydroxy-n-propyl)-imino-9a-fluor-1, 4-androstadien-11ß-ol, 3-(1'-Desoxy-xylityl-1')-imino-4-andro- sten-174-ol, 3- (l'-Desoxy-xylityl-l')-imino-17a-methyl-4-androsten-174-ol, 3- (1'-Desoxy-erithryl-1')-imino-4-androsten-17ß-ol, 3- (1'-Desoxy-erithryl-1')-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol.
  • Ein Teil der erhaltenen Schiffschen Basen sind physiologisch wirksame Verbindungen, die als Arzneimittel verwendet werden können und sich zu den üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Pillen, Tabletten, Dragees, Sirup, Lösungen oder Injektionslösungen, verarbeiten lassen.
  • Beispiel 1 2-N-Methyl-imino-3-methylbutan 86 g Methylisopropylketon und 142 g 2-N-Methyliminopropan werden vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert. Dabei geht zunächst Aceton über, anschließend überschüssiges 2-N-Methyliminopropan. Zum Schluß destilliert man unter vermindertem Druck das gewünschte 2-N-Methylimino-3-methylbutan Kp. igg = 56° C. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
  • Beispiel 2 3-N-Methyliminopentan 86 g Diäthylketon werden mit 142 g 2-N-Methyliminopropan vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert. Nachdem das frei werdende Aceton und das überschüssige 2-N-Methyliminopropan übergegangen sind, destilliert das gewünschte 3-N-Methyliminopentan bei Kp. = 113° C. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
  • Beispiel 3 2-N-Methyliminoheptan 114 g n-Amylmethylketon werden mit 142 g 2-N-Methyliminopropan vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert. Dabei geht zunächst Aceton über, anschließend überschüssiges 2-N-Methyliminopropan. Danach destilliert man unter vermindertem Druck das gewünschte 2-N-Methyliminoheptan.
  • Kip. 50 = 82 bis 83° C. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
  • B e i s p i e l 4 N-Methyliminocyclohexan 98 g Cyclohexan werden mit 142 g 2-N-Methyliminopropan vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert. Zunächst gehen Aceton und überschüssiges 2-N-Methyliminopropan über, dann destilliert unter vermindertem Druck das gewünschte N-Methyliminocyclohexan vom Kp.48 = 78 bis 82° C.
  • Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
  • Beispiel 5 2-N-Methylimino-1, 3-diphenylpropan 210 g Dibenzylketon werden mit 152 g 2-N-Methyliminopropan vermischt und langsam über eine Kolonne destilliert. Nachdem das frei werdende Aceton und das überschüssige 2-N-Methyliminopropan übergegangen sind, destilliert unter vermindertem Druck das gewünschte 2-N-Methylimino-1, 3-diphenylpropan beim Kp. o, g = 137 bis 139° C.
  • Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
  • Beispiel 6 3-(α-Hydroxyäthylimino)-17a-methyl-4-androsten-17p-ol 6 g 17a-Methyl-testosteron werden in 80 ccm absolutem Athanol und 40 ccm Benzol mit 2, 25 g 2-(ß-Hydroxyäthylimino)-propan versetzt. Man destilliert die entstandene Carbonylverbindung und die Lösungsmittel ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. F. = 155° C, [α]D25 = + 107° (in Dioxan), #max = 240 mµ, E1 cm1 % = 570 (in Äthanol). Die ausbeute beträgt 94%.
  • 2- (j6-Hydroxyäthylimino)-propan 200 ccm Monoäthanolamin werden mit 2 1 Aceton 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann setzt man 1 1 Chloroform zu und destilliert ab. Die letzten 500 ccm werden unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Hauptfraktion wird durch zweimalige fraktionierte Destillation über eine kleine Kolonne gereinigt. Kp.12 = 27 bis 28° C. Man bewahrt die Substanz unter Stickstoff in der Kälte auf.
  • Beispiel 7 3, 17-Bis-(p-hydroxyäthylimino)-1, 4-androstadien 10 g 1, 4-Androstadien-3, 17-dion werden in 100 ccm 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan 1 Stunde unter Rühren auf 80° C erwärmt. Bei etwa 60° C geht die Substanz in Lösung. Man läßt erkalten und rührt den Ansatz in 2 1 Wasser ein. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt kristallisiert man aus Benzol um. Das reine Bishydroxyäthylimino-Produkt schmilzt bei 158° ; UV-Absorption : iman = 255 m Et = 525, s = 19400 (in 96°/oigem Äthanol). Die Ausbeute beträgt 89°/o.
  • Beispiel 8 3, 17-Bis-(p-hydroxyäthylimino)-1, 4-androstadien-11-on 15 g 1-Dehydro-adrenosteron werden mit 150 ccm 2- (ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 80° C erwärmt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser und reibt an, worauf Kristallisation erfolgt. Das Rohprodukt vom F. = 165° C enthält noch Ausgangsmaterial und wird aus Aceton umkristallisiert : F. = 157° C ; UV-Absorption: #max = 251 bis 252 mµ, E1 cm1 % = 483, # = 18600 (in 96%igem Äthanol). [α]D25 = + 204° (Äthanol). Die ausbeute beträgt 83 %.
  • Beispiel 9 3-(p-Hydroxyäthylimino)-4-androsten 11 g 4-Androsten-3-on werden in 100ccm2-(p-Hydroxyäthyl)-iminopropan unter Rühren bei 110° C gelöst und dann 2 Stunden auf 80° C gehalten. Man läßt die Lösung abkühlen, saugt die ausgefallenen Kristalle der Schiffschen Base ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie unter vermindertem Druck und kristallisiert sie aus Benzol um : F. = 135 bis 136° C ; [α]D28 = + 132° (Chloroform). UV-Absorption UV-Absorption imaz = 240 mµ, E1 cm1 % = 593, s = 18700. Das IR-Spektrum zeigt die charakteristische Bande der konjugierten C = N-Doppelbindung bei 1625 bis 1630 cm-1. Die Ausbeute beträgt 81 %.
  • Beispiel 10 [3', 16]-Spiro-# l'-pyrazolidino-3-(ß-hydroxyäthylimino)-4-androsten-17-on 5 g [3', 16]-Spiro'pyrazolidino-4-androsten-3, 17-dion werden mit 50 ccm Chloroform, 50 ccm Benzol und 3, 15 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man destilliert langsam ab ; beim Abkühlen kristallisiert der Rückstand. Die Umkristallisation aus Methanol ergibt das reine 3-Iminoprodukt vom F. = 143°C.
  • [α]D24 = + 528° (in Chloroform), #max = 238 = 239 mµ, E1 cm1 % = 525, # = 20100 (in 96%igem Äthanol). Die Ausbeute beträgt 84 °/o.
  • Beispiel 11 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-4-androsten-17ß-ol 10 g Testosteron werden mit 100 ccm Chloroform, 100 ccm Benzol und 4 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
  • Dann destilliert man langsam ab ; beim Abkühlen kristallisiert der Rückstand. Er wird mit Essigester aufgekocht und das Iminoprodukt aus der noch heißen Lösung abfiltriert ; F. = 146 bis 148°C.
  • [α]D24 = + 128° (in chloroform), #max = 240 mµ, E1 cm1 % = 493. Die ausbeute beträgt 79 %.
  • Beispiel 12 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthylimino)-4-androsten 10 g 4-Androsten-3, 17-dion werden mit 100 ccm Chloroform, 100 ccm Benzol und 7, 8 g 2- (ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man langsam ab und entfernt die letzten Losungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der harzige Rückstand wird durch Anreiben mit heißem Aceton kristallin erhalten.
  • F. = 118 bis 120° C, M = + 101° (in Chloroform), AmaS = 240 mµ. Die Ausbeute beträgt 76 %.
  • Beispiel 13 3- (ß-Hydroxyäthylimino)-16-acetylthiomethyl-4-androsten-17-on 5 g 16-Acetylthiomethyl-4-androsten-3, 17-dion werden mit 50 ccm Chloroform, 50 ccm Benzol und 3 g 2- (-Hydroxyäthyl)-iminopropan l Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. F. = 104°C, [α]D27 = + 101° (in Chloroform). Amas = 239 mµ, E1 cm1 % = 314. Die Ausbeute beträgt 27 °/o.
  • Beispiel 14 3- (ß-HydroxyäthyIimino)-16- (ß-hydroxyäthylaminomethyl)-4-androsten-17-on 4, 8 g 16-Methylen-4-androsten-3, 17-dion werden in 50 ccm Chloroform und 50 ccm Benzol mit 3, 6 g 2- (ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan l Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der harzige Rückstand kristallisiert beim aufkochen mit Äther. F. = 102° C, [a] D26 = + 64° (in Chloroform), #max = 240 bis 241 m, E1 cm 1 % = 338. Die Ausbeute beträgt 92 °/o.
  • Beispiel 15 3- (-HydroxyäthyIimino)-17α-methyl-4,6-androstadien-17ß-ol 5 g 7a-Acetylthio-17x-methyltestosteron werden in 100 ccm absolutem Athanol und 30 ccm Benzol gelöst und mit 3 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan versetzt. Man engt die Lösung langsam ein. Beim Abkühlen kristallisiert die Iminoverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man die reine Verbindung vom F. = 197 bis 200° C.
  • #max = 280 mµ, E1 cm1 % = 840, # = 28800 (in 96%igem Äthanol). Die ausbeute beträgt 77%.
  • Beispiel 16 3, 20-Bis-(ß-hydroxyäthylimino)-1, 4-pregnadien-11ß,17α, 21-triol 3, 6 g Prednisolon werden in 100 ccm absolutem Athanol und 100 ccm Chloroform gelöst und mit 2, 22 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-iminopropan und 50 ccm Benzol versetzt. Man destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Beim Verreiben mit heißem Petroläther kristallisiert das 3, 20-Bis-iminoprodukt.
  • Die Umkristallisation aus Aceton gibt Kristalle vom F. = 164° C. [α]D24 = + 118° (in Dioxan), #max = 256 mµ, E1 cm1 % = 468 (in Äthanol). Die Ausbeute beträgt 31 °/o.
  • Beispiel 17 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-[3', 4'-17,16]-#0'-pyrazolidino-4-pregnen-20-on 5 g [3', 4'-17, 16]-#5'-pyrazolidino-4-pregnen-3,20 dion werden in 50 ccm Chloroform und 50 ccm Benzol mit 3, 14 g 2-(p-Hydroxyäthyl)-iminopropan 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester ergab das 3-Iminoprodukt vom F. = 104 bis 105° C, [x] D = + 224° (in Chloroform), #max = 239 mµ, #1 cm1 % = 380 (in Äthanol). Die ausbeute beträgt 87%.
  • Beispiel 18 3-(, y-Dihydroxy-n-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol 10 g 17x-Methyltestosteron werden in 100 ccm Chloroform gelöst und mit 5, 26 g 2-(ß, y-Dihydroxyn-propyl)-iminobutan versetzt. Man gibt absolutes Athanol zu, bis eine homogene Lösung entsteht und verdünnt dann mit 100 ccm Benzol. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad langsam eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck von Lösungsmittelresten befreit. Der Rückstand kristallisiert beim Aufkochen mit Essigsäureäthylester : F. = 183° C [α]D26 = + 112° (in Chloroform), #max = 241 mµ, E1 cm1 % = 426 (in 96%igem Äthanol). Ausbeute 74%.
  • Beispiel 19 3- (ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol 10 g 17x-Methyltestosteron werden in 100 ccm absolutem Athanol und 50 ccm Benzol mit 4, 65 g frisch destilliertem 2-(ß-Hydroxy-n-propyl)-iminobutan vermischt. Man destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit heißem Essigsäureäthylester bis zur beginnenden Kristallisation verrieben, mit 10% des Essigesters an Methanol versetzt, aufgekocht und filtriert : F. = 135°C, [α]D25 = + 125°, #max = 240 mµ, E1 cm1 % = 591 (in 96%igem Äthanol). Die Ausbeute ist 85%.
  • Beispiel 20 3- (y-Hydroxy-n-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol 10 g 17α-Methyltestosteron werden in 150 ccm absolutem Äthanol und 50 ccm Benzol mit 4,65 g frisch destilliertem 2- (y-Hydroxy-n-propyl)-imino- butan vermischt. Man destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert : F. = 135°C, [α]D25 = + 128°, #max = 240 mµ, E1 cm1 % = 552 (in 96%igem Äthanol).
  • Ausbeute 80°/o.
  • Beispiel 21 3-(α-Hydroxymethyl-n-propyl)-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol 10 g 17x-Methyltestosteron werden in 150 ccm absolutem Äthanol und 50 ccm Benzol mit 5, 25 g frisch destilliertem 2-(α-Hydroxymethyl-n-propyl)-iminobutan vermischt. Man destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert: F. = 166°C, [α]D25 = + 124° (in Äthanol), #max = 239 bis 240 mµ, E1 cm1 % = 555 (in 96%igem Äthanol). Die Ausbeute beträgt 67%.
  • Beispiel 22 3- (1'-Desoxysorbityl-1')-imino-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol 10 g 17x-Methyltestosteron werden in 500 ccm Methanol und 150 ccm Chloroform mit 8, 6 g 2- (1'-Desoxysorbityl-1')-iminobutan 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert : F. = 98 bis 100°C (unter Zersetzung). IR-Absorption bei 1630 cm-1.
  • Die Ausbeute beträgt 92 %.
  • Beispiel 23 3, 17-Bis-(ß,#-Dihydroxy-n-propyl)-imino-1, 4-androstadien 10 g 1,4-Androstadien-3,17-dion werden in 100 ccm Äthanol und 60 ccm absolutem Benzol gelöst und mit 10, 2 g 2-(ß, 2-Dihydroxypropyl)-iminobutan versetzt. Man engt auf dem Dampfbad ein und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. F. = 78° C (unter Zersetzung), [α]D25 = + 110° (in Äthanol), #max = 260 mµ, E1 cm1 % = 379.
  • Die Ausbeute beträgt 31°/o.
  • Beispiel 24 3-(ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-1, 4-androstadien-17ß-ol-17-propionat 10 g 1-Dehydro-testosteron-propionat werden in 70 ccm Äthanol und 10 ccm Benzol gelöst und mit 4, 85 g 2-(ß-Hydroxy-n-propyl)-iminobutan versetzt.
  • Man destilliert aus dem Wasserbad ab, kocht den Rückstand mit Petroläther auf und filtriert die Kristalle ab. Nach der Umkristallisation aus Äther schmilzt das Produkt bei 147° C ; imaß = 256 bis 257 m, cm% = 446. Die Ausbeute beträgt 80°/o.
  • Beispiel 25 3- (ß-Hydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten-17-ol-17-propionat 10 g Testosteron-propionat werden in 70 ccm Athanol und 10 ccm Benzol gelöst und mit 4, 85 g 2- (j8-Hydroxy-n-propyI)-iminobutan versetzt. Man destilliert auf dem Wasserbad ab, kocht den Rückstand mit Petroläther auf und filtriert die Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Essigester schmilzt 209 628/290 das Produkt bei 135° C ; #max = 239 bis 240 mCu, E1 cm1 % = 446. Die Ausbeute beträgt 45 °/0.
  • Beispiel 26 3, 17-Bis-(ß,α-dihydroxy-n-propyl)-imino-4-androsten 10 g 4-Androsten-3, 17-dion werden in 200 ccm absolutem Alkohol und 50 ccm absolutem Benzol gelöst und mit 9, 9 g 2=-Dihydroxy-n-propyl)-iminobutan versetzt. Man engt die Lösung auf dem Dampfbad ein und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Beim Erkalten kristallisiert der Rückstand. Er wird mit Essigester angerieben, abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
  • F. = 85° C ; [α]D25 = + 60° (in Äthanol), #max = 240 bis 241 mµ, E1 cm1 % = 338. Die Ausbeute beträgt 85°/o.
  • Beispiel 27 3, 17-Bis-(1'-desoxysorbityl-1')-imino-1, 4-androstadien 10 g 1, 4-Androstadien-3, 17-dion werden in eine kochende klare Lösung von 17 g 2- (1'-Desoxysorbityl-1')-iminobutan in einen Liter Methanol gegeben und mit 200 ccm Chloroform verdünnt. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden, engt es auf dem Dampfbad ein, wobei noch zweimal je 100 ccm Chloroform zugesetzt werden. Beim Abkühlen kristallisiert der Rückstand. Er wird mit Äther angerieben und abfiltriert. Man löst das Rohprodukt in Essigsäureäthylester, entfärbt die Lösung mit Aktivkohle und läßt auskristallisieren. F. = 93° ; A, a, = 255 mll, E1 cm1 % = 215. Die Ausbeute beträgt 67 °l0.
  • Beispiel 28 3, 17-Bis-(l'-desoxy-L-arabityl-l')-imino-1, 4-androstadien 10 g 1, 4-Androstadien-3, 17-dion werden in 300 ccm absolutem Athanol gelöst, mit einer Lösung von 20 g 2-(1'-Desoxy-L-arabityl-1')-imino-propan in 250 ccm absolutem Äthanol sowie mit 100 ccm Toluol versetzt.
  • Man engt die Lösung langsam zur Trockne ein, zum Schluß unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Athanol digeriert, das Ungelöste wird abfiltriert. Das Filtrat engt man unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand durch Verreiben mit Aceton ; F. = 84°C ; imas = 256 mµ, E1 cm1 % = 212 (in 96°/Oigem Athanol) ; IR-Banden bei 1660, 1610 und 1580 cm~l. Ausbeute 50 °/0.
  • [2- (1'-Desoxy-L-arabityl-1')-imino-propan 25 g L-Arabamin werden mit 1, 61 Aceton 150 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann engt man die Lösung stark ein, stellt kühl und filtriert den geringen Niederschlag ab. Das Produkt befindet sich im Filtrat, das unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Das Produkt hat eine IR-Bande bei 1660 cm-1, welche für die C = N-Bindung charakteristisch ist, und wird im Rohzustand bei der obigen Reaktion eingesetzt.
  • Beispiel 29 3- (1'-Desoxy-L-arabityl-1')-imino-1, 4-androstadien-17ß-ol 7 g 1-Dehydro-testosteron werden in 300 ccm absolutem Äthanol und 50 ccm Toluol gelöst und mit 8 g 2- (I'-Desoxy-L-arabityl-l') 4mino-propanversetzt. Man destilliert das Lösungsmittel langsam zur Trockne ab, zuletzt unter vermindertem Druck, verreibt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit n-Butanol. Der Rückstand des Butanolextraktes kristallisiert beim Verreiben mit Essigester : F. = 96°C (unter Zersetzung); #max = 257 mµ, E1 cm1 % = 359 (in 96%igem Äthanol); IR-Banden bei 1660, 1615 und 1580 cm-1.
  • Die Ausbeute beträgt 53 °/0.
  • Beispiel 30 3- (1'-Desoxy-L-arabityl-1')-imino-16-methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol 5 g 16-Methylen-17a-methyl-1, 4-androstadien-3-on-17j8-ol werden in 300 ccm absolutem Athanol gelöst und mit einer Lösung von 7, 7 g 2- (l'-Desoxy-L-arabityl-l')-imino-propan in 250 ccm Athanol sowie mit 150 ccm Toluol versetzt. Man destilliert die Lösungsmittel langsam ab, zuletzt unter vermindertem Druck.
  • Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Essigester:F. = 59°C; #max = 254 bis 257 mµ, E1 cm1 % = 312 (in 96%igem Äthanol); IR-Banden bei 1660, 1615 und 1580 cm-1. Die Ausbeute beträgt 84 °/o.
  • Beispiel 31 19-Desoxo-19- (n-propyl)-imino-cymarin 3,7 g Cymarin werden in 150 ccm Chloroform und 150 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit 2,75 g 2- (n-Propyl)-imino-propan versetzt. Man destilliert die Lösungsmittel langsam ab, zuletzt unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther : F. = 98°C (unter Zersetzung) ; [a] D9= + 80° (in Chloroform) ; Ama== 217 mp, El% m = 262 (in 96°/oigem Äthanol) ; IR-Banden bei 1780, 1735, 1665 und 1625 cm-1. Die Ausbeute beträgt 81 °/0.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Schiffschen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonylverbindung mit einer Scivffschen Base, vorzugsweise unter Verschiebung des sich primär einstellenden Reaktionsgleichgewichts, umsetzt und die dabei gebildete Schiffsche Base der eingesetzten Carbonylverbindung in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgleichgewicht im gewünschten Sinne verschiebt, indem man eines der Reaktionsprodukte, nämlich entweder die entstehende Schiffsche Base oder die entstehende Carbonylverbindung, während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schiffsche Base einer niedrigsiedenden Carbonylverbindung mit einer höhersiedenden Carbonylverbindung umsetzt und die entstehende niedrigsiedende Carbonylverbindung während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangscarbonylverbindung ein Ketosteroid, vorzugsweise ein gesättigtes oder ungesättigtes 3-Ketosteroid der Androstan-, 19-Nor-androstan-oder Pregnanreihe verwendet.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5292953A (en) * 1990-08-09 1994-03-08 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of azomethines
US5298659A (en) * 1992-01-22 1994-03-29 Bayer Aktiengesellschaft Method for the preparation of azomethines
EP1602638A1 (de) * 2004-04-29 2005-12-07 Degussa AG Verfahren zur Isolierung von hochreinem 2-Methoxypropen

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