DE112006002361T5 - Verfahren und Artikel zur Herstellung von Goldnanopartikeln - Google Patents

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Kannan Raghuraman
Kattesh K. Katti
Kavita K. Katti
Henry W. White
Cathy S. Cutler
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Goldnanopartikeln, umfassend die Schritte von:
Bereitstellen eines Gold enthaltenden Materials;
Bereitstellen einer Phosphinaminosäure; und
Umsetzen des Gold enthaltenden Materials mit der Phosphinaminosäure, um
Goldnanopartikel zu machen.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Ein Gebiet der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Goldnanopartikeln, einschließlich Nanoketten. Ein anderes Gebiet der Erfindung sind Verfahren zur Stabilisierung von Goldnanopartikeln, einschließlich Goldnanoketten.
  • Technischer Hintergrund
  • Goldnanopartikel haben eine Vielzahl wertvoller Anwendungen als Katalysatoren, in Halbleitern und im schnell wachsenden Gebiet der Nanowissenschaften und Nanotechnik, medizinischen Bildgebung, Biomedizin, Therapien und anderen. Z. B. macht die energiereiche Oberflächenplasmonabsorption von Gold Goldnanopartikel für Anwendungen so wie Biosensoren geeignet. Sie sind zur Umwelt und biologisch gutartig. Andere Beispiele von Anwendungen von Goldnanopartikeln schließen smarte Fenster, überschreibbares elektronisches Papier, elektronische Anzeigetafeln, Speicherbausteine und andere ein.
  • Viele herkömmliche Verfahren zur Herstellung von Goldnanopartikeln erfordern die Verwendung potenziell schädlicher Chemikalien, so wie Hydrazin, Natriumborhydrid und Dimethylformamid (DMF) in langwierigen synthetischen Verfahren. Diese Chemikalien stellen Risiken bei der Handhabung, Lagerung und beim Transport dar, die der Produktion von Goldnanopartikeln wesentliche Kosten und Schwierigkeiten hinzufügen. Diese schädlichen Chemikalien machen es auch unpraktisch, wenn nicht unmöglich, Goldnanopartikel in vivo herzustellen. Einige Herstellungsverfahren schließen die Anwendung von Natriumborhydrid ein, um ein Goldsalz zu reduzieren, um Goldnanopartikel herzustellen. Dieses Herstellungsverfahren ist in Gegenwart von zielspezifischen Peptiden ungeeignet, da Natriumborhydrid chemische Funktionalitäten, die auf dem Peptidrückgrat vorliegen, reduzieren wird, und dadurch entweder die Biospezifität der Biomoleküle vermindern oder eliminieren wird. Ein noch anderer Nachteile vieler Verfahren zur Herstellung von Goldnanopartikeln betrifft die zu ihrer Herstellung erforderliche Wärme. Dieses fügt der Herstellung von Goldnanopartikeln weitere Kosten und Komplikationen hinzu.
  • Noch andere Probleme im Fachgebiet beziehen sich auf die Herstellung von Goldnanopartikelketten und -molekularanordnungen. Viele Anwendungen profitieren von der Verwendung von Nanoketten gegenüber Nanopartikeln. Zum Beispiel könnten in einigen bildgebenden Anwendungen einzelne Nanopartikel nicht detektierbar sein. Eine Nanokette oder Nanomolekularanordnung kann andererseits einfacher detektiert werden. Im Stand der Technik sind vorhersagbare und beständige Verfahren zur Herstellung von Goldnanoketten und -molekularanordnungen nicht bekannt.
  • Noch andere Probleme beziehen sich auf die relative Instabilität von Nanopartikeln. Goldnanopartikel neigen dazu, schnell zu agglomerieren und/oder zu oxidieren. Bekannte Stabilisierungsverfahren schließen die Lagerung in Citrat ein. Citrate können stark sauer sein, was ihre Handhabung und Verwendung schwierig macht. Weiterhin ist auch die Übertragung des Goldnanopartikels aus dem stabilisierende Citrat schwierig. Für Materialien so wie Nitrate, Glucosen, Stärken und Materialien auf Stickstoffbasis zum Beispiel ist die Übertragung von Goldnanopartikeln aus einem Citratstabilisator sehr schwierig oder sogar unmöglich. Das Natriumborhydrid-Reduktionsverfahren verwendet typischerweise Thiole, um Goldnanopartikel zu stabilisieren. Durch Thiole stabilisierte Goldnanopartikel können wegen der starken Wechselwirkung von Goldmetall mit Thiolgruppen nicht einfach auf Peptide oder andere Biomoleküle im Austausch übertragen werden.
  • Noch andere Probleme betreffen das Erhalten einer gewünschten Größe von Goldnanopartikeln. Gegenwärtig bekannte Herstellungsverfahren erlauben keine definierte Größenverteilung der Goldnanopartikel.
  • Andere Probleme im Fachgebiet beziehen sich auf radioaktive Goldnanopartikel. Radioaktive Goldnanopartikel sind z. B. in Anwendungen der Nanomedizin hilfreich. Goldnanopartikel sind potenziell zur Behandlung von Krankheiten hilfreich, da sie Wirkstoffe direkt in Krebszellen und zelluläre Bestandteile (z. B. eine Tumorstelle) mit höherer Konzentration an Radioaktivität (höhere Dosis von Radioaktivität) liefern können. Jeder Goldnanopartikel enthält mehrere Goldatome, die typischerweise radioaktives Au-198/199 sind. Radioaktive Goldnanopartikel können auch leicht mit Oligonukleotiden und Peptiden markiert werden, die selektiv für Rezeptoren sind, die von erkranktem Gewebe überexprimiert werden.
  • Diese einmaligen Vorteile stellen vielversprechende Möglichkeiten in der Gestaltung und Entwicklung tumorspezifischer nanotherapeutischer Wirkstoffe für die Behandlung von Krebs dar. Leider haben sich herkömmliche Herstellungsverfahren für Goldnanopartikel als problematisch herausgestellt, wenn radioaktives Gold verwendet wird. Als Beispiel versagen herkömmliche Verfahren, die NaBH4 (oder andere reduzierende Mittel) zur Herstellung von Goldnanopartikeln bei makroskopischen Konzentrationen einsetzen oft dabei, wenn sie in Spurenkonzentrationen verwendet werden, um nanopartikuläres radioaktives Au-198/199 herzustellen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Eine beispielhafte Ausführungsform eines Verfahrens zur Herstellung von Goldnanopartikeln enthält Schritte zum Bereitstellen eines Gold enthaltenden Materials, Bereitstellen einer Phosphinaminosäure und Umsetzen des Goldsalzes mit der Phosphinaminosäure, um Goldnanopartikel zu machen. Beispielhafte Phosphinaminosäuren schließen Trimere ein, wobei ein besonderes Beispiel ein trimeres Aminosäurekonjugat ist, das eine Phosphingruppe enthält. Beispielhafte Gold enthaltende Materialien schließen Goldsalze ein. Eine zusätzliche Ausführungsform der Erfindung ist ein Artikel mit einer Vielzahl versiegelter Abteile, wobei jeweils eines der Abteile ein Gold enthaltendes Material und eine Phosphinaminosäure enthält.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Schema eines Artikels der Erfindung.
  • Beste Art der Ausführung der Erfindung
  • Beispiele von Verfahren der vorliegenden Erfindung schließen Verfahren zum Machen von Goldnanopartikeln ein. Einige Verfahren der Erfindung enthalten allgemein die Schritte des Umsetzens eines Gold enthaltenen Materials, das vorzugsweise ein Goldsalz so wie NaAuCl2 × H2O oder NaAuCl4 ist, mit einer Phosphinaminosäure. Es ist entdeckt worden, dass Verfahren der Erfindung vielzählige und wertvolle Vorteile gegenüber dem Stand der Technik bieten. Z. B. sind die Goldsalz- und Phosphinaminosäurereaktanten für die Umwelt und biologisch gutartige Materialien, die keine besondere Handhabung oder Lagerung erfordern. Die Reaktionen der Erfindung können bei oder nahe des physiologischen pHs ausgeführt werden. Die Verfahren der Erfindung sind daher für die in vivo Herstellung von Goldnanopartikeln geeignet. Goldnanopartikel können durch Verfahren der Erfindung bei verhältnismäßig hohen Umsätzen bei Umgebungstemperatur hergestellt werden. Entsprechend wird ein für die Umwelt und biologisch gutartiges Syntheseverfahren für ein Gefäß für Goldnanopartikel bei Umgebungstemperatur bereitgestellt. Diese und andere Vorteile werden den Fachleuten beim Betrachten der genauen Beschreibung der Beispielverfahren der Erfindung offenbar werden, die folgen.
  • Ein Beispielverfahren der Erfindung schließt das Umsetzen eines Goldsalzes mit einer Phosphinaminosäure ein, wobei ein besonderes Beispielverfahren die Schritte des Durchführens der Reaktion enthält:
    Figure 00040001
    wobei:
    R' = Wasserstoff, Alkyl (C1-C6), oder Aminschutzgruppe,
    R'' = ORA, NRARB oder RC; wobei RA = RB = Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine Carboxylschutzgruppe; oder RA = RB = Pyrollidino, Piperdino, oder Thiomorpholinoring und
    RC = Alkyl, Phenyl oder Benzyl,
    Y = Rest einer Aminosäure.
  • Obwohl eine dimere Aminosäure erläutert und bevorzugt ist, wird auch von einem Dimer, Polymer oder Monomer angenommen, dass es für die Verwendung geeignet ist.
  • Die Phosphinaminosäure ist vorzugsweise eine konjugierte Aminosäureverbindung. Eine bevorzugte Phosphinaminosäure ist ein trimeres Alaninphosphin-Konjugat ("TAAC" oder P(CH2NHCH3COOH)3), das bei Wechselwirkung mit NaAuCl4 in Wasser bei 25° bei physiologischem pH Goldnanopartikel in ausgezeichneter Ausbeute und Volumen bezogener Teilchenanzahl erzeugt. TAAC hat die Struktur:
    Figure 00050001
  • TAAC wird in der internationalen Anmeldung WIPO Nr. PCT/US 03/05678, Offenlegungs-Nr. WO 03/072053 "Compounds for treatment of copper oveload", bei Katti, Kavita K.; Kannan, Raghuraman; Casteel, Stan W.; Katti, Kattesh V; sowie auch in "Characterization of Supramolecular (H2O)18 water morphology and water-methanol (H2O)15(CH3OH)3 clusters in a novel phosphorus functionalized trimeric amino acid host" von Rahuraman, K.; Katti, K. K.; Barbour, L. J.; Pillarsetty, N.; Barnes, C. L.; Katti, K. V. J.; Am. Chem. Soc. 2003, 125(23), 6955–6961 beschrieben, von denen jedes durch Bezugnahme hierin für die Zwecke der weiteren Erläuterung des Fachs und Hintergrunds der Erfindung einbezogen ist. Phosphinaminosäuren, die für die Verfahren der Erfindung geeignet sind, wobei TAAC ein Beispiel ist, sind für die Umwelt und biologisch gutartige Verbindungen, die stabil und leicht handhabbar sind. Als solche bietet ihre Verwendung wesentliche Vorteile gegenüber Verfahren des Standes der Technik, die gefährliche, biologisch/für die Umwelt unfreundliche Reaktanten erfordern, die schwieriger und teurer zu lagern und zu handhaben sind.
  • Beispielverfahren zur Herstellung von Goldnanopartikeln sind wie folgt:
  • Beispielverfahren Nr. 1 (durchgeführt bei 25°C):
    • • 0,1875 g Stärke wurden in 50 mL DI Wasser gegeben und auf etwa 100°C erwärmt, um die Stärke zu lösen,
    • • in einem separaten Behälter wurde 0,0337 g TAAC in 1 mL DI Wasser aufgelöst.
    • • Eine Stammlösung von Gold wurde durch Auflösen von 0,039 g NaAuCl4 in 1 mL DI Wasser hergestellt.
    • • In einem separaten 20 mL Röhrchen wurden 6 mL der Stärkelösung mit 100 μL der NaAuCl4-Lösung unter Rühren vereinigt.
    • • 20 μL der TAAC-Lösung wurde dem 20 mL-Röhrchen, das die Stärke/Gold-Lösung enthielt, unter Rühren zugegeben.
  • Spontan ändert sich die Farbe nach gelb-braun, was die Umsetzung des Goldes in dem Goldsalz zu Goldnanopartikeln anzeigt. Rühren wurde für etwa 30 min fortgesetzt, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen. Die durch dieses Beispielverfahren hergestellten Goldnanopartikel wurden in DI Wasser für über 7 Tage ohne Agglomeration gelagert.
  • Beispielverfahren Nr. 2 (durchgeführt bei 25°C)
  • Für einige biomedizinische Anwendungen von Goldnanopartikeln, einschließlich deren Verwendung als Röntgenkontrastverstärker und auch bei der röntgenbasierten Therapie ist es wichtig, Goldnanopartikel in biokompatiblen Formulierungen herzustellen und zu stabilisieren. Biokompatible Formulierungen enthalten die Entwicklung synthetischer Verfahren, die die Synthese ohne die Verwendung scharfer Chemikalien ermöglichen. Das folgende Verfahren erlaubt die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und auch biokompatiblen Phosphatpuffers und essbaren Gummi Arabicums, die Nanopartikel initiieren und als Stabilisatoren:
    • • Gummi Arabicum(GA)-Lösung wird durch Auflösen von 12 mg in 6 mL Phosphatpufferkonzentrat (pH 7) hergestellt.
    • • Zur Rückflusslösung der GA-Lösung wird 0,1 mL 0,1 M NaAuCl4 unter kontinuierlichem Rühren zugegeben.
    • • Die Farbe der Lösung ändert sich sofort von klar zu dunkelrot, was die Bildung von Goldnanopartikeln anzeigt.
    • • Rühren wird für 2 min fortgesetzt.
  • Die schließliche Bestätigung der Bildung von Goldnanopartikeln wurde aus der UV-Spektroskopie erhalten, welche Plasmonresonanz zeigte, und auch durch Elektronenmikroskopie, welche Goldnanopartikel von einheitlicher Größe im Größenbereich von 15–30 nm zeigte. Die Goldnanopartikel, die wie oben hergestellt sind, sind bei physiologischem pH für über sechs Monate in Wasser stabil. Diese Nanopartikel sind gut für biomedizinische Anwendungen geeignet, einschließlich CT (Computertomographie), Röntgen-Bilddarstellung, Ultraschall-Bilddarstellung, Röntgentherapie, z. B. durch intravenöses (iv) Injezieren von Goldnanopartikeln in wässrigen Medien.
  • Die Reaktionen der Erfindung zur Bildung von Goldnanopartikeln sind quantitativ. Aus ökonomischen und anderen Gründen wird vorzugsweise ein Überschuss an Phosphinaminosäure bereitgestellt, um eine vollständige Umsetzung des verhältnismäßig teuren Goldsalzes sicherzustellen. Die Reaktion läuft vorzugsweise mit wenigstens etwa 98% Umsatz ab – wenigstens etwa 98% des Goldes im Goldsalz wird in Goldnanopartikel umgesetzt. Es gibt im Wesentlichen keine Nebenprodukte – die Phosphinaminosäure wird während der Reaktion oxidiert, um ein entsprechendes Oxid zu ergeben, welches weiter zur Unterstützung der Umsetzung des Goldsalzes zu Goldnanopartikeln verbraucht wird. Die Reduktion des Goldsalzes wird durch Phosphin gestartet. Das Phosphin wiederum wird zu Phosphinoxid (z. B. TAAC-oxid) oxidiert. Nach diesen Anfangsschritten dienen die Aminocarboxylate in dem Phosphinoxid als ein Reduktionsmittel, um Goldsalz zu Goldnanopartikeln zu reduzieren. Um die Reaktion zu stützen wird bevorzugt, dass ein Lösungsmittel so wie Wasser bereitgestellt wird, zusammen mit einem Stabilisator so wie Stärke.
  • Die Reaktion läuft im Wesentlichen in nicht mehr als etwa 3 min bei Raumtemperatur zur Vollständigkeit ab, bevorzugter in weniger als etwa 1 min, und am bevorzugtesten in weniger als etwa 30 s. Es wird angenommen, dass die Reaktion zwischen Goldsalz und TAAC bei vernünftigem Umsatz im Wesentlichen unverzüglich bei Raumtemperatur auftritt. Abhängig vom Rühren, der Temperatur und anderen Bedingungen können jedoch andere Zeitdauern zweckmäßig sein, um ein Verfahren der Erfindung auszuführen. Zeitdauern von bis zu etwa 10 min zum Beispiel können geeignet sein, um einen maximalen Umsatz sicherzustellen. Eine Anhebung der Temperatur auf oberhalb Raumtemperatur kann hilfreich sein, um eine maximale Umsetzung und Reaktionsgeschwindigkeit sicherzustellen, obwohl höhere Temperaturen nicht erforderlich sind. Als Beispiel können zusätzlich zur Raumtemperatur (etwa 25°C) Beispielverfahren der Erfindung auch bei erhöhten Temperaturen zwischen etwa 35°C–40°C oder zwischen etwa 30°C–35°C oder zwischen etwa 25–30°C praktiziert werden.
  • Die verhältnismäßig hohen Umsatzraten des Goldsalzes zu Goldnanopartikeln, deren sich die Verfahren der Erfindung erfreuen, stellen einen anderen wichtigen Nutzen der vorliegenden Erfindung dar. Die Umsetzung zu Nanopartikeln von wenigstens etwa 70% des in dem Goldsalz enthaltenden Goldes kann z. B. in den oben beschriebenen Zeitdauern erhalten werden (d. h. weniger als etwa 3 min, vorzugsweise weniger als etwa 1 min und bevorzugter weniger als etwa 30 s), abhängig von Bedingungen, die die Konzentrationen der anwesenden Reaktanten, die Temperatur, Rühren und dergleichen einschließen. Höhere Umsätze sind mit wenigstens etwa 90% Umsatz oder wenigstens etwa 98% bevorzugter in diesen Zeitdauern in den Verfahren der Erfindung möglich. Es wird zu würdigen gewusst werden, dass die Ausführung der vorliegenden Erfindung bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen und hohen Umsatzraten bedeutende Vorteile und Nutzen gegenüber dem Stand der Technik bietet.
  • Noch ein anderer wertvoller Vorteil der Verfahren der Erfindung ist, dass die Größenverteilung der sich ergebenden Goldnanopartikel wenigstens teilweise eingestellt werden kann. In einem Beispielverfahren der Erfindung wird die Größe der erhaltenen Goldnanopartikel durch die Auswahl des Stabilisators eingestellt. Verschiedene Stabilisatoren, die für die Ausführung der Verfahren der Erfindung und die sich ergebenden Partikelgrößenbereiche (als Durchmesser ausgedrückt), von denen angenommen wird, dass sie sich aus der Verwendung des Stabilisators ergeben, schließen ein:
    • • mit Stärke stabilisiert: Etwa 18–22 nm, Mittel etwa 20 nm
    • • mit Agarose stabilisiert: Etwa 11–15 nm, Mittel etwa 13 nm
    • • mit Glucose stabilisiert: Etwa 20–24 nm, Mittel etwa 22 nm
    • • mit Gummi Arabicum stabilisiert: Etwa 8–12 nm, Mittel etwa 10 nm.
  • Es wird angemerkt, dass mit allen diesen Stabilisatoren verhältnismäßig enge Größenverteilungen erreicht werden. Als Beispiel können wenigstens etwa 80% der durch ein Verfahren der Erfindung hergestellten Goldpartikel einen einheitlichen Größenbereich in entsprechenden oben aufgeführten Bereichen aufweisen (z. B. wenigstens etwa 80% in einem von 18–22 nm, 11–15 nm, 20–24 nm oder 8–12 nm). Es wird weiter angemerkt, dass alle diese verschiedenen Stabilisatoren mittlere Durchmesser (10 nm–22 nm) der Goldnanopartikel ergaben, die gut für Anwendungen einschließlich biomedizinischer geeignet sind. Andere Größen werden in Betracht gezogen und können durch Auswahl alternativer Stabilisatoren, Reduktionsmittel und Verhältnisse erreicht werden, wobei zusätzliche Beispielgrößen zwischen etwa 3–30 nm liegen, und andere.
  • Die Verteilung der Nanopartikelgrößen kann auch zumindest teilweise durch Variieren der Konzentration von vorliegender Phosphinaminosäure eingestellt werden. Wenn TAAC als eine beispielhafte Phosphinaminosäure genommen wird, enthält sie molekulare Aushöhlungen von etwa 5 nm Größe. Es wird angenommen, dass Goldnanopartikel entweder auf der Oberfläche von TAAC oder in den Aushöhlungen gebildet werden. Auf der Oberfläche gebildete Partikel werden dazu neigen, größere Größen zu haben, als diejenigen, die in den 5 nm Aushöhlungen gebildet werden. Um die Anzahl von Goldnanopartikeln mit kleiner Größe zu erhöhen, wird die Menge anwesenden TAACs erhöht, um mehr Aushöhlungen bereitzustellen. Um die Anzahl von Goldnanopartikeln mit großer Partikelgröße zu erhöhen, kann die Menge an TAAC verringert werden, wobei dann mehr Goldnanopartikel auf der TAAC-Oberfläche gebildet werden.
  • Zusätzlich zum Einstellen der Partikelgröße ist ein wichtiger Zweck der Stabilisatoren, die Agglomeration und/oder Oxidation der Goldnanopartikel während der Lagerung zu verhüten. Für alle der oben identifizierten Stabilisatoren ist entdeckt worden, dass sie den durch die Verfahren der Erfindung hergestellten Goldnanopartikeln eine zuträgliche Stabilität vermitteln. Zum Beispiel ist für TAAC gefunden worden, dass es hilft, Nanopartikel vor der Oxidation "zu schützen". Kohlenhydrate sind ein zusätzlicher Stabilisator, der in Ausführung der Verfahren der Erfindung als hilfreich entdeckt wurde. Es kann mehr als ein Stabilisator verwendet werden. Jeder gewählte Stabilisator kann zu jeder Zeit während der Synthese der Nanopartikel zugegeben werden. Vorzugsweise ist der Stabilisator vor der Einführung der schließlichen Reaktanten in der Lösung vorhanden (d. h. eines von Goldsalz und Phosphinaminosäure oder beide werden einer Lösung zugegeben, die bereits einen Stabilisator enthält).
  • Die Stabilität von Goldnanopartikeln in Lösung ist zusätzlich zu ihrer Beibehaltung widerstandsfähiger fotophysikalischer Eigenschaften über einen weiten Bereich der Markierungs- und Testbedingungen wichtige Voraussetzungen für biomedizinische Bildgebungs- oder Therapieanwendungen. Für die Stabilität von mittels der Verfahren der Erfindung hergestellten und stabilisierten Goldnanopartikeln ist gefunden worden, dass sie für diese und ähnliche Anwendungen geeignet ist. Für Goldnanopartikel, die unter Verwendung von Goldsalz und TAAC gemacht wurden, ist gefunden worden, dass sie eine leicht engere Größenverteilung haben, wenn sie mit Glucose stabilisiert sind, als wenn sie mit Stärke stabilisiert sind, obwohl beide als für biomedizinische Anwendungen geeignet befunden wurden.
  • In biomedizinischen und ähnlichen Anwendungen ist es auch wünschenswert, dass die Verdünnung von Goldnanopartikellösungen ihre charakteristischen chemischen und fotophysikalischen Eigenschaften nicht verändert. Die Verdünnung hat das Potenzial, die Stabilität der Goldnanopartikel zu beeinflussen. Die Verdünnungseffekte auf Goldnanopartikel, die mit den Verfahren der Erfindung unter Verwendung von TAAC gemacht wurden, sind untersucht worden. Es ist entdeckt worden, dass sich die Stabilität von Goldnanopartikeln, die durch die Verfahren der Erfindung hergestellt wurden, bei Verdünnungen im Bereich von 10 M, 6 M und 8 M (Mol Gold pro Liter Lösungsmittel) nicht veränderte. Dies sind typische Konzentrationen, die beim Arbeiten auf Zellebene angetroffen werden.
  • Ein anderer, für viele Anwendungen von Goldnanopartikeln wichtiger Punkt, einschließlich in vivo Bildgebungsanwendungen ist die Stabilität von Goldnanopartikeln über eine vernünftige Zeitdauer. Die Stabilität der durch die Verfahren der Erfindung unter Verwendung von TAAC hergestellten Goldnanopartikel wurde über eine Dauer von 7 Tagen untersucht. Für die mit Stärke stabilisierten Goldnanopartikel wurde entdeckt, dass sie eine beträchtliche Agglomeration erfuhren. Im Gegensatz dazu blieben mit Glucose stabilisierte Goldnanopartikel über eine Dauer von 7 Tagen im Wesentlichen stabil und zeigten keine deutliche Agglomeration. Dies legt nahe, dass Glucose gegenüber Stärke bevorzugt werden kann.
  • Ein zusätzliches Verfahren der Erfindung enthält einen Schritt der Verwendung von Agarose als ein Stabilisator. Agarose ist ein Polysaccharid, dass Agarobiosemonomeren enthält. Von ihr ist bekannt, dass sie eine Gelmatrix bildet, die die mechanischen Eigenschaften biologischen Gewebes nachbildet. Als ein Ergebnis wird die Wechselwirkung von Goldnanopartikeln mit einer Agarosematrix als ein gutes Modell zum Verständnis der Wechselwirkungen von Goldnanopartikeln mit Tumorgewebe betrachtet. Goldnanopartikel wurden durch ein Verfahren der Erfindung durch Reduzieren von NaAuCl4 mit TAAC in Gegenwart heißer (etwa 60–75°C) 0,1% Agaroselösung in einem wässrigen Medium hergestellt. Die Untersuchung der Goldnanopartikel zeigte etwas Agglomeration über eine Zeitdauer von 7 Tagen, obwohl weniger Agglomeration auftrat, als ähnlich hergestellten Goldnanopartikeln, wenn sie mit Stärke stabilisiert waren. Diese langsamere Agglomerationsrate kann dem Einschließen von Goldnanopartikeln in den Poren innerhalb der Agarosematrix zugeschrieben werden.
  • Es ist entdeckt worden, dass mit den Verfahren der Erfindung hergestellte Goldnanoketten und -nanomolekularanordnungen durch Zugabe eines Kettenformungsmittels hergestellt werden können. Wie hier verwendet ist beabsichtigt, dass die Ausdrücke "Nanopartikelkette" und/oder "Nanokette" breit ausgelegt werden, dass sie eine verbundene Anordnung von wenigstens 5 Nanopartikeln sind, und für den Ausdruck "Nanomolekularanordnung" ist beabsichtigt, dass er sich auf eine Untergruppe von Nanoketten bezieht. Eine Nanomolekularanordnung enthält allgemein in einer anderen als einer linearen Form verbundene Nanopartikel, um eine etwa zwei- oder dreidimensionale verbundene Form zu schaffen. Nanoketten können durch Elektronenverteilung miteinander verbunden sein und sind als entlang ihrer Länge flexibel gekennzeichnet. Nanoketten sind nicht auf eine lineare Konfiguration beschränkt, sondern können auch andere verbundene Konfigurationen annehmen. Als Beispiel kann ein Ring oder andere Anhäufung gebildet werden.
  • Das Kettenformungsmittels kann die doppelte Rolle haben, ein Stabilisator zu sein. Vorzugsweise wird das Kettenformungsmittel nach Bildung der Goldnanopartikel bereitgestellt. Ein Beispiel eines Kettenformungsmittels enthält Leerräume, so wie Oberflächenporen oder -aushöhlungen, die die Bildung von Ketten durch Halten von Goldnanopartikeln in enger Nähe aneinander fördert. Für Poren, die wenigstens etwa fünf Nanopartikel in großer Nähe zueinander aufnehmen, wurde zum Beispiel entdeckt, dass sie die Bildung von Nanoketten befördern. Es wird angenommen, dass sich Elektronenverteilungs-Bindungen entwickeln, wenn die Partikel in enger Nähe aneinander in den Poren enthalten sind.
  • Ein bevorzugtes Kettenformungsmittel schließt Arabisches Gummi ein, wobei Agarose ein Beispiel ist. Agarose ist geeignet, Nanomolekularanordnungen herzustellen. Arabische Gummis sind für die Umwelt und biologisch gutartig und allgemein als Verbrauchsmaterial erhältlich. Von Arabischen Gummis ist entdeckt worden, dass sie Oberflächenporen, Aushöhlungen und/oder andere Leerräume enthalten, die die Bildung von Goldnanoketten fördern. Ein Beispiel von Gummi Arabicum, das sich als in den Verfahren zur Herstellung von Goldnanoketten geeignet herausgestellt hat, ist Glykoprotein. Es wird angenommen, dass andere Proteine Leerräume enthalten, die für die Bildung von Ketten günstig sind und entsprechend auch geeignete Kettenformungsmittel in den Verfahren der Erfindung sein werden.
  • In einem Beispielverfahren zur Bildung von Nanoketten oder -molekularanordnungen ist es wünschenswert, Nanopartikel innerhalb von Nanokanälen anzuordnen. Eine solche Anordnung abbildbarer Goldnanopartikel kann Modelle für ihre Verwendung in in vivo Anwendungen bereitstellen (z. B. bei der Röntgen-Computertomographie (CT) Bilddarstellung). Agarose ist eine Mischung komplexer Kohlenhydrate und ist gut als ein Gelmaterial bekannt. Die Gelbildung durch Agarose wird durch komplizierte Wasserstoffbindungen innerhalb der Zuckerreste vermittelt. Zwischen Zuckerresten hindurchtretende Wasserstoffbindungen formen enge Kanäle, von denen viele zwischen etwa 100 bis etwa 300 nm sind. Der Durchmesser des Nanokanals kann durch Konstruieren auf eine gewünschte Breite erhöht oder verringert werden, wobei ein Beispielschritt die Verwendung eines fokussierten Laserstrahls ist. Eine beispielhafte Breite ist in der Größenordnung von Mikrometern (d. h. Mikrokanäle). Der Laserstrahl ordnet die Wasserstoffbindungsstruktur innerhalb der Zuckermoleküle neu, um die Nanokanäle zu Mikrokanälen zu weiten.
  • Ein Beispielverfahren der Erfindung zur Formung von Nanoketten betrifft das direkte Füllen von Nanopartikeln in Nanokanäle, wodurch den Nanopartikeln ermöglicht wird, Räume innerhalb der Kanäle einzunehmen und auch die Aushöhlungen zu füllen. Bezüglich der Abfolge enthält dieses Beispielverfahren zuerst das Formen von Nanopartikeln und dann das Aussetzen der Nanopartikel gegenüber einem Ketten formenden Mittel. Dies kann z. B. das Formen der Nanopartikel in einem Behälter in einem wässrigen Medium einschließen und dann Einführen eines Agarosegels in den Behälter. Die Partikel treten in die Nanokanäle des Gels ein, so wie das wässrige Medium darin strömt. Falls die Nanopartikel nicht stark in den Aushöhlungen in dem Gel verankert sind, können sie durch Umkehrosmose aus den Nanokanälen ausgelaugt werden. Diese Verfahrensausführung wird hier als "Verfahren A" in Bezug genommen.
  • Ein anderes Beispielverfahren der Erfindung zur Bildung von Nanoketten betrifft das Erzeugen von Nanopartikeln innerhalb der Aushöhlung. In dieser Ausführungsform werden die Nanokanäle innerhalb einer wässrigen Lösung von Goldsalzen (Vorläufermaterial für Goldnanopartikel) eingetaucht, was das Füllen der Aushöhlungen innerhalb der Kanäle mit Metallionen erleichtert. In diesem Schritt wird ein Nanopartikel-Starter durch die Kanäle strömen gelassen. Dieser Nanopartikel-Starter tritt mit dem Vorläufergoldmaterial in Wechselwirkung, reduziert das Metallion von dem Oxidationszustand +3 zu 0/+1 und initiiert die Bildung von Nanopartikeln. Diese Verfahrensausführung wird hier als "Verfahren B" in Bezug genommen.
  • Die Größe der Nanopartikel wird zu einem gewissen Maß von der Größe der Aushöhlung bestimmt. In einem zusätzlichen Schritt einiger Ausführungsformen der Verfahren A und B der Erfindung, zusätzliche Schritte zur Entfernung von Nanopartikeln, die nicht an die Aushöhlungen gebunden sind, und nicht umgesetzte Moleküle des Nanopartikelstarters aus den Kanälen durch Waschen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel. An die Aushöhlungen gebundene Nanopartikel sind dauerhaft festgelegt und nicht einfach durch Waschungen entfernt. Die Schritte des Waschens können daher zweckmäßig sein, um die sich ergebende Partikelgröße weiter zu kontrollieren. Aushöhlungen innerhalb der Kanäle sind dicht platziert und erlauben es Nanopartikeln, miteinander in Wechselwirkung treten, um Nanoketten oder Nanomolekularanordnungen zu bilden.
  • Es ist entdeckt worden, dass sowohl Verfahren A als auch B geeignet sind, Nanomolekularanordnungen herzustellen. Nanomolekularanordnungen, die unter Verwendung von Verfahren A produziert wurden, können Nanopartikel durch Suspendieren des Gels in Wasser "ausbluten lassen". Im Gegensatz dazu scheinen Nanomolekularanordnungen, die unter Verwendung von Verfahren B gemacht sind, sehr stabil zu sein und scheinen Nanopartikel nicht "ausbluten zu lassen", selbst nach Suspendieren des Gels in Wasser für ausgedehnte Dauern von bis zu 15 Tagen.
  • Ein beispielhaftes Versuchsverfahren von Verfahren B für die Synthese von Goldnanomolekularanordnungen betrifft die Zugabe von NaAuCl4 zu Agarosegel in Wasser. Nach 2 min wurde das Reduktionsmittel (TAAC) zugegeben und für eine weitere Minute gerührt. Durch dieses Beispielverfahren geformte Nanomolekularanordnungen wurden durch Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) und Atomkraftmikroskopie(AFM)-Abbildungen bestätigt. Es ist entdeckt worden, dass viele überlappende Molekularanordnungen durch dieses Verfahren hergestellt wurden, wenn sie unter Verwendung von TEM untersucht worden, was erwartet ist, da Agarosegel im Allgemeinen keine Einzelschichten als Beschichtung auf dem Kupfergitter des TEM herstellen wird. Die Untersuchung mit AFM zeigt eine lange säulenförmige Ausbildung von Agarosegel. Messungen deuten an, dass die geformten Molekularanordnungen eine Länge von etwa 270 nm haben und dass die Nanopartikel innerhalb der Nanokanäle von einem Durchmesser von etwa 13 nm sind.
  • Die Stabilität der Nanopartikel innerhalb der Nanomolekularanordnung ist auch untersucht worden, um die Verfahren der Erfindung weiter zu charakterisieren. Zum Beispiel ist die Oberflächenaktivität von Nanopartikeln innerhalb der Nanomolekularanordnung durch direkte Wechselwirkung mit Cystein untersucht worden. Cysteinmoleküle treten in die Nanokanäle ein und treten innerhalb mit den Nanopartikeln in Wechselwirkung. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen beweisen, dass Goldnanomolekularanordnungen auf einfache Weise unter Verwendung biologisch gutartiger Substrate hergestellt werden können.
  • Weil Ketten bildende Mittel, so wie Arabische Gummis für die Umwelt und biologisch gutartig sind, können Nanoketten in vivo geformt werden, wobei die Beispiele Säugetiere einschließen, so wie Menschen. Dies kann z. B. für medizinische und chirurgische Anwendungen geeignet sein. Nanomolekularanordnungen, die mit den Verfahren der Erfindung gemacht wurden, werden in Anwendungen zuträglich sein, einschließlich z. B. als vorgefertigte Goldnanopartikelsonden für die Implantation in vivo für nachfolgende Anwendungen bei der Röntgenkontrast-CT-Bildgebung und bei der Ultraschall-Bildgebung. Verfahren zur Herstellung von Nanomolekularanordnungen der Erfindung führen zu einer wirksamen Lokalisierung hoher Populationen von Goldnanopartikeln, die auch potenziellen diagnostischen und therapeutischen Anwendungen zuträglich sein werden, wo die Röntgenbestrahlung spezifische Tumoren wegen der selektiven Absorption hochenergetischer Strahlung durch metallische Nanopartikel schrumpft (oder ausschaltet), und schont entsprechend gesundes Gewebe.
  • Um weiter die Verwendung von Goldnanopartikeln der Erfindung an einige medizinische Anwendungen und ähnlichen Anwendungen anzupassen, enthalten die Beispielverfahren der Erfindung zusätzliche Schritte, um die Nanopartikel weiter zu verbessern. Diese Schritte können z. B. das Funktionalisieren der Goldnanopartikel mit einem oder mehreren Biomolekülen enthalten. Der Ausdruck "Biomolekül", wie hier verwendet, ist beabsichtigt, breit ausgelegt zu werden, und kann ein Molekül aus den oder abgeleitet von den biologischen Wissenschaften einschließen. Besondere Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Peptide, Proteine, Antikörper und biologisch gutartige organische Verbindungen. Es ist auch beabsichtigt, dass der Ausdruck "funktionalisieren", wie hier verwendet, breit ausgelegt wird, und kann z. B. befestigen einschließen. Ein besonders Beispiel, das in verschiedenen Verfahren der Erfindung geeignet ist, ist es, die Goldnanopartikel mit einem biologisch gutartigen Peptid oder mit einem biologisch gutartigen Protein zu konjugieren.
  • Weitere Beispielschritte des Funktionalisierens mit einem Biomolekül sind folgendermaßen bereitgestellt:
  • Synthese von Hybrid-Goldnanopartikeln mittels Konjugation mit Cystein
  • Beispielhafte Anwendungen für Goldnanopartikel, die durch die Verfahren der Erfindung gemacht sind, schließen die Verwendung mit Tumoren ein, um sie zu detektieren, im Bild darzustellen und dabei zu helfen, sie zu reduzieren. Ein wichtiger Parameter, der die Eignung von Goldnanopartikeln zum Abzielen auf Tumorzellen betrifft, ist die Effizienz, mit welcher Goldnanopartikel mit Hybridbiomolekülen funktionalisiert werden können. Innerhalb der Verfahren der Erfindung kann das Erreichen einer Zielspezifität von Goldnanopartikeln durch die Schritte ihrer Konjugation mit tumorgerichteten Peptiden oder anderen Biomolekülen erreicht werden. Es ist wünschenswert, Konjugationsprotokolle zu entwickeln, die die Rezeptorbindungsaffinitäten von Biomolekülen nicht abträglich beeinflussen. Die Schritte des Konjugieren von Goldnanopartikeln bei etwa 25°C und bei physiologischem pH sind gut für die Beibehaltung der Bindungsaffinität zielspezifischer Peptide geeignet, die bei Markierungsprotokollen mit Goldnanopartikeln verwendet werden. Wie hier verwendet ist beabsichtigt, dass der Ausdruck "Markieren" breit ausgelegt wird und kann das Anheften oder die Konjugation einschließen.
  • Weil Goldnanopartikel eine hohe Reaktivität mit Sulfhydryl-(SH)Gruppen haben, verwenden die Beispielverfahren der Erfindung ein Biomolekül mit einer Sulfhydrylgruppe. Cystein ist ein bevorzugtes Beispiel eines Biomoleküls, das geeignet ist, Markierungsprotokolle für Goldnanopartikel zu optimieren. Wirksames Markieren von Goldnanopartikeln auf Cystein erlaubt die Übertragung ähnlicher Markierungsprotokolle auf SH-funktionalisierte zielspezifische Peptide für die Gestaltung und Entwicklung tumorspezifischer, Goldnanopartikel-basierter Bildgebungs-/Therapiewirkstoffe. Das Markieren von Goldnanopartikeln auf Cystein ist auch günstig, weil dies eine übliche thiolierte Aminosäure ist, die in mehreren biologisch relevanten Proteinen und synthetischen Peptiden vorliegt.
  • Ein Schritt der Bestimmung der erforderlichen Menge an Cystein, um die Goldnanopartikel zu konjugieren und zu sättigen, kann durchgeführt werden. Ein Beispielschritt dies zu tun, nutzt die Bedingung aus, dass Nanopartikel, die nicht mit einem starken Ligand so wie Cystein konjugiert sind, bei Zugabe von NaCl agglomerieren werden. Entsprechend bestimmt die Anzahl von Goldnanopartikeln, die nicht mit Cystein konjugiert sind, den Grad der Aggregation der erzeugt wird, wenn NaCl zu den Nanopartikel zugegeben wird. Der Grad der Aggregation kann unter Verwendung eines einer Vielzahl geeigneter Verfahren gemessen werden, die im Fachgebiet gut bekannt sind, einschließlich TEM. Bei niedrigen Konzentrationen an Cystein werden wenige Goldnanopartikel mit Cystein konjugiert worden, daher wird bei Zugabe von NaCl die Aggregation beobachtet. Auf der anderen Seite sind bei optimaler Cysteinkonzentration alle Goldnanopartikelstellen mit Cystein abgesättigt. An diesem Endpunkt der Goldnanopartikel-Cystein-Titration bewirkt die Zugabe von NaCl keine signifikante Aggregation. Die durchschnittliche Größe des Goldnanopartikels bleibt bei Cystein-Konjugation im Wesentlichen unverändert. Cysteinkonjugation von Goldnanopartikeln zur Beibehaltung günstiger fotophysikalischer Eigenschaften der Goldnanopartikel führt. Die in vitro Stabilität der mit Cystein konjugierten Goldnanopartikel zeigte, dass diese Hybrid-Goldnanopartikel für mehr als 2 Tage stabil sind.
  • Fabrikation von Goldnanoketten mittels Biokonjugation mit Glykoproteinen
  • Andere Schritte von Beispielverfahren der Erfindung schließen das Konjugieren der Goldnanopartikel mit einem Biomolekül ein, so wie einem Protein, um eine entwicklungsfähige Herangehensweise zur Markierung von Goldnanopartikeln für potenzielle Anwendungen zu entwickeln, so wie das Markieren zielspezifischer biologischer Proteine oder Peptide mit Goldnanopartikeln. Ein Beispielprotein ist Gummi Arabicum, wobei Arabinogalactan (AG) ein bevorzugtes Beispiel ist. AG ist ein Glykoprotein, das umfangreich in der Lebensmittelindustrie verwendet wird. Es ist eine Mischung von Polysacchariden niedrigeren Molekulargewichts (MG etwa 0,25 × 106, Hauptkomponente) und eines an Hydroxyprolin reichen Glykoproteins höheren Molekulargewichts (MG etwa 2,5 × 106, geringere Komponente). Eine beispielhafte Ausführungsform der Erfindung schließt das Markieren von Arabinogalactan(AG)-Protein mit Goldnanopartikeln gleichzeitig während die Nanopartikel hergestellt werden, ein.
  • Beispielhafte Schritte schließen das Reduzieren eines Goldsalzes, sowie NaAuCl4 mit einer Phosphinaminosäure, so wie TAAC in Gegenwart von AG in einem wässrigen Medium ein.
  • Die so gebildeten Goldnanopartikel werden mit AG markiert. Absorptionsmessungen zeigen an, dass die Wellenlänge der Plasmonresonanz und die Breite der Plasmonlinien der erhaltenen, mit AG konjugierten Goldnanopartikel (AG-Goldnanopartikel) etwa 540 nm bzw. etwa 151 nm sind. Es wurde gefunden, dass die Größe der AG-Goldnanopartikel etwa 10 nm ist. Die Stabilität der ein AG-Goldnanopartikel wurde durch Überwachen der Wellenlänge der Plasmonresonanz und der Plasmon-Bandbreite über eine Dauer von 28 Tagen bewertet.
  • Während der anfänglichen 4 Tage wird ein gewisser Hinweis auf die Bildung von Nanoketten gefunden. Es wird gefunden, dass die Bildung von Nanoketten etwa linear mit der Zeit ist. Interessanterweise wird eine signifikante Bildung von Nanoketten nach 20 Tagen angezeigt. Weiterhin enthüllen TEM-Bilder von frischen und 20 Tage alten AG-Goldnanopartikeln die Bildung von Strukturen ähnlich denen langer Ketten aufgrund der Amalgamierung von AG-Goldnanopartikeln. Die geformte Nanokette ermöglicht die Lieferung mehrerer Nanopartikel mit einem einzelnen AG-Molekül – ein Ergebnis von beträchtlichem Wert für potenzielle Bildgebungs-, therapeutische und andere Anwendungen. Die Bildung von Goldnanoketten kann neue Wege zur Maximierung der Konzentration von Goldnanopartikeln auf Tumorzellen/Tumorgewebe bereitstellen, wodurch die diagnostische/therapeutische Dosis von Goldnanopartikeln erhöht wird.
  • Hybride, mit tumorspezifischen Peptiden funktionalisierte Goldnanopartikel
  • Durch die Beispielverfahren der Erfindung können Goldnanopartikel für potenzielle Anwendungen bei der Entwicklung von diagnostischen/therapeutischen Krebswirkstoffen an Tumorstellen gelenkt werden. Ein beispielhaftes Ziel ist es, Kontrastverstärkungen von Goldnanopartikeln bei Röntgen-Computertomographie(CT)- und Ultraschall(US)-Bildgebungsverfahren einzusetzen. Therapeutische Analoga von Goldnanopartikeln können unter Verwendung der entsprechenden emittierenden Au-198-Isotope innerhalb der Verfahren der Erfindung hergestellt werden. Beispielverfahren der Erfindung können die Schritte des Konjugierens von Goldnanopartikeln mit einem Peptid einschließen. Die Schritte des Konjugierens, um Goldnanopartikel mit einem tumorgerichteten Peptid zu verbinden, können für die Gestaltung und die Entwicklung krebsspezifischer diagnostischer und therapeutischer Wirkstoffe günstig und vorteilhaft sein.
  • Konjugationsprotokolle für die Markierung von Nanopartikeln aus Gold und anderen Metallen mit tumorspezifischen Peptiden sind entwickelt worden. Ein Beispielverfahren der Erfindung erwägt, das Bombesinpeptid auszunutzen, obwohl viele andere Peptide zur Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sein werden. Das 14-Aminosäurepeptid Bombesin (BBN), das von der Haut des Amphibiums Bombina isoliert wird, und verwandte Gastrin-freisetzende Peptide (GRP) zeigen eine verstärkte Antwort in einer Vielzahl von Tumorgeweben, z. B. im kleinzelligen Lungen-, Prostata-, Brust- und Darmkrebs. Analoga von Bombesin mit modifizierten Strukturen zeigten eine ähnliche oder sogar höhere Affinität für diese Rezeptoren. Synthetische Peptide können einfach durch automatisierte Festphasenverfahren erzeugt werden. In den Beispielverfahren der Erfindung ist das 7-Aminosäuren gekürzte Bombesin-Analogon (BBN) erzeugt und als ein Vehikulum verwendet worden, um auf die GRP-Rezeptoren zu zielen. Für das Peptid BBN ist in der Literatur gezeigt worden, dass es ein potenter GRP-Agonist ist. Es kann für potenzielle nuklearmedizinische Anwendungen aufgrund seiner Beibehaltung einer hohen Bindungsaffinität für GRP-Rezeptoren mit 123/1311, 99 mTc oder 105 Rh radioaktiv markiert werden.
  • Es wird erwägt, dass zusätzliche Schritte eines Beispielverfahrens der Erfindung die Einführung zusätzlicher Abstandshalterfunktionen (z. B. in der Form einer 5-Aminopentansäure) an die N-terminale Region des Peptids einschließen wird, um eine Wechselwirkung des chelatbildenden Rests mit dem rezeptorbindenden C-Terminus des Peptids zu vermeiden. Von diesen Schritten wird angenommen, dass sie das Binden des mit Goldnanopartikeln markierten Peptids an Rezeptoren, die auf Prostata-Krebszellen überexprimiert werden, maximieren. Bombesin, das an einem 5-Kohlenstoff-Verbinder angebracht war, wurde durch Standardfestphasen-Peptidsyntheseverfahren synthetisiert. An Liponsäure konjugiertes Bombesin (SS-NH-5C-BBN) wurde durch herkömmliche Aktivierung der Carboxylatgruppe durch HBTU synthetisiert, gefolgt von der Behandlung mit NH2-5C-BBN. Die Bildung von SS-NH-5C-BBN wurde aus massenspektrometrischen Daten abgeleitet. Das SS-NH-5C-BBN wurde an Goldnanopartikel (20 nm) konjugiert, um Hybrid-Nanopartikel-Goldnanopartikel-SS-NH-5C-BBN herzustellen. Die Formung der Hybrid-Nanopartikel-Goldnanopartikel-BBN-Konjugate wurde durch UV-VIS Spektroskopie, TEM und MS-Analysen bestätigt.
  • Synthese radioaktiver Goldnanopartikel
  • Andere Beispielverfahren der Erfindung schließen die Herstellung radioaktiver Goldnanopartikel ein. In einigen Anwendungen, so wie die medizinische Behandlung und dergleichen, kann sich auch ein radioaktiver Goldnanopartikel als geeignet erweisen. Radioaktives Gold enthaltende Materialien können in den Verfahren der Erfindung wie oben beschrieben verwendet werden, um radioaktive Goldnanopartikel herzustellen. Zum Beispiel ergibt das Umsetzen eines Goldsalzes mit einem Phosphinamin, wobei das bevorzugte Beispiel die primäre Phosphinaminosäure TAAC(P(CH2NHCH(CH3)COOH)3) ist, die Formung nanopartikulären Goldes. Eine gut definierte Partikelgröße, wobei ein Beispiel 15-20 nm ist, kann erhalten werden. Ein allgemeines Reaktionsschema für eine bevorzugte Reaktion ist:
    Figure 00190001
  • Dieses und ähnliche Verfahren zur Herstellung radioaktiver Goldnanopartikel sind insbesondere für medizinische und Bioanwendungen aufgrund der ungiftigen Eigenschaften des Nanopartikel-Starters TAAC geeignet, und weil die Formung von Goldnanopartikeln durch dieses Verfahren in wässrigen Medien abläuft. Andere Vorteile werden erreicht, weil die Reaktion zur Herstellung radioaktiven nanopartikulären Goldes selbst bei Konzentrationen von 10–12 M effizient ist.
  • In einem Beispielverfahren wurden die MURR-Bestrahlungsanlagen zur Herstellung von Au-198/Au-199 verwendet. Goldfolie (5–30 mg) wurde bei einem Fluss von etwa 8 × 1013 n/cm2/s bestrahlt. Die radioaktive Folie wurde in Königswasser gelöst, eingetrocknet und in 0,5–1 mL 0,05 N HCl rekonstituiert, um HAuCl4 zu bilden. Die radioaktive Goldlösung (50-100 μL) wurde wässrigen Lösungen (6 mL) zugegeben, die Stärke oder andere Stabilisatoren wie Glucose oder Arabinogalactan enthielten, gefolgt von einer Lösung, die TAAC (20 μL) enthielt, zum Starten, um radioaktive Nanopartikel gemäß der oben bevorzugten Reaktion zu formen. Eine Salzlösung-Phosphatpufferlösung wurde zugegeben, um den pH einzustellen. Andere Pufferlösungen sind zur Verwendung geeignet. Andere Schritte anderer Beispielverfahren der Erfindung können auch ausgeführt werden, einschließlich z. B. der Zugabe eines Kettenbildungsmittels, so wie Gummi Arabicum.
  • Die Zugabe von TAAC führte zu einer Farbänderung von gelb zu burgunderlila. Diese Farbveränderung diagnostiziert den Plasmon-Plasmonübergang, der in dem nanopartikulären Gold vorliegt. Dieser Plasmonübergang im Spurenbereich für Au-198/Au-199-Nanopartikel wurde weiter durch Messung unter Verwendung eines UV-VIS-Spektrophotometers bestätigt.
  • Stabilisierung/Lagerung von Goldnanopartikeln
  • Weitere zusätzliche Beispielverfahren der Erfindung sind auf Verfahren zum Lager und/oder Stabilisieren von Goldnanopartikeln gerichtet. Es ist entdeckt worden, dass die Verwendung von Phosphinaminosäuren, wobei TAAC ein bevorzugtes Beispiel ist, nützliche Stabilitätswerte zur Lagerung von Goldnanopartikeln bereitstellt. In einem Beispielverfahren der Erfindung werden Goldnanopartikel (die z. B. durch ein Verfahren anders als dasjenige der vorliegenden Erfindung hergestellt sein können) einer Phosphinaminosäure, so wie TAAC ausgesetzt, um deren Agglomeration zu verhindern. Es ist entdeckt worden, dass diese Beispielschritte nützlich sein können, um die Agglomeration über Dauern von 7, 14 und sogar 30 Tagen im Wesentlichen zu verhüten.
  • In vivo Anwendungen
  • Es wird zu schätzen gewusst werden, dass die Verfahren der Erfindung dadurch wichtige und wertvolle Vorteile gegenüber dem Stand der Technik bereitstellen. Z. B. sind die Verfahren der Erfindung insbesondere gut geeignet sowohl zur in vitro als auch zu in vivo Praxis, weil Goldnanopartikel bei Raumtemperatur hergestellt werden können, bei physiologischem pH, mit hohen Umsatzraten und mit biologisch gutartigen Reaktanten, die nicht toxisch oder gefährlich sind.
  • Goldnanopartikel können z. B. in einem lebenden Organismus, so wie einem Säugetier gemacht werden. Als Beispiel kann es wünschenswert sein, die Markierungs- oder Spurführeigenschaften von Goldnanopartikeln für medizinische, Forschungs- oder andere Zwecke in einem Menschen oder einem Tier zu verwenden. In solchen Fällen könnte ein Goldsalz in einem interessierenden Gebiet (z. B. während einer Operation auf ein Organ) verteilt werden, wobei dann eine Phosphinaminosäurelösung in des Gebiet eingeführt wird, z. B. durch tropfenweise Zugabe oder Sprühen. Es würden sich Goldnanopartikel ergeben. Weiterhin kann es praktisch sein, sich auf die Phosphinaminosäuren, die in Proteinen vorliegen, zu verlassen, um Goldnanopartikel durch Einführen eines Goldsalzes herzustellen. Falls Goldnanoketten erwünscht wären, könnte gleichermaßen ein biologisch gutartiges Kettenformungsmittel zugegeben werden, wobei ein Beispiel ein Gummi Arabicum ist, so wie ein Glykoprotein. Entsprechend könnte ein Patient eines oder beide der Reaktanten (und ein Kettenformungsmittel) zu sich nehmen, sodass die Goldnanopartikel im Mund hergestellt würden, im Rachen, Magen oder Verdauungstrakt, wie gewünscht.
  • Andere Anwendungen, in denen die Verfahren der Erfindung Nutzen finden, sind mit militärische oder kommerzielle Anwendungen, in denen es gewünscht ist, Goldnanopartikel und/oder Nanoketten schnell, an Ort und Stelle im Feld und durch ein einfaches Verfahren herzustellen, für Zwecke einschließlich Bildgebung, Markierung und dergleichen. Ein Soldat im Kampfeinsatz oder ein Feldwartungstechniker z. B. könnten potenziell ein Folienpäckchen mit zwei Abteilen aufreißen, mit einer kleinen Menge einer Goldsalzlösung in einem Abteil und einer kleinen Menge TAAC in dem zweiten. Das Vereinigen der zwei Materialien in einem Gebiet von Interesse würde dort Goldnanopartikel für die spätere Verfolgung oder den Nachweis herstellen. Ein drittes Abteil könnte ein Kettenformungsmittel enthalten, das gleichermaßen zugegeben werden könnte.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung sind in der Tat auf Artikel gerichtet, die Reaktanten enthalten, die zur Ausführung der Verfahren der Erfindung geeignet sind. Ein Beispielartikel der Erfindung hat wenigstens ein erstes und ein zweites Abteil. Jedes Abteil enthält ein Material, das zum Ausführen eines Verfahrens der Erfindung, wie im Voranstehenden erläutert ist, enthält, das geeignet ist, die Verfahren der Erfindung auszuführen. Z. B. könnte ein erstes Abteil ein Gold enthaltendes Material enthalten, so wie ein Goldsalz, und ein zweites könnte eine Phosphinaminosäure enthalten, so wie TAAC. Dritte und zusätzliche Abteile könnten bereitgestellt werden, welche ein Kettenformungsmittel, Stabilisatoren oder andere Materialien enthalten können. Alternativ können Kettenformungsmittel und/oder Stabilisatoren in dem zweiten Abteil in einem Artikel mit zwei Abteilen vorhanden sein. Ein Lösungsmittel, Stabilisator und andere Materialien können in einem oder mehreren der Abteile bereitgestellt sein. Die Abteile sollten im Wesentlichen versiegelt sein, um ein potenziell verunreinigendes Aussetzen an Luft oder Flüssigkeit zu verhüten. Dieser Artikel ist vorzugsweise klein und tragbar, wobei Beispielartikel einen kleinen Folien- oder Polymerartikel einschließen, der wegwerfbar ist.
  • 1 zeigt schematisch einen Beispielartikel der Erfindung. Der Artikel 10 ist ein zweiseitiges, im Wesentlichen flaches Paket. Die zwei Seiten des Pakets sind durch dünne flache Blätter aus Folie, Polymer oder einem anderen Material definiert, das im Wesentlichen für Gas und Flüssigkeit undurchlässig ist. Die Blätter können entlang ihrer Kanten oder wo anders versiegelt sein, um die zwei Abteile zwischen sich zu definieren. Eine der Seiten 12 ist in 1 gezeigt, wobei die zwei Abteile 14 durch die versiegelten Bereiche der Seiten 12 definiert werden, die sie umgeben. Solch ein Artikel könnte für das einfache Öffnen durch Reißen oder Schneiden ausgelegt sein, und könnte z. B. eine Perforation oder einen auf andere Weise geschwächten Abschnitt 16 zum leichteren Reißen enthalten. Jedes Abteil 14 und 16 könnte nur einige wenige Milli- oder sogar Mikrogramm der Reaktanten enthalten. Das Paket 10 könnte von sehr kleiner Größe sein, wobei ein Beispiel weniger als 6,45 cm2 (2 Quadratinch) ist. Ein Verwender könnte die Abteile 12 und 14 durch Reißen oder Schneiden entlang der Linie 16 öffnen und die Reaktanten an einem gewünschten Ort vereinigen. Beispielanwendungen zur Verwendung von Artikeln der Erfindung so wie des Pakets 10 schließen medizinische Anwendungen von Chirurgen oder anderen ein, die die Abteile 12 und 14 während eines medizinischen Verfahrens so wie einer Operation öffnen würden und den Inhalt an einem gewünschten Ort in einem Patienten deponieren würden, um dort Goldnanopartikel zu bilden. Ein anderer Beispielartikel der Erfindung ist einer, der von einem Patienten aufnehmbar ist, und der sich intern auflöst, um die Reaktanten freizusetzen. Ein Beispiel ist eine Kapsel, die getrennte Abteile hat.
  • Während besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gezeigt und beschrieben worden sind, sollte verstanden werden, dass andere Abweichungen, Ersetzungen und Alternativen den Fachkundigen im betreffenden Gebiet offenbar werden. Zum Beispiel wird zu schätzen gewusst werden, dass außer wenn spezifisch angemerkt, andere Abfolgen möglich sein können, während die Verfahren der Erfindung unter Verwendung einer bestimmten Abfolge von Schritten beschrieben worden sind. Es wird auch zu schätzen gewusst werden, dass unter einigen Umständen ein entsprechendes Salz anstelle einer Säure verwendet werden könnte – es wird zu schätzen gewusst werden, dass wie hier verwendet, der Ausdruck "Säure" korrespondierende Salze umfasst. Solche Abweichungen, Ersetzungen und Alternativen können gemacht werden, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen, wie er in den folgenden Ansprüchen dargelegt ist.
  • Zusammenfassung:
  • Eine beispielhafte Ausführungsform eines Verfahrens zur Herstellung von Goldnanopartikeln enthält die Schritte des Umsetzens eines Goldsalzes mit einer Phosphinaminosäure. Beispielhafte Phosphinaminosäuren schließen trimere ein, wobei ein besonderes Beispiel ein trimeres Aminosäurekonjugat ist, das eine Phosphingruppe enthält. In einem Beispielverfahren der Erfindung können die Goldnanopartikel in Zeitdauern von weniger als 3 Minuten und bei Temperaturen von weniger als etwa 30°C erzeugt werden. Andere Verfahren der Erfindung sind auf Verfahren zur Stabilisierung von Goldnanopartikeln und auf Verfahren zur Herstellung von Goldnanoketten gerichtet.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 03/072053 [0015]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - "Compounds for treatment of copper oveload", bei Katti, Kavita K.; Kannan, Raghuraman; Casteel, Stan W.; Katti, Kattesh V [0015]
    • - "Characterization of Supramolecular (H2O)18 water morphology and water-methanol (H2O)15(CH3OH)3 clusters in a novel phosphorus functionalized trimeric amino acid host" von Rahuraman, K.; Katti, K. K.; Barbour, L. J.; Pillarsetty, N.; Barnes, C. L.; Katti, K. V. J.; Am. Chem. Soc. 2003, 125(23), 6955–6961 [0015]

Claims (21)

  1. Verfahren zur Herstellung von Goldnanopartikeln, umfassend die Schritte von: Bereitstellen eines Gold enthaltenden Materials; Bereitstellen einer Phosphinaminosäure; und Umsetzen des Gold enthaltenden Materials mit der Phosphinaminosäure, um Goldnanopartikel zu machen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Phosphinaminosäure eines oder mehrere von einem Trimere oder einem Dimer ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Aminosäure eine trimere Aminosäure ist, die trimeres Alanin und eine Phosphingruppe enthält.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Phosphinaminosäure umfasst:
    Figure 00250001
    wobei: R' = Wasserstoff, Alkyl (C1-C6) oder eine Aminoschutzgruppe ist, R'' = ORA, NRARB oder RC; RA = RB = Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine Carboxylschutzgruppe; oder RA = RB = Pyrrolidin, Piperdin oder Thiomorpholinring; RC = Alkyl, Phenyl oder Benzyl; und Y = Rest einer Aminosäure.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Schritt des Umsetzens des Gold enthaltenden Materials mit der Phosphinaminosäure, um Goldnanopartikel zu machen, bei einer Temperatur von wenigstens etwa 30°C durchgeführt wird und wenigstens etwa 70% des Goldes in dem Gold enthaltenden Material zu Goldnanopartikeln in einer Zeitdauer von weniger als etwa 1 min umsetzt.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Schritt des Umsetzens des Gold enthaltenden Materials mit der Phosphinaminosäure Goldnanopartikel ergibt, von denen wenigstens etwa 80% eine Größe zwischen etwa 10 und etwa 20 nm haben.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Gold enthaltende Material ein Goldsalz ist, und bei dem der Schritt des Umsetzens des Gold enthaltenden Materials mit der Phosphinaminosäure bei physiologischem pH auftritt.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, das weiter den Schritt der Bildung von Goldnanoketten durch Aussetzen der Goldnanopartikel gegenüber Gummi Arabicum enthält.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren weiter zur Herstellung einer Nanokette von Goldnanopartikeln ist und weiter den Schritt des Aussetzens der Goldnanopartikel gegenüber einem Nanokettenformungsmittel enthält, das Leerräume aufweist, in welchen die Goldnanopartikel in dichter Nähe zueinander gehalten werden.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das Nanokettenformungsmittel Agarose ist, und bei dem die Nanoketten Nanomolekularanordnungen umfassen.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, das weiter den Schritt des Bereitstellens eines Kettenformungsmittels mit Nanokanälen enthält, wobei der Schritt des Bereitstellens eines Goldsalzes das Einführen des Goldsalzes in die Nanokanäle enthält und wobei der Schritt des Bereitstellens der Phosphinaminosäure das Einführen der Phosphinaminosäure in die Nanokanäle enthält, wobei das Goldsalz in den Nanokanälen vorliegt, und weiter den Schritt des Waschens der Nanokanäle mit einem Lösungsmittel enthält.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, das weiter den Schritt des Aussetzens der Goldnanopartikel gegenüber einem oder mehreren Stabilisatoren enthält, die aus der Gruppe von Stabilisatoren ausgewählt sind von: Stärke, Agarose und Glucose, und Lager der Goldnanopartikel für eine Dauer von wenigstens etwa 2 Wochen ohne wesentliche Agglomeration der Nanopartikel.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Verfahren innerhalb eines Säugetiers ausgeführt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das Säugetier ein Mensch ist und wobei der Schritt des Umsetzens eines Gold enthaltenen Materials mit einer Phosphinaminosäure weiter das Einführen des Gold enthaltenen Materials und der Phosphinaminosäure in ein ausgewähltes Gebiet des Menschen enthält, um die Goldnanopartikel in dem ausgewählten Gebiet herzustellen.
  15. Verfahren nach Anspruch 1, das weiter den Schritt des Funktionalisierens der Goldnanopartikel mit einem Biomolekül enthält.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem der Schritt des Funktionalisierens der Goldnanopartikel mit dem Biomolekül das Konjugieren der Goldnanopartikel bei etwa 25°C und bei physiologischem pH mit dem Biomolekül umfasst und wobei das Biomolekül wenigstens eines von einem Peptid, einem Protein und einem Biomolekül mit einer Sulfhydrylgruppe umfasst.
  17. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Gold enthaltende Material radioaktive Goldisotope enthält, und wobei die Goldnanopartikel radioaktiv sind.
  18. Verfahren zur Bildung von Goldnanoketten, das die Schritte umfaßt von: Umsetzen eines Goldsalzes mit einer Phosphinaminosäure, um Goldnanopartikel zu bilden, und Aussetzen der Goldnanopartikel gegenüber einem Kettenformungsmittel, das eine Vielzahl von Höhlungen in dichter Nähe aneinander aufweist und einsetzbar ist, Goldnanopartikel in dichter Nähe zueinander zu halten, wobei Nanoketten aus Gold geformt werden.
  19. Verfahren zur Formung von Goldnanoketten wie in Anspruch 18 definiert, wobei die Nanoketten Nanomolekularanordnungen umfassen, und wobei das Kettenformungsmittel Agarose umfasst.
  20. Artikel zur Formung von Goldnanopartikeln, der umfasst: Ein erstes versiegeltes Abteil, das ein Goldsalz enthält, ein zweites versiegeltes Abteil, das von dem ersten isoliert ist und eine Phosphinaminosäure enthält, und wobei das erste und zweite Abteil gestaltet sind, um geöffnet zu werden, wobei das Goldsalz und das Phosphin vereinigt werden können, um Goldnanopartikel zu formen.
  21. Artikel zur Formung von Goldnanopartikeln wie von Anspruch 20 definiert, wobei der Artikel zwei im Wesentlichen flache Blätter umfasst, die aneinander gesiegelt sind, um zwischen diesen das erste und zweite Abteil zu definieren.
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