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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Die Erfindung betrifft
Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten, ihren Salzen und quaternären
Ammoniumderivaten.
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Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeutet X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-,
Alkoxy- oder niedrig-- molekularen Acylrest oder einen Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyl-,
Dimethylsulfamyl- oder Trifluormethylrest. A stellt einen niedrigmolekularen Alkylenrest
dar und n entspricht der Zahl 0 oder 1. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen
Methylrest und Z einen niedrigmolekularen Acyl-, einen Alkoxycarbonyl-, einen niedrigmolekularen
Alkansulfonyl-, einen Carbaminyl- oder einen Sulfamylrest, wobei diese Reste gegebenenfalls
substituiert sein können, insbesondere einen Morpholinocarbonyl- oder Morpholinosulfonylrest.
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Wenn X ein Halogenatom bedeutet, so kann dies ein Chlor-, Brom-,
Fluor- oder Jodatom sein, wobei jedoch ein Chloratom das bevorzugte Halogenatom
ist. Unter einen niedrigmolekularen Rest im Falle von X, wie auch bei den übrigen
Symbolen, soll ein Rest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
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Der zweiwertige Kohlenstoffwasserstoffrest A kann 2 bis 4 Kohlenstoffatome
in gerader oder verzweigter Kette enthalten, wobei das Stickstoffatom des Phenthiazinrings
von demjenigen indes Piperidinrings durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt
ist. So kann A beispielsweise eine der folgenden Ketten
bedeuten. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Produkte enthalten die Kette -(CH)3-
oder
Die Substituenten
können sich in 2-, 3- oder 4-Stellung des Piperidinriugs befinden, wobei die 4-Stellung
die bevorzugte ist.
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Die Verbindungen können erfindungsgemäß nach einem der folgenden
Verfahren erhalten werden: 1. Umsetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel
mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
In diesen Formeln bedeutet der eine der Reste P und Q ein Wasserstoffatom und der
andere einen Rest -A-Y,
wobei Y einen Säurerest, wie ein Halogenatom,
z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfatgruppe, z. B. den Methylsulfatrest oder
einen Sulfonsäurerest, z. B. den p-Toluolsulfonat- oder Methansulfonatrest, bedeutet.
Die übrigen Symbole besitzen die oben angegebenen Bedeutungen. Unter den Resten
Y stellen die Chlor- und Bromatome die bevorzugten Reste dar.
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Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit
eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.
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Wenn P ein Wasserstoff und Q den oben definierten Rest - A - Y bedeutet,
ist es vorteilhaft, in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Äthyläther, oder einem tertiären Amid, beispielsweise
Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der
Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie der Hydride, Amide, Hydroxyde,
Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle, und insbesondere in Gegenwart von metallischem
Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithium-
oder Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium
zu arbeiten, und zwar vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Es
ist besonders vorteilhaft, das Piperidinoalkylhalogenid in Form der freien Base
in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und diese Lösung
dem Gemisch der anderen Reaktionskomponenten, in dem das verwendete Phenthiazin
zumindest teilweise bereits in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen.
In gleicher Weise kann die Reaktion mit einem Salz des Piperidinoalkyllialogenids
durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle offensichtlich erforderlich, eine
größere Menge des Kondensationsmittels zu verwenden, um die Säure des verwendeten
Salzes zu neutralisieren.
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Falls der Rest A asymmetrisch ist und beispielsweise einen der Reste
bedeutet, kann im Verlaufe der Reaktion eineUmlagerung stattfinden und zu einem
Gemisch von Isomeren führen.
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Falls Q ein Wasserstoffatom und P den Rest - A - Y bedeuten, ist
es von Vorteil, in einem Alkohol oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff zu
arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuß der Piperidinverbindung zu
verwenden.
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2. Kondensation eines reaktionsfähigen Derivats einer Säure mit einer
Phenthiazinverbindung der allgemeinen Formel
in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. So können
beispielsweise die
folgenden reaktionsfähigen Derivate mit Vorteil verwendet werden:
Zur Herstellung der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Acylrest bedeutet,
die Anhydride, Chloride und Ester von Carbonsäuren.
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Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen
Alkoxycarbonylrest bedeutet, die Chlorkohlensäurealkylester.
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Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen
Carbaminylrest bedeutet, die Carbaminsäurehalogenide oder die Alkylisocyanate.
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Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen
Sulfamylrest bedeutet, die Sulfaminsäurehalogenide.
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Zur Herstellung der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen
Alkansulfonylrest bedeutet, die Alkansulfonsäurehalogenide.
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Die neuen Phenthiazinderivate können in ihre Salze und quaternären
Ammoniumderivate übergeführt werden.
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Die Salze können durch Einwirkung von Säuren auf die neuen Phenthiazinderivate
in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet
man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel; als
anorganische Lösungsmittel setzt man vorteilhafterweise Wasser ein. Das gebildete
Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrieren
oder Dekantieren abgetrennt.
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Die quaternaren Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen
Phenthiazinderivate mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel,
bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erwärmen erhalten werden.
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Die neuen Phenthiazinderivate der Formel 1 können gegebenenfalls
durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie,
oder durch chemische Methoden, wie Bildung von Salzen, deren Kristallisation und
Zersetzung in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt
die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin,
daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
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Die neuen Phenthiazinderivate besitzen wertvolle pharmacodynamische
Eigenschaften und stellen insbesondere außerordentlich wirksame Mittel zur Dämpfung
des Nervensystems, ausgezeichnete Mittel zur Potenzierung der Narkose, Beruhigungsmittel,
wirksame Antiemetika und Analgetika dar.
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Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen in Form
der Basen oder in Form pharmazeutisch verwendbarer, d. h. in den verwendeten Dosen
nicht toxischer Salze und quaternärer Ammoniumderivate verwenden. Die Basen und
die obengenannten Salze stellen jedoch die bevorzugte Verwendungform dar, d. h.
diejenige, bei welcher unerwünschte Nebenwirkungen in geringstem Maße auftreten
und die Hauptwirkung die stärkste ist.
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Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze können die Salze
von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate,
oder von organischen Säuren, beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate,
Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Tartrate, Methansulfonate, Äthandisulfonate,
Salicylate, Phenolphthaleinate und Methylen-bis-ß-oxynaphthoate, sowie Substitutionsprodukte
dieser Säuren genannt werden.
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Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumdenvate
seien die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise die
Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl-
oder Äthylsulfate, die
Benzolsulfonate sowie die Substitutionsprodukte
dieser Verbindungen erwähnt.
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Die neuen Verbindungen können in reiner Form, oder zusammen mit einem
Verdünnungsmittel oder mit einem Überzug versehen, verabreicht werden. Alle pharmazeutisch
üblichen Formen können verwendet werden, insbesondere diejenigen, die sich zur Verabreichung
auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege eignen. Die Dosen hängen von dem gewünschten
therapeutischen Effekt, der Verabreichungsart, der Behandlungsdauer und der Art
des Lebewesens ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 mg/kg Tiergewicht.
In der Humanmedizin kann man als tägliche Dosis 20 bis 600 mg auf oralem Wege und
10 bis 500 mg Phenthiazinverbindung auf parenteralem Wege verabreichen.
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Versuchsbericht Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische
Eigenschaften, wobei sie bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus
den nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist die verglichene erfindungsgemäß
erhältliche Verbindung dem aus der britischen Patentschrift 716230 bekannten 3-Chlor-10-(3'-piperidinopropyl)-phenthiazin
hinsichtlich der sedativen Wirkung (Test am Faden) und hinsichtlich der analgetischen
Wirkung (modifizierter Test nach D'Amour und Smith, Technik nach Hesse) überlegen.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung zeigt eine deutlich bessere Wirkung.
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Vergleichsversuche Die gemäß Beispiel t erhältliche Verbindung 3-Chlor-10-
[3' - (4" - acetamidopiperidino) - propyl] - phenthiazin wurde mit dem aus der britischen
Patentschrift 716 230 bekannten 3 - Chlor- 10- (3'-piperidinopropyl) -phenthiazin
verglichen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt. a) Test am Faden
Man bestimmt diejenige Dosis (DE50) an Produkt, die bei peroraler Verabreichung
90 Minuten vor dem Versuch bei der Maus 500in der Tiere unfähig macht, einen Klimmzug
an einem horizontal gespannten Faden auszuführen. b) Modifizierter Test nach D'Amour
und Smith Man verwendet eine elektrooptische Vorrichtung, die es ermöglicht, ein
Wärmestrahlenbündel auf dem Schwanz einer Maus, die sich in einer geeigneten Vorrichtung
befindet, zu sammeln. Eine nicht behandelte Maus ringelt ihren Schwanz unter der
Wirkung des Schmerzes nach etwa 3 bis 4 Sekunden ein. Andererseits beobachtet man,
daß die mit dem zu untersuchenden Produkt behandelten Mäuse, welche die Wärmestrahlen
30 Sekunden lang aushalten, vollständig analgetisiert sind.
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Das zu untersuchende Produkt wird in verschiedenen Dosen subkutan
verabreicht. Die Mäuse werden eine Stunde nach der Behandlung geprüft. Man bestimmt
diejenige Dosis an Produkt, die bei 500in der Tiere (DA50) eine Schmerzunempfindlichkeit
von 15 Sekunden das ist die Hälfte der Zeit der vollständigen Analgesie, zu erzielen
ermöglicht. c) Analgetische Wirksamkeit -Technik nach Hesse Der Schmerz wird durch
Zwicken des Dammes mit Hilfe einer Pean-Pinzette hervorgerufen. Das nicht analgetisierte
Tier reagiert mit einem Schrei auf dieses
Zwicken, während das total analgetisierte
Tier keinerlei Reaktion zeigt. Das Zwicken wird alle 10 Minuten während 3 Stunden
an Tieren durchgeführt, die vorher mit dem zu untersuchenden Produkt subkutan behandelt
wurden, und man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die eine 50 obige Analgesie
hervorruft.
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Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Teste |
a b e |
Produkte Test Amour Hesse |
am Faden und Smith DE mg/kg |
DE,0 mg/kg DAsOmg/kg subkutan |
p. o. subkutan |
Substanz gemäß |
Beispiel 1 5 l 20 16 |
Substanz gemäß |
der britischen |
Patentschrift |
716230 ....... 25 mehr als 40 70 |
Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung
deutlich wirksamer ist als die bekannte Verbindung.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Man erhitzt eine Lösung von 15,5 g 3-Chlor-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin
unn 7,8 g 4-Acetamidopiperidin in 100 ccm wasserfreiem Äthanol mit 5,3 g gepulvertem
wasserfreiem Natriumcarbonat 21 Stunden unter Rückfluß. Dann setzt man erneut 2,7
g Natriumcarbonat zu und erhitzt noch 9 Stunden unter Rückfluß.
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Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule,
nimmt den Rückstand in 150 ccm Wasser und 300 ccm Essigsäureäthylester auf, verrührt
mit 60 ccm 4n-Schwefelsäure und trennt die organische Phase ab, die man erneut mit
15 ccm 4n-Schwefelsäure extrahiert. Man vereinigt die wäßrigen sauren Phasen, macht
sie mit 60 ccm Natronlauge (d= 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte
Base zweimal mit insgesamt 500 ccm Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen
Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man diese unter vermindertem Druck
(etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
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Die so isolierte Base (17,9 g) stellt ein dickes, blaßgelbes, mit
der Zeit kristallisierendes Ö1 dar. Man führt sie in das Hydrochlorid über, indem
man sie in Aceton löst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt.
Man erhält so 15,6 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetamidopiperidino) - propyl] - phenthiazin
- hydrochlorid in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 204 bis 210° C.
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Das 4-Acetamidopiperidin vom F. = 134 bis 136"C wird durch katalytische
Entbenzylierung von l-Benzyl-4-acetamidopiperidin vom F. = 140 bis 142"C mittels
Palladiumschwarz in Methanol erhalten. Die Benzylverbindung wird ihrerseits durch
Acetylierung von l-Benzyl-4-aminopiperidin hergestellt, das nach der Methode von
Brookes und Mitarbeiter (Journal of the Chemical Society [London], 1957, S. 3165)
aus l-Benzylpiperidon-(4) erhalten wird.
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Beispiel 2 Man erhitzt eine Lösung von 22 g 3-Chlor-10-(3'-ptoluolsulfonyloxypropyl)
-phenthiazin und 9,5 g 4-Acetamidomethylpiperidin-hydrochlorid in 150ccm wasserfreiem
Äthanol mit 10,5 g gepulvertem wasserfreiem Natriumcarbonat 20 Stunden unter Rückfluß.
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Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck (etwa 30 nun Quecksilbersäule),
nimmt den Rückstand in 250 ccm Wasser und 100 ccm Essigsäureäthylester auf, verrührt
mit 40 ccm 4n-Salzsäure, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert diese erneut
mit 50 ccm Essigsäureäthylester.
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Dann macht man die wäßrige Phase mit 30 ccm Natronlauge (d = 1,33)
alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 150 und dann mit 100
ccm Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem
Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 15 mm Quecksilbersäule) zur
Trockne ein.
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Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Acetonitril erhält man
13,9 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetamidomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin in Form
eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 106 bis 107"C.
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Das 4-Acetamidomethylpiperidin-hydrochlorid vom F. = 184"C wird durch
katalytische Hydrierung von 4-Acetamidomethylpyridin-hydrochlorid (die Base schmilzt
bei 89 bis 90"C) in wäßrigem Äthanol in Gegenwart von Adams-Platin bei gewöhnlichem
Druck erhalten.
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Beispiel 3 Einer Lösung von 7,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminopiperidino)-propyl]-phenthiazin
in 44 ccm n-Salzsäure setzt man bei 20"C eine Lösung von 1,98 g Kaliumcyanat in
10 ccm Wasser zu und läßt 16 Stunden stehen.
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Die Reaktionsflüssigkeit macht man mit 5 ccm Natronlauge (ct = 1,33)
alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base zweimal mit je 100 ccm Essigsäureäthylester.
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Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat
engt man auf dem Wasserbad zur Trockne ein. Man vertreibt den festen Rückstand in
Gegenwart von 20 ccm Essigsäureäthylester, filtriert, wäscht mit dem gleichen Lösungsmittel
und trocknet im Exsikkator unter einem Druck von etwa 15 mm Quick silbersäule.
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Man erhält so 7,1 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbaminylaminopiperidino)
-propyl] -phenthiazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 120 bis
124" C.
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Das 3-Chlor-10-[3t-(4"-aminopiperidino)-propyl]-phenthiazin ist ein
dickes Ö1, das man durch Entacetylierung von 3-Chlor-10-[3'- (4"-acetamidopiperidino)
-propyl]-phenthiazin durch Sstündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 3 n-Salzsäure
erhält und das man als Rohprodukt verwendet.
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Beispiel 4 Man erhitzt eine Lösung von 7,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminopiperidino)-propy0-phenthiazin,
2,3 g Methansulfochlorid und 1,6 g Pyridin in 75 ccm wasserfreiem Toluol 2 Stunden
unter Rückfluß. Dann verdünnt man die Reaktionsflüssigkeit mit 100 ccm Äther und
verrührt mit einer Lösung von 4,5 ccm Methansulfonsäure in 150 ccm Wasser. Nach
Abtrennen der sauren wäßrigen Phase macht man diese mit 40 ccm Natronlauge (d 1,33)
alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester.
Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter
einem Druck von 20 mm Quecksilbersäule zur Trockne ein.
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Den Rückstand löst man wieder in 100 ccm Benzol und filtriert die
Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 100 g Aluminiumoxyd. Man eluiert
nacheinander mit Benzol, mit Gemischen aus Benzol und Essigsäureäthylester mit an
Ester steigender Konzentration und schließlich mit reinem Essigsäureäthylester.
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Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,9 g gereinigtes 3-Chlor-10-[3'-
(4"-methansulfonamidopiperi-
dino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren
aus 3 Teilen Benzol und 2 Teilen Cyclohexan ein weiß-cremefarbiges kristallines
Pulver vom F. = 129 bis 131° C bildet.
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Beispiel 5 Man erhitzt eine Lösung von 27,8 g 3-Chlor-lOr(3'-chlorpropyl)-phenthiazin
und 15,1 g 4-(N-methylacetamido)-piperidin in 270 ccm wasserfreiem Äthanol mit 9,6
g gepulvertem Natriumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluß. Dann setzt man erneut 4,8
g Natriumcarbonat zu, erhitzt noch 8 Stunden unter Rückfluß und beendet die Reaktionnach
erneuter Zugabe von 4,8 gNatriumcarbonat durch 15stündiges Erhitzen unter Rückfluß.
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Dann entfernt man das Äthanol unter vermindertem Druck (etwa 30 mm
Quecksilbersäule), nimmt den Rückstand in 200 ccm Wasser auf und extrahiert zweimal
mit je 400 ccm Essigsäureäthylester. Die organische Phase extrahiert man mit 250
ccm 2,5 n-Salzsäure, macht die saure wäßrige Phase mit 80 ccm Natronlauge (d = 1,33)
alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester.
Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man unter
vermindertem Druck (etwa 30mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
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Den Rückstand löst man wieder in 400 ccm Benzol, filtriert dieLösung
zurChromatographie durch eine Kolonne mit 350 g Aluminiumoxyd und eluiert mit den
im Beispiel4 genannten Lösungsmitteln. NachVerdampfen desLösungs mittels erhält
man 26,6 g ölige Base, die man durch Lösen in Äthanol und Zugabe einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid überführt. Man erhält so 25,9 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylacetamidopiperidino)-propyl]-phenthiazin-hydrochlorid
in Form eines weiß-creme-farbigen kristallinen Pulvers vom F. = 210 bis 213"C.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(N-Methylacetamido)-piperidin
vom F. = 73 bis 75"C wird durch katalytische Entbenzylierung von l-Benzyl-4-(N-methylacetamido)
-piperidin vom F. = 57 bis 580 C mittels Pallat diumschwarz in Methanol erhalten.Das
letztgenanntePiperidinderivat wird seinerseits durch Acetylierung von 1 -Benzyl-4-monomethylaminopiperidin
hergestellt. Das l-Benzyl-4-monomethylaminopiperidin vom Kr 1,6 = je40 bis 143"C
wird aus l-Benzylpiperidon-(4) durch reduktive Aminierung mit Monomethylamin in
Gegenwart von Adams-Platin hergestellt.
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Beispiel 6 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch
von 7,75 g 3-Chlor-10-[3'-(4' '-monomethylaminopipendino)-propyl]-phenthiazin und
1,98 g Kaliumcyanat aus.
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Man erhält so 6,6 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-(N-carbariinyl-N-methylamino)-piperidino]-propyl}-phenthiazin,
das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ein weißes kristallines Pulver
vom F. = 150 bis 152"C bildet.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-10- [3'-(4"-monomethylaminopiperidino)
- propyl] - phenthiazin ist ein dickes Ö1, das durch Entacetylierung von 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylacetamidopiperidino)-propyl]
phenthiazin durch 7stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 6 n-Salzsäure hergestellt
und als Rohprodukt verwendet wird.
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Beispiel 7 Man arbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben, geht jedoch
von 8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin, 2,47
g Methansulfochlorid und 1,63g Pyndin aus;
Die rohe Base wird, gelöst
in 160 ccm Benzol, an 80 g Aluminiumoxyd chromatographiert und nacheinander mit
Benzol und einem Gemisch aus 9 Teilen Benzol und 1 Teil Essigsäureäthylester eluiert.
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Man erhält so 5,3 g gereinigtes 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylmethan-sulfonamidopiperidino)
- propyl3 -phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Benzol Cyclohexan
(3: 5) in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 134 bis 136"C vorliegt.
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Beispiel 8 Man erhitzt eine Lösung von 10,8 g 3-Chlor-10-[3' (4"-monomethylaminopiperidino)
- propyl] - phenthiazin, 4,5 g Morpholinocarbonylchlorid und 2,5 g Pyridin in 60
ccm Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß.
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Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 100ccm Chloroform, wäscht
dreimal mit je 250 ccm Wasser, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat
und engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
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Den öligen Rückstand löst man wieder in 160 ccm Benzol und filtriert
die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 150 g Aluminiumoxyd. Man eluiert
nacheinander mit Benzol, mit Gemischen aus Benzol und Essigsäureäthylester mit steigender
Konzentration an Ester und schließlich mit reinem Essigsäureäthylester.
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Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des festen
Rückstands aus Äthanol erhält man 5,85 g 3 - Chlor -10(3' - [4"-(N-morpholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidino]-propyl}-phenthiazin
in Form eines weiß-creme-farbigen kristallinen Pulvers vom F. = 115 bis 117"C.
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Beispiel 9 Man erhitzt eine Lösung von 11,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)
- propyl] - phenthiazin, 3 g Triäthylamin und 5,6 g Morpholinosulfochiorid in 100
ccm Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß.
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Dann entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck (etwa 30
mm Quecksilbersäule), nimmt den Rückstand in 100 ccm n-Butanol auf und wäscht die
Lösung mit 100 ccm Wasser und 2,76 g Kaliumcarbonat. Nach Trocknen der organischen
Schicht über Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 20 nun Quecksilbersäule)
zur Trockne ein.
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Man wäscht den festen Rückstand, indem man ihn mit Essigsäureäthylester
verreibt, und kristallisiert ihn aus n-Propanol um. Man erhält so 6,3 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-
(N-morpholinosulfonyl - N -methylamino) -piperidino] propyl}-phenthiazin in Form
eines blaßgelben kristallinen Pulvers vom F. = 137"C.
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Beispiel 10 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch
von 12,4 g 3-Methoxy-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)-propyll-phenthiazin,80
ccm n-Salzsäure und 3,8 g Kaliumcyanat aus.
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Die rohe Base - (14 g) löst- man in 300 ccm eines Gemisches Benzol-Essigsäureäthylester
(9:1) und filtriert die Lösung zur- Chromatographie-durch eine Kolonne mit 120 g
Aluminiumoxyd. Dann eluiert man nacheinander mit Gemisch-en Benzol-ESsigsäureäthylester
mit wachsender Konzentration an Ester und dann mit reinem Essigsäureäthylester.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,6 g 3-Methoxy-1043'-[4"-(N-carbaminyl-N-methylåmino)-piperidino)-propyl}-phenthiazin,
das nach Umkristallisieren aus Acetonitril ein weißes kristallines Pulver vom F.
= 116 bis- 118"C bildet.
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Das 3 - Methoxy - 10 - [3' - (4" -monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin
bildet ein dickes Öl, das man durch Entacetylierung von 3-Methoxy-10-[3'-(4"-N-methylacetamidopiperidino)-propyl]-phenthiazin
durch Erhitzen mit 6 n-Salzsäure unter Rückfluß erhält. Die letztgenannte Phenthiazinverbindung
wird ihrerseits durch Kondensation von 3-Methoxy-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin
mit 4-(N-Methylacetamido)-piperidin durch Erhitzen in Äthanol in Gegenwart von Natriumcarbonat
unter Rückfluß hergestellt.
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Beispiel 11 Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht jedoch
von 5,55 g 3-Methoxy-10- (3'-chlorpropyl) -phenthiazin, 4,1 g 4- (N-MorpholinocarbonyI-N
-methylamino) -piperidin, insgesamt 3,8 g Natriumcarbonat und 150 ccm Äthanol aus.
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Man löst die rohe Base in 75 ccm Benzol, filtriert die Lösung zur
Chromatographie durch eine Kolonne mit 75 g Aluminiumoxyd und eluiert nacheinander
mit den gleichen Lösungsmitteln, die im Beispiel 3 genannt sind.
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Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4 g gereinigte ölige
Phase, die man in das saure Maleat überführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol
erhält man 3,66 g saures Maleat des 3-Methoxy-1043'-[4"-(N-morpholinocarbonyl -
N - methylamino) - piperidino] - propyl phenthiazins in Form eines weißen kristallinen
Pulvers vom F. = 174 bis 1760C.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(N-Morpholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidin
wird durch katalytische Entbenzylierung von l-Benzyl-4-(N-morpholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidin
vom F. = 101 bis 103"C mittels Palladiumschwarz in Methanol erhalten.
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Das zuletzt genannte Piperidinderivat wird seinerseits durch Umsetzung
von Morpholinocarbonylchlorid mit l-Benzyl-4-monomethylamino-piperidin vom Kr.1,6
= 140 bis 143"C hergestellt.
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Beispiel 12 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch
von 7 g 3-Cyan-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin, 1,75 g
Kaliumcyanat und 40,5 ccm n-Salzsäure aus.
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Nach Umkristallisieren der rohen Base aus Essigsäureäthylester erhält
man 4,15 g 3-Cyan-10-f3'-[4"-(N-carbaminyi-N-methylamino) -piperidino] -propyl)-phenthiazin
in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 146 -bis 148"C.
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Das 3 - Cyan - 10 - [3' - (4" - monomethylaminopiperidino) -propyl]-phenthiazin
ist ein dickes gelbes Öl, das durch Entacetylierung von 3 - Cyan - 10 - [3' - (4"
- N methylacetamidopiperidino) -propyl] -phenthiazin in äthanolischer Lösung durch
l8stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 3 n-Salzsäure hergestellt wird. Das zuletzt
genannte Phenthiazinderivat wird seinerseits durch Kondensation von 3-Cyan-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin
mit 4-(N-methylacetamido)-piperidin durch Erhitzen in Äthanol in Gegenwart von Natriumcarbonat
unter Rückfluß erhalten.
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Beispiel 13 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch
von 10,2 g 3-Dimethylsulfamyl-l 0-C3'-(4' '-monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin,
1,83 g Kaliumcyanat und 47,5 ccm n-Salzsäure aus.
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Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 200ccm Wasser, macht durch
Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base
mit Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem
Kaliumcarbonat engt man unter
vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule)
zur Trockne ein.
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Den Rückstand löst man in 150 ccm Benzol und filtriert die Lösung
zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 150 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit
Gemischen von Essigsäureäthylester und Methanol mit 5, 10 und 50 °l0 Alkohol.
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Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Acetonitril
erhält man 4,5 g 3-Dimethylsulfamyl- 10 -(3' - [4" - (N - carbaminyl - N-methylamino)-piperidino]-propyl}phenthiazin
in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 8106 bis 112"C.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Dimethylsulfamyl -10- [3' -
(4" -monomethylamin9piperidino) - propyl]-phenthiazin ist ein dickes gelbes Ö1,
das nach dem gleichen Verfahren wie die entsprechende 3-Cyanverbindung hergestellt
wird.
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Beispiel 14 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch
von 9 g J-Trifluormethyl-lO- [3'-(4' '-monomethylaminopiperidino) propy0j-phenthiazin,
1,95 g Kaliumcyanat und 45 ccm n-Salzsäure aus.
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Die rohe Base (10 g) löst man in 200 ccm Benzol und filtriert die
Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 150 g Aluminiumoxyd. Man eluiert
nacheinander mit Gemischen aus Essigsäureäthylester und Methanol mit 5 und 100in
Alkohol. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,5 g 3-Triäuormethyl-10-3'-[4"-
(N-carbaminyl-N-methylamino) -piperidino]-propyl}phenthiazin, das nach Umkristallisieren
aus einem Gemisch Benzol-Cyclohexan (2: 5) in Form eines blaßgelben kristallinen
Pulvers vom F. = 137 bis 139"C vorliegt.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Trifiuormethyl-10-[3'-(4"-monomethylaminopiperidino)-propyl]-phenthiazin
ist ein dickes Öl, das nach dem gleichen Verfahren wie die entsprechende 3-Cyanverbindung
hergestellt wird.
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Beispiel 15 Man erhitzt 38,8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin
und 25 ccm Formamid 2112 Stunden auf 130 bis 140"C.
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Nach Abkühlen setzt man 100 ccm Wasser zu und verrührt mit 300 ccm
Benzol. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über
wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule)
zur Trockne ein.
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Nach Umknstallisieren des festen Rückstands aus Acetonitril erhält
man 37,9 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-formamidomethylpiperidino) - propyl] - phenthiazin
in Form eines cremefarbigen kristallinen Pulvers vom F. = 105 bis 106°C.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidmo)-propyl]-phenthiazin
ist ein gelbes Ö1, das in Form des Rohproduktes verwendet wird und das man durch
Entacetylierung von 3-Chlor-10-[3'-(4" - acetamidomethylpiperidino) - propyl] -
phenthiazin durch 12stündiges Sieden unter Rückfluß mit 4 n-Salzsäure herstellt.
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Beispiel 16 In eine Lösung von 8,3 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin
und 2,6 g Triäthylamin in 80 ccm Toluol läßt man in 20 Minuten eine Lösung von 2,43
g Chlorameisensäuremethylester in 10 ccm Toluol einfließen. Dann rührt man bei gewöhnlicher
Temperatur 15 Stunden.
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Man setzt 50 ccm Wasser und 8 ccm 4 n-Salzsäure zu und trennt die
wäßrige Phase ab, die man mit 5 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch macht. Man
extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 150 ccm Essigsäureäthylester, trocknet
die organische Phase über Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa
30 mm Quecksilbersäule) zur Trockne ein.
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Den öligen Rückstand löst man in 200 ccm Benzol, filtriert die Lösung
zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 30 g Aluminiumoxyd und eluiert mit einem
Gemisch Benzol-Essigsäureäthylester (9:1). Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält
man 6,5 g gereinigte Base, die man durch Lösen in Isopropanol und Zugabe einer ätherischen
Salzsäurelösung in das Hydrochlorid überführt. Man erhält so 5,4 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbomethoxyaminomethylpip
eridino) - propyl] - phenthiazinhydrochlorid in Form eines weißen kristallinen Pulvers
vom F. = 189 bis 190°C.
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Beispiel 17 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch
von8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin, 2,01 g Kaliumcyanat
und 45,5 ccm n-Salzsäure aus.
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Nach Umkristallisieren der rohen Base aus Essigsäureäthylester erhält
man 6,5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carb aminylaminomethylpiperidino) -propyl] -phenthiazin
in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 136"C.
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Beispiel 18 Man erhitzt eine Lösung von 8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-aminomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin,
2,36 g Methansulfochlorid und 1,63 g Pyridin in 75 ccm wasserfreiem Toluol 2 Stunden
unter Rückfluß.
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Nach Abkühlen macht man mit 10 ccm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch
und extrahiert mit 200 ccm Chloroform. Nach Trocknen der -organischen Extrakte über
Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Quecksilbersäule) zur
Trockne ein.
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Die so erhaltene rohe Base wird durch Lösen in Äthanol und Zugabe
einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid übergeführt. Nach
Umkristallisieren aus Methanol erhält man 6,2 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-methansulfonamidomethylpiperidino)
- propyl] - phenthiazin-hydrochiorid in Form eines weiß-creme-farbigen kristallinen
Pulvers vom F. = 222 bis 225"C.
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Beispiel 19 Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht jedoch
von 15,5 g 3-Chlor-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin, 8,5 g 4 (N-methylacetamidomethyl)
- piperidin, 10,6 g Natriumcarbonat und 90 ccm Äthanol aus.
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Die rohe Base wird durch Lösen in Aceton und Zugabe von wasserfreier
Oxalsäure in das saure Oxalat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält
man 14,5 g saures Oxalat des 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylacetamidomethylpiperidino)-propyl]-phenthiazin
in Form eines blaßgelben kristallinen Pulvers vom F. = 150 bis 155"C.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(N-Methylacetamidomethyl)-piperidin
vom Kr.19 = 170 bis 173"C wird durch Hydrierung von 4-(N-Methylacetamidomethyl)-pyndin
in Form des Hydrochlorids in Wasser und in Gegenwart von Adams-Platin bei gewöhnlicher
Temperatur und gewöhnlichem Druck erhalten. Das Pyndmderivat schmilzt bei 49 bis
50"C und wird seinerseits durch Acetylierung von PMonomethylaminomethylpyndin mittels
Essigsäureanhydrid hergestellt. Das zuletzt genannte Derivat vom Kp.19 = 105 bis
106,5"C wird durch reduktive Aminierung von Isonicotinaldehyd
mit
Monomethylamin in Äthanol in Gegenwart von Adams-Platin hergestellt.