DE1085530B - Process for the preparation of caffeine derivatives with basic substitution in the 8-position - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung basisch substituierten Coffeinderivaten Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Herstellung neuer, in 8-Stellung basisch substituierter Coffeinderivate der allgemeinen Formel worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe bedeuten, R die Bedeutung von R1 oder Rd hat, einer der beiden Substituenten R3 bzw. R5 an Stelle einer OH-Gruppe oder im Falle von R2 auch statt dessen an Stelle einer OR6-Gruppe der andere Substituent an Stelle eines Wasserstoffatoms oder im Falle von R3 auch einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einer O R6-Gruppe steht, R6 einen gegebenenfalls verzweigten Alkyl- oder einen Alkenylrest und n die Zahlen 0 oder 1 bedeutet.Process for the Production of Caffeine Derivatives Basically Substituted in the 8-Position The present invention relates to the production of novel caffeine derivatives of the general formula which are substituted in the 8-position base wherein R1 and R2 are a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R4 is a hydrogen atom or an aryl group, R is R1 or Rd, one of the two substituents R3 or R5 instead of an OH group or in the case of R2 instead of an OR6 group also has the other substituent instead of a hydrogen atom or, in the case of R3, also an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an O R6 group, R6 is an optionally branched alkyl or an alkenyl radical and n is the Numbers 0 or 1 means.

Diese Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden aus 8-Halogencoffein und Alkanolaminen erhalten werden. Man kann die 8-Halogencoffeine mit den Alkanolaminen direkt kurz (80 bis 100 Minuten) erhitzen, zweckmäßig auf 149 bis 1800 C, oder in geeigneten Lösungsmitteln, wie Toluol, Xylol, auch Alkoholen, bei Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie Kaliumbromid oder Kaliumjodid, mehrere Stunden kochen. Die direkte Erhitzung ist vorzuziehen. These compounds can be prepared from 8-halocaffeine by methods known per se and alkanolamines. The 8-halocaffeine can be mixed with the alkanolamines Heat directly briefly (80 to 100 minutes), expediently to 149 to 1800 C, or in suitable solvents such as toluene, xylene, including alcohols, in the presence of suitable solvents Cook catalysts, such as potassium bromide or potassium iodide, for several hours. The direct one Heating is preferable.

Es ist bekannt, daß Coffein eine belebende und stimulierende Wirkung gegen Ermüdung zeigt. Es ist aber auch bekannt, daß Coffein auf das Herz eine digitalisähnliche Wirkung ausübt; am Kreislauf bewirkt Coffein eine Erweiterung der Coronararterien, eine Steigerung des Blutdruckes und peripher durch Enveiterung der Hautgefäße eine Zunahme der Durchblutung, es fördert die Diurese durch Mehrdurchblutung der Glomeruli. It is known that caffeine has an invigorating and stimulating effect shows against fatigue. But it is also known that caffeine has a digitalis-like effect on the heart Has an effect; Caffeine causes the coronary arteries to expand in the circulatory system, an increase in blood pressure and peripherally through widening of the skin vessels Increase in blood flow, it promotes diuresis by increasing blood flow to the glomeruli.

Diese Vielfalt der pharmakodynamischen Eigenschaften des Coffeins ist nicht immer erwünscht. Denn die belebende Wirkung des Coffeins ist einerseits zwar erwünscht, aber bei einer Dauerzuführung des Coffeins wird seine Herz- und Kreislaufwirkung zur unliebsamen Nebenwirkung. Andererseits kann aber auch die Herz- und Kreislaufwirkung des Coffeins therapeutisch erwünscht sein, die zentralstimulierende Wirkung des Coffeins wird jedoch zu einem Hindernis bei seiner Verwendung als Herz- und Kreislaufmittel. This diversity of the pharmacodynamic properties of caffeine is not always welcome. Because the invigorating effect of caffeine is on the one hand Although desirable, with a continuous supply of caffeine his heart and Circulatory effect to the unpleasant side effect. On the other hand, the heart can also and circulatory effects of caffeine may be therapeutically desirable, the central stimulatory However, the effects of caffeine become an obstacle to its use as a heart and circulatory drugs.

Es sind daher zahlreiche Versuche unternommen worden, Coffein oder geeignete Xanthinderivate so abzuwandeln, daß die gute belebende Wirkung des Coffeins zunächst erhalten bleibt, während der Einfluß auf Herz-und Kreislauf in den neuen Verbindungen vermindert wird, oder umgekehrt. Dieses Ziel konnte weder experi- mentell noch praktisch bis heute erreicht werden. Es ist daher überraschend und war nicht vorherzusehen, daß Vertreter der verfahrensgemäß erhältlichen Körperklasse eine viel stärkere belebende Wirkung als Coffein einerseits besitzen und dabei etwa 3- bis 8mal weniger giftig sind. Auch zeichnen sich einige Vertreter der neuen Körperklasse, wie die 8-(y-Alkoxypropyl)-aminocoffeine, durch gute Wasserlöslichkeit aus, und auch die 8-(ß-Oxyäthyl)-alkylaminocoffeine sind 2- bis 4mal besser wasserlöslich als Coffein. Schließlich haben einige Vertreter der neuen Körperklasse eine viel schwächere zentralstimulierende Wirkung als Coffein, aber eine gesteigerte Herz-und Kreislaufwirkung [wie 8-(ß-Oxypropyl) aminocoffein]. Numerous attempts have therefore been made to caffeine or Modify suitable xanthine derivatives so that the good invigorating effect of caffeine initially retained while the influence on the cardiovascular system in the new Connections is decreased, or vice versa. Neither experimental mentally can still be practically achieved to this day. It is therefore surprising and it was not to foresee that representatives of the body class obtainable according to the method a have a much stronger invigorating effect than caffeine on the one hand and have about 3- are up to 8 times less toxic. Some representatives of the new body class also stand out, like the 8- (γ-alkoxypropyl) -aminocaffeine, characterized by good water solubility, and The 8- (ß-oxyethyl) -alkylaminocaffeine are also 2 to 4 times more soluble in water than caffeine. After all, some representatives of the new body class have a lot weaker central stimulating effect than caffeine, but an increased heart and heart rate Circulatory effects [like 8- (ß-oxypropyl) aminocaffeine].

Damit ist aber durch die neue erfindungsgemäße Körperklasse eine Veredelung der Coffeinwirkung in beiden Richtungen bei Verminderung der Toxizität des Coffeins erreicht.However, this is a refinement due to the new body class according to the invention the effect of caffeine in both directions while reducing the toxicity of caffeine achieved.

In Tabelle 1 sollen die Toxizitätswerte einiger Vertreter der neuen Körperklasse dem Coffein gegenübergestellt werden. In Table 1 the toxicity values of some representatives of the new Body class can be compared to the caffeine.

Tabelle 1 Kurz- LDso bezeich- subcutan nung der in mg/kg Versuchs- präparate Coffein 320 8-(ß-Oxyäthyl)-methylaminocoffein 700 G 1 8-(ß-Phenyl-ß-oxyisopropyl)- aminocoffein .... 650 G 4 8-(B-Oxyäthyl)-aminocoffein . . . . @ @ @ 1200 G 5 8-(ß-Oxypropyl)-aminocoffein ..... 1900 G 90 8-(y-Oxypropyl)-aminocoffein @ @ @ @ @ 1800 G 90a 8-(y-Methoxypropyl)-aminocoffein 1600 G 100 009 5671322 Die Bestimmung der Toxizität erfolgte nach der Methode von K ärb er. Es wurden weiße männliche Mäuse im Gewicht zwischen 18 und 20 g verwendet.Table 1 Short- LDso denotes subcutaneous voltage of the in mg / kg experimental preparations Caffeine 320 8- (ß-oxyethyl) -methylaminocaffeine 700 G 1 8- (ß-phenyl-ß-oxyisopropyl) - aminocaffeine .... 650 G 4 8- (B-oxyethyl) aminocaffeine. . . . @ @ @ 1200 G 5 8- (ß-oxypropyl) -aminocaffeine ..... 1900 G 90 8- (y-oxypropyl) aminocaffeine @ @ @ @ @ 1800 G 90a 8- (γ-methoxypropyl) -aminocaffeine 1600 G 100 009 5671322 The toxicity was determined according to the K ärber method. White male mice weighing between 18 and 20 g were used.

Coffein besitzt pharmakodynamisch einige Grundwirkungen, welche zum Vergleich mit der Wirkung von Verbindungen der neuen Körperklasse herangezogen werden sollen. Dieser Vergleich zeigt vor allem, in welchem Maße Coffein durch Vertreter der verfahrensgemäß herstellbaren Körperklasse veredelt werden kann, so daß manche Grundwirkung, wie die Herz- oder zentralstimulierende Wirkung, im therapeutisch günstigen Sinne verschoben werden kann. Zum Wirkungsvergleich wird in nachstehender Tabelle der Effekt des Coffeins gleich 1 gesetzt. Caffeine has some basic pharmacodynamic effects that lead to Comparison with the effect of compounds of the new body class can be used should. This comparison mainly shows the extent to which caffeine is represented by representatives the body class that can be produced according to the process can be refined, so that some Basic effect, such as the heart or central stimulating effect, in therapeutic favorable sense can be moved. For a comparison of effects, see below Table of the effect of caffeine set equal to 1.

Tabelle 2 Substanz Broncho- (Zeichen- Stimu- Coronar- dllat0- Blut- erklä- lation Diese wirkung rische druck rung s. Wirkung Tabelle 1) Coffein 1 1 1 1 1 G1 1,8 0 0,1 0 0,2 G4 0,8 0 0 0 0,4 G5 1,6 0,2 0 0 0,3 G90 0,3 4 5 3 0,2 G 90a 0,5 2 6 0 0,3 G100 0,6 1 2 0 0,1 Im Tierversuch (am spontan schlagenden isolierten Rattenherzen nach Sangendorff) erhöhen die mit G 90 und G 90 a bezeichneten Verbindungen in einer Dosis von 1 mgikg den Coronardurchfluß, ohne eine Coronarverengung zu verursachen. Diese Verbindungen zeigen sich im Tierversuch bezüglich des Coronardurchflusses dem Coffein gegenüber mehrfach überlegen, während andere Vertreter der neuen erfindungsgemäßen Körperklasse, wie die mit G 1, G 5 und G 4 bezeichneten Verbindungen, keinen Einfluß aufweisen.Table 2 Substance bronchial (Sign- stimu- coronary- dllat0- blood- Explanation This effect is pressure tion see effect Table 1) Caffeine 1 1 1 1 1 G1 1.8 0 0.1 0 0.2 G4 0.8 0 0 0 0.4 G5 1.6 0.2 0 0 0.3 G90 0.3 4 5 3 0.2 G 90a 0.5 2 6 0 0.3 G100 0.6 1 2 0 0.1 In animal experiments (on the spontaneously beating isolated rat heart according to Sangendorff) the compounds designated G 90 and G 90 a increase the coronary flow in a dose of 1 mgikg without causing a coronary constriction. In animal experiments, these compounds are shown to be several times superior to caffeine with regard to coronary flow, while other representatives of the new body class according to the invention, such as the compounds designated G 1, G 5 and G 4, have no influence.

Aus den Versuchsdaten geht hervor, daß diejenigen Verbindungen, welche in 8-Stellung des Coffeins eine Äthanolamingruppe besitzen, eine übenviegend zentrale Wirkung entfalten, welche stärker ist als die des Coffeins, während die Herz- und Kreislaufwirkungen des Coffeins praktisch beseitigt sind. Wird dagegen die Kette um ein Kohlenstoffatom verlängert, so daß eine Propanolamingruppierung vorliegt, wird die zentralstimulierende Wirkung vermindert und die günstige Herz- und Kreislaufwirkung des Coffeins in den Vordergrund gedrückt. In allen Fällen wird aber die Giftigkeit des Coffeins vermindert. From the experimental data it appears that those compounds which have an ethanolamine group in the 8-position of the caffeine, a predominantly central one Develop an effect that is stronger than that of caffeine, while the heart and Circulatory effects of caffeine are practically eliminated. On the other hand, the chain becomes extended by one carbon atom so that a propanolamine group is present, the central stimulating effect is reduced and the beneficial cardiovascular effects of caffeine pushed into the foreground. In all cases, however, the toxicity of caffeine decreased.

Diese Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Körperklasse ist überraschend und war nicht vorherzusehen gewesen. This effect of the new body class according to the invention is surprising and could not have been foreseen.

So ist bereits eine Reihe von Coffeinderivaten aufgebaut worden, welche in 8-Stellung Substituenten tragen (vgl. die deutsche Patentschrift 938310; J. Ehrhardt, Archiv der Pharmazie und Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft«, Bd. 290 [1957], 5. 16 ff.). A number of caffeine derivatives have already been built up, which carry substituents in the 8-position (cf. German Patent 938310; J. Ehrhardt, Archives of Pharmacy and Reports of the German Pharmaceutical Society «, Vol. 290 [1957], pp. 16 ff.).

Diese Verbindungen erwiesen sich als sedativ wirksam.These compounds were found to be sedative.

Es ist schon seit längerem bekannt, daß auch relativ einfache Derivate des Coffeins, wie 8-Äthoxycoffein oder 8-Methoxycoffein, narkotisch wirken (vgl. »Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere«, Bd. 160 [1915], S. 205, 207, 283). Alle diese Verbindungen sind einerseits erheblich toxischer als die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen, und andererseits zeigen sie keinen besonderen therapeutisch verwertbaren zentralstimulierenden oder herzaktiven Effekt.It has long been known that relatively simple derivatives of caffeine, such as 8-ethoxy caffeine or 8-methoxy caffeine, have a narcotic effect (cf. »Pflüger's archive for the entire physiology of humans and animals«, vol. 160 [1915], pp. 205, 207, 283). On the one hand, all of these compounds are considerably more toxic than the compounds obtainable according to the method, and on the other hand they show none special therapeutically usable central stimulating or cardiac active effect.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel bzw. The new compounds are said to be used as remedies or

Zwischenstufe zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.Intermediate stage used in the manufacture of remedies.

Beispiel 1 8-dB-Oxyäthyl) -aminocoffein 22 g 8-Chlorcoffein werden mit 13 g ß-Aminoäthanol 1 Stunde auf 130 bis 140° C unter Rückfluß erhitzt. Das 8-Chlorcoffein geht in Lösung, wobei während des Auflösens für kurze Zeit eine rotviolette Färbung des Reaktionsgemisches auftritt, die in eine gelbbraune übergeht.Example 1 8 dB (oxyethyl) aminocaffeine 22 g of 8-chlorocaffeine are refluxed with 13 g of β-aminoethanol for 1 hour at 130 to 140 ° C. The 8-chlorocaffeine dissolves, with a red-violet color of the reaction mixture appearing for a short time during the dissolution, which turns into a yellow-brown.

Nach 1 Stunde Erhitzung wird die leicht bewegliche Schmelze mit 50 bis 70 ml 9601,im Alkohol erneut aufgekocht, heiß filtriert und kristallisieren gelassen; schöne farblose Kristalle, Roh-F. = 236 bis 2380 C, aus wenig heißem Wasser umkristallisiert: farblose Nadeln, F. = 239 bis 241° C; Ausbeute: etwa 19 g. In heißem Wasser zu 101o löslich, pEr-Wert der wäßrigen Lösung: 7,0.After 1 hour of heating, the easily mobile melt has a 50 up to 70 ml 9601, boiled again in alcohol, filtered hot and crystallized calmly; beautiful colorless crystals, raw F. = 236 to 2380 C, from a little hot water recrystallized: colorless needles, m.p. = 239 to 241 ° C; Yield: about 19 g. In Soluble at 101o in hot water, pEr value of the aqueous solution: 7.0.

Beispiel 2 8-(p-Oxyäthyl) -methylaminocoffein 21 g 8-Chlorcoffein werden mit 15 g ß-Methylaminoäthanol 30 Minuten auf 140 bis 1600 C erhitzt, daraufhin wird die Temperatur für weitere 15 bis 20 Minuten auf 165 bis 1700 C gesteigert. Es wird abkühlen gelassen, wobei alles zu einem farblosen Kristallbrei erstarrt. Das Reaktionsprodukt wird mit 50 bis 60 ml 960l0igem Äthanol aufgekocht und kristallisieren gelassen: farblose Nadeln, die in Wasser zu 60Io löslich sind; pn-Wert der wäßrigen Lösung: 6,9. Ausbeute: etwa 10 g. Nach Eindampfen der Mutterlauge und Stehenlassen weitere 8 g Ausbeute. F. = 162 bis 164" C.Example 2 8- (p-oxyethyl) methylaminocaffeine 21 g of 8-chlorocaffeine are heated with 15 g of ß-methylaminoethanol for 30 minutes to 140 to 1600 C, then the temperature is increased to 165 to 1700 C for a further 15 to 20 minutes. It is allowed to cool, and everything solidifies to a colorless crystal pulp. The reaction product is boiled with 50 to 60 ml of 960 ml ethanol and allowed to crystallize: colorless needles which are soluble in water up to 60 liters; pn value of the aqueous solution: 6.9. Yield: about 10 g. After evaporating the mother liquor and allowing to stand, a further 8 g yield. F. = 162 to 164 "C.

Beispiel 3 8-(B-Oxyäthyl) -äthylaminocoffein 22 g 8-Chlorcoffein - werden mit 19 g ß-Äthylaminoäthanol wie im Beispiel 1 und 2 erhitzt. Die ölartige Reaktionsmasse erstarrt nach zwei Tagen kristallin. Sie wird auf Ton abgepreßt bzw. scharf abgesaugt und durch Lösen in Toluol und Fällen mit Petroläther gereinigt.Example 3 8- (B-oxyethyl) ethylaminocaffeine 22 g of 8-chlorocaffeine - are heated with 19 g of ß-ethylaminoethanol as in Examples 1 and 2. The oily reaction mass solidifies in crystalline form after two days. It is pressed onto clay or sharply suctioned off and cleaned by dissolving it in toluene and precipitating it with petroleum ether.

F. = 88 bis 90" C. Die Substanz ist in Wasser und Alkohol sehr leicht löslich, in Äther unlöslich; pn-Wert der wäßrigen Lösung: 7,1. Ausbeute: 16 g.F. = 88 to 90 "C. The substance is very light in water and alcohol soluble, insoluble in ether; pn value of the aqueous solution: 7.1. Yield: 16 g.

Beispiel 4 8- (8-Oxyäthyl) -phenylaminocoffein 22 g 8-Chlorcoffein werden mit 26 g ß-Phenylaminoäthanol in 100 ml n-Butanol oder n-Propanol bei Gegenwart von 0,5 g Kaliumbromid 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß gekocht; sodann wird der Alkohol im Vakuum verdampft und der Rückstand mit heißem Wasser aufgenommen. Nach 3stündigem Stehen werden die Kristalle abgesaugt und diese aus Äthanol oder Toluol nochmals umkristallisiert. F. = 177 bis 178° C. Die Verbindung ist in warmem Wasser zu 0,5 0/o löslich. Die wäßrige Lösung sowie die Kristalle färben sich beim Liegen an der Luft rosa. pii-Wert der wäßrigen Lösung: 7,2. Ausbeute: 17 Beispiel 5 8- (y-Oxypropyl) -aminocoffein 44 g 8-Chlorcoffein werden mit 40 g y-Aminopropanol unter Rückfluß auf 140 bis 1500 C erhitzt. Es ist darauf zu achten, daß die Temperatur nicht über 1800 C steigt.Example 4 8- (8-oxyethyl) phenylaminocaffeine 22 g of 8-chlorocaffeine are refluxed with 26 g of ß-phenylaminoethanol in 100 ml of n-butanol or n-propanol in the presence of 0.5 g of potassium bromide for 15 to 20 hours; the alcohol is then evaporated off in vacuo and the residue is taken up in hot water. After standing for 3 hours, the crystals are filtered off with suction and recrystallized again from ethanol or toluene. F. = 177 to 178 ° C. The compound is 0.5% soluble in warm water. The aqueous solution and the crystals turn pink when lying in the air. pii value of the aqueous solution: 7.2. Yield: 17 Example 5 8- (γ-Oxypropyl) aminocaffeine 44 g of 8-chlorocaffeine are refluxed to 140 to 1500 ° C. with 40 g of γ-aminopropanol. Care must be taken that the temperature does not rise above 1800 C.

Sobald die Umsetzung beendet ist, die sich zwischen 140 und 1600 C abspielt, beginnt die Temperatur plötzlich zu steigen, so daß es auch zweckmäßig erscheint, einen größeren Überschuß von y-Aminopropanol zu verwenden.As soon as the conversion is finished, which is between 140 and 1600 C is playing, the temperature suddenly starts to rise, so it's also useful appears to use a larger excess of γ-aminopropanol.

Nach 1- bis 2stündigem Erhitzen wird das klare, viskose Reaktionsgut, welches bisweilen schon beim Abkühlen kristallisiert, mit 100 ml 980/ojgem Alkohol aufgekocht, heiß filtriert und kristallisieren gelassen. Rohausbeute: etwa 43 g. Die weiße, etwas klebrige und gelbgefärbte Kristallmasse (F. = 218 bis 2200 C) wurde aus 200 ml heißem Wasser umkristallisiert: : farblose, seidigglänzende, lange Kristallnadeln ; F. = 224 bis 226° C. Ausbeute: etwa 40 g, zu 2 °/0 in Wasser mit einem pa-Wert von 7)0 löslich.After 1 to 2 hours of heating, the clear, viscous reaction material, which sometimes crystallizes on cooling, with 100 ml of 980% alcohol boiled, filtered hot and left to crystallize. Raw yield: about 43 g. The white, somewhat sticky and yellow-colored crystal mass (F. = 218 to 2200 C) was Recrystallized from 200 ml of hot water:: colorless, silky, long crystal needles ; F. = 224 to 226 ° C. Yield: about 40 g, at 2 ° / 0 in water with a pa value of 7) 0 soluble.

Unter sonst gleichen Bedingungen erhält man das Produkt auch durch 2stündiges Kochen in Toluol. All other things being equal, the product is obtained through Boiling in toluene for 2 hours.

Beispiel 6 8-(fl-Oxypropyl) -aminocoffein 22 g 8-Chlorcoffein und 20 g 3-Amino-propanol-(2) werden wie im Beispiel 5 umgesetzt. Nach Aufarbeitung werden 17 g Ausbeute erzielt; F. = 221 bis 222° C aus wenig Alkohol. Das Produkt ist in Alkohol und Wasser (plv 7,1) gut löslich, unlöslich in Äther und Petroläther.Example 6 8- (fl-Oxypropyl) -aminocaffeine 22 g of 8-chlorocaffeine and 20 g of 3-amino-propanol- (2) are reacted as in Example 5. After working up, a yield of 17 g is achieved; F. = 221 to 222 ° C from a little alcohol. The product is readily soluble in alcohol and water (plv 7.1), insoluble in ether and petroleum ether.

Beispiel 7 8- (y-Methoxypropyl) -aminocoffein 33 g 8-Chlorcoffein und 36 ml y-Methoxy-propylamin werden auf 120°C erhitzt. 8-Chlorcoffein geht langsam innerhalb 15 Minuten mit zunächst schwachrosavioletter Farbe in Lösung, die sich gelbbraun verfärbt. Nach 20 Minuten beginnt die Temperatur auf 1400 C zu steigen.Example 7 8- (γ-methoxypropyl) aminocaffeine 33 g of 8-chlorocaffeine and 36 ml of γ-methoxypropylamine are heated to 120 ° C. 8-chlorocaffeine slowly dissolves within 15 minutes with an initially pale pinkish-violet color, which turns yellow-brown in color. After 20 minutes the temperature begins to rise to 1400 C.

Die Temperatur wird noch weitere 20 Minuten auf 1400 C gehalten und das gelbe Reaktionsprodukt abgekühlt.The temperature is held at 1400 ° C. for a further 20 minutes and the yellow reaction product cooled.

Bei 100°C erstarrt es zu einer weißen Kristallmasse, die mit 120 ml 96%igem Äthanol aufgenommen wird, heiß filtriert und kristallisieren gelassen wird: schöne, farblose Nadeln, F. = 178 bis 1800 C, in Wasser sehr gut löslich (zu 400/o), ph 7,1. Ausbeute: 31 g.At 100 ° C it solidifies to a white crystal mass, which with 120 ml 96% ethanol is absorbed, filtered hot and allowed to crystallize: beautiful, colorless needles, F. = 178 to 1800 C, very soluble in water (up to 400 / o), ph 7.1. Yield: 31 g.

Durch Zusatz von 40%iger Kalilauge in die wäßrige Lösung läßt sich die neue Base zuerst als Ö1 fällen, das alsbald erstarrt. F. = 171 bis 173"C, aus Alkohol F. = 178 bis 1800C. By adding 40% strength potassium hydroxide solution to the aqueous solution First precipitate the new base as oil, which soon solidifies. F. = 171 to 173 "C, from Alcohol F. = 178 to 1800C.

Analog: 8-(y-Äthoxypropyl)-aminocoffein aus 8-Bromcoffein und y-Äthoxypropylamin durch 20stündiges Kochen in Toluol in Gegenwart von 0,5 g Kalibromin. Analog: 8- (γ-ethoxypropyl) -aminocaffeine from 8-bromocaffeine and γ-ethoxypropylamine by boiling in toluene for 20 hours in the presence of 0.5 g calibromin.

F. = 160 bis 162° C ; die Verbindung ist in Wasser löslich. M.p. = 160 to 162 ° C; the compound is soluble in water.

Ausbeute: etwa 930/0. Yield: about 930/0.

Beispiel 8 8-(ß-Phenyl-ß-oxyisopropyl)-aminocoffein 13 g 8-Bromcoffein und 15 g d,l-Norephedrin als freie Base werden im Rundkolben unter Rückfluß auf 1700C Innentemperatur erhitzt. Es entsteht eine dickflüssige Schmelze, die nach 2stündigem Erhitzen mit Wasser angeteigt wird, wobei das bromwasserstoffsaure Norephedrin in Lösung geht, während sich das neue Produkt in Ölform abscheidet. Das Ö1 wird mit 30 30ml 96%igem Äthanol aufgenommen. Nach einigen Stunden entstehen schöne, farblose, quaderförmige Kristalle vom F. = 208 bis 210"C und nach nochmaligem Umkristallisieren aus Alkohol oder Lösen in Toluol und Zusatz von Petroläther vom F. = 210 bis 2120C. Das Produkt ist in 2n-Salzsäure löslich, woraus es durch Zusatz von Alkalien wieder gefällt wird, und in Wasser zu 3 OJo löslich; p-Wert der wäßrigen Lösung: 7,0, Ausbeute: 14 g.Example 8 8- (β-Phenyl-β-oxyisopropyl) -aminocaffeine 13 g of 8-bromocaffeine and 15 gd, l-norephedrine as the free base are heated under reflux to an internal temperature of 1700 ° C. in a round bottom flask. The result is a viscous melt which, after heating for 2 hours with water, is made into a paste, whereby the hydrobromic acid norephedrine dissolves while the new product is deposited in the form of an oil. The oil is taken up with 30 30 ml 96% ethanol. After a few hours, beautiful, colorless, cuboid crystals with a temperature of 208 to 210 "C and after repeated recrystallization from alcohol or dissolving in toluene and the addition of petroleum ether of 210 to 2120C. The product is soluble in 2N hydrochloric acid, From which it is precipitated again by the addition of alkalis, and is soluble in water up to 30%; p-value of the aqueous solution: 7.0, yield: 14 g.

Acetylderivat: Durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid: F. = 90 bis 92"C. Acetyl derivative: By heating with acetic anhydride: F. = 90 to 92 "C.

Beispiel 9 8-(a-Methyl-fl-oxypropyl) -aminocoffein 11 g 8-Chlorcoffein werden mit 10 ml a-Methylß-oxypropylamin 2 Stunden auf 140 bis 1600 C unter Rückfluß erhitzt. Nach 5 Minuten geht das 8-Chlorcoffein in Lösung. Nach weiteren 15 Minuten Erhitzen wird das Reaktionsgut dunkler. Nach 2 Stunden resultiert eine dunkle Reaktionsmasse, die mit 960/0im Alkohol ausgekocht wird. Nach mehreren Tagen sind kugelige Gebilde entstanden, die aus wenig Alkohol unter Zusatz von Äther umkristallisiert werden; F. = 216 bis 2180 C, Ausbeute: etwa 8 g.Example 9 8- (α-Methyl-fl-oxypropyl) -aminocaffeine 11 g of 8-chlorocaffeine are refluxed with 10 ml of α-methylβ-oxypropylamine for 2 hours at 140 ° to 1600 ° C. After 5 minutes the 8-chlorocaffeine goes into solution. After a further 15 minutes of heating, the reaction material becomes darker. After 2 hours, a dark reaction mass results, which is boiled up with 960/0 in alcohol. After several days, spherical structures have emerged, which are recrystallized from a little alcohol with the addition of ether; M.p. = 216 to 2180 C, yield: about 8 g.

Beispiel 10 8- (y-Allyloxy-ß-oxypropyl)-aminocoffein 11 g 8-Chlorcoffein werden mit 12 ml γ-Allyloxy-ß-oxypropylamin langsam auf 130 bis 140°C erhitzt, Es geht alles in Lösung, wobei sich die Lösung zuerst rotviolett färbt und später dunkler wird. Nach 60 Minuten langem Erhitzen wird mit 30 mm Alkohol aufgenommen. Nach mehreren Tagen bilden sich gelbbraungefärbte, kugelige Gebilde mit einem Roh-F. von 125 bis 1350 c; aus wenig Wasser lange, seidige, farblose Nadeln, F. = 159 bis 1600 C; dagegen Lösen in wenig Alkohol und Zusatz von Äther bis zur Trübung: farblose, kugelige Körper, F. = 142 bis 143"C; Ausbeute; etwa 9 g; ist in Wasser zu 5 bis 801G löslich. pn-Wert der wäßrigen Lösung: 7,0. Die Umsetzung ist auch durch 20stündiges Kochen der Komponenten in n-Propanol oder Toluol möglich.Example 10 8- (γ-Allyloxy-β-oxypropyl) -aminocaffeine 11 g of 8-chlorocaffeine are slowly heated to 130 to 140 ° C. with 12 ml of γ-allyloxy-ß-oxypropylamine. Everything dissolves, the solution first turning red-violet and later darkening. After heating for 60 minutes, 30 mm alcohol is added. After several days, yellow-brown colored, spherical structures with a raw F are formed. from 125 to 1350 c; from a little water long, silky, colorless needles, temperature = 159 to 1600 C; on the other hand, dissolving in a little alcohol and adding ether to the point of turbidity: colorless, spherical bodies, F. = 142 to 143 ° C; yield; about 9 g; is soluble in water to 5 to 801G. pn value of the aqueous solution: 7 , 0. The reaction is also possible by boiling the components in n-propanol or toluene for 20 hours.

Beispiel 11 8- (y-Lauryloxypropyl) -amino coffein 11 g 8-Chlorcoffein und 30 g y-Lauryloxypropylamin werden zuerst 15 Minuten auf 120 bis 1400C erhitzt.Example 11 8- (γ-Lauryloxypropyl) -amino caffeine 11 g of 8-chlorocaffeine and 30 g of γ-lauryloxypropylamine are first heated to 120 to 1400C for 15 minutes.

Daraufhin steigt die Temperatur rasch auf 1700C, wobei alles in Lösung geht. Nach 30 Minuten weiterem Erhitzen wird abkühlen gelassen. Die Schmelze erstarrt zu einem farblosen Kristallbrei. Die Kristalle werden mit 150 ml 96%igem Äthanol aufgenommen und kristallisieren gelassen. Fettartig glänzende, farblose Kristalle, die bei 100" C sintern und bei 123 bis 128° C schmelzen; in Wasser kaum löslich. Ausbeute: etwa 12 g; die wäßrig-alkoholischen Lösungen schäumen sehr stark.The temperature then rises rapidly to 1700C, with everything in solution goes. After heating for a further 30 minutes, the mixture is allowed to cool. The melt solidifies to a colorless crystal pulp. The crystals are with 150 ml 96% ethanol taken up and left to crystallize. Greasy, shiny, colorless crystals, which sinter at 100 "C and melt at 123 to 128 ° C; hardly soluble in water. Yield: about 12 g; the aqueous-alcoholic solutions foam very strongly.

Analog wie Beispiel 11 : 8-(y-[2'-Butyloctyl]-oxypropyl)-aminocoffein Nadelförmige Kristalle, die sich bei 130°C verändern und bei 160 bis 1700 C schmelzen; in Wasser wenig löslich, die Lösungen schäumen stark.Analogous to Example 11: 8- (y- [2'-Butyloctyl] -oxypropyl) -aminocaffeine Needle-shaped crystals that change at 130 ° C and melt at 160 to 1700 C; Slightly soluble in water, the solutions foam strongly.

B e i s p i e l 12 8-(ß-Methyl-ß-oxyamyl)-aminocoffein 6,5 g 8-Chlorcoffein und 8 ml ß-Methyl-ß-oxyamylamin werden 10 bis 15 Minuten auf 120 bis 1300C erhitzt. Es tritt eine violette Färbung des Reaktionsgutes ein, und alles geht in Lösung. Die Temperatur wird auf 160 bis 1700 C gesteigert, auf dieser Temperatur noch 30 Minuten gehalten und dann abkühlen gelassen. Das gelbbraune Reaktionsgut erstarrt beim Abkühlen zu Kristallen, die mit 30 ml 96%igem Äthanol ausgekocht werden, wobei sich ein dicker, farbloser Kristallbrei bildet. F. = 200 bis 204"C, aus Alkohol umkristallisiert, F. = 221 bis 2230 C, ist in Alkohol ziemlich schwer löslich, in Wasser zu 0,1 0/o mit einem pu-Wert von 7 löslich. Ausbeute etwa 5 g.Example 12 8- (β-methyl-β-oxyamyl) aminocaffeine 6.5 g of 8-chlorocaffeine and 8 ml of ß-methyl-ß-oxyamylamine are heated to 120 to 1300C for 10 to 15 minutes. The reaction mixture turns violet and everything goes into solution. The temperature is increased to 160 to 1700 ° C., held at this temperature for a further 30 minutes and then left to cool. The yellow-brown reaction material solidifies on cooling to form crystals, which are boiled with 30 ml of 96% ethanol, a thick, colorless crystal pulp being formed. F. = 200 to 204 "C, recrystallized from alcohol, F. = 221 to 2230 C, is rather sparingly soluble in alcohol, soluble in water to 0.1% with a pu value of 7. Yield about 5 g .

Claims (2)

Analog hergestellt wird das entsprechende a) 8-(ß-Methyl-ß-oxyhexyl)-aminocoffein, F. = 215 bis 217°C, Ausbeute: 700/,; b) 8-(ß-Äthyl-ß-oxyamyl)-aminocoffein, F. = 198 bis 200"C, Ausbeute: 650/o P A T E N T A N S P R Ü C H E: 1. Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung basisch substituierten Coffeinderivaten durch Umsetzung von 8-Halogencoffein mit primären oder sekundären Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Halogencoffeine mit Aminen der allgemeinen Formel worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe bedeuten, R die Bedeutung von R1 oder R4 hat, einer der beiden Substituenten R3 bzw. R5 an Stelle einer OH-Gruppe oder im Falle von R3 auch statt dessen an Stelle einer O R6-Gruppe, der andere Substituent an Stelle eines Wasserstoffatoms oder im Falle von R3 auch einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einer OR6-Gruppe steht, R6 einen gegebenenfalls verzweigten Alkyl- oder einen Alkenylrest und n die Zahlen 0 oder I bedeutet, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel oder durch Zusammenschmelzen ohne Lösungsmittel umsetzt.The corresponding a) 8- (β-methyl-β-oxyhexyl) -aminocaffeine is prepared analogously, melting point = 215 to 217 ° C., yield: 700%; b) 8- (ß-Ethyl-ß-oxyamyl) -aminocaffeine, F. = 198 to 200 "C, yield: 650 / o PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of caffeine derivatives with basic substituents in the 8-position by reaction of 8-halocaffeine with primary or secondary amines, characterized in that 8-halocaffeine with amines of the general formula wherein R1 and R2 are a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R4 is a hydrogen atom or an aryl group, R is R1 or R4, one of the two substituents R3 or R5 instead of an OH group or in the case of R3 also instead of an O R6 group, the other substituent instead of a hydrogen atom or, in the case of R3, also an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or an OR6 group, R6 an optionally branched alkyl or an alkenyl radical and n the numbers 0 or I mean reacted at elevated temperature in the presence of suitable solvents or by melting together without a solvent. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Alkalibromiden oder -jodiden erfolgt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the implementation takes place in the presence of alkali bromides or iodides. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 156 900, 156 901, 164425. Considered publications: German Patent Specifications No. 156 900, 156 901, 164425.