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Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von
Aryloxyessigsäuren mit wertvollen pharmakolo- gischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass substituierte Aryloxy- essigsäureamide der allgemeinen Formel :
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worin R. einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest, Rg einen Alkylrest, R4 einen niedermolekularen Alkylrest und X die
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sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere hypnotische, narkotische und anästhetische Wirksamkeit besitzen.
Man stellt die oben definierten Verbindungen erfindungsgemäss her, indem man ein substituiertes Aryloxyessigsäureamid der allgemeinen Formel :
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worin R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert. Als Reduktionsmittel eignet sich insbesondere eine Lösung von Aluminiumisopropylat in Isopropanol, d. h. die Reduktion nach Meerwein-Ponndorf. Die Reduktion kann auch sehr gut mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niedermolekularen Alkan- ol wie absolutem Methanol ausgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) seien das Methylamid, Äthylamid, Allylamid, Cyclohexylamid, Benzylamid, Anilid, o-Toluidid,
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Diallylamid, N-Methyl-benzylamid, Dibenzylamid, N-Methylanilid, N-Äthyl-anilid, N-n-Pro-
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Morpholid der 2-Methoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure, 2- Methoxy-4-propionyl-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4-butyryl-phenoxyessigsäure, 2 - Me-
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ryl-phenoxyessigsäure genannt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, welche sich zu Volumteilen wie g zu cm3 verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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isopropylat in absolutem Isopropylalkohol unter Rückfluss gekocht, wobei man durch entsprechende Kühlung das entstehende Aceton abdestillieren lässt, während der Isopropylalkohol wieder in das Reaktionsgefäss zurückfliesst, bis im Destillat kein Aceton mehr nachweisbar ist. Man destilliert nun den überschüssigen Isopropylalkohol im Vakuum ab und versetzt den Rückstand unter Eiskühlung mit verdünnter Schwefelsäure. Das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wiederholt mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert.
Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man ein bei 150-160 0, 002 mm siedendes Öl, das allmählich erstarrt. Daraus gewinnt man durch Kristallisation aus n-Heptan 2-Methoxy-4- (l'-hydroxy-n-propyl)-phenoxy- essigsäure-N, N-diäthylamid vom Fp. 65-66 .
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Reduziert man 32, 1 Teile 2-Methoxy-4-nvaleroylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid unter den oben beschriebenen Bedingungen, so erhält man ein bei 170-175 /0, 0004mm siedendes Öl,
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äthylamid in 150 Teilen absolutem Methanol trägt man bei 0-5 unter Rühren im Verlaufe von mehreren Stunden 3 Teile Natriumborhydrid in kleinen Anteilen ein und rührt dann noch zirka 12 Stunden in der Kälte. Nach dieser Zeit lässt sich mit Dinitrophenylhydrazin-Reagens kein Keton mehr nachweisen. Durch Einleitung von Kohlendioxyd wird das überschüssige Natriumborhydrid zersetzt und gleichzeitig die gebildete Hydroxyverbindung in Freiheit gesetzt. Man destilliert das Methanol auf dem Wasserbad ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt das Reaktionsprodukt in Chloroform auf.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der allmählich kristallin erstarrende Rückstand wird aus Benzol-Petroläther kristallisiert und stellt das bei 74-750 schmelzende 2-Methoxy (1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessig- säure-N, N-diäthylamid dar.
Reduziert man 33, 5 Teile 2-Methoxy-4-n- caproyl-phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid unter den oben beschriebenen Bedingungen, so
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bis 52 (aus Hexan).
Analog erhält man aus 31 Teilen 2-Methoxy- 4- (3'-oxo-n-butyl)-phenoxyessigsäure-N,N-di- äthylamid 2-Methoxy-4- (3'-hydroxy-n-butyl)phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, ein bei 151 bis 154 /0, 0001 mm Hg siedendes Öl.
In analoger Weise erhält man :
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amid, Kp. 159-160 /0, 0005 mm Hg, sowie ausgehend von 30, 5 Teilen 2-Methoxy-4-[3'-oxo-n- buten- (1')-yl]-phenoxyessigsäure -N,N-diäthyl-
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[3'-hydroxy-n-buten- (l')-siedet.
Ausgehend von 32 Teilen 2-Methoxy-4-acetyl- phenoxyessigsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid
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bei 216-218 siedet.
Ausgehend von 29 Teilen 2-Methoxy-4-acetyl- phenoxyessigsäure-piperidid erhält man in gleicher Weise 2-Methoxy-4-(1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessigsäure-piperidid, ein bei 208-211 /0, 002 mm siedendes Öl.
Ausgehend von 29 Teilen 2-Methoxy-4-acethylphenoxyessigsäure-morpholid erhält man in gleicher Weise 2-Methoxy-4- (1'-hydroxyäthyl)-phen- oxyessigsäure-morpholid als Öl, das bei 191-192 / 0, 03 mm siedet.
Beispiel 3 : 3, 7 Teile 2-Methoxy-4-n-caproyl- phenoxyessigsäure-p-toluidid werden in 80 Teilen absolutem Methanol suspendiert und unter Rühren bei 0-5 überschüssiges Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben, bis sich kein Keton mehr nachweisen lässt, wozu etwa 1 Teil NaBH4 benötigt wird. Die Dauer der Reduktion beträgt etwa 5-6 Stunden. Die erhaltene klare Lösung wird mit verdünnter Essigsäure schwach angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus verdünntem Methylalkohol kristallisiert erhält man 2-Methoxy-4-(1'-hydroxy-n-hexyl)-phenoxyessigsäure-p-toluidid vom Fp. 106 .
In gleicher Weise lässt sich 2-Methoxy-4-ncarproyl-phenoxyessigsäure-p-anisidid zu 2-Methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl)-phenoxyessigsäure-panisidid vom Fp. 118 (aus verdünntem Methanol kristallisiert) reduzieren.
Nach dem gleichen Verfahren wird aus dem entsprechenden Keton 2-Methoxy-4- (l'-hydroxy-
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213-2199 /0,0008mm),sowie2-Methoxy-4- (l'hydroxy- n-hexyl)-phenoxyessigsäure-N-benzylamid, das bei 183-186 /0, 0007 mm siedet und zu Kristallen : vom Fp. 860 erstarrt, hergestellt.
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Process for the preparation of new aryloxyacetic acid amides
The present invention relates to a
Process for the preparation of new derivatives of
Aryloxyacetic acids with valuable pharmacological properties.
It has been found that substituted aryloxy acetic acid amides of the general formula:
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wherein R. is an alkyl, alkenyl or cycloalkyl radical or a phenyl or benzyl radical optionally substituted by halogen atoms or low molecular weight alkyl or alkoxy groups, R2 is hydrogen or a low molecular weight alkyl or alkenyl radical, Rg is an alkyl radical, R4 is a low molecular weight alkyl radical and X is the
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can be connected directly or via an oxygen atom, have pharmacologically valuable properties, in particular hypnotic, narcotic and anesthetic effectiveness.
The compounds defined above are prepared according to the invention by adding a substituted aryloxyacetic acid amide of the general formula:
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in which R1, R2, R3, R4 and X have the meanings given above, reduced. A solution of aluminum isopropylate in isopropanol is particularly suitable as the reducing agent; H. the reduction according to Meerwein-Ponndorf. The reduction can also be carried out very well with the aid of sodium borohydride in a suitable organic solvent, e.g. B. a low molecular weight alkanol such as absolute methanol.
The starting materials of the general formula (II) are methyl amide, ethyl amide, allylamide, cyclohexyl amide, benzyl amide, anilide, o-toluidide,
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Diallylamide, N-methyl-benzylamide, dibenzylamide, N-methyl anilide, N-ethyl anilide, N-n-pro
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Morpholide of 2-methoxy-4-acetyl-phenoxyacetic acid, 2- methoxy-4-propionyl-phenoxyacetic acid, 2-methoxy-4-butyryl-phenoxyacetic acid, 2 - Me-
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called ryl-phenoxyacetic acid.
The following examples are intended to explain the preparation of the new compounds in more detail. Here, parts mean parts by weight, which are related to parts by volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
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Isopropylate is boiled under reflux in absolute isopropyl alcohol, the acetone formed being allowed to distill off by appropriate cooling, while the isopropyl alcohol flows back into the reaction vessel until acetone is no longer detectable in the distillate. The excess isopropyl alcohol is then distilled off in vacuo, and dilute sulfuric acid is added to the residue while cooling with ice. The separated oil is taken up in ether, the ethereal solution washed repeatedly with dilute sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and the ether is distilled off.
Distillation of the residue in a high vacuum gives an oil which boils at 150-160 0.002 mm and which gradually solidifies. From this, 2-methoxy-4- (l'-hydroxy-n-propyl) -phenoxy-acetic acid-N, N-diethylamide with a melting point of 65-66 is obtained by crystallization from n-heptane.
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If 32.1 part of 2-methoxy-4-nvaleroylphenoxyacetic acid-N, N-diethylamide is reduced under the conditions described above, an oil boiling at 170-175 / 0.0004mm is obtained,
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ethylamide in 150 parts of absolute methanol is introduced at 0-5 with stirring over the course of several hours, 3 parts of sodium borohydride in small portions and then stirred for about 12 hours in the cold. After this time, no more ketone can be detected with the dinitrophenylhydrazine reagent. By introducing carbon dioxide, the excess sodium borohydride is decomposed and at the same time the hydroxy compound formed is set free. The methanol is distilled off on a water bath, water is added to the residue and the reaction product is taken up in chloroform.
The chloroform solution is washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue, which gradually solidifies in crystalline form, is crystallized from benzene petroleum ether and represents 2-methoxy (1'-hydroxyethyl) phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide, which melts at 74-750.
If 33.5 parts of 2-methoxy-4-n-caproyl-phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide are reduced under the conditions described above, so
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to 52 (from hexane).
Analogously, from 31 parts of 2-methoxy-4- (3'-oxo-n-butyl) -phenoxyacetic acid-N, N-di- äthylamid 2-methoxy-4- (3'-hydroxy-n-butyl) phenoxyacetic acid- N, N-diethylamide, an oil boiling at 151 to 154/0, 0001 mm Hg.
In an analogous way one obtains:
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amid, boiling point 159-160 / 0.0005 mm Hg, and also starting from 30.5 parts of 2-methoxy-4- [3'-oxo-n-buten- (1 ') - yl] phenoxyacetic acid -N, N diethyl
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[3'-hydroxy-n-butene (l ') - boils.
Starting from 32 parts of 2-methoxy-4-acetylphenoxyacetic acid-N-methyl-N-cyclohexylamide
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boils at 216-218.
Starting from 29 parts of 2-methoxy-4-acetylphenoxyacetic acid piperidide, 2-methoxy-4- (1'-hydroxyethyl) phenoxyacetic acid piperidide, an oil boiling at 208-211 / 0.002 mm, is obtained in the same way.
Starting from 29 parts of 2-methoxy-4-acethylphenoxyacetic acid morpholide, 2-methoxy-4- (1'-hydroxyethyl) -phenoxyacetic acid morpholide is obtained in the same way as an oil which boils at 191-192 / 0.03 mm .
Example 3: 3.7 parts of 2-methoxy-4-n-caproyl-phenoxyacetic acid-p-toluidide are suspended in 80 parts of absolute methanol and excess sodium borohydride is added in small portions at 0-5 with stirring until no more ketone can be detected , for which about 1 part NaBH4 is needed. The duration of the reduction is about 5-6 hours. The clear solution obtained is weakly acidified with dilute acetic acid and evaporated to dryness in vacuo. Crystallized from dilute methyl alcohol, 2-methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl) -phenoxyacetic acid-p-toluidide of melting point 106 is obtained.
In the same way, 2-methoxy-4-n-carproyl-phenoxyacetic acid-p-anisidide can be reduced to 2-methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl) -phenoxyacetic acid-panisidide of melting point 118 (crystallized from dilute methanol) .
Using the same procedure, the corresponding ketone is converted into 2-methoxy-4- (l'-hydroxy-
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213-2199 / 0.0008 mm), as well as 2-methoxy-4- (l'hydroxy-n-hexyl) -phenoxyacetic acid-N-benzylamide, which boils at 183-186 / 0.0007 mm and forms crystals: with melting point 860 solidified, produced.