DE1065421B

DE1065421B - Verfahren zur Herstellung von alkylierten Hydropyrazolo [3,4-d] pyrimidinen

Info

Publication number: DE1065421B
Application number: DENDAT1065421D
Authority: DE
Inventors: Riehen und Dr. Paul Schmidt Therwil Dr. Jean Druey (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Publication date: 1959-09-17

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von im Pyrimidinring wenigstens einmal die Gruppierung

O "'■■.:

Alkyl — N — C —

aufweisenden, in 1- oder 2-Stellung unsubstituierten oder alkylierten, in 3-Stellung unsubstituierten und gegebenenfalls in einer der Stellungen 4 oder 6 eine freie oder alkylsubstituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppe aufweisenden oder in 6-Stellung unsubstituierten Hydropyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen mit dem Kern der Formel

N⁵

²N

N N

oder ihrer tautomeren Formen sowie ihrer Salze. Die Alkylreste in den neuen Verbindungen sind vorzugsweise niedermolekular; besonders zu nennen sind Methyl- und Isopropylreste.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere koffeinartige, d. li. stimulierende und diuretische Wirkung bei geringer Toxizität. So besitzt z. B-. [das 2,5,7-Trimethyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[3,4-d] -pyrimidin bezüglich seiner motiJitätssteigenden Wirkung eine etwa 6mal größere therapeutische Breite als Theobromin und ist auch in absoluten Dosen stärker wirksam. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden, sind jedoch auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln geeignet. Sie beeinflussen ferner den Stoffwechsel. Besonders wertvoll sind jene Verbindungen der genannten Art, in denen sich ein niederer Alkylrest in l_r oder 2-Stellung befindet, und ihre Salze.

Besonders hervorzuheben ist das 2,5,7-Trimethyl- _4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[3,4-d] -pyrimidin sowie das l-Isopropyl-4,6-dioxo-5,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidin.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen. Sie werden erhalten, wenn man N-unsubstituierte oder alkylierte, in 5-Stellung unsubstituierte 3-Amino- oder Monoalkylammo-pyrazol-4-carbonsäuren, gegebenenfalls in Form des Nitrils oder anderer, eine Oxo-, Thiono- oder Iminogruppe aufweisenden reaktionsfähigen funktionellen Derivate mit Kohlen- oder Ameisensäure, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate bei erhöhter Temperatur unter der Maßgabe umsetzt, daß mindestens eine der Carbonsäuren funktionell so abgewandelt ist, daß sie eine freie oder monoalkylsubstituierte Aminogruppe aufweist und mindestens eine der in den Ausgangsstoffen vorhandenen Aminogruppen monoalkylsubstituiert ist, oder Verfahren zur Herstellung

von alkylierten
Hydropyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 10. Februar, 7. April, 1. Juni, 16. Juli
und 28. September, 1956

Dr. Jean Druey, Riehen,

und Dr. Paul Schmidt, Therwil (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

wenn man im Pyrimidinkern N-unsubstituierte, in mindestens einer der Stellungen 4 und 6 eine Oxogruppe und gegebenenfalls in der anderen eine unsubstituierte oder alkylsubstituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppe aufweisende oder in 6-Stellung unsubstituierte, in 1- oder 2-Stellung unsubstituierte oder alkylierte, in 3-Stellung unsubstituierte Hydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidine mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen alkyliert und gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen mit einer Alkylmercaptogruppe diese zur freien Oxygruppe hydrolysiert oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder Alkylaminen in eine freie oder alkylsubstituierte Aminogruppe überführt und gegebenenfalls Salze herstellt.

Zur erstgenannten Umsetzung verwendet man vorzugsweise Alkyl-formamid oder N-Alkyl-kohlensäureamide einerseits und 3-Aminq-pyrazol-4-carbonsäurederivate, z.B. Ester, andererseits,. J>der 3-Amino-pyrazol-carbpnsäüre-N-alkylamide und Kohlen- oder Ameisensäure, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate. Die Kondensation zu den Pyrazolo-pyrirnidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 100° C, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäß. Die verfahrensgemäße Alkylierung geschieht durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen, insbesondere des Methanols, wie z. B. mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, wobei je nach den angewendeten

909'628/400

' '"^:: ■ ■■■■■■·■ 3 ■ ' 4

Reaktionsbedingungen eines oder mehrere der Pyrimidin- weiterrühren und zieht die Lösung mit viel Chloroform Ringstickstoffatome und gegebenenfalls auch das Stick- aus. Der Chloroformrückstand wird aus siedendem stoff atom in 1-Stellung alkyliert wird. Dabei können auch Wasser umkriställisiert. 2,5,7-Trimethyl-4,6-dioxoandere vorhandenealkylierbare Gruppen alkyliertwerden, ■ _:4;5,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel wie z. B. eine Mercapto- oder Aminogruppe.. Die Erset-' 5 ■■■.·. . ,;
zung einer Alkylmercaptogruppe durch die Oxygruppe
geschieht durch Hydrolyse, zweckmäßig z. B. durch Behandlung mit Säuren, z. B. Salzsäure, diejenige durch eine
freie oder alkylsubstituierte Aminogruppe durch Behandlung mit Ammoniak oder Alkylaminen. io

Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B.
durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basi- 15
schem Charakter, wie mit basischen Substituenten, bilden wird so in weißen Kristallen vom F. = 195 bis 196° Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als erhalten.

salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Das als Ausgangsstoff verwendete 4,6-Dioxy-pyrazolo-

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor- [3,4-d]-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden,

säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, ali- 20 8,5 g Äthoxymethylen-cyanessigester werden in 500cm³ cyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Alkohol gebracht; die Lösung wird dann mit 2,5 cm³ Sulfonsäuren, wie Ameisen-, _Essig-, Propion-, Oxal-, Hydrazinhydrat versetzt und während 6 Stunden am Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum zur Trockne Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztrauben- ein und kristallisiert aus wenig Wasser. 3-Amino-4-carbsäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, 25 äthoxy-pyrazol der Formel p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulf on-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylen- C₂H₅O OC-sulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder
SuIf anilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. H₂ N -

Die als Ausgangsstoffe verwendeten oder zur Herstel- 30 lung der als Ausgangsstoffe dienenden im Pyrimidinkern N-unsubstituierten Pyrazolo-pyrimidine verwendbaren,

in 4-Steiiung eine freie oder funktionell abgewandelte _wi_rd so in weißen Kristallen vom F. = 102 bis 103° Carboxylgruppe aufweisenden 3-Amiiiopyrazole werden erhalten.

z. B. durch Umsetzung von unsubstituierten oder substi- 35 50 g S-Amino^-carbäthoxy-pyrazol und 100 g Harntuierten a-Cyan-a-formyl-essigsäuren oder ihren funktio- stoff werden gut vermischt und während 40 Minuten neuen Derivaten, wie ihren Estern, Amidinen, Amiden i_n einem Bad von 200° erhitzt. Man zieht dann die oder Nitrilen und/oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Schmelze mit 400 cm³ heißer 1 η-Natronlauge aus, Mercaptalen mit Hydrazinen erhalten. Letztere sind un- filtriert von wenig nicht Gelöstem ab und stellt das substituiert oder können auch durch Alkylreste mono- 40 Filtrat mit Eisessig sauer, worauf ein weißer Niedersubstituiert sein. Als funktionell Derivate einer α-Cyan- schlag ausfällt, von dem abgenutscht wird. Man erhält cc-formyl-essigsäure werden vorzugsweise Enoläther der _So 4,6-Dioxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin in weißen Kria-Cyan-a-formyl-essigsäureester, wie z. B. der Äthoxy- stallen, die bei 300° noch nicht geschmolzen sind, methylen-cyanessigsäure-äthylester, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft unter milden Bedin- 45 Beispiel λ

gungen, zum Teil bei Zimmertemperatur und exotherm. 16,8 g 4-Oxy-6-mercapto-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin

Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesen- werden in 200 cm³ 2 η-Natronlauge gelöst, und die heit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z. B. in Lösung wird langsam unter Rühren mit 42 g Dimethyl-■ Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reak- sulfat versetzt. Man rührt während 20 Stunden bei tionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmit- 50 Zimmertemperatur weiter und zieht dann mit viel tels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform, um. Chloroform aus. Der Chloroformrückstand besteht aus In den erhaltenen 3-Amino-pyrazolen kann die freie oder einem Gemisch zweier Verbindungen, wovon die eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in üblicher j_n Essigester schwer löslich ist und aus viel Alkoho) Weise weiterverwandelt werden. Die Umsetzung der umkristallisiert wird. 2,5-Dimethyl-6-methylmercapto-3-Ämino-pyrazol-4-carbonsäuren oder ihrer Derivate 55 4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel mit unsubstituierten funktionellen Aminogruppen zu den
im Pyrimidinkern N-unsübstituierten Ausgangsstoffen
erfolgt analog dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Die oben beschriebenen Pyrazolo-pyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in 60

Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. H₃CS L J\ /

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen N ^

näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. wird so in weißen Kristallen vom F. = 203 bis 204° „ . . . , 65 erhalten.

P Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Oxy-6-mercapto-

Eine Lösung von 15,2 g 4,6-Dioxy-pyrazolo-[3,4-d]- pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden.

pyrimidin in 200 cm³ 2 η-Natronlauge wird langsam Eine Mischung von 25 g 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol

• unter Rühren mit 42 g Dimethylsulfat versetzt. Man und 50 g Thioharnstoff wird in einem Bad von 200° läßt dann während 20 Stunden bei Zimmertemperatur 70 während 1 Stunde erhitzt. Man nimmt dann die Schmelze

in 400 cm³ 2 η-Natronlauge auf und säuert mit Eisessig an, wobei 4-Oxy-6-mercapto-pyrazolo-[3,4-d]-pyrirnidin in weißen Kristallen ausfällt, die bei 300° noch nicht geschmolzen sind.

Beispiel 3

14 g 4-Oxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin werden in 150 cm³ 2 η-Natronlauge gebracht; die Lösung wird unter Rühren langsam mit 30 g Dimethylsulfat versetzt und dann während 10 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man zieht hierauf die Lösung mehrmals mit viel Chloroform aus und kristallisiert die vereinigten Rückstände aus viel siedendem Alkohol. So erhält man zwei Verbindungen, von denen die eine in Alkohol schwer löslich ist und einen F. = 287 bis 289° zeigt und die andere sich in Alkohol leichter löst und einen F. = 181 bis 182° aufweist. Die erste Verbindung ist 2,5-Dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und die zweite 1,5-Dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formeln

CH,-N

N-CH₃

bzw.

H,C — N

Beispiel 5

Eine Lösung von 12,6 g 4-Mercapto-o-oxy-pyrazolo-[3,4 d] pyrrolidin in 150 cm³ 2 η-Natronlauge wird langsam innerhalb 2 Stunden mit 31,5 g Dimethylsulfat versetzt. Man läßt während 6 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren und zieht dann die alkalische Lösung mit viel Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus wenig Alkohol umkristallisiert und so ίο 2,7-Dimethyl-4-methylmercapto-6-oxo-6₎7-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

SCH,

N-CH,

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Oxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:

7,5 g 3-Amino-4 carbäthoxy-pyrazol werden mit 30 cm³ Formamid versetzt; es wird dann während 8 Stunden in einem Bad von-190 bis 200° erhitzt. Man läßt erkalten, wobei ein grauer kristalliner Niederschlag ausfällt, von dem abgenutscht wird. Letzterer wird in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Tierkohle geschüttelt und mit 2 η Salzsäure auf p_H 3 bis 4 gestellt, wodurch ein weißer Niederschlag ausfällt, der aus viel siedendem Wasser kristallisiert wird. Das 4-Oxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin wird so in weißen Kristallen, die bei 350° noch nicht geschmolzen sind, erhalten.

Beispiel 4

15,2 g 4,6-Dioxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin werden in 110 cm³ 2 η-Natronlauge gelöst. Man tropft zu der so hergestellten Lösung innerhalb 4 Stunden 25 g Dimethylsulfat und rührt nachher noch während 6 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Die alkalische Lösung wird dann mit viel Chloroform ausgezogen, wobei das als Nebenprodukt entstandene Trimethylderivat in die Chloroformphase geht. Man stellt die wäßrige Lösung auf p_H 4, wonach ein weißer kristalliner Niederschlag ausfällt, der nochmals in Natronlauge gelöst und dann mit Eisessig ausgefällt wird. Man kristallisiert den entstandenen Niederschlag mehrmals aus siedendem Wasser und erhält so 4,6-Dioxo-5,7-dimethyl-4,5,6,7-tetra hydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

in gelblichen Kristallen vom F. = 216 bis 218° erhalten. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Mercapto-6-oxypyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden. 15 g 4,6-Dioxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 50 g pulverisiertes Phosphorpentasulfid werden in 800 cm³ Pyridin gebracht, und es wird während 6 Stunden in einem Bad von 130° erhitzt. Man dampft das Pyridin im Vakuum ab, versetzt den harzigen Rückstand mit 600 cm³ Eiswasser, läßt ¹Z₂ Stunde bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt dann während 2 Stunden auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Man löst ihn heiß in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels 2 η-Essigsäure wieder aus, nutscht ab und wäscht mit Wasser und Alkohol nach.
[3,4-d]-pyrimidin der Formel

HO
45

wird so in Kristallen erhalten, die bei 300° noch nicht geschmolzen sind.

Beispiel 6

Eine Lösung von 10 g 2,7-Dimethyl-4-rnethylmercapto-6-oxo-6,7-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin in 80 cm³ konz. Salzsäure wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man läßt dann erkalten und nutscht vom entstandenen weißen Niederschlag ab. Letzterer wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 2,7 - Dimethyl - 4,6 - dioxo - 4,5,6,7 - tetrahydro - pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

CH,

N N

CH₃

in weißen Kristallen vom F. = 301 bis 303°.

in weißen Kristallen vom F. = 325 bis 327°

Beispiel 7 Beispiel 10

..1Og 2,7 - Dimethyl - 4 - methylmercapto - 6 - oxo - 6,7 - dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 100 cm³ flüssiger Ammoniak werden während 6 Stunden im geschlossenen Rohr auf 100° erhitzt. Die nach dem Abdampfen des Ammoniaks zurückgebliebenen grauen Kristalle werden aus Alkohol umkristallisiert; so wird 2,7-Dimethyl-4-amino-6-oxo-6,7-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinder Formel

NH

O =

N-CH, Eine Lösung von 10 g l-Isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin in 75 cm³ 2 η-Natronlauge wird langsam unter Rühren mit 14 g Dimethylsulfat versetzt. Man läßt die Nacht hindurch stehen und zieht am anderen Morgen mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus Alkohol umkristallisiert und so l-Isopropyl-4,6-dioxo-5,7 - dimethyl- 4,5,6,7 - tetrahydro - pyrazolo - [3,4 - d] - pyrimidin der Formel

H₃C-N

O=I

N N

CH₃

in weißen Kristallen, die bei 320° noch nicht geschmolzen sind, erhalten.

, Versetzt man dieses mit alkoholischer Salzsäure, so erhält man dessen Monochlorhydrat, das bei 312° unter Zersetzung schmilzt. In ähnlicher Weise können andere Salze, wie das Sulfat, Perchlorat, Nitrat oder Methansulforiat, erhalten werden.

. Beispiel 8

Eine Lösung von 8 g 2,5-Dimethyl-6-rnethylmercapto-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin in 70 cm³ konz. Salzsäure wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird von dem entstandenen, weißen Niederschlag abgenutscht. Man kristallisiert aus. verdünntem Alkohol und erhält so 2,5-Dimethyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

N N

CH₃CH(CH₃)₂

in weißen Kristallen vom F. = 141 bis 142° erhalten Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-3-amino-

4-carbamyl-pyrazol kann wie folgt erhalten werden.

Eine Lösung von 48,8 g Äthoxymethylen-malonitril in

5ÖO cm³ Alkohol wird mit 30 g Isopropylhydrazin versetzt. Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus viel Isopropyläther. 2-Isopropyl-3-amino-4-cyanopyrazol wird so in weißen Kristallen vom F. == 94 bis 95° erhalten. 10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm³ 2 η-Natronlauge und 100 cm³ Alkohol versetzt und die Lösung während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Alkohol im Vakuum ab, läßt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab.

Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel

H,NOC-

H, N-I

CH

CH,

in weißen Kristallen, die bei 330° noch nicht geschmolzen sind. -'I''-. . ■ ■ , :;

Beispiel 9

8 g 2,5 - Dimethyl - 6 - methylmercapto - 4 - oxo - 4,5 - dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 80 cm³ flüssiger Ammoniak werden während 20 Stunden im geschlossenen Rohr auf 100° erhitzt. Nach Abdampfen des Ammoniaks kristallisiert man den Rückstand aus viel Alkohol und erhält so 2,5-Dimethyl-6-amino-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel in weißen Kristallen vom F. = 215 bis 216°.

10 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 cm³ Harnstoff werden gut vermischt und während 1 Stunde in einem Bad von 200° erhitzt. Man bringt dann die heiße Schmelze in 150 cm³ ln-Natronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf p_H 3 gestellt, wonach sich weiße Kristalle ausscheiden. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus Wasser erhält man 1-Isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

OH

H, C

CH,

HO

CH

in weißen Kristallen, die bei 320° noch nicht geschmolzen sind.

Versetzt man dieses mit alkoholischer Salzsäure, so
erhält man dessen Monochlorhydrat, das bei 298° unter in weißen Kristallen vom F. = 286 bis 287° Zersetzung schmilzt. . 70 Zersetzung)', ι . .

(unter

Beispiel 11

9 g l-Isopropyl-4-oxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin werden in 40 cm³ 2 η-Natronlauge gelöst und langsam unter Schütteln mit 8 g Dimethylsulfat versetzt. Es fällt ein weißes Produkt aus, von dem abgenutscht wird. Aus Wasser umkristallisiert erhält man l-Isopropyl-4-oxo-5-methyl-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin in Kristallen vom F. = 162 bis 163°.

Beispiel 12

9,85 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 25 cm³ Monomethyl-formamid 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Man engt die Reaktionslösung stark ein. Nach Versetzen mit Äther kristallisiert das 1-Isopropyl-4-oxo-5-methyl-4,5-dihydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin aus, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Äther bei 161 bis 162° schmilzt und mit der im Beispiel 11 beschriebenen Verbindung keine Mischschmelzpunktdepression ergibt.

Beispiel 13

10 g 2-Methyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während 3 Stunden in einem Bad von 200° erhitzt. Man bringt dann die heiße Schmelze in 150 cm³ ln-Natronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf p_H 3 gestellt, wonach sich weiße Kristalle ausscheiden. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus viel Wasser erhält man l-Methyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

2-Methyl-3-amino-4-cyano-pyrazol wird so in weißen Kristallen vom F. = 219 bis 220° erhalten. 10 g der so hergestellten Verbindung werden mit200cm³2n-Natronlauge und 100 cm³ Äthanol versetzt, und die Lösung wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Äthanol im Vakuum ab, läßt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 2-Methyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel

HpNOC-

OH

HO

35

40

H-NT I N

üJN —I ,

CH₃

in weißen Kristallen vom F. =232 bis 234°.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von im Pyrimidinring wenigstens einmal die Gruppierung

Alkyl — Ν —C— ^

aufweisenden, in 1- oder 2-Stellung unsubstituierten oder alkylierten, in 3-Stellung unsubstituierten und gegebenenfalls in einer der Stellungen 4 oder 6 eine freie oder alkylsubstituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppe aufweisenden oder in 6-Stellung unsubstituiertenHydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinenmit dem Kern der Formel

in weißen Kristallen, die bei 300° noch nicht geschmolzen sind.

Eine Lösung von 4,2 g 1 -Methyl-4,6-dihydroxy-pyrazo] o-[3,4-d]-pyrimidin in 30 cm³ 2 η-Natronlauge wird tropfenweise mit 7,5 g Dimethylsulfat versetzt, und es wird während 10 Stunden weitergerührt. Man stellt dann mit 2 η-Natronlauge auf p_H 9 und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus viel Alkohol umkristallisiert. 1,5,7-Trimethyl-4,6- dioxo -4,5,6,7- tetrahydropyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

H₃C

O=

N- N

C Hg

55

60

wird so in weißen Kristallen vom F. = 230 bis 231° erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol wird wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 40 g Äthoxymethylen-malonitril in 400 cm³ Äthanol wird mit 27 g Methylhydrazin versetzt. Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, läßt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen Produkt ab.

oder ihrer tautomeren Formen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man N-unsubstituierte oder alkylierte, in 5-Stellung unsubstituierte 3-Amino- oder Monoalkylaminopyrazol-4-carbonsäuren, gegebenenfalls in Form des Nitrils oder anderer, eine Oxo-, Thiono oder Iminogruppe aufweisenden reaktionsfähigen funktioneilen Derivate mit Kohlen- oder Ameisensäure, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate bei erhöhter Temperatur unter der Maßgabe umsetzt, daß mindestens eine der Carbonsäuren funktionell so abgewandelt ist, daß sie eine freie oder monoalkylsubstituierte Aminogruppe aufweist und mindestens eine der in den Ausgangsstoffen vorhandenen Aminogruppen monoalkylsübstituiert ist, oder daß man im Pyrimidinkern N-unsubstituierte, in mindestens einer der Stellungen 4 und 6 eine Oxogruppe und gegebenenfalls in der anderen eine unsubstituierte oder alkylsubstituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppe aufweisende oder in 6-Stellung unsubstituierte, in 1- oder 2-Stellung unsubstituierte oder alkylierte, in 3-Stellung unsubstituierte Hydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidine mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen alkyliert und gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen mit einer Alkylmercaptogruppe diese zur freien Oxygruppe hydrolysiert oder durch Umsetzung mit Ammoniak . oder Alkylaminen in eine freie oder alkylsubstituierte Aminogruppe überführt und gegebenenfalls Salze herstellt.

·© 909 628/400 9.