DE1044087B - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxyzolidon-(3)-verbindungen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbin düngen, welches darin besteht, daß man ein Gemisch von Hydroxylamin mit einem Ester der allgemeinen Formel

R₁-CH-CH-COOR₂

X NH₂ I

in welcher R₁ Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oderAralkylgruppe, R₂ eine Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer starken Base in Gegenwart von Wasser behandelt und das erhaltene 4-Amino-isoxazolidon-(3) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden spaltet.

In der obigen Formel I kann R₁ z. B. Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, oder eine Arylgruppe, wie Phenyl, p-Tolyl, o-Tolyl, Xylyl, oder eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl, darstellen. X bezeichnet ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod. Beispiele für Ausgangsverbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind: a-Amino-^chlorpropionsäuremethylester, a-Amino-/?-chlorbuttersäuremethylester, a-Amino-ß-chlor-ß-phenylpropionsäureäthylester, a-Amino-zS-brom-y-phenylbuttersäuremethylester, α-Amino-/?-] odpropionsäurepropylester. An Stelle der freien Ausgangsverbindungen kann man auch deren Salze, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate, welche eine leichtere und zweckmäßigere Handhabung gestatten, verwenden; bei der erfmdungsgemäßen Behandlung mit starken Basen werden aus diesen Salzen zunächst das freie Hydroxylamin und die freien a-Amino-/3-halogencarbonsäureester gebildet.

Aus Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 11. Auflage (1950), S. 255, und Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 3. Auflage, Bd. 3 (1930), S. 947, ist das allgemeine Prinzip bekannt, Hydroxamsäuren durch Umsetzung von Säureestern mit Hydroxylamin herzustellen. Die erfindungsgemäß verwendeten Säureester enthalten jedoch ein reaktionsfähiges Halogenatom, so daß mit verschiedenen Reaktionen gerechnet werden muß. Beispielsweise ist bei der Umsetzung von Hydroxylamin mit einem Ester der allgemeinen Formel I mit Bildung der folgenden Stoffe zu rechnen:

Verfahren zur Herstellung von
4-Amino-isoxyzolidon- (3) -verbindungen

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 2. Dezember, 19. Dezember 1955
und 17. Juli 1956

Dr. Hans Kirchensteiner, Dr. Reinhard Schläpfer

und Dr. Hans Spiegelberg, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

R₁ NH₂

! I

3. X —CH-CH- CONHOH
R₁ NH₂

4. HONH-CH-CH-CONHOH

R₁ NH₂

[ I

5. HnN-0 —CH-CH-CONHOH

R₁ NH₂

i 1

L HONH-CH-Ch-COOR₂
R₁ NH₃

2. H₂N-O-CH-CH-COOR₂

Trotz der Vielzahl von möglichen Reaktionen führt das erfindungsgemäße Verfahren direkt und in überraschend guter Ausbeute zu 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen und erlaubt so die Herstellung dieser Verbindüngen auf einem gegenüber dem aus J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), S. 2346, bekannten Verfahren bedeutend verkürzten Weg.

Die Ausgangsverbindungen können z. B. durch Einwirkung vonPhosphorpentachlorid auf die entsprechenden a-Amino-)S-hydroxysäureester nach E. Fischer, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 40 (1907), S. 3719, hergestellt werden.

Eine zweckmäßige Ausführungsform der erfindungsgemäßen Reaktion besteht darin, daß man als starke

«09 679/365

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Base eine anorganische Base, ζ. B. ein Alkalihydroxyd, Die Verfahrensprodukte besitzen die folgende allge-

wie Natrium-, Kalium oder Lithiumhydroxyd, z. B. in. meine Formel
Form einer wäßrigen Lösung, verwendet. Um die gebil-

deten 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen von den bei ι r" j ²

dieser Arbeitsweise während der Reaktion entstehenden 5 . . I I

Alkalisalzen zu trennen, kann man nach einer bevor- O-_: „C = G" II

zugten Ausführungsform der Erfindung so vorgehen, ^ NH'
daß man die alkalisch reagierende Reaktionslösung

zunächst mit einer Mineralsäure, z. B. mittels Salzsäure, in welcher R₁ die gleiche Bedeutung wie oben hat. Sie auf ein p_H von etwa 6 ansäuert, danach mittels eines i° zeichnen sich durch antibiotische und sedative Eigenorganischen Amins, z. B. Methyl-, Diäthyl- oder Tri- schäften aus und stellen farblose, kristallisierte Verbinäthylamin, auf phenolphthaleinalkalische Reaktion ein- düngen dar, welche sich leicht in Wasser und praktisch stellt und in Alkohol oder Aceton eingießt, wodurch die gar nicht in organischen Lösungsmitteln lösen,
in Alkohol oder Aceton schwerlöslichen Halogensalze ausgefällt und abgetrennt werden können, während die 15 Beispiel 1
alkohollöslichen Aminsalze der 4-Amino-isoxazolidon-(3)-

verbindungen in Lösung bleiben. Aus dieser Lösung kann 13,2 g Natriumhydroxyd werden in 60 cm³ Wasser

man die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung durch Zu- gelöst und unter Rühren unterhalb 0⁰C allmählich mit

gäbe von Säure freisetzen und durch Kühlen zur Kristalli- 7,1 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Zur klaren

sation bringen. 20 Lösung fügt man 17,4 g DL-a-Ammo-ß-chlorpropionsäure-

Eine weitere zweckmäßige Ausführungsform zur Iso- methylesterhydrochlorid derart zu, daß die Temperatur

lierung und Abtrennung der 4-Amino-isoxazolidon-(3)- O⁰C nicht überschreitet. Man rührt 15 Minuten bei 0⁰C,

verbindungen vom Halogensalz besteht darin, daß durch stellt das p_H der Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf 6

Zugabe von Säure zur alkalisch reagierenden Reaktions- ein, fügt bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion

lösung die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen aus 25 11 bis 13 g Triäthylamin zu und versetzt mit 800 cm³

ihren Alkalisalzen in Freiheit gesetzt werden und die Äthanol. Nach kurzem Stehen in der Kälte kann vom

Lösung in Alkohol oder Aceton eingegossen wird, wo- ausgeschiedenen Kochsalz abgetrennt werden. Das alko-

durch die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen und die holische Filtrat wird mit alkoholischer Salzsäure auf

Halogensalze abgeschieden werden. Zur Abtrennung der p_H 6,2 eingestellt und hierauf über Nacht im Eisschrank

4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen vom Halogensalz 30 zur Kristallisation gebracht. Nach dem Abfütrieren und

suspendiert man den erhaltenen Niederschlag in Alkohol Waschen des Kristallisats mit absolutem Alkohol erhält

oder Aceton, versetzt mit einer organischen Base, z. B. man 3,2 bis 3,5 g DL-4-Amino-isoxazolidon-(3). Zur

Diäthylamin, trennt die im organischen Lösungsmittel weiteren Reinigung löst man im 2¹/₂fachen Volumen

schwerlöslichen Halogensalze ab und bringt die gelösten Wasser und fällt mit dem 15 bis 20fachen Volumen

4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen durch Zufügen 35 Äthanol aus. Die wohl ausgebildeten Kristalle schmelzen

einer Säure, vorzugsweise Eisessig, zur Abscheidung. bei 142⁰C (Zersetzung).

Eine vorteilhafte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Reaktion besteht- darin, daß in wäßrigem Beismel 2
Methanol als Lösungsmittel-gearbeitet wird. Die Iso- "

lierung und Abtrennung der 4rAmino-isoxazolidon-(3)-ver- 4° Man löst 70,4 g Natriumhydroxyd in 400 cm³ Wasser

bindungen von den anorganischen Salzen lassen sich in und kühlt auf etwa 5⁰C. Darauf trägt man in kleinen

diesem Fall einfach durch Ausfällen dieser anorganischen Portionen 39,2 g Hydroxylaminhydrochlorid ein, so daß

Salze durchführen. Gemäß zwei besonders zweckmäßigen die Temperatur 10⁰C nicht übersteigt, dann werden in

Ausführungsformen zur Isolierung und Trennung, der kleinen Anteilen 69,6 g DL-a-Amino-^-chlorpropionsäure-

4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen von den Halogen- 45 methylester-hydrochlorid zugegeben und die Mischung

salzen werden diese Salze durch Zusatz von Alkoholen, unter Rühren während 3^x/₂ Stunden unter Eiskühlung

insbesondere Äthanol, oder durch Zugabe eines wasser- stehengelassen. Nun erwärmt man während 12 Minuten

entziehenden Mittels, z. B. von wasserfreiem Natrium- auf 6O⁰C, kühlt sofort mit Eis und engt die Lösung im

sulfat, ausgefällt und durch Filtrieren abgetrennt. Umlaufverdampfer auf etwa 275 cm³ ein. Durch Zufügen

Schließlich wird die im alkalisch reagierenden Filtrat 50 von alkoholischer Salzsäure wird das p_H auf 6,2 einge-

gelöste 4-Amino~isoxazolidon-(3)-verbindung aus ihrem stellt. Nach Zugabe von 4000 cm³ Alkohol unter Rühren

Alkalisalz mit einer organischen Säure, vorzugsweise wird ein Gemisch von Halogensalz und DL-4-Amino-

Essigsäure, freigesetzt und durch Kühlen zur Kristalli- isoxazolidon-(3) ausgefällt. Nachdem die Reaktionslösung

sation gebracht. 20 Stunden im Kühlschrank gestanden hat, saugt man

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform 55 ab und erhält nach dem Trocknen 123 g eines Salzge-

der Erfindung kann man als starke Base eine aliphatische misches, das 29 g DL-4-Amino-isoxazolidon-(3) enthalt.

Base verwenden. Als solche eignen sich z. B. niedere Zur Abtrennung des DL-4-Amino-isoxazolidons-(3) wird

Trialkylamine, insbesondere Triäthylamin oder Trimethyl- das Salzgemisch fein pulverisiert und in einer Mischung

amin. Für diese Ausführungsform der Erfindung wird am von 4100 cm³ absolutem Alkohol, 41 cm³ Wasser und

besten als Reaktionsmedium wäßriger Alkohol, z.B. 60 68 g Diäthylamin während 15 Minuten auf 6O⁰C erwärmt,

wäßriges Äthanol oder Methanol, benutzt. Da die Hydro- Darauf filtriert man von den Halogensalzen ab, kühlt das

halogenidsalze der verwendeten starken organischen Basen Filtrat auf etwa 5° C, versetzt mit 40 g Tierkohle, nitriert

alkohollöslich sind, erübrigt sich deren Abtrennung aus und gibt unter Rühren und Eiskühlung so viel Eisessig

der Reaktionslösung bevor die Kristallisation der ge- hinzu, daß eine mit Wasser verdünnte Probe ein p_H von

bildeten 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen einge- 65 4,8 bis 5,0 zeigt, worauf das DL-4-Amino-isoxazolidon-(3)

leitet werden kann. Die 4-Amino-isoxazolidone-(3) können in reiner Form abgeschieden wird. Nach dem Stehen wäh-

auch mit Hilfe eines Ionenaustauschers isoliert werden. rend 20 Stunden im Kühlschrank wird abgesaugt und der

Die beschriebene Reaktionsfolge läßt sich sowohl mit Filtrierrückstand getrocknet. Man erhält 20 g reines

racemischen a-Amino-zS-chlorpropionsäureestern als auch DL-4-Amino-isoxazolidon-(3) vom Schmelzpunkt 140 bis

mit deren optischen Antipoden durchführen. 70 142° C.

5 6

Beispiel 3 phorpentachlorid gewinnen). Man rührt während einer

In ein Gemisch aus 49 cm³ 30%iger Natronlauge, Stunde bei O⁰C und erwärmt während einer weiteren 80 cm³ Wasser und 40 cm³ Eis werden in Anteilen 10 g Stunde auf 25 bis 28⁰C. Nach dem Kühlen auf — 10⁰C Hydroxylamin-hydrochlorid und anschließend unter wird mit alkoholischer Salzsäure auf p_H 5,6 angesäuert Kühlen 17,4 g DL-a-Amino-zS-chlorpropionsäuremethyl- 5 und anschließend in eine eisgekühlte Lösung von 40 g ester-hydrochlorid so eingetragen, daß die Temperatur O⁰C Diäthylamin in 100 cm³ Äthanol gegossen. Die diäthylnicht überschreitet. Nach Beendigung der Zugabe rührt aminalkalische Lösung läßt man in 1100 cm³ Äthanol man während l^x/₂ Stunden unter Eiskühlung, erwärmt von 60° C einfließen, hält während 10 bis 15 Minuten bei schließlich während 15 Minuten auf 45⁰C und kühlt ab. dieser Temperatur, kühlt auf — 5 bis — 10° C ab und Die alkalisch reagierende Reaktionslösung enthält 8 g io trennt vom Kochsalz ab. Das klare Filtrat wird bei— 12° C DL-4-Amino-isoxazolidon-(3). Zur Isolierung des DL-4-Ami- mit etwa 23 g Eisessig auf p_H 6 eingestellt und mit no-isoxazolidons-(3) verfährt man nach Beispiel 2. D-4-Amino-isoxazolidon-(3) angeimpft. Man läßt bei

— 18° C unter gelegentlichem Rühren kristallisieren und

BeisDiel 4 saugt die Kristalle ab. Man erhält 8,2 g rohes D-4-Amino-

15 soxazolidon-(3). D-4-Amino-isoxazolidon-(3) kann über

Die nach Beispiel 3 erhältliche, 8 g DL-4-Amino-isoxazo- das Diäthanolaminsalz oder über das saure Tartrat gelidon-(3) enthaltende Lösung wird unter Kühlung mit reinigt werden und zeigt hierauf folgende Charakteristika: Essigsäure auf p_H 7 abgepuffert, und an einem Polyvinyl- \_a]f — + 114,5 bis 115° (c = 1 in Wasser); Schmelzpunkt benzylammoniumharz adsorbiert. Man wäscht das Harz 140⁰C.

mit Wasser säurefrei und eluiert das DL-4-Amino-isoxazoli- 20 Beisüiel 7

don-(3) mit 0,5 η-Ammoniak. Gegebenenfalls nach Ent-

färbung der ammoniakalischen Lösung mit Kohle wird 87,5 g Natriumhydroxyd und 0,5 g Natriumsulfid

im Vakuumschnellverdampfer bei 35° C auf 60 cm³ ein- werden mit 35 cm³ Wasser verrührt. Nachdem der größte geengt. Man stellt mit 15%iger Salzsäure auf p_H 6,2 ein, Teil des Natriumhydroxyds in Lösung gegangen ist, fügt fügt 300 cm³ absolutes Äthanol zu und läßt bei — 10⁰C 25 man 350 cm³ Methanol zu und hält bei etwa 5O⁰C bis zum kristallisieren. Das Kristallisat wird mit der lOfachen Eintritt der klaren Lösung. Hierauf kühlt man auf — 9 Menge Methanol verrieben, das Kristallpulver in der bis — 10⁰C ab und läßt bei dieser Temperatur unter 2¹ZaUaChCn Menge Wasser gelöst und durch vorsichtige intensivem Rühren eine 3O⁰C warme Lösung aus 50 g Zugabe von Äthanol die Kristallisation des DL-4-Amino- Hydroxylamin-hydrochlorid, 15 cm³ Wasser und 150 cm³ isoxazolidone-(3) in der Kälte eingeleitet. 30 Methanol zulaufen. Anschließend wird unter stetem

Rühren eine Lösung von 87 g DL-a-Amino-jff-chlorpro-

Beis · el c pionsäuremethylester-hydrochlorid in 125 cm³ Methanol

bei — 10° C zugetropft und noch während einer weiteren 17,6 g Natriumhydroxyd werden in 70 cm³ Wasser Stunde gerührt.

gelöst und auf 5° C abgekühlt. Man trägt in kleinen 35 Zur Abtrennung der anorganischen Salze verrührt man Portionen 9,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid und an- während 3 Stunden mit 60 g Natriumsulfat bei — 15° C, schließend 17,4 g L-a-Amino-ß-chlorpropionsäuremethyl- trennt von den anorganischen Salzen ab und wäscht das ester-hydrochlorid so ein, daß die Temperatur 10⁰C nicht Salz mit Methanol nach. Die vereinigten Filtrate werden überschreitet. Man rührt die Mischung während 3 Stunden anschließend in der Kälte mit Eisessig auf p_H 6 eingeunter Eiskühlung, erwärmt dann während 12 Minuten auf 40 stellt. Nach eventuellem Animpfen mit DL-4-Amino-60°C, kühlt auf etwa 5⁰C ab und stellt mit alkoholischer isoxazolidon-(3) ist die Kristallisation bei —10 bis Salzsäure auf ein p_H von 6,2 ein. Diese Mischung versetzt — 15° C nach 3 bis 4 Stunden beendet. Man erhält 30,6 g man unter Rühren und Eiskühlung mit 200O cm³ Alkohol rohes DL-4-Amino-isoxazolidon-(3). DL-4-Amino-isoxazo- und saugt nach 6 Stunden das 25,5 g betragende, aus lidon-(3) kann zur Entfernung eventuell noch beige-Natriumchlorid und L-4-Amino-isoxazolidon-(3) bestehen- 45 mengten Natriumacetats über das Diäthanolaminsalz de Salzgemisch ab. Dieser Rückstand wird fein pulverisiert gereinigt werden und zeigt hierauf einen Schmelzpunkt und in einem Gemisch von 400 cm³ Alkohol, 2 cm³ Wasser von 140 bis 141° C.
und 6,7 g Diäthylamin während 15 Minuten bei 6O⁰C Beispiel 8

unter Rühren erwärmt. Man filtriert vom ausgeschiedenen

Natriumchlorid ab, kühlt die klare Lösung auf etwa 5° C 50 Die nach Beispiel 7 erhältliche, 38 bis 44 g DL-4-Amino- und gibt unter Rühren und Eiskühlung so lange Eisessig isoxazolidon-(3) enthaltende Lösung wird während 30 hinzu, bis eine mit Wasser verdünnte Probe ein p_H von bis 45 Minuten mit 700 cm³ Äthanol bei — 10 bis — 15° C 4,8bis5,0zeigt,woraufsichdasL-4-Amino-isoxazolidon-(3) verrührt, das abgetrennte Kochsalz mit wenig Methanol in kristallisierter Form abscheidet. Man saugt nach ausgewaschen und anschließend die vereinigten Fütrate 4 Stunden ab und erhält 4,5 g reines L-4-Amino-isoxazo- 55 in der Kälte mit Essigsäure auf p_H 6,0 bis 6,05 abgelidon-(3) vom Schmelzpunkt 156°C, [a]|² — 115° (c = 1,0 puffert. Die Isolierung des kristallinen DL-4-Aminoin Wasser). isoxazolidons-(3) wird nach Angaben des Beispiels 7

„ . . , . durchgeführt. Man erhält 30,6 bis 33,2 g HL-4-Amino-

Beispielo isoxazolidone).

35 g Natriumhydroxyd werden in 75 cm³ Wasser gelöst 60 Beispiel 9

und auf — 5⁰C abgekühlt. Hierauf trägt man unterhalb

— 3°C in Portionen zunächst 20 g Hydroxylamin-hydro- 35 g Natriumhydroxyd werden in 75 cm³ Wasser

chlorid und anschließend 34,8 g D-a-Amino-^-chlorpro- gelöst und auf — 5° C abgekühlt. Hierauf trägt man pionsäuremethylester-hydrochlorid ein. (D-a-Amino-/3- unterhalb — 3° C in Portionen zunächst 20 g Hydroxylchlorpropionsäuremethylester-hydrochlorid vom Schmelz- 65 amin-hydrochlorid und anschließend 37,6 g DL-threopunkt 156°C läßt sich nach dem von E. Fischer, Be- a-Amino-zS-chlorbuttersäuremethylester-hydrochlorid ein richte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 40 [1907], (DL-threo-a-Amino-^-chlorbuttersäuremethylester-hydro-S. 3719, für die Darstellung des L-a-Amino-zS-chlorpro- chlorid vom Schmelzpunkt 159 bis 161° C [Zersetzung] pionsäuremethylesters beschriebenen Verfahren durch läßt sich durch Chlorieren von DL-erythro-Threonin-Chlorieren von D-Serinmethylester-hydrochlorid mit Phos- 70 methylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 144 bis

145° C [Zersetzung] mit Phosphorpentachlorid nach M. Kinoshita und S. Umezawa, Chemical Abstracts, 46 [1952], S. 3005, gewinnen). Man rührt während 3 Stunden bei 0⁰C und erwärmt während einer weiteren Stunde auf 25 bis 28^PC. Nach dem Kühlen auf - 10⁰C wird mit alkoholischer Salzsäure auf p_H 5,6 angesäuert und 40,2 g auf 0⁰C gekühltes Diäthylamin zugegeben. Die diäthylaminalkalische Lösung läßt man in 800 cm³ Äthanol von 60⁰C einfließen, hält während 10 bis 15 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt auf + 2 bis 0⁰C ab und trennt vom ausgefallenen Kochsalz ab. Das klare Filtrat -wird bei O⁰C mit Eisessig auf p_H 6,0 eingestellt; über Nacht läßt man bei — 10⁰C kristallisieren und saugt die Kristalle ab. Man erhält 16 g rohes. DL-erythro-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-(3). Die Verbindung kann aus Wasser—Alkohol umkristallisiert oder in wäßrigem Alkohol mit Hilfe von Diäthylamin und Eisessig umgefällt werden. Sie zeigt dann folgende Chaiakteristika; Keinen bestimmten Schmelzpunkt, jedoch Zersetzung zwischen 160 und 170⁰C (je nach Bedingungen). Papier-Chromatographie (Papier Schleicher-Schüll Nr. 2043 b, absteigend): Lösungsmittel: i-Propanol-konz. NH₁OH — H₂O, 80:2:18, ^R _F = 0,27, Nachweis mit Ninhydrin. UV-Absorption: X_max — 224 ταμ, ε = 4200, in Wasser.

25

Beispiel 10

35 g Natriumhydroxyd werden in 75 cm³ Wasser gelöst und auf — S⁰C abgekühlt. Hierauf trägt man unterhalb — 3° C in Portjonen zunächst 20 g Hydroxylamin-hydrochlorid und anschließend 37,6 g DL-erythroa-Amino-jS-chlorbuttersäuremethylester-hydrochlorid ein. (DL-erythro-a-ATnino-jff-chlorbuttersäuremethylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 167 bis 169° C [Zersetzung] läßt sich durch Chlorieren von DL-threo-Threoninmethylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 122 bis 124° C [Zersetzung] mit Phosphorpentachlorid nach M. Kinoshita und S. Umezawa, Chemical Abstracts, 46 [1952], S. 3005, gewinnen). Man rührt während einer Stunde bei 0⁰C und erwärmt während einer weiteren Stunde auf 25 bis 28⁵C. Nach dem Kühlen auf - 10⁰C wird mit alkoholischer Salzsäure auf p_H 5,6 angesäuert und 40,2 g auf O⁹C gekühltes Diäthylamin zugegeben. Die diäthylaminalkalische Lösung läßt man in 800 cm³ Äthanol von 60°C einfließen, hält während 10 bis 15 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt auf -f- 2 bis 0⁰C ab und trennt vom ausgefallenen Kochsalz ab. Das klare Filtrat wird bei O⁰C mit Eisessig auf p_H 6,0 eingestellt; über Nacht läßt man bei — 10⁰C kristallisieren und saugt die Kristalle ab. Man erhält 16 g rohes EL-threo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-(3). Die Verbindung kann aus Wasser—Alkohol umkristallisiert oder in wäßrigem Alkohol mit Hilfe von Diäthylamin und Eisessig umgefällt werden. Sie zeigt dann folgende Charakteristika: Kernen bestimmten Schmelzpunkt, jedoch Zersetzung zwischen 280 und 300⁰C (je nach Bedingungen). Papierchromatographie: gleiche Bedingungen wie bei Beispiel 9, ^rf = 0,22. UV-Absorption: l_max = 226 ταμ, ε = 3820, in Wasser.

Claims (7)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen_J dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von Hydroxylamin mit einem Ester der allgemeinen Formel

R₁-CH-CH-COOR₂

NH,

in welcher R₁ Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R₂ eine Älkylgruppe, und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer starken Base in Gegenwart von Wasser behandelt und das erhaltene 4-Amino-isoxazolidon-(3) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden spaltet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base ein Alkalihydroxyd verwendet.

3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die alkalisch reagierende Reaktionslösung zunächst mit einer Mineralsäure auf ein p_H von etwa 6 ansäuert, danach mittels eines organischen Amins auf phenolphthaleinalkalische Reaktion einstellt, in Alkohol eingießt, das schwerlösliche, abgeschiedene Halogensalz abtrennt, schließlich die im Filtrat gelöste 4-Amrno-isoxazolidon-(3)-verbindung aus ihrem Aminsalz mit Säure freisetzt und durch Kühlen zur Kristallisation bringt.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Zugabe von Säure zur alkalisch reagierenden Reaklionslösung die 4-Amino-isoxazolidon-(3) -verbindung aus ihrem Alkalisalz freisetzt, hierauf die Lösung in einen niederen Alkohol eingießt, den abgeschiedenen Kristallbrei des Halogensalzes und der 4-Amino-isoxazolidon-{3)-verbindung abtrennt, anschließend in Alkohol suspendiert, durch Zugabe eines organischen Amins die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung in Lösung bringt und schließlich nach Abtrennen des ungelösten Halogensalzes die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung mit Säure in Freiheit setzt und durch Kühlen zur Kristallisation bringt.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in wäßrigem Methanol vor sich gehen läßt.

6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man der Reaktionslösung ein wasserentziehendes Mittel zugibt, das ausgeschiedene anorganische Salz abtrennt und die in Lösung verbliebene 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung aus ihrem Alkalisalz mit einer organischen Säure freisetzt und durch Kühlen zur Kristallisation bringt.

7. Verfahren gemäß den Ansprüchen I₁ 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Zugabe von Äthanol das schwerlösliche anorganische Salz fällt, abtrennt und schließlich die in Lösung verbliebene 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung aus ihrem Alkalisalz mit einer organischen Säure freisetzt und durch Kühlen zur Kristallisation bringt.

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