DE1044087B - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxyzolidon-(3)-verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxyzolidon-(3)-verbindungenInfo
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Description
DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbin düngen,
welches darin besteht, daß man ein Gemisch von Hydroxylamin mit einem Ester der allgemeinen Formel
R1-CH-CH-COOR2
X NH2 I
in welcher R1 Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oderAralkylgruppe,
R2 eine Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer starken Base in Gegenwart von Wasser
behandelt und das erhaltene 4-Amino-isoxazolidon-(3) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen
Antipoden spaltet.
In der obigen Formel I kann R1 z. B. Wasserstoff, eine
Alkylgruppe, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, oder eine Arylgruppe,
wie Phenyl, p-Tolyl, o-Tolyl, Xylyl, oder eine Aralkylgruppe,
wie Benzyl, Phenäthyl, darstellen. X bezeichnet ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod. Beispiele
für Ausgangsverbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind: a-Amino-^chlorpropionsäuremethylester, a-Amino-/?-chlorbuttersäuremethylester,
a-Amino-ß-chlor-ß-phenylpropionsäureäthylester,
a-Amino-zS-brom-y-phenylbuttersäuremethylester,
α-Amino-/?-] odpropionsäurepropylester.
An Stelle der freien Ausgangsverbindungen kann man auch deren Salze, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide
oder Sulfate, welche eine leichtere und zweckmäßigere Handhabung gestatten, verwenden; bei der
erfmdungsgemäßen Behandlung mit starken Basen werden aus diesen Salzen zunächst das freie Hydroxylamin
und die freien a-Amino-/3-halogencarbonsäureester gebildet.
Aus Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 11. Auflage (1950), S. 255, und Houben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie, 3. Auflage, Bd. 3 (1930), S. 947, ist das allgemeine Prinzip bekannt, Hydroxamsäuren
durch Umsetzung von Säureestern mit Hydroxylamin herzustellen. Die erfindungsgemäß verwendeten
Säureester enthalten jedoch ein reaktionsfähiges Halogenatom,
so daß mit verschiedenen Reaktionen gerechnet werden muß. Beispielsweise ist bei der Umsetzung von
Hydroxylamin mit einem Ester der allgemeinen Formel I mit Bildung der folgenden Stoffe zu rechnen:
Verfahren zur Herstellung von
4-Amino-isoxyzolidon- (3) -verbindungen
4-Amino-isoxyzolidon- (3) -verbindungen
Anmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 2. Dezember, 19. Dezember 1955
und 17. Juli 1956
und 17. Juli 1956
Dr. Hans Kirchensteiner, Dr. Reinhard Schläpfer
und Dr. Hans Spiegelberg, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
R1 NH2
! I
3. X —CH-CH- CONHOH
R1 NH2
R1 NH2
4. HONH-CH-CH-CONHOH
R1 NH2
[ I
5. HnN-0 —CH-CH-CONHOH
R1 NH2
i 1
L HONH-CH-Ch-COOR2
R1 NH3
R1 NH3
2. H2N-O-CH-CH-COOR2
Trotz der Vielzahl von möglichen Reaktionen führt das erfindungsgemäße Verfahren direkt und in überraschend
guter Ausbeute zu 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen und erlaubt so die Herstellung dieser Verbindüngen
auf einem gegenüber dem aus J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), S. 2346, bekannten Verfahren bedeutend verkürzten
Weg.
Die Ausgangsverbindungen können z. B. durch Einwirkung vonPhosphorpentachlorid auf die entsprechenden
a-Amino-)S-hydroxysäureester nach E. Fischer, Berichte
der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 40 (1907), S. 3719, hergestellt werden.
Eine zweckmäßige Ausführungsform der erfindungsgemäßen Reaktion besteht darin, daß man als starke
«09 679/365
3 4
Base eine anorganische Base, ζ. B. ein Alkalihydroxyd, Die Verfahrensprodukte besitzen die folgende allge-
wie Natrium-, Kalium oder Lithiumhydroxyd, z. B. in. meine Formel
Form einer wäßrigen Lösung, verwendet. Um die gebil-
Form einer wäßrigen Lösung, verwendet. Um die gebil-
deten 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen von den bei ι r" j 2
dieser Arbeitsweise während der Reaktion entstehenden 5 . . I I
Alkalisalzen zu trennen, kann man nach einer bevor- O-: „C = G" II
zugten Ausführungsform der Erfindung so vorgehen, ^ NH'
daß man die alkalisch reagierende Reaktionslösung
daß man die alkalisch reagierende Reaktionslösung
zunächst mit einer Mineralsäure, z. B. mittels Salzsäure, in welcher R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat. Sie
auf ein pH von etwa 6 ansäuert, danach mittels eines i° zeichnen sich durch antibiotische und sedative Eigenorganischen
Amins, z. B. Methyl-, Diäthyl- oder Tri- schäften aus und stellen farblose, kristallisierte Verbinäthylamin,
auf phenolphthaleinalkalische Reaktion ein- düngen dar, welche sich leicht in Wasser und praktisch
stellt und in Alkohol oder Aceton eingießt, wodurch die gar nicht in organischen Lösungsmitteln lösen,
in Alkohol oder Aceton schwerlöslichen Halogensalze ausgefällt und abgetrennt werden können, während die 15 Beispiel 1
alkohollöslichen Aminsalze der 4-Amino-isoxazolidon-(3)-
in Alkohol oder Aceton schwerlöslichen Halogensalze ausgefällt und abgetrennt werden können, während die 15 Beispiel 1
alkohollöslichen Aminsalze der 4-Amino-isoxazolidon-(3)-
verbindungen in Lösung bleiben. Aus dieser Lösung kann 13,2 g Natriumhydroxyd werden in 60 cm3 Wasser
man die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung durch Zu- gelöst und unter Rühren unterhalb 00C allmählich mit
gäbe von Säure freisetzen und durch Kühlen zur Kristalli- 7,1 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Zur klaren
sation bringen. 20 Lösung fügt man 17,4 g DL-a-Ammo-ß-chlorpropionsäure-
Eine weitere zweckmäßige Ausführungsform zur Iso- methylesterhydrochlorid derart zu, daß die Temperatur
lierung und Abtrennung der 4-Amino-isoxazolidon-(3)- O0C nicht überschreitet. Man rührt 15 Minuten bei 00C,
verbindungen vom Halogensalz besteht darin, daß durch stellt das pH der Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf 6
Zugabe von Säure zur alkalisch reagierenden Reaktions- ein, fügt bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion
lösung die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen aus 25 11 bis 13 g Triäthylamin zu und versetzt mit 800 cm3
ihren Alkalisalzen in Freiheit gesetzt werden und die Äthanol. Nach kurzem Stehen in der Kälte kann vom
Lösung in Alkohol oder Aceton eingegossen wird, wo- ausgeschiedenen Kochsalz abgetrennt werden. Das alko-
durch die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen und die holische Filtrat wird mit alkoholischer Salzsäure auf
Halogensalze abgeschieden werden. Zur Abtrennung der pH 6,2 eingestellt und hierauf über Nacht im Eisschrank
4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen vom Halogensalz 30 zur Kristallisation gebracht. Nach dem Abfütrieren und
suspendiert man den erhaltenen Niederschlag in Alkohol Waschen des Kristallisats mit absolutem Alkohol erhält
oder Aceton, versetzt mit einer organischen Base, z. B. man 3,2 bis 3,5 g DL-4-Amino-isoxazolidon-(3). Zur
Diäthylamin, trennt die im organischen Lösungsmittel weiteren Reinigung löst man im 21/2fachen Volumen
schwerlöslichen Halogensalze ab und bringt die gelösten Wasser und fällt mit dem 15 bis 20fachen Volumen
4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen durch Zufügen 35 Äthanol aus. Die wohl ausgebildeten Kristalle schmelzen
einer Säure, vorzugsweise Eisessig, zur Abscheidung. bei 1420C (Zersetzung).
Eine vorteilhafte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Reaktion besteht- darin, daß in wäßrigem Beismel 2
Methanol als Lösungsmittel-gearbeitet wird. Die Iso- "
Methanol als Lösungsmittel-gearbeitet wird. Die Iso- "
lierung und Abtrennung der 4rAmino-isoxazolidon-(3)-ver- 4° Man löst 70,4 g Natriumhydroxyd in 400 cm3 Wasser
bindungen von den anorganischen Salzen lassen sich in und kühlt auf etwa 50C. Darauf trägt man in kleinen
diesem Fall einfach durch Ausfällen dieser anorganischen Portionen 39,2 g Hydroxylaminhydrochlorid ein, so daß
Salze durchführen. Gemäß zwei besonders zweckmäßigen die Temperatur 100C nicht übersteigt, dann werden in
Ausführungsformen zur Isolierung und Trennung, der kleinen Anteilen 69,6 g DL-a-Amino-^-chlorpropionsäure-
4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen von den Halogen- 45 methylester-hydrochlorid zugegeben und die Mischung
salzen werden diese Salze durch Zusatz von Alkoholen, unter Rühren während 3x/2 Stunden unter Eiskühlung
insbesondere Äthanol, oder durch Zugabe eines wasser- stehengelassen. Nun erwärmt man während 12 Minuten
entziehenden Mittels, z. B. von wasserfreiem Natrium- auf 6O0C, kühlt sofort mit Eis und engt die Lösung im
sulfat, ausgefällt und durch Filtrieren abgetrennt. Umlaufverdampfer auf etwa 275 cm3 ein. Durch Zufügen
Schließlich wird die im alkalisch reagierenden Filtrat 50 von alkoholischer Salzsäure wird das pH auf 6,2 einge-
gelöste 4-Amino~isoxazolidon-(3)-verbindung aus ihrem stellt. Nach Zugabe von 4000 cm3 Alkohol unter Rühren
Alkalisalz mit einer organischen Säure, vorzugsweise wird ein Gemisch von Halogensalz und DL-4-Amino-
Essigsäure, freigesetzt und durch Kühlen zur Kristalli- isoxazolidon-(3) ausgefällt. Nachdem die Reaktionslösung
sation gebracht. 20 Stunden im Kühlschrank gestanden hat, saugt man
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform 55 ab und erhält nach dem Trocknen 123 g eines Salzge-
der Erfindung kann man als starke Base eine aliphatische misches, das 29 g DL-4-Amino-isoxazolidon-(3) enthalt.
Base verwenden. Als solche eignen sich z. B. niedere Zur Abtrennung des DL-4-Amino-isoxazolidons-(3) wird
Trialkylamine, insbesondere Triäthylamin oder Trimethyl- das Salzgemisch fein pulverisiert und in einer Mischung
amin. Für diese Ausführungsform der Erfindung wird am von 4100 cm3 absolutem Alkohol, 41 cm3 Wasser und
besten als Reaktionsmedium wäßriger Alkohol, z.B. 60 68 g Diäthylamin während 15 Minuten auf 6O0C erwärmt,
wäßriges Äthanol oder Methanol, benutzt. Da die Hydro- Darauf filtriert man von den Halogensalzen ab, kühlt das
halogenidsalze der verwendeten starken organischen Basen Filtrat auf etwa 5° C, versetzt mit 40 g Tierkohle, nitriert
alkohollöslich sind, erübrigt sich deren Abtrennung aus und gibt unter Rühren und Eiskühlung so viel Eisessig
der Reaktionslösung bevor die Kristallisation der ge- hinzu, daß eine mit Wasser verdünnte Probe ein pH von
bildeten 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungen einge- 65 4,8 bis 5,0 zeigt, worauf das DL-4-Amino-isoxazolidon-(3)
leitet werden kann. Die 4-Amino-isoxazolidone-(3) können in reiner Form abgeschieden wird. Nach dem Stehen wäh-
auch mit Hilfe eines Ionenaustauschers isoliert werden. rend 20 Stunden im Kühlschrank wird abgesaugt und der
Die beschriebene Reaktionsfolge läßt sich sowohl mit Filtrierrückstand getrocknet. Man erhält 20 g reines
racemischen a-Amino-zS-chlorpropionsäureestern als auch DL-4-Amino-isoxazolidon-(3) vom Schmelzpunkt 140 bis
mit deren optischen Antipoden durchführen. 70 142° C.
5 6
Beispiel 3 phorpentachlorid gewinnen). Man rührt während einer
In ein Gemisch aus 49 cm3 30%iger Natronlauge, Stunde bei O0C und erwärmt während einer weiteren
80 cm3 Wasser und 40 cm3 Eis werden in Anteilen 10 g Stunde auf 25 bis 280C. Nach dem Kühlen auf — 100C
Hydroxylamin-hydrochlorid und anschließend unter wird mit alkoholischer Salzsäure auf pH 5,6 angesäuert
Kühlen 17,4 g DL-a-Amino-zS-chlorpropionsäuremethyl- 5 und anschließend in eine eisgekühlte Lösung von 40 g
ester-hydrochlorid so eingetragen, daß die Temperatur O0C Diäthylamin in 100 cm3 Äthanol gegossen. Die diäthylnicht
überschreitet. Nach Beendigung der Zugabe rührt aminalkalische Lösung läßt man in 1100 cm3 Äthanol
man während lx/2 Stunden unter Eiskühlung, erwärmt von 60° C einfließen, hält während 10 bis 15 Minuten bei
schließlich während 15 Minuten auf 450C und kühlt ab. dieser Temperatur, kühlt auf — 5 bis — 10° C ab und
Die alkalisch reagierende Reaktionslösung enthält 8 g io trennt vom Kochsalz ab. Das klare Filtrat wird bei— 12° C
DL-4-Amino-isoxazolidon-(3). Zur Isolierung des DL-4-Ami- mit etwa 23 g Eisessig auf pH 6 eingestellt und mit
no-isoxazolidons-(3) verfährt man nach Beispiel 2. D-4-Amino-isoxazolidon-(3) angeimpft. Man läßt bei
— 18° C unter gelegentlichem Rühren kristallisieren und
BeisDiel 4 saugt die Kristalle ab. Man erhält 8,2 g rohes D-4-Amino-
15 soxazolidon-(3). D-4-Amino-isoxazolidon-(3) kann über
Die nach Beispiel 3 erhältliche, 8 g DL-4-Amino-isoxazo- das Diäthanolaminsalz oder über das saure Tartrat gelidon-(3)
enthaltende Lösung wird unter Kühlung mit reinigt werden und zeigt hierauf folgende Charakteristika:
Essigsäure auf pH 7 abgepuffert, und an einem Polyvinyl- \_a]f — + 114,5 bis 115° (c = 1 in Wasser); Schmelzpunkt
benzylammoniumharz adsorbiert. Man wäscht das Harz 1400C.
mit Wasser säurefrei und eluiert das DL-4-Amino-isoxazoli- 20 Beisüiel 7
don-(3) mit 0,5 η-Ammoniak. Gegebenenfalls nach Ent-
färbung der ammoniakalischen Lösung mit Kohle wird 87,5 g Natriumhydroxyd und 0,5 g Natriumsulfid
im Vakuumschnellverdampfer bei 35° C auf 60 cm3 ein- werden mit 35 cm3 Wasser verrührt. Nachdem der größte
geengt. Man stellt mit 15%iger Salzsäure auf pH 6,2 ein, Teil des Natriumhydroxyds in Lösung gegangen ist, fügt
fügt 300 cm3 absolutes Äthanol zu und läßt bei — 100C 25 man 350 cm3 Methanol zu und hält bei etwa 5O0C bis zum
kristallisieren. Das Kristallisat wird mit der lOfachen Eintritt der klaren Lösung. Hierauf kühlt man auf — 9
Menge Methanol verrieben, das Kristallpulver in der bis — 100C ab und läßt bei dieser Temperatur unter
21ZaUaChCn Menge Wasser gelöst und durch vorsichtige intensivem Rühren eine 3O0C warme Lösung aus 50 g
Zugabe von Äthanol die Kristallisation des DL-4-Amino- Hydroxylamin-hydrochlorid, 15 cm3 Wasser und 150 cm3
isoxazolidone-(3) in der Kälte eingeleitet. 30 Methanol zulaufen. Anschließend wird unter stetem
Rühren eine Lösung von 87 g DL-a-Amino-jff-chlorpro-
Beis · el c pionsäuremethylester-hydrochlorid in 125 cm3 Methanol
bei — 10° C zugetropft und noch während einer weiteren 17,6 g Natriumhydroxyd werden in 70 cm3 Wasser Stunde gerührt.
gelöst und auf 5° C abgekühlt. Man trägt in kleinen 35 Zur Abtrennung der anorganischen Salze verrührt man
Portionen 9,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid und an- während 3 Stunden mit 60 g Natriumsulfat bei — 15° C,
schließend 17,4 g L-a-Amino-ß-chlorpropionsäuremethyl- trennt von den anorganischen Salzen ab und wäscht das
ester-hydrochlorid so ein, daß die Temperatur 100C nicht Salz mit Methanol nach. Die vereinigten Filtrate werden
überschreitet. Man rührt die Mischung während 3 Stunden anschließend in der Kälte mit Eisessig auf pH 6 eingeunter
Eiskühlung, erwärmt dann während 12 Minuten auf 40 stellt. Nach eventuellem Animpfen mit DL-4-Amino-60°C,
kühlt auf etwa 50C ab und stellt mit alkoholischer isoxazolidon-(3) ist die Kristallisation bei —10 bis
Salzsäure auf ein pH von 6,2 ein. Diese Mischung versetzt — 15° C nach 3 bis 4 Stunden beendet. Man erhält 30,6 g
man unter Rühren und Eiskühlung mit 200O cm3 Alkohol rohes DL-4-Amino-isoxazolidon-(3). DL-4-Amino-isoxazo-
und saugt nach 6 Stunden das 25,5 g betragende, aus lidon-(3) kann zur Entfernung eventuell noch beige-Natriumchlorid
und L-4-Amino-isoxazolidon-(3) bestehen- 45 mengten Natriumacetats über das Diäthanolaminsalz
de Salzgemisch ab. Dieser Rückstand wird fein pulverisiert gereinigt werden und zeigt hierauf einen Schmelzpunkt
und in einem Gemisch von 400 cm3 Alkohol, 2 cm3 Wasser von 140 bis 141° C.
und 6,7 g Diäthylamin während 15 Minuten bei 6O0C Beispiel 8
und 6,7 g Diäthylamin während 15 Minuten bei 6O0C Beispiel 8
unter Rühren erwärmt. Man filtriert vom ausgeschiedenen
Natriumchlorid ab, kühlt die klare Lösung auf etwa 5° C 50 Die nach Beispiel 7 erhältliche, 38 bis 44 g DL-4-Amino-
und gibt unter Rühren und Eiskühlung so lange Eisessig isoxazolidon-(3) enthaltende Lösung wird während 30
hinzu, bis eine mit Wasser verdünnte Probe ein pH von bis 45 Minuten mit 700 cm3 Äthanol bei — 10 bis — 15° C
4,8bis5,0zeigt,woraufsichdasL-4-Amino-isoxazolidon-(3) verrührt, das abgetrennte Kochsalz mit wenig Methanol
in kristallisierter Form abscheidet. Man saugt nach ausgewaschen und anschließend die vereinigten Fütrate
4 Stunden ab und erhält 4,5 g reines L-4-Amino-isoxazo- 55 in der Kälte mit Essigsäure auf pH 6,0 bis 6,05 abgelidon-(3)
vom Schmelzpunkt 156°C, [a]|2 — 115° (c = 1,0 puffert. Die Isolierung des kristallinen DL-4-Aminoin
Wasser). isoxazolidons-(3) wird nach Angaben des Beispiels 7
„ . . , . durchgeführt. Man erhält 30,6 bis 33,2 g HL-4-Amino-
Beispielo isoxazolidone).
35 g Natriumhydroxyd werden in 75 cm3 Wasser gelöst 60 Beispiel 9
und auf — 50C abgekühlt. Hierauf trägt man unterhalb
— 3°C in Portionen zunächst 20 g Hydroxylamin-hydro- 35 g Natriumhydroxyd werden in 75 cm3 Wasser
chlorid und anschließend 34,8 g D-a-Amino-^-chlorpro- gelöst und auf — 5° C abgekühlt. Hierauf trägt man
pionsäuremethylester-hydrochlorid ein. (D-a-Amino-/3- unterhalb — 3° C in Portionen zunächst 20 g Hydroxylchlorpropionsäuremethylester-hydrochlorid
vom Schmelz- 65 amin-hydrochlorid und anschließend 37,6 g DL-threopunkt
156°C läßt sich nach dem von E. Fischer, Be- a-Amino-zS-chlorbuttersäuremethylester-hydrochlorid ein
richte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 40 [1907], (DL-threo-a-Amino-^-chlorbuttersäuremethylester-hydro-S.
3719, für die Darstellung des L-a-Amino-zS-chlorpro- chlorid vom Schmelzpunkt 159 bis 161° C [Zersetzung]
pionsäuremethylesters beschriebenen Verfahren durch läßt sich durch Chlorieren von DL-erythro-Threonin-Chlorieren
von D-Serinmethylester-hydrochlorid mit Phos- 70 methylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 144 bis
145° C [Zersetzung] mit Phosphorpentachlorid nach M. Kinoshita und S. Umezawa, Chemical Abstracts,
46 [1952], S. 3005, gewinnen). Man rührt während 3 Stunden bei 00C und erwärmt während einer weiteren
Stunde auf 25 bis 28PC. Nach dem Kühlen auf - 100C
wird mit alkoholischer Salzsäure auf pH 5,6 angesäuert
und 40,2 g auf 00C gekühltes Diäthylamin zugegeben. Die
diäthylaminalkalische Lösung läßt man in 800 cm3 Äthanol von 600C einfließen, hält während 10 bis 15
Minuten bei dieser Temperatur, kühlt auf + 2 bis 00C
ab und trennt vom ausgefallenen Kochsalz ab. Das klare Filtrat -wird bei O0C mit Eisessig auf pH 6,0 eingestellt;
über Nacht läßt man bei — 100C kristallisieren und saugt
die Kristalle ab. Man erhält 16 g rohes. DL-erythro-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-(3).
Die Verbindung kann aus Wasser—Alkohol umkristallisiert oder in wäßrigem
Alkohol mit Hilfe von Diäthylamin und Eisessig umgefällt werden. Sie zeigt dann folgende Chaiakteristika;
Keinen bestimmten Schmelzpunkt, jedoch Zersetzung zwischen 160 und 1700C (je nach Bedingungen). Papier-Chromatographie
(Papier Schleicher-Schüll Nr. 2043 b, absteigend): Lösungsmittel: i-Propanol-konz. NH1OH
— H2O, 80:2:18, R F = 0,27, Nachweis mit Ninhydrin.
UV-Absorption: Xmax — 224 ταμ, ε = 4200, in Wasser.
25
35 g Natriumhydroxyd werden in 75 cm3 Wasser gelöst und auf — S0C abgekühlt. Hierauf trägt man
unterhalb — 3° C in Portjonen zunächst 20 g Hydroxylamin-hydrochlorid
und anschließend 37,6 g DL-erythroa-Amino-jS-chlorbuttersäuremethylester-hydrochlorid
ein. (DL-erythro-a-ATnino-jff-chlorbuttersäuremethylester-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 167 bis 169° C [Zersetzung] läßt sich durch Chlorieren von DL-threo-Threoninmethylester-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 122 bis 124° C [Zersetzung] mit Phosphorpentachlorid nach M. Kinoshita und S. Umezawa, Chemical Abstracts,
46 [1952], S. 3005, gewinnen). Man rührt während einer Stunde bei 00C und erwärmt während einer weiteren
Stunde auf 25 bis 285C. Nach dem Kühlen auf - 100C
wird mit alkoholischer Salzsäure auf pH 5,6 angesäuert und 40,2 g auf O9C gekühltes Diäthylamin zugegeben. Die
diäthylaminalkalische Lösung läßt man in 800 cm3 Äthanol von 60°C einfließen, hält während 10 bis 15
Minuten bei dieser Temperatur, kühlt auf -f- 2 bis 00C
ab und trennt vom ausgefallenen Kochsalz ab. Das klare Filtrat wird bei O0C mit Eisessig auf pH 6,0 eingestellt;
über Nacht läßt man bei — 100C kristallisieren und saugt
die Kristalle ab. Man erhält 16 g rohes EL-threo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-(3).
Die Verbindung kann aus Wasser—Alkohol umkristallisiert oder in wäßrigem Alkohol
mit Hilfe von Diäthylamin und Eisessig umgefällt werden. Sie zeigt dann folgende Charakteristika: Kernen
bestimmten Schmelzpunkt, jedoch Zersetzung zwischen 280 und 3000C (je nach Bedingungen). Papierchromatographie:
gleiche Bedingungen wie bei Beispiel 9, rf
= 0,22. UV-Absorption: lmax = 226 ταμ, ε = 3820, in
Wasser.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindungenJ
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch von Hydroxylamin mit einem
Ester der allgemeinen Formel
R1-CH-CH-COOR2
NH,
in welcher R1 Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder
Aralkylgruppe, R2 eine Älkylgruppe, und X ein
Halogenatom bedeutet, mit einer starken Base in Gegenwart von Wasser behandelt und das erhaltene
4-Amino-isoxazolidon-(3) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden spaltet.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base ein Alkalihydroxyd
verwendet.
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die alkalisch reagierende
Reaktionslösung zunächst mit einer Mineralsäure auf ein pH von etwa 6 ansäuert, danach mittels
eines organischen Amins auf phenolphthaleinalkalische Reaktion einstellt, in Alkohol eingießt, das schwerlösliche,
abgeschiedene Halogensalz abtrennt, schließlich die im Filtrat gelöste 4-Amrno-isoxazolidon-(3)-verbindung
aus ihrem Aminsalz mit Säure freisetzt und durch Kühlen zur Kristallisation bringt.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man durch Zugabe von Säure zur alkalisch reagierenden Reaklionslösung die
4-Amino-isoxazolidon-(3) -verbindung aus ihrem Alkalisalz freisetzt, hierauf die Lösung in einen niederen
Alkohol eingießt, den abgeschiedenen Kristallbrei des Halogensalzes und der 4-Amino-isoxazolidon-{3)-verbindung
abtrennt, anschließend in Alkohol suspendiert, durch Zugabe eines organischen Amins die
4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung in Lösung bringt und schließlich nach Abtrennen des ungelösten Halogensalzes
die 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung mit Säure in Freiheit setzt und durch Kühlen zur
Kristallisation bringt.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in
wäßrigem Methanol vor sich gehen läßt.
6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man der Reaktionslösung ein wasserentziehendes Mittel zugibt, das ausgeschiedene
anorganische Salz abtrennt und die in Lösung verbliebene 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung
aus ihrem Alkalisalz mit einer organischen Säure freisetzt und durch Kühlen zur Kristallisation bringt.
7. Verfahren gemäß den Ansprüchen I1 2 und 5,
dadurch gekennzeichnet, daß man durch Zugabe von Äthanol das schwerlösliche anorganische Salz fällt,
abtrennt und schließlich die in Lösung verbliebene 4-Amino-isoxazolidon-(3)-verbindung aus ihrem Alkalisalz
mit einer organischen Säure freisetzt und durch Kühlen zur Kristallisation bringt.
©»679ß65 11.58
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CH1044087X | 1955-12-02 |
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---|---|
DE (1) | DE1044087B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102014019161A1 (de) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Audi Ag | Verfahren zum Identifizieren einer Bedieneinrichtung eines Fahrzeugs sowie Bedienvorrichtung für ein Fahrzeug |
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1956
- 1956-11-27 DE DEH28665A patent/DE1044087B/de active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE102014019161A1 (de) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Audi Ag | Verfahren zum Identifizieren einer Bedieneinrichtung eines Fahrzeugs sowie Bedienvorrichtung für ein Fahrzeug |
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