DE10361140B4 - Process for the preparation of dendritic Trimesinsäuretriamiden, thereby used Diethylentriaminderivate and use of Diethylentriaminderivate - Google Patents

Process for the preparation of dendritic Trimesinsäuretriamiden, thereby used Diethylentriaminderivate and use of Diethylentriaminderivate Download PDF

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemein Formel I

Figure 00000001
worin R für eine Z oder eine Boc-Schutzgruppe steht
in nicht-protischen Solventien unter Verwendung eines Säurefängers bei Temperaturen von 0-100°C innerhalb von 30 Minuten bis 5 Stunden,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
Figure 00000002
worin X für ein Cl, Br, F-Atom oder eine Gruppe 4-Nitrophenol, N-succinimid, Imidazol, Pentafluorphenol steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure 00000003
worin R für eine Z oder Boc-Gruppe steht,
umsetzt.Process for the preparation of compounds of general formula I
Figure 00000001
wherein R is a Z or a Boc protecting group
in non-protic solvents using an acid scavenger at temperatures of 0-100 ° C within 30 minutes to 5 hours,
characterized in that compounds of the general formula II
Figure 00000002
wherein X is a Cl, Br, F atom or a group of 4-nitrophenol, N-succinimide, imidazole, pentafluorophenol,
with compounds of general formula III
Figure 00000003
wherein R is a Z or Boc group,
implements.

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt ein neues Verfahren zur Herstellung von dendritischen Trimesinsäuretriamiden, dabei verwendete Diethylentriaminderivate und Verwendung der Diethylentriaminderivate.The Invention relates to the subject matter characterized in the claims, this means a new process for the preparation of dendritic trimesic acid triamides, Diethylenetriamine derivatives used and diethylenetriamine derivatives used.

Die Verwendung von Kaskadenpolymeren (dendritische Metallkomplexe) zur Darstellung des Intravasalraumes (Blood pool imaging) ist einer der bedeutenden Anwendungen in der MRI-Angiographie. Die Synthese derartiger dendritischer Metallkomplexe ist z. B. in EP 0430863 und WO 97/02051 beschrieben. Aus der Fülle an dort genannten Beispielen hat besonders das Beispiel 1 (aus WO 97/02051) Bedeutung erlangt. Dieses Molekül, das in der Fachwelt als Gadomer (oder auch Gadomer 17) bekannt geworden ist, befindet sich in Phase II der klinischen Prüfung für die Indikation Cardiac Imaging. Die Darstellung der Koronarien am Herzen ist eine sehr wichtige Methode in der Frühdiagnose. Leider müssen bisher hochinvasive Röntgentechniken (mit Katheder-Einführung/Röntgenstrahl-Belastung) eingesetzt werden um derartige Untersuchungen durchzuführen. Es besteht daher ein hoher „medical need" in dieser Indikation nach Verbindungen, die man in der MR Tomographie einsetzen kann, wobei das Kontrastmittel lediglich i.v. injiziert werden muß. Die Anwendung von Gadomer 17 als Kontrastmittel für MRI ist in vielen Publikationen und Vorträgen beschrieben worden. Beispielhaft genannt seien

  • 1. Clarke SE, Weinmann HJ, Dai E, Lucas AR, Rutt BK. Comparison of two blood pool contrast agents for 0.5-T MR angiography: experimental study in rabbits. Radiology 214: 787-794 (2000).
  • 2. Dong Q., Hurst DR, Weinmann H-J, Chevenet TL, Lonny FJ, Prince MR. Magnetic Resonance Angiography With Gadomer-17. An Animal Study Original Investigation. Investigative Radiology Vol. 33 No 9 p.699-108 (1998)
  • 3. Abolmaali ND, Hietschold V, Appold S, Ebert W, Vogl TJ. Gadomer-17-enhanced 3D navigator-echo MR angiography of the pulmonary arteries in pigs. Eur Radiol 12: 692-697 (2002).
  • 4. Fink C., Kiessling F., Bock M., Lichy MP., Misselwitz B., Peschke P., Fusenig NE., Grobholz R., Delorme S. High-resolution three-dimensional MR angiography of rodent tumors: Morphologic characterization of intratumoral vasculature. J Magn Reson Imaging 18: 59-65 (2003).
  • 5. Weinmann H-J, Ebert W, Wagner S, Taupitz M, Misselwitz B, Schmitt-Willich H. MR angio with special focus on blood pool agents. Proceedings of the 9th Annual International Workshop on Magnetic Resonance Angiography; October 7-11, 1997, Valencia, Spain.
  • 6. Woodard PK, Li D, Zheng J, Abendschein D, Haacke EM, Mintorovitch J, Weinmann H-J, Gropler RJ. Stenosis detection using Gadomer-17-enhanced coronary MR angiography. Proceedings of ISMRM, 7th Scientific Meeting and Exhibition; May 22-28,1999, Philadelphia, USA.
  • 7. Li D, Zheng J, Weinmann HJ. Contrast-enhanced MR imaging of coronary arteries: comparison of intra- and extravascular contrast agents in swine. Radiology 218: 670-678 (2001).
  • 8. Schnorr J, Wagner S, Ebert W, Heyer C, Laub G, Kivelitz D, Abramjuk C, Hamm B, Taupitz M. MR Angiography of the Coronary Arteries: Comparison of the Blood Pool Contrast Medium Gadomer and Gd-DTPA in Pigs. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 175: 822-829 (2003).
  • 9. Jerosch-Herold M, Wilke N, Wang Y, Gong GR, Mansoor AM, Huang H, Gurchumelidze S, Stillman AE. Direct comparison of an intravascular and an extracellular contrast agent for quantification of myocardial perfusion. Cardiac MRI Group. Int J Card Imaging 1999; 15:453-464.
  • 10. Roberts HC, Saeed M, Roberts TP, Muehler A, Brasch RC. MRI of acute myocardial ischemia: comparing a new contrast agent, Gd-DTPA-24-cascadepolymer, with Gd-DTPA. J Magn Reson Imaging 9: 204-208 (1999).
  • 11. Gerber BL, Bluemke DA, Chin BB, Boston RC, Heldman AW, Lima JA, Kraitchman DL. Single-vessel coronary artery stenosis: myocardial perfusion imaging with Gadomer-17 first-pass MR imaging in a swine model of comparison with gadopentetate dimeglumine. Radiology 225: 104-112 (2002).
The use of cascade polymers (dendritic metal complexes) to visualize the intravascular space (blood pool imaging) is one of the major applications in MRI angiography. The synthesis of such dendritic metal complexes is z. In EP 0430863 and WO 97/02051. From the abundance of examples given there, especially example 1 (from WO 97/02051) has gained importance. This molecule, known in the art as Gadomer (or Gadomer 17), is in Phase II clinical trials for the Cardiac Imaging indication. The presentation of the coronary heart is a very important method in the early diagnosis. Unfortunately, hitherto highly invasive X-ray techniques (with catheter introduction / X-ray exposure) have to be used to carry out such investigations. There is therefore a high "medical need" in this indication for compounds that can be used in MR tomography, where the contrast agent need only be injected iv The use of Gadomer 17 as a contrast agent for MRI has been described in many publications and lectures Are mentioned as examples
  • 1. Clarke SE, Weinmann HJ, Dai E, Lucas AR, Rutt BK. Comparison of two blood pool contrast agents for 0.5-T MR angiography: experimental study in rabbits. Radiology 214: 787-794 (2000).
  • 2. Dong Q., Hurst DR, Weinmann HJ, Chevenet TL, Lonny FJ, Prince MR. Magnetic Resonance Angiography With Gadomer-17. An Animal Study Original Investigation. Investigative Radiology Vol. 33 No 9 p.699-108 (1998)
  • 3. Abolmaali ND, Hietschold V, Appold S, Ebert W, Vogl TJ. Gadomer-17-enhanced 3D navigator-echo MR angiography of the pulmonary artery in pigs. Eur Radiol 12: 692-697 (2002).
  • 4. Fink C., Kiessling F., Bock M., Lichy MP., Misselwitz B., Peschke P., Fusenig NE., Grobholz R., Delorme S. High-resolution three-dimensional MR angiography of rodent tumors: Morphologic characterization of intratumoral vasculature. J Magn Reson Imaging 18: 59-65 (2003).
  • 5. Weinmann HJ, Ebert W, Wagner S, Taupitz M, Misselwitz B, Schmitt-Willich H. MR angio with special focus on blood pool agents. Proceedings of the 9th Annual International Workshop on Magnetic Resonance Angiography; October 7-11, 1997, Valencia, Spain.
  • 6. Woodard PK, Li D, Zheng J, Abendschein D, Haacke EM, Mintorovitch J, Weinmann HJ, Gropler RJ. Stenosis detection using Gadomer-17-enhanced coronary MR angiography. Proceedings of ISMRM, 7th Scientific Meeting and Exhibition; May 22-28, 1999, Philadelphia, USA.
  • 7. Li D, Zheng J, Weinmann HJ. Contrast-enhanced MR imaging of coronary artery: comparison of intra and extravascular contrast agents in swine. Radiology 218: 670-678 (2001).
  • 8. Schnorr J, Wagner S, Ebert W, Heyer C, Laub G, Kivelitz D, Abramjuk C, Hamm B, Taupitz M. MR Angiography of the Coronary Arteries: Comparison of the Blood Pool Contrast Medium Gadomer and Gd-DTPA in Pigs , Rofo Fortschr Geb Rontgenstr New Bildgeb Verfahr 175: 822-829 (2003).
  • 9. Jerosch-Herold M, Wilke N, Wang Y, Gong GR, Mansoor AM, Huang H, Gurchumelidze S, Stillman AE. Direct comparison of an intravascular and extracellular contrast agents for quantification of myocardial perfusion. Cardiac MRI Group. Int J Card Imaging 1999; 15: 453-464.
  • 10. Roberts HC, Saeed M, Roberts TP, Muehler A, Brasch RC. MRI of acute myocardial ischemia: comparing a new contrast agent, Gd-DTPA-24 cascade polymer, with Gd-DTPA. J Magn Reson Imaging 9: 204-208 (1999).
  • 11. Gerber BL, Bluemke DA, Chin BB, Boston RC, Heldman AW, Lima JA, Kraitchman DL. Single-vessel coronary artery stenosis: myocardial perfusion imaging with gadomer-17 first-pass MR imaging in a swine model of comparison with gadopentetate dimeglumine. Radiology 225: 104-112 (2002).

Im Rahmen der Entwicklung dieser Verbindung entstand ein Bedarf nach immer größeren Substanzmengen. Da die Substanz am Menschen appliziert wird, müssen strikte Anforderungen an die Reinheit des Endproduktes, sowie an die Zwischenprodukte gestellt werden. Aufgrund der zu erwartenden großen Anwendungspalette, sollte ein derartig hochwertiges Produkt auch in zu vertretendem (preislichen) Aufwand herstellbar sein. Es besteht daher der Wunsch eine möglichst ökonomisch günstige Synthese zur Verfügung zu haben.in the The development of this connection has created a need for ever larger amounts of substance. Since the substance is applied to humans, strict requirements must be met to the purity of the final product, as well as to the intermediates be put. Due to the expected wide range of applications, should Such a high-quality product also in to be represented (priced) Can be produced effort. There is therefore the desire to be as economical as possible favorable Synthesis available to have.

Ein sehr wichtiges Zwischenprodukt der Synthese von Gadomer 17 ist das sogenannte Z-24-Amin (Beispiel 1d aus WO 97/02051), da es das komplette Gerüst des Dendrimers enthält:

Figure 00030001
R=ZA very important intermediate in the synthesis of Gadomer 17 is the so-called Z-24-amine (Example 1d from WO 97/02051), since it contains the complete skeleton of the dendrimer:
Figure 00030001
R = Z

Nach Abspaltung der Z-Schutzgruppen (-CO-OCH2-C6H5) wird das Amin durch Umsetzung mit Aktivestern von Komplexbildnern in die Zielverbindung Gadomer 17 überführt. Dieses ist in WO 97/02051 und WO 98/24775 beschrieben.After cleavage of the Z-protecting groups (-CO-OCH 2 -C 6 H 5 ), the amine is converted by reaction with active esters of complexing agents in the target compound Gadomer 17. This is described in WO 97/02051 and WO 98/24775.

Die Synthese dieser Zwischenverbindung ist in Beispiel 1 von WO 97/02051 beispielhaft beschrieben:

Figure 00040001
The synthesis of this intermediate compound is exemplified in Example 1 of WO 97/02051:
Figure 00040001

Ein großer Nachteil dieser Synthese ist die Verwendung des hochgiftigen und sehr teuren Benzyloxycarbonylnitrils. Außerdem beobachtet man während der Anknüpfung des Trilysylbausteins (letzte Stufe) erhebliche Racemisierung (~ 10 -20%) am alpha-C-Atom des Lysins. Dieses führt zu schwer auftrennbaren Diastereomeren-Gemischen, wodurch die Gesamtausbeute dratisch gesenkt wird. Ein solcher Syntheseweg ist daher für ein upscaling in den multi kg Bereich sowohl aus Umweltsgesichtspunkten wie auch aus ökonomischen Gründen nicht akzeptabel. Die Gesamtausbeute über alle Stufen (ausgehend von Diethylentriamin) beträgt nur 14% in einer Reinheit von ca. 95% (Zur Erreichung einer angestrebten Reinheit von 98% sind weitere sehr hohe Verluste bei der Chromatographie zu verzeichnen).One greater Disadvantage of this synthesis is the use of highly toxic and very expensive benzyloxycarbonylnitrile. In addition one observes during the linking of the trilysyl building block (last step) considerable racemization (~ 10 -20%) at the alpha-C atom of lysine. This leads to hard separable Diastereomeric mixtures, whereby the total yield reduced dramatically becomes. Such a synthesis path is therefore for an upscaling in the multi kg range for environmental reasons as well as for economic reasons not acceptable. The total yield over all stages (starting from diethylenetriamine) is only 14% in a purity of about 95% (to achieve a desired Purity of 98% are further very high losses in the chromatography to record).

Eine leichte Verbesserung hinsichtlich der Vermeidung einer Racemisierung bei der Einführung der äußeren Lysin-Hülle ergab die nachfolgende Sequenz, die auf dem Kongress American Chemical Society, international meeting, New York 2003 (Vortrag von J. Platzek) vorgestellt wurde:

Figure 00050001
A slight improvement in the prevention of racemization in the introduction of the outer lysine envelope resulted in the following sequence presented at the American Chemical Society, international meeting, New York 2003 congress (Lecture by J. Platzek):
Figure 00050001

Es wird weiterhin Benzyloxycarbonylnitril eingesetzt, jedoch sind verlustreiche Chromatographien (aufgrund zahlreicher ähnlicher Nebenprodukte) notwendig um spezifikationskonformes Material Z-24-Amin zu erhalten (98% Reinheit It. HPLC). Die Gesamtausbeute ist aber für ein upscaling weiterhin nicht zufriedenstellend. Sie beträgt über alle Stufen (ausgehend von Diethylentriamin) 21%.It Benzyloxycarbonylnitril is still used, but are lossy Chromatography (due to numerous similar by-products) necessary to obtain specification compliant material Z-24-amine (98% purity It. HPLC). The overall yield is still not upscaling satisfactory. It is about all Levels (starting from diethylenetriamine) 21%.

Eine weitere Alternative wurde auf dem American Chemical Society, international meeting, New York 2003 (Vortrag von J. Platzek) vorgestellt:

Figure 00060001
Another alternative was presented at the American Chemical Society, International Meeting, New York 2003 (Lecture by J. Platzek):
Figure 00060001

Diese Variante vermeidet die Verwendung von Benzyloxycarbonynitril, jedoch sind weiterhin zwei relativ aufwändige chromatographische Reinigungen erforderlich, um von einigen strukturell sehr ähnlichen Nebenprodukten abzutrennen. Diese Synthese konnte erfolgreich im Glastechnikum für die Herstellung der ersten 1-2 kg von Gadomer 17 verwendet werden. Es stellte sich dann aber beim weiteren upscalen sehr schnell heraus, daß auch dieser Weg aufgrund der zwei teuren Chromatographiestufen unökonomisch ist. Die Gesamtausbeute über alle Stufen (ausgehend von Diethylentriamin) beträgt nur 31%.These Variant avoids the use of benzyloxycarbonynitrile, however are still two relatively expensive Chromatographic purifications required to be of some structural type very similar Separate by-products. This synthesis was successful in Glass Technic for the preparation of the first 1-2 kg of Gadomer 17 can be used. It then turned out very quickly on further upscale, that too this route is uneconomical due to the two expensive chromatography steps is. The total yield over all stages (starting from diethylenetriamine) is only 31%.

Um das Gadomer 17 Projekt erfolgreich weiter zu führen, (d.h. um die Herstellung von mehr als 1000 kg Produkt/Jahr nach Markteinführung zu ermöglichen) muss eine kostenökonomische Synthese für das Z-24-Amin entwickelt werden.Around successfully continue the Gadomer 17 project (i.e., to manufacture of more than 1000 kg of product / year after market launch) must be a cost-effective Synthesis for the Z-24 amine will be developed.

Das vorliegende Verfahren unter Verwendung des neuen Zwischenproduktes Z-8-Amin (Verbindung III) erfüllt die gestellten Anforderungen in hohem Maße.The present methods using the new intermediate Z-8-amine (compound III) Fulfills the demands made to a great extent.

Verbindungen der allgemeinen Formel I

Figure 00070001
worin R für eine Z oder eine Boc-Schutzgruppe steht, werden erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
Figure 00080001
worin X für ein Cl, Br, F-Atom oder eine Gruppe 4-Nitrophenol, N-Succinimid, Imidazol, Pentafluorphenol steht, bevorzugt aber für ein Chlor-Atom,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure 00080002
umsetzt. Die Umsetzung erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren der Umsetzung aktivierter aromatischer Säuren mit sekundären Aminen, siehe z.B.:

  • Guzei, Ilia A.; Li, Kelin; Bikzhanova, Galina A.; Darkwa, James; Mapolie, Selwyn F.; Dalton Trans.; 4; 2003; 715-722.;
  • Ried; Koenigstein; Chem.Ber.; 92; 1959; 2532, 2538.
  • Azumaya, Isao; Kagechika, Hiroyuki; Yamaguchi, Kentaro; Shudo, Koichi; Tetrahedron; 51; 18; 1995; 5277-5290.
  • Matsunaga, Yoshio; Miyajima, Nobuhiko; Nakayasu, Yuichi; Sakai, Satoshi; Yonenaga, Michihiro; Bull.Chem.Soc.Jpn.; 61; 1; 1988; 207-210.
  • Rehse, Klaus; Woyke, Christian; Rodloff, Arne; Hahn, Helmut; Arch.Pharm. (Weinheim Ger.); 329; 3; 1996; 155-160.
  • Rehse, Klaus; Luekens, Ute; Claus, Gudrun; Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); 320; 12; 1987; 1233-1238.
  • Ebmeyer, Frank; Voegtle, Fritz; Chem.Ber.; 122; 1989; 1725-1728.
Compounds of the general formula I
Figure 00070001
wherein R is a Z or a Boc protecting group are obtained by reacting compounds of general formula II
Figure 00080001
wherein X is a Cl, Br, F atom or a group of 4-nitrophenol, N-succinimide, imidazole, pentafluorophenol, but preferably a chlorine atom,
with compounds of general formula III
Figure 00080002
implements. The reaction takes place by methods known to those skilled in the reaction of activated aromatic acids with secondary amines, see, for example:
  • Guzei, Ilia A .; Li, Kelin; Bikzhanova, Galina A .; Darkwa, James; Mapolie, Selwyn F .; Dalton Trans .; 4; 2003; 715-722 .;
  • Reed; Koenigstein; Ber .; 92; 1959; 2532, 2538.
  • Azumaya, Isao; Kagechika, Hiroyuki; Yamaguchi, Kentaro; Shudo, Koichi; Tetrahedron; 51; 18; 1995; 5277 to 5290.
  • Matsunaga, Yoshio; Miyajima, Nobuhiko; Nakayasu, Yuichi; Sakai, Satoshi; Yonenaga, Michihiro; Bull.Chem.Soc.Jpn .; 61; 1; 1988; 207-210.
  • Rehse, Klaus; Woyke, Christian; Rodloff, Arne; Hahn, Helmut; Arch.Pharm. (Weinheim Ger.); 329; 3; 1996; 155-160.
  • Rehse, Klaus; Luekens, Ute; Claus, Gudrun; Arch.Pharm. (Weinheim Ger.); 320; 12; , 1987; From 1233 to 1238.
  • Ebmeyer, Frank; Voegtle, Fritz; Ber .; 122; 1989; 1725-1728.

Als Lösungsmittel werden nicht-protische Solventien verwendet, wie z.B. THF, 1-Methyl-THF, Tetrahydropyran, Dichlormethan, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Acetonitril, Propionitril, Chloroform. Bevorzugt ist THF.When solvent non-protic solvents are used, e.g. THF, 1-methyl-THF, Tetrahydropyran, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, acetonitrile, Propionitrile, chloroform. Preferred is THF.

Als Säurefänger dienen entweder organische Basen wie Triethylamin, Hünigbase, Tributylamin, Pyridin, Lutidin oder anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, die in fester Form zur Reaktionslösung zugegeben werden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0-100°C, bevorzugt aber bei 50-80 °C. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 5 Stunden, bevorzugt sind 30 Minuten bis 2,5 Stunden.When Serve acid scavenger either organic bases such as triethylamine, Hünigbase, tributylamine, pyridine, Lutidine or inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, Lithium carbonate, which was added in solid form to the reaction solution become. The reaction takes place at temperatures of 0-100 ° C, preferably but at 50-80 ° C. The reaction time is 30 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2.5 hours.

Die Reinigung derartig erhaltener Rohprodukte wird bevorzugt durch Chromatographie an normal oder reversed phase Phasen vorgenommen. Bevorzugt ist eine Chromatographie an reversed phase mit wassermischbaren Laufmitteln, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Isopropanol, Aceton und deren Mischungen mit Wasser. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser/Methanol. Das Produkt kann durch Sprühtrocknung oder aber in Lösung isoliert werden (durch Umdestillation auf das Folgelösungsmittel).The Purification of crude products obtained in this way is preferred by chromatography performed on normal or reversed phase phases. Is preferred a chromatography on reversed phase with water-miscible eluents, such as methanol, ethanol, acetonitrile, isopropanol, acetone and their Mixtures with water. Preference is given to a mixture of water / methanol. The product can be spray-dried or in solution be isolated (by redistribution to the subsequent solvent).

Das neue Verfahren erlaubt es die Schlüsselverbindungen Z-24-Amin sowie das analoge Boc-24-Amin im technischen Maßstab herzustellen. Die erzielten Gesamtausbeuten sind hervorragend und erlauben somit eine ökonomisch und ökologisch vorteilhafte Durchführung. Die Verwendung der neuen geschützten 8-Amine der allgemeinen Formel III als Intermediate erlaubt die Herstellung sehr reiner Rohprodukte, wobei die Chromatographie der Endstufe sehr vereinfacht wird. Es lassen sich daher bequem Reinheiten von mehr als 98% in sehr hoher Ausbeute problemlos erzielen.The new process allows the key compounds Z-24-amine and to produce the analogous Boc-24-amine on an industrial scale. The achieved Total yields are excellent and thus allow an economical and ecological advantageous implementation. The use of the new protected 8-amines of general formula III as intermediates allows the Preparation of very pure crude products, the chromatography of the Power amplifier is very simplified. It can therefore be easily purities of more than 98% in a very high yield.

Die Gesamtausbeute über alle Stufen (ausgehend von Diethylentriamin) beträgt 72,3%.The Overall yield over all stages (starting from diethylenetriamine) is 72.3%.

Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man aus der Verbindung der Formel IV

Figure 00100001
wobei einige oder alle Aminogruppen mit organischen oder anorganischen Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Essigsäure, Benzoesäure, HCl, H2SO4 versalzt vorliegen können, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure 00100002
worin R für Z oder Boc und Y für die Reste
Figure 00100003
Figure 00110001
stehen,
umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln wie z.B. THF, 1-Methyl-THF, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, DMF, N-Methylpyrrolidon, DMSO, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder deren Mischungen; bevorzugt werden Isopropanol und 2-Butanol, sowie im Gemisch mit Dichlormethan. Besonders bevorzugt ist Isopropanol im Gemisch mit Dichlormethan bei Temperaturen von 10 bis 120°C, bevorzugt 30-90°CCompounds of general formula III are obtained from the compound of formula IV
Figure 00100001
wherein some or all of the amino groups may be salified with organic or inorganic acids, such as p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, acetic acid, benzoic acid, HCl, H 2 SO 4 , by reaction with compounds of general formula V
Figure 00100002
wherein R is Z or Boc and Y is the radicals
Figure 00100003
Figure 00110001
stand,
implements. The reaction is carried out in solvents such as THF, 1-methyl-THF, dioxane, dichloromethane, chloroform, DMF, N-methylpyrrolidone, DMSO, methanol, ethanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol or mixtures thereof; Preference is given to isopropanol and 2-butanol, and in a mixture with dichloromethane. Particularly preferred is isopropanol in a mixture with dichloromethane at temperatures of 10 to 120 ° C, preferably 30-90 ° C.

Als gegebenenfalls bei der Umsetzung zu verwendende Basen können entweder organische Basen wie Triethylamin, Hünigbase, Tributylamin, Pyridin, Lutidin oder anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, die in fester Form zur Reaktionslösung zugegeben werden. Bevorzugt wird Triethylamin eingesetzt.When any bases to be used in the reaction can either organic bases such as triethylamine, Hünigbase, tributylamine, pyridine, Lutidine or inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, which are added in solid form to the reaction solution. Prefers Triethylamine is used.

Die Reaktionszeiten betragen 1-15 Stunden, bevorzugt 3-10 Stunden.The Reaction times are 1-15 hours, preferably 3-10 hours.

Die Kristallisation der Verbindungen III erfolgt bevorzugt aus Aceton (gegebenenfalls unter Zusatz von Triethylamin).The Crystallization of the compounds III is preferably carried out from acetone (optionally with the addition of triethylamine).

Weitere Umsetzungen sind in:

  • Tsvetkov, D. E.; Cheshev, P. E.; Tuzikov, A. B.; Chinarev, A. A.; Pazynina, G. V.; Sablina, M. A.; Gambaryan, A. S.; Bovin, N. V.; Rieben, R.; Shashkov, A. S.; Nifant'ev, N. E.; Russ.J.Bioorg.Chem.(Engl.Transl.); 28; 6; 2002; 470-486; Bioorg.Khim.; 28; 6; 2002; 518-534.
  • Kasuya, Yuji; Lu, Zheng-Rong; Kopeckova, Pavla; Tabibi, S. Esmail; Kopecek, Jindrich; Pharm.Res.; 19; 2; 2002; 115-123.
  • Gagnon, Paul; Huang, Xicai; Therrien, Eric; Keillor, Jeffrey W.; Tetrahedron Lett.; 43; 43; 2002; 7717-7720.
  • Bergeron, Raymond J.; Huang, Guangfei; Smith, Richard E.; Bharti, Neelam; McManis, James S.; Butler, Alison; Tetrahedron; 59; 11; 2003; 2007-2014.
  • Gagnon, Paul; Huang, Xicai; Therrien, Eric; Keillor, Jeffrey W.; Tetrahedron Lett.; 43; 43; 2002; 7717-7720.
  • Mirgorodskaya, A. B.; Kudryavtseva, L. A.; Zuev, Yu. F.; Vylegzhanina, N. N.; Russ.J.Phys.Chem.(Engl.Transl.); 76; 11; 2002; 1849-1852; Zh.Fiz.Khim.; 76; 11; 2002; 2033-2036.
  • Xue, Jie; Guo, Zhongwu; J.Org.Chem.; 68; 7; 2003; 2713-2719.
  • Tanaka, Yasuko; Nakahara, Yuko; Hojo, Hironobu; Nakahara, Yoshiaki; Tetrahedron; 59; 23; 2003; 4059-4068.
  • Kovacs,J. et al.; J.Org.Chem.; 38; 1973; 2518-2521.
  • Kisfaludy,L. et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 1973; 1421-1429.
  • Rostovtseva,L.I. et al.; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 41; 1971; 1385-1390;
  • Zh.Obshch.Khim.; 41; 1971; 1380-1386.
  • Paquet,A.; Can.J.Chem.; 54; 1976; 733-737.
  • Miroshnikov,A.I. et al.; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 40; 2; 1970; 395-407; Zh.Obshch.Khim.; 40; 2; 1970; 429-443.
  • Wuensch,E. et al.; Hoppe-Seyler's Z.Physiol.Chem.; 357; 1976; 447-458.
beschriebenFurther implementations are in:
  • Tsvetkov, DE; Cheshev, PE; Tuzikov, AB; Chinarev, AA; Pazynina, GV; Sablina, MA; Gambaryan, AS; Bovin, NV; Rieben, R .; Shashkov, AS; Nifant'ev, NE; Russ.J.Bioorg.Chem. (Engl.Transl.); 28; 6; 2002; 470-486; Bioorg.Khim .; 28; 6; 2002; 518-534.
  • Kasuya, Yuji; Lu, Zheng-Rong; Kopeckova, Pavla; Tabibi, S. Esmail; Kopecek, Jindrich; Pharm.Res .; 19; 2; 2002; 115-123.
  • Gagnon, Paul; Huang, Xicai; Therrien, Eric; Keillor, Jeffrey W .; Tetrahedron Lett .; 43; 43; 2002; 7717-7720.
  • Bergeron, Raymond J .; Huang, Guangfei; Smith, Richard E .; Bharti, Neelam; McManis, James S .; Butler, Alison; Tetrahedron; 59; 11; 2003; From 2007 to 2014.
  • Gagnon, Paul; Huang, Xicai; Therrien, Eric; Keillor, Jeffrey W .; Tetrahedron Lett .; 43; 43; 2002; 7717-7720.
  • Mirgorodskaya, AB; Kudryavtseva, LA; Zuev, Yu. F .; Vylegzhanina, NN; Russ.J.Phys.Chem. (Engl.Transl.); 76; 11; 2002; 1849-1852; Zh.Fiz.Khim .; 76; 11; 2002; 2033-2036.
  • Xue, Jie; Guo, Zhongwu; J. Org .; 68; 7; 2003; 2713-2719.
  • Tanaka, Yasuko; Nakahara, Yuko; Hojo, Hironobu; Nakahara, Yoshiaki; Tetrahedron; 59; 23; 2003; 4059-4068.
  • Kovacs, J. et al .; J. Org .; 38; 1973; From 2518 to 2521.
  • Kisfaludy, L. et al .; JLACBF; Justus Liebigs Ann Chem .; 1973; 1421-1429.
  • Rostovtseva, LI et al .; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 41; 1971; 1385-1390;
  • Zh.Obshch.Khim .; 41; 1971; From 1380 to 1386.
  • Paquet, A .; Can.J.Chem .; 54; 1976; 733-737.
  • Miroshnikov, AI et al .; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 40; 2; 1970; 395-407; Zh.Obshch.Khim .; 40; 2; 1970; 429-443.
  • Wishes. et al .; Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem .; 357; 1976; 447-458.
described

Die Verbindung der Formel IV erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI

Figure 00130001
im Falle von R = Z durch Umsetzung mit HBr oder katalytischer Hydrierung, wobei die katalytische Hydrierung bevorzugt ist. Als Lösungsmittel kommen Ethanol, Methanol, Isopropanol oder THF in Frage. Besonders bevorzugt ist Ethanol. Die Hydrierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 10-70 °C, bevorzugt aber bei 20°C. Der Druck beträgt 5-20 Bar, bevorzugt wird bei 8-10 Bar hydriert. Die Reaktionszeiten werden durch Monitoring des Wasserstoffdruckes (bei Stillstand wird eine DC gemacht und dann entschieden, ob weiterhydriert oder abgebrochen wird) bestimmt.The compound of the formula IV is obtained from compounds of the general formula VI
Figure 00130001
in the case of R = Z by reaction with HBr or catalytic hydrogenation, wherein the catalytic hydrogenation is preferred. Suitable solvents are ethanol, methanol, isopropanol or THF. Particularly preferred is ethanol. The hydrogenation is carried out at temperatures between 10-70 ° C, but preferably at 20 ° C. Of the Pressure is 5-20 bar, preferably hydrogenated at 8-10 bar. The reaction times are determined by monitoring the hydrogen pressure (at standstill, a DC is taken and then decided whether to continue hydrogenating or stopping).

Methoden der Z-Gruppen-Abspaltung sind dem Fachmann bekannt und in z.B. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, „Protective Groups in organic Chemistry" 3rd. ed, John Wiley & Sons, Inc. New York/Weinheim, beschriebenMethods of Z-group removal are roughly known to the expert and W. eg Theodora Greene, Peter GM Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" 3rd ed, John Wiley & Sons, Inc., New York / Weinheim,

Im Falle von R=Boc wird die Umsetzung mit einer Säure wie Triflouressigsäure, HCl, HBr, H2SO4, Methansulfonsäure durchgeführt.In the case of R = Boc, the reaction is carried out with an acid such as trifluoroacetic acid, HCl, HBr, H 2 SO 4 , methanesulfonic acid.

Methoden der Boc-Gruppen-Abspaltung sind dem Fachmann bekannt und z.B. in Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, „Protective Groups in organic Chemistry" 3rd. ed, John Wiley & Sons, Inc. New York/Weinheim, beschrieben.Methods of the Boc group removal are known in the art and, for example rd in Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" 3rd ed, John Wiley & Sons, Inc., New York / Weinheim.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Umsetzung mit Diethylentriamin erhältlich.links of the general formula VI are from compounds of the general Formula V can be obtained by reaction with diethylenetriamine.

Figure 00140001
Figure 00140001

Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln wie z.B. THF, 1-Methyl-THF, Tetrahydropyran, Toluol, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Isopropanol (bevorzugt ist THF) bei Temperaturen von 10 bis 120°C bevorzugt 30-90°C. Als gegebenenfalls zu verwendende Basen können entweder organische Basen wie Triethylamin, Hünigbase, Tributylamin, Pyridin, Lutidin oder anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, die in fester Form zur Reaktionslösung zugegeben werden, eingesetzt werden.The Reaction takes place in solvents such as. THF, 1-methyl-THF, tetrahydropyran, toluene, dioxane, dichloromethane, Chloroform, isopropanol (preferred is THF) at temperatures of 10 to 120 ° C preferably 30-90 ° C. Optionally used bases may be either organic bases such as triethylamine, Hünigbase, Tributylamine, pyridine, lutidine or inorganic bases such as sodium carbonate, Potassium carbonate, lithium carbonate, added in solid form to the reaction solution will be used.

Die Reaktionszeiten betragen 1-5 Stunden, bevorzugt 1-2 Stunden.The Reaction times are 1-5 hours, preferably 1-2 hours.

Die Kristallisation der erhaltenen Verbindungen erfolgt bevorzugt aus Aceton (gegebenenfalls unter Zusatz von Triethylamin).The Crystallization of the compounds obtained is preferably carried out Acetone (optionally with the addition of triethylamine).

Weitere Umsetzungen sind in:

  • Tsvetkov, D. E.; Cheshev, P. E.; Tuzikov, A. B.; Chinarev, A. A.; Pazynina, G. V.; Sablina, M. A.; Gambaryan, A. S.; Bovin, N. V.; Rieben, R.; Shashkov, A. S.; Nifant'ev, N. E.; Russ.J.Bioorg.Chem.(Engl.Transl.); 28; 6; 2002; 470-486; Bioorg.Khim.; 28; 6; 2002; 518-534.
  • Kasuya, Yuji; Lu, Zheng-Rong; Kopeckova, Pavla; Tabibi, S. Esmail; Kopecek, Jindrich; Pharm.Res.; 19; 2; 2002; 115-123.
  • Gagnon, Paul; Huang, Xicai; Therrien, Eric; Keillor, Jeffrey W.; Tetrahedron Lett.; 43; 43; 2002; 7717-7720.
  • Bergeron, Raymond J.; Huang, Guangfei; Smith, Richard E.; Bharti, Neelam; McManis, James S.; Butler, Alison; Tetrahedron; 59; 11; 2003; 2007-2014.
  • Gagnon, Paul; Huang, Xicai; Therrien, Eric; Keillor, Jeffrey W.; Tetrahedron Lett.; 43; 43; 2002; 7717-7720.
  • Mirgorodskaya, A. B.; Kudryavtseva, L. A.; Zuev, Yu. F.; Vylegzhanina, N. N.; Russ.J.Phys.Chem.(Engl.Transl.); 76; 11; 2002; 1849-1852; Zh.Fiz.Khim.; 76; 11; 2002; 2033-2036.
  • Xue, Jie; Guo, Zhongwu; J.Org.Chem.; 68; 7; 2003; 2713-2719.
  • Tanaka, Yasuko; Nakahara, Yuko; Hojo, Hironobu; Nakahara, Yoshiaki; Tetrahedron; 59; 23; 2003; 4059-4068.
  • Kovacs,J. et al.; J.Org.Chem.; 38; 1973; 2518-2521.
  • Kisfaludy,L. et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 1973; 1421-1429.
  • Rostovtseva,L.I. et al.; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 41; 1971; 1385-1390; Zh.Obshch.Khim.; 41; 1971; 1380-1386.
  • Paquet,A.; Can.J.Chem.; 54; 1976; 733-737.
  • Miroshnikov,A.I. et al.; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 40; 2; 1970; 395-407; Zh.Obshch.Khim.; 40; 2; 1970; 429-443.
  • Wuensch,E. et al.; Hoppe-Seyler's Z.Physiol.Chem.; 357; 1976; 447-458
beschrieben.Further implementations are in:
  • Tsvetkov, DE; Cheshev, PE; Tuzikov, AB; Chinarev, AA; Pazynina, GV; Sablina, MA; Gambaryan, AS; Bovin, NV; Rieben, R .; Shashkov, AS; Nifant'ev, NE; Russ.J.Bioorg.Chem. (Engl.Transl.); 28; 6; 2002; 470-486; Bioorg.Khim .; 28; 6; 2002; 518-534.
  • Kasuya, Yuji; Lu, Zheng-Rong; Kopeckova, Pavla; Tabibi, S. Esmail; Kopecek, Jindrich; Pharm.Res .; 19; 2; 2002; 115-123.
  • Gagnon, Paul; Huang, Xicai; Therrien, Eric; Keillor, Jeffrey W .; Tetrahedron Lett .; 43; 43; 2002; 7717-7720.
  • Bergeron, Raymond J .; Huang, Guangfei; Smith, Richard E .; Bharti, Neelam; McManis, James S .; Butler, Alison; Tetrahedron; 59; 11; 2003; From 2007 to 2014.
  • Gagnon, Paul; Huang, Xicai; Therrien, Eric; Keillor, Jeffrey W .; Tetrahedron Lett .; 43; 43; 2002; 7717-7720.
  • Mirgorodskaya, AB; Kudryavtseva, LA; Zuev, Yu. F .; Vylegzhanina, NN; Russ.J.Phys.Chem. (Engl.Transl.); 76; 11; 2002; 1849-1852; Zh.Fiz.Khim .; 76; 11; 2002; 2033-2036.
  • Xue, Jie; Guo, Zhongwu; J. Org .; 68; 7; 2003; 2713-2719.
  • Tanaka, Yasuko; Nakahara, Yuko; Hojo, Hironobu; Nakahara, Yoshiaki; Tetrahedron; 59; 23; 2003; 4059-4068.
  • Kovacs, J. et al .; J. Org .; 38; 1973; 2,518 to 2,521.
  • Kisfaludy, L. et al .; JLACBF; Justus Liebigs Ann Chem .; 1973; 1421-1429.
  • Rostovtseva, LI et al .; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 41; 1971; 1385-1390; Zh.Obshch.Khim .; 41; 1971; From 1380 to 1386.
  • Paquet, A .; Can.J.Chem .; 54; 1976; 733-737.
  • Miroshnikov, AI et al .; J.Gen.Chem.USSR (Engl.Transl.); 40; 2; 1970; 395-407; Zh.Obshch.Khim .; 40; 2; 1970; 429-443.
  • Wishes. et al .; Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem .; 357; 1976; 447-458
described.

Verbindungen der allgemeinen Formel V können aus käuflichem Di-Boc bzw. Di-Z-(L)-Lysin nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Säureaktivierung hergestellt werden. Die hier beschriebenen Verfahren können auch mit dem teureren (D)-Lysin durchgeführt werden.links the general formula V can from commercial Di-Boc or Di-Z- (L) -lysine according to the methods known to those skilled in the art the acid activation getting produced. The methods described here can also with the more expensive (D) lysine.

Aktivierungen zu entsprechenden Aktivestern sind in den nachfolgenden Literaturstellen beschriebenactivations to corresponding active esters are in the following references described

4-Nitrophenol-Ester:4-nitrophenol ester:

  • Wuensch,E. et al.; Chem.Ber.; 97; 1964; 1819-1828Wishes. et al .; Ber .; 97; 1964; 1819-1828
  • Sandrin,E.; Boissonnas,R.A.; Helv.Chim.Acta; 46; 1963; 1637-1669.Sandrin, E .; Boissonnas, R.A. .; Helv.Chim.Acta; 46; 1963; 1637-1669.
  • Hofmann,K. et al.; J.Amer.Chem.Soc.; 87; 1965; 611-619.Hofmann, K. et al .; J. Amer .; 87; 1965; 611-619.

N-Succinimid-EsterN-succinimide ester

  • Miroshnikova, O. V.; Berdnikova, T. F.; Olsufyeva, E. N.; Pavlov, A. Y.; Reznikova, M. I.; et al.; J.Antibiot.; 49; 11; 1996; 1157-1161.Miroshnikova, O. V .; Berdnikova, T.F .; Olsufyeva, E.N .; Pavlov, A.Y .; Reznikova, M.I .; et al .; J.Antibiot .; 49; 11; 1996; From 1157 to 1161.
  • Malabarba, Adriano; Ciabatti, Romeo; Gerli, Erminio; Ripamonti, Franca; Ferrari, Pietro; et al.; J.Antibiot.; 50; 1; 1997; 70-81.Malabarba, Adriano; Ciabatti, Romeo; Gerli, Erminio; Ripamonti, Franca; Ferrari, Pietro; et al .; J.Antibiot .; 50; 1; 1997; 70-81.
  • Marquisee; Kauer; J.Med.Chem.; 21; 1978; 1188,1191.Marquisee; Kauer; J. Med .; 21; 1978; 1188.1191.
  • Garcia-Lopez, M. Teresa; Gonzalez-Muniz, Rosario; Molinero, M. Teresa; Naranjo, Jose R.; Rio, J. Del; J.Med.Chem.; 30; 9; 1987; 1658-1663.Garcia-Lopez, M. Teresa; Gonzalez-Muniz, Rosario; Molinero, M. Teresa; Naranjo, Jose R .; Rio, J. Del .; J. Med .; 30; 9; , 1987; From 1658 to 1663.

Pentafluorphenol-Ester:Pentafluorophenol ester:

  • Schoen, Istvan; Szirtes, Tamas; Ueberhardt, Tamas; Csehi, Attila; J.Org.Chem.; 48; 11; 1983; 1916-1919.Schoen, Istvan; Szirtes, Tamas; Ueberhardt, Tamas; Csehi, Attila; J. Org .; 48; 11; 1983; 1916 to 1919.
  • Il'ina, A. V.; Davidovich, Yu. A.; Rogozhin, S. V.; Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.); 37; 12; 1988; 2539-2541; Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.; 12; 1988; 2816-2818.Il'ina, A.V .; Davidovich, Yu. A .; Rogozhin, S. V .; Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci. (Engl.Transl.); 37; 12; 1988; 2539-2541; Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim .; 12; 1988; 2816 to 2818.
  • Kisfaludy,L. et al.; J.Org.Chem.; 35; 10; 1970; 3563-3565.Kisfaludy, L. et al .; J. Org .; 35; 10; 1970; 3563-3565.

Imidazoyl-amid:Imidazoyl-amide:

  • Miyazaki, Koichi; Kobayashi, Motohiro; Natsume, Tsugitaka; Gondo, Masaaki; Mikami, Takashi; et al.; Chem.Pharm.Bull.; 43; 10; 1995; 1706-1718.Miyazaki, Koichi; Kobayashi, Motohiro; Natsume, Tsugitaka; Gondo, Masaaki; Mikami, Takashi; et al .; Chem.Pharm.Bull .; 43; 10; 1995; From 1706 to 1718.

Der Einsatz der Z-Gruppe wird generell bevorzugt.Of the Use of the Z group is generally preferred.

Das nachfolgende Beispiel dient der Erläuterung des Erfindungsgegenstandes The The following example serves to explain the subject of the invention

Herstellung von Z-24-AminPreparation of Z-24-amine

1a)1a)

N,N'-(Iminodiethane-2,1-diyl)-bis{N2,N6-bis[(benzyloxy)carbonyl]-L-lysinamide}N, N '- (2,1-Iminodiethane-diyl) bis {N2, N6-bis [(benzyloxy) carbonyl] -L-lysinamide}

992 g (9,615 mol) Diethylentriamin werden bei 20 °C vorgelegt und mit 30 l THF versetzt. Die klare farblose Lösung zum Rückfluss erwärmt. Zur dieser Lösung wird in der Hitze eine Lösung, bestehend aus 10 kg (18,672 mol) Lysonip, gelöst in 30 l THF innerhalb einer Stunde zugetropft. Man rührt eine Stunde bei Rückfluss. 35 l Lösungsmittel werden unter Normaldruck bei einer Manteltemperatur von 90 °C abdestilliert. Anschließend wird durch mehrmalige Zugabe von Aceton, auf Aceton umdestilliert (solange, bis der Brechungsindex des Destillates einen Wert von < 1,361 erreicht hat/Volumen der Reaktionslösung ca. 40 l). Man gibt 80 l Aceton und 1,896 kg Triethylamin (28,1 mol) zu und kocht eine Stunde unter Rückfluss. Man kühlt auf 10°C ab und filtriert den ausgefallenen Kristallbrei ab. Man wäscht mit 10 l Aceton nach. Das noch Acetonfeuchte Produkt wird nochmals in 100 l Aceton gegeben und eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf 10°C wird filtriert und mit 10 l Aceton nachgewaschen. Anschließend wird das Produkt bei 40°C (16 Stunden) unter Stickstoffumluft getrocknet.
Ausbeute: 8,2 kg farbloser Feststoff (95% d.Th.) Elementaranalyse:

Figure 00170001
992 g (9.615 mol) of diethylenetriamine are initially charged at 20 ° C and mixed with 30 l of THF. The clear colorless solution heated to reflux. To the solution, a solution consisting of 10 kg (18.672 mol) of Lysonip dissolved in 30 l of THF is added dropwise in the course of one hour. It is stirred for one hour at reflux. 35 l of solvent are distilled off under atmospheric pressure at a jacket temperature of 90 ° C. The mixture is then distilled over by repeated addition of acetone to acetone (until the refractive index of the distillate has reached a value of <1.361 / volume of the reaction solution about 40 l). Add 80 l of acetone and 1.896 kg of triethylamine (28.1 mol) and reflux for one hour. It is cooled to 10 ° C and filtered from the precipitated crystal pulp. It is washed with 10 l of acetone. The still acetone-moist product is added again in 100 l of acetone and heated to reflux for one hour. After cooling to 10 ° C is filtered and washed with 10 liters of acetone. The product is then dried at 40 ° C. (16 hours) under nitrogen circulation.
Yield: 8.2 kg of colorless solid (95% of theory) Elemental analysis:
Figure 00170001

1b)1b)

N,N'-(Iminodiethane-2,1-diyl)-bis(L-lysinediamide), PentatosylateN, N '- (2,1-Iminodiethane-diyl) -bis (L-lysinediamide) Pentatosylate

20,00 kg (22,32 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden in 100 l Ethanol vorgelegt und 23,5 kg (122,76 mol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (Wassergehalt 9-13%) und 0,8 kg Palladium-Katalysator (Pd/C 10% E 101 N/W) zugegeben. Unter Rühren wird bei 8 Bar bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert.20.00 kg (22.32 mol) of the title compound from Example 1a are dissolved in 100 1 l of ethanol and 23.5 kg (122.76 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate (Water content 9-13%) and 0.8 kg of palladium catalyst (Pd / C 10%) E 101 N / W) was added. While stirring is hydrogenated at 8 bar until the hydrogen uptake stops.

Man filtriert von Katalysator ab und wäscht zweimal mit ca. 20 l Ethanol nach. Die Lösung wird ohne weitere Aufarbeitung in die Folgestufe eingesetzt. Dabei wird auf Isopropanol umdestilliert.
Ausbeute: 27,2 kg (100% der Th.)It is filtered from the catalyst and washed twice with about 20 l of ethanol after. The solution is used without further processing in the next stage. It is redistilled to isopropanol.
Yield: 27.2 kg (100% of Th.)

Zur analytischen Charakterisierung wurde eine Probe zur Trockene eingedampft und zur Elementaranalyse gegebento analytical characterization, a sample was evaporated to dryness and given for elemental analysis

Elementaranalyse:

Figure 00180001
Elemental analysis:
Figure 00180001

1c)1c)

N,N'-(Iminodiethane-2,1-diyl)-bis(N2-{N2,N6-bis[(benzyloxy)carbonyl]-L-lysyl}-N6-{N2,N6-bis[(benzyloxy)carbonyl]-L-lysyl}-L-lysinamide)N, N '- (2,1-Iminodiethane-diyl) -bis (N2- {N2, N6-bis [(benzyloxy) carbonyl] -L-lysyl} -N6- {N2, N6-bis [(benzyloxy) carbonyl ] -L-lysyl} -L-lysinamide)

52,1 kg (42,71 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1b), gelöst in 520 l Isopropanol (umdestillierte isopropanolische Lösung) werden bei Raumtemperatur vorgelegt und auf Manteltemperatur 80 °C erwärmt. Man lässt 15 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und gibt 23,8 kg (234,9 mol) Triethylamin zu. Hierzu tropft man eine Lösung, bestehend aus 100,7 kg (187,9 mol) Lysonip gelöst in 200 l Dichlormethan innerhalb 2 Stunden zu und rührt 6 Stunden bei Manteltemperatur 80°C nach (Innentemperatur ca. 65-70 °C). Man destilliert das Lösungsmittel soweit wie möglich ab (bis zu einem noch rührbaren Brei). Anschließend wird durch mehrmalige Zugabe von Aceton, auf Aceton umdestilliert. Die gut rührbare gelbe Suspension wird mit 1050 l Aceton und anschließend mit 38,0 kg (376,0 mol) Triethylamin versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde unter Rückfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 Stunde nachgerührt. Das Produkt wird abfiltriert und mit 250 l Aceton nachgewaschen. Das feuchte Kristallisat wird in 1050 l Aceton vorgelegt und anschließend mit 19,0 kg (188,0 mol) Triethylamin versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde unter Rückfluss gerührt (Manteltemperatur 80 °C), dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 250 l Aceton nachgewaschen. Das Produkt wird bei 50 °C im Vakuumtrockenschrank (100 mbar) ca. 20 Stunden getrocknet.
Ausbeute: 78,1 kg farbloser Feststoff (94% d.Th.) Elementaranalyse:

Figure 00190001
52.1 kg (42.71 mol) of the title compound from Example 1b), dissolved in 520 l of isopropanol (distilled isopropanolic solution) are introduced at room temperature and heated to jacket temperature 80 ° C. The mixture is stirred for 15 minutes at this temperature and are 23.8 kg (234.9 mol) of triethylamine to. To this is added dropwise a solution consisting of 100.7 kg (187.9 mol) of Lysonip dissolved in 200 l of dichloromethane within 2 hours and stirred for 6 hours at jacket temperature 80 ° C after (internal temperature about 65-70 ° C). The solvent is distilled as far as possible (up to a still stirrable porridge). Subsequently, by repeated addition of acetone, redistilled to acetone. The readily stirrable yellow suspension is mixed with 1050 l of acetone and then with 38.0 kg (376.0 mol) of triethylamine. The suspension is stirred for 1 hour under reflux and then cooled to room temperature and stirred for 1 hour. The product is filtered off and washed with 250 l of acetone. The moist crystals are initially charged in 1050 l of acetone and then admixed with 19.0 kg (188.0 mol) of triethylamine. The suspension is stirred for 1 hour under reflux (jacket temperature 80 ° C), then cooled to room temperature. The solid is filtered off and washed with 250 l of acetone. The product is dried at 50 ° C in a vacuum oven (100 mbar) for about 20 hours.
Yield: 78.1 kg of colorless solid (94% of theory) Elemental analysis:
Figure 00190001

1d)1d)

N,N',N'',N''',N'''',N'''''-[Benzene-1,3,5-triyl-tris(carbonylnitrilodi-2,1-ethanediyl)]-hexakis{N2-[N2,N6-bis(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl)-N6-[N2,N6-bis(benzyloxy carbonyl)-L-lysyl]-L-lysinamide}N, N ', N' ', N' ', N' '' ', N' '' '' - [Benzene-1,3,5-triyl-tris (2,1-ethanediyl carbonylnitrilodi-)] - hexakis {N2- [N2, N6-bis (benzyloxycarbonyl) -L-lysyl) -N6- [N2, N6-bis (benzyloxy carbonyl) -L-lysyl] -L-lysinamide}

10,11 kg (5,196 mol) Titelverbindung aus Beispiel 1 c) werden mit 200 l THF (Wassergehalt: < 0,007%) vorgelegt und 526 g (5,198 mol) Triethylamin (Wassergehalt: < 0,048%) zugeben und auf eine Manteltemperatur von 85 °C erwärmt. Inzwischen wird unter Stickstoff eine Lösung aus 400,00 g (1,507 mol) Trimesinsaeuretrichlorid gelöst in 10 l THF hergestellt. Diese Lösung wird innerhalb 30 min bei einer Manteltemperatur von 85 °C (IT ~65 °C) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 60 Minuten bei einer Manteltemperatur von 85 °C nachgerührt. Es liegt eine leicht trübe Lösung vor. Man rührt 30 Minuten weiter. Man lässt auf IT 40 °C abkühlen und setzt 4,67 g Aktivkohle Carbopal P 3 zu und rührt 1 Stunde nach. Dabei lässt man auf IT 25 °C abkühlen. Die Aktivkohle wird über 5 kg Kieselgel (Matrex 35-70 μ) abfiltriert, es wird zweimal mit je 20 l THF nachgewaschen und das Filtrat soweit wie möglich im Vakuum eingeengt (zu einer noch rührbaren Lösung).10.11 kg (5.196 mol) of title compound from Example 1 c) are mixed with 200 l THF (water content: <0.007%) submitted and 526 g (5.198 mol) of triethylamine (water content: <0.048%) and heated to a jacket temperature of 85 ° C. Meanwhile, under Nitrogen a solution from 400.00 g (1.507 mol) of trimesin acid trichloride dissolved in 10 l THF produced. This solution is added dropwise within 30 min at a jacket temperature of 85 ° C (IT ~ 65 ° C). After completion of the addition, 60 minutes at a jacket temperature of 85 ° C stirred. It is a slightly cloudy solution in front. Man stirs 30 minutes further. You leave on IT 40 ° C cooling down and add 4.67 g of activated carbon Carbopal P 3 and stirred for 1 hour to. Leave it Cool to IT 25 ° C. The Activated carbon is over 5 kg silica gel (Matrex 35-70 μ) filtered off, it is washed twice with 20 l of THF and the Filtrate as far as possible concentrated in vacuo (to a still stirrable solution).

Anschließend wird eine chromatographische Aufreinigung vorgenommen. Hierzu wird zuerst die Aufbringungslösung hergestellt:
Zur weitgehend eingeengten Lösung wird durch mehrmalige Zugabe von Methanol auf Methanol umdestilliert (bis auf ca. 30 l Volumen) und anschließend 2 l THF zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird zur Chromatographie eingesetzt.Subsequently, a chromatographic purification is performed. For this purpose, first the application solution is prepared:
To the largely concentrated solution is distilled by repeated addition of methanol to methanol (up to about 30 l volume) and then added 2 l of THF. The solution thus obtained is used for chromatography.

Es wird an YMC-ODS/10 um 100 A chromatographiert/Laufmittel = Methanol/Wasser 4:1 (mehrere Durchläufe).It is chromatographed on YMC-ODS / 10 at 100 A / eluent = methanol / water 4: 1 (several passes).

Die Produkthaltigen Lösungen werden vereinigt und im Vakuum weitgehend eingeengt. Das Produkt kann entweder durch Sprühtrockung als Feststoff isoliert werden, oder aber auf das Lösungsmittel für die Folgestufe umdestilliert werden.
Ausbeute: 25,2 kg (81% d.Th.)The product-containing solutions are combined and largely concentrated in vacuo. The product can either be isolated as a solid by spray-drying or else redistilled to the solvent for the subsequent stage.
Yield: 25.2 kg (81% of theory)

Zur analytischen Charakterisierung wurde eine Probe zur Trockene eingedampft und zur Elementaranalyse gegeben: Elementaranalyse:

Figure 00200001
Gesamtausbeute des Verfahrens zur Herstellung von Z-24-Amin:
Gesamtausbeute (über 4 Stufen, ausgehend von Diethylentriamin): 72,3% d.Th.For analytical characterization, a sample was evaporated to dryness and added to elemental analysis: Elemental Analysis:
Figure 00200001
Total yield of the process for the preparation of Z-24-amine:
Total yield (over 4 stages, starting from diethylenetriamine): 72.3% of theory

Claims (4)

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemein Formel I
Figure 00210001
worin R für eine Z oder eine Boc-Schutzgruppe steht in nicht-protischen Solventien unter Verwendung eines Säurefängers bei Temperaturen von 0-100°C innerhalb von 30 Minuten bis 5 Stunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
Figure 00220001
worin X für ein Cl, Br, F-Atom oder eine Gruppe 4-Nitrophenol, N-succinimid, Imidazol, Pentafluorphenol steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure 00220002
worin R für eine Z oder Boc-Gruppe steht, umsetzt.Process for the preparation of compounds of general formula I
Figure 00210001
wherein R is a Z or a Boc protecting group in non-protic solvents using an acid scavenger at temperatures of 0-100 ° C within 30 minutes to 5 hours, characterized in that compounds of general formula II
Figure 00220001
wherein X is a Cl, Br, F atom or a group of 4-nitrophenol, N-succinimide, imidazole, pentafluorophenol, with compounds of general formula III
Figure 00220002
where R is a Z or Boc group. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass X für ein Chloratom steht.Method according to claim 1, characterized that X for a chlorine atom is. Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure 00230001
mit R in der Bedeutung einer Z- oder Boc-GuppeCompounds of the general formula III
Figure 00230001
with R in the meaning of a Z or Boc group Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Anspruch 3 zur Herstellung von Gadomer 17.Use of compounds of the general formula III according to claim 3 for the preparation of Gadomer 17th
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