DE10339452A1 - Vorrichtung und Verfahren zur Strukturierung von Flüssigkeiten - Google Patents

Vorrichtung und Verfahren zur Strukturierung von Flüssigkeiten Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Strukturierung von Flüssigkeiten, insbesondere für die Mikrosystemtechnik. DOLLAR A Die Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Strukturierung von Flüssigkeiten anzugeben, die mit einfachen Mitteln eine schnelle, zuverlässige und kostengünstige Strukturierung von Flüssigkeiten in der Mikrosystemtechnik für analytische, mikro- und zellbiologische sowie (bio)chemisch-kombinatorische Anwendungen ermöglichen, wird dadurch gelöst, dass die Vorrichtung aus vorgegebenen Flüssigkeitsleitwegen 1 besteht, wobei in diese mindestens eine Dosierungsvorrichtung 4 einmündet und in den Flüssigkeitsleitwegen 1 mindestens ein Fusionator 2 und/oder Spaltator 3 angeordnet ist (Fig. 1), und in dem Verfahren diese Vorrichtung verwendet wird.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Strukturierung von Flüssigkeiten, insbesondere für die Mikrosystemtechnik.
  • Das Strukturieren von Flüssigkeiten durch definiertes Dosieren von Flüssigkeitssegmenten, bspw. vermittels Pipetten, ist seit langem bekannt.
  • So offenbart die Schrift DE 298 01 523.4 eine Pipette oder Mikroreaktor bestehend aus wenigstens einem Kapillarkanal, der durch einen mittels Mikrostrukturierungsverfahren in ein Substrat eingebrachten und abdeckbaren Graben gebildet ist, der einseitig mit einer Druckkammer in Verbindung gebracht ist, der Druckkammer ein ansteuerbares elektrisches Heizmittel in Form eines auf eine Außenwandung einer als steife Membran ausgebildeten Druckkammerwandung aufgebrachten Dünnschichtheizwiderstandes zugeordnet ist und ein Bereich der Verbindung zwischen dem Kapillarkanal und der Druckkammer mit Wärmesenkenmitteln versehen ist und der Kapillarkanal eine Flüssigkeitssäule oder einen Stößel aufnimmt.
  • Die Schrift WO 98/16312 offenbart eine Pipette, die im Pipettenspitzenbereich mit einem integrierten Verschlußmittel und mit wenigstens einem Filterelement versehen ist.
  • Aus der Schrift DE 100 10 208.5-52 ist eine Mikrodosiervorrichtung zur definierten Abgabe kleiner in sich geschlossener Flüssigkeitsvolumina bekannt.
  • Auch ist bekannt, das ein Strukturieren von Flüssigkeiten in Kanälen oder Röhren durch definiertes Schalten von Ventilen o.ä. in den zwangsgeführten Flüssigkeitsströmen möglich ist.
  • So offenbart bspw. die Schrift DE 198 47 952.2-09 einen Fluidstromschalter zum Manipulieren von mindestens zwei Flüssigkeitsströmen.
  • Weiterhin ist bekannt, dass ein Strukturieren von Flüssigkeiten auf Oberflächen vermittels Ultraschall möglich ist.
  • Die Schrift DE 100 55 318 A1 offenbart ein Verfahren zur gezielten und gerichteten Manipulation kleiner Materialmengen auf Festkörperoberflächen und aus der Schrift DE 100 62 246 C1 entnimmt der Fachmann ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen auf einer Festkörperoberfläche. Auf der Festkörperoberfläche gemäß DE 100 62 246 C1 ist mindestens ein Aufenthaltsbereich vorgesehen, der andere Benetzungseigenschaften aufweist als die umgebende Oberfläche, so dass Flüssigkeitsleitwege vorgegeben sind, auf denen kleine Flüssigkeitsmengen bewegbar sind.
  • Von der Methode der Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) ist bekannt, dass in einen permanenten Flüssigkeitsstrom (Träger) kleine Volumina von Flüssigkeiten (Proben) sequenziell über ein Ventil zu Analysezwecken eingesteuert werden.
  • Aus der Publikation von Schneegass und Köhler ist bekannt, dass eine Segmentierung von Flüssigkeiten in Mikrokanälen durch gezieltes Einbringen von Luftblasen zu erreichen ist (I. Schneegass, J. M. Köhler; Flow-through polymerase chain reactions in chip thermocyclers; Reeviews in Molekular Biotechnology 82; 2001; 1001–121).
  • Weiterhin ist aus den Veröffentlichungen von Köhler, J. M., Dillner, U., Mokansky, A., Poser, S. and Schulz, T. ["Micro channel reactors for fast thermocycling". In: 2nd International Conference on Microreaction Technology (ed. Ehrfeld, W.) p. 241–247 (Springer, New Orleans, LA, USA, 1998)], Poser, S., Ehricht, R., Schulz, T., Uebel, S., Dillner, U., and Köhler, J. M. ["Rapid PCR in flow-through Si chip thermocyclers." 3th International Conference on Microreaction Technology, Frankfurt a.M., 294–301 (1999)] und Schneegaß, I., Bräutigam R., Köhler J.M. ["Miniaturized flow-through PCR with different template types in a silicon chip thermocycler." Lab-on-a-chip 1: 42–49 (2001)] bekannt, dass Mineralöl als Trägermedium für den seriellen Fluß von Flüssigkeitströpfchen in einem Flüssigkeitsträgerstrom Verwendung finden kann, da die Flüssigkeitströpfchen nicht mit der Flüssigkeit des Trägerstroms mischbar sind (bspw. PCR-Lösung in Mineralöl).
  • Der Erfindung liegt die Aufgebe zugrunde, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Strukturierung von Flüssigkeiten anzugeben, die mit einfachen Mitteln eine schnelle, zuverlässige und kostengünstige Strukturierung von Flüssigkeiten in der Mikrosystemtechnik für analytische, mikro- und zellbiologische sowie (bio)chemisch-kombinatorische Anwendungen ermöglichen.
  • Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 und ein Verfahren gemäß Anspruch 23 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den untergeordneten Ansprüchen angegeben.
  • Die Erfindung wird nachstehend an Hand der schematischen Zeichnungen der Ausführungsbeispiele näher erläutert. Es zeigen:
  • 1 die schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung,
  • 2 die schematische Darstellung einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
  • 3 die schematische Darstellung einer dritten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
  • 4 die schematische Darstellung einer vierten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
  • 5 die schematische Darstellung einer fünften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
  • 6 die schematische Darstellung einer sechsten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung,
  • 7 die schematische Darstellung einer siebenden Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung und
  • 8 die schematische Darstellung einer achten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
  • Die Vorrichtung zur Strukturierung von Flüssigkeiten besteht, wie in den 1 und 2 beispielhaft dargestellt, aus vorgegebenen Flüssigkeitsleitwegen 1, wobei in die Flüssigkeitsleitwege 1 mindestens eine Dosierungsvorrichtung 4 einmündet (gezeigt in 6) und in den Flüssigkeitsleitwegen 1 mindestens ein Fusionator 2 und/oder Spaltator 3 angeordnet ist.
  • Besonders vorteilhaft sind die Flüssigkeitsleitwege 1 als Kanäle bzw. Röhren in Form von Mikrostrukturen ausgeführt, wobei im Bereich des Fusionator 2 und Spaltator 3 Fluidwiderstände 6 vorgesehen sind, die in eine Trennkammer 7 (gezeigt in 3) münden können.
  • Die Dosierungsvorrichtung 4 (schematisch dargestellt in 6) ist als ein mechanisch, elektrisch oder thermisch steuerbares Ventil bzw. als ein Mikrokanal ausgeführt, der periodisch mit Festkörper- und/oder Flüssigsubstrat und/oder Gas befüllbar ist.
  • Der Fusionator 2 sowie der Spaltator 3 werden jeweils durch mindestens eine Verzweigung innerhalb der Flüssigkeitsleitwege 1 gebildet, in deren unmittelbarer Nähe sich vorteilhafter Weise Fluidwiderstände 6 befinden.
  • Alternativ dazu kann in den Spaltator 3, der an dieser Stelle besonders vorteilhaft mit einer Trennkammer 7 (in 3 dargestellt) versehen ist, mindestens eine Düse 5 einmünden, die in die Flüssigkeitsleitwege 1 führt. Diese Düse 5 ist pulsartig mit Flüssigkeiten bzw. Gasen durchströmbar, wobei sie zentrisch oder konzentrisch in einer Verzweigung der Flüssigkeitsleitwege 1 angeordnet sein kann.
  • Das Wesen des Verfahrens zur Strukturierung von Flüssigkeiten entlang vorgegebener Flüssigkeitsleitwege, bei dem die erfindungsgemäße Vorrichtung Verwendung findet, besteht in der Kombination zwischen weitgehend monoton (d.h. kontinuierlich) veränderlichen Flußraten durch konventionelle Fluidaktoren (z.B. Spritzenpunpen oder Mikropumpen) und einer Art "Digitalisierung" der Probenmanipulation bzw. der Synthesevolumina durch die Segmentierung und die nachfolgende Manipulation von einzelnen Flüssigkeitssegmentströmen (Segment-Sequenzen) gestattet.
  • Daraus ergibt sich eine prozeß-methodische Lösung für die Adressierung von zwei- und mehrdimensionalen Konzentrationsräumen. Ein Beispiel für solch ein Lösung sind Ketten von Flüssigkeitssegmenten 9, die durch Zeichenketten codiert werden können bzw. solche repräsentieren ("nanofluidische strings"). Diese lassen sich z.B. komplex aus Flüssigkeitssegmentsequenzen mit monoton abgestuften Konzentrationen durch wahlweise Zuschaltung (gesteuertes "Stapeln von Sequenzen") herstellen. In analoger Weise können durch synchron überlagerte monoton und periodisch veränderliche Flußraten bei bspw. rechnerangesteuerten Fluidaktoren in modularen Fluidsystemen Flüssigkeitssegmente 9 mit Zusammensetzungen erzeugt werden, die flächenhaft Konzentrationsräume bzw. Konzentrationsverhältnisräume abdecken, was sehr bedeutsam für die kombinatorische Chemie bzw. für Screeningprozesse unter synergetischer Wirkung von Effektoren ist
  • Durch den Fusionator 2, der zwei Flüssigkeitsleitwege 1 in einen, einen Fluidwiderstand 6 umfassenden, nachgeschalteten Flüssigkeitsleitwege 1 umwandelt, wobei sich der Fluidwiderstand 6 in unmittelbarer Nähe der Verzweigung der Flüssigkeitsleitwege 1 befindet (1), ist die Fusion von Segmenten, befindlich in zwei strömenden Flüssigkeiten, in der erfindungsgemäße Vorrichtung möglich.
  • Durch den Spaltator 3, der einen Flüssigkeitsleitweg 1 in zwei Flüssigkeitsleitwege 1 umwandelt, wobei sich je ein Fluidwiderstand 6 in unmittelbarer Nähe der Verzweigung des Flüssigkeitsleitwegs 1 befindet (2), ist die Spaltung von Flüssigkeitssegmenten 9, befindlich in einer strömenden Flüssigkeit, in der erfindungsgemäße Vorrichtung möglich. Durch diese Splittingoperationen können ganze Sequenzen von Flüssigkeitssegmenten 9 dupliziert werden ("Sequenz-Cloning").
  • Die Selbstjustierung im Kombination mit einer gesteuerten Segmentspaltung im Spaltator 3 wird durch die Verwendung einer Trennkammer 7 möglich, die über die Fluidwiderständen 6 mit den zu- und abführenden Flüssigkeitsleitwegen 1 in Verbindung steht (3).
  • Durch den Pulskanal 8, der symmetrisch bzw. asymmetrisch in die Trennkammer 7 münden kann, ist es durch pulsartiges Einbringen von Flüssigkeit bzw. Gas in die Trennkammer 7 des Spaltators 3 möglich, gleich große bzw. unterschiedlich große Flüssigkeitssegmente 9 zu erzeugen (3 bzw. 4).
  • Wie in der 5 dargestellt, ist durch die Trennkammer 7 des Spaltators 3, die mit zwei oder mehreren Pulskanälen 8 zum pulsartiges Einbringen von Flüssigkeit bzw. Gas in die Trennkammer 7 versehen ist, auch eine synchrone Mehrfachteilungen der Flüssigkeitssegmente 9 möglich.
  • In der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann auch das Prinzip der thermisch modulierten fluidresistiven Fluidsteuerung angewendet werden. Durch eine Bypass-Anordnung (7) können kritische Passagewiderstände bzw. Trägerströmungen im Hauptflüssigkeitsleitweg 1 für die Flüssigkeitssegmente 9 durch eine elektrisch angesteuerte thermisch-kontrollierte Viskosität im Bypass 10 eingestellt werden (7). So können mit Hilfe integrierter Thermoaktoren Flüssigkeitssegmente 9 synchronisiert, gesteuert gehalten, freigesetzt, ggf. auch gespalten oder fusioniert werden, wobei die Kombination mit Trennkammern 7 und Fluidwiderständen 6 erfolgen kann.
  • Eine Kombination von zwei Bypässen 10 mit einer Trennkammern 7 und Fluidwiderständen 6 (nicht näher dargestellt) ist für ein segmentgrößentolerantes Stoppen von Flüssigkeitssegmente 9 vorteilhaft.
  • Durch die Kombination von thermischer Fluidsteuerung mit einer Verzweigungsstruktur, vorteilhafterweise mit Fluidwiderständen 6 versehen, läßt sich auch ein thermisch gesteuerter Segmentschalter realisieren (8). Die Kombination von den genannten Elementen erlaubt, wie in 8 schematisch angedeutet, den Aufbau komplexer steuerbarer Kanalarchitekturen (milkrofluidische Netze für ganze Populationen von "fluidischen Sequenzen"), die bspw. beim mikrobiologischen und kombinatorischen Screening von Mikroorganismenkulturen gegenüber komplexen Sätzen von Streßfaktoren Verwendung finden.
  • Auch die anorganische Synthese und das Screening, bspw. bei der Coprecipitation von schwerlöslichen Übergangsmetallverbindungen für die Katalysatorentwicklung, sind Anwendungsgebiete der erfindungsgemäßen Vorrichtung und des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung und das erfindungsgemäße Verfahren ermöglichen mit einfachen Mitteln eine schnelle, zuverlässige und kostengünstige Strukturierung von Flüssigkeiten in der Mikrosystemtechnik für analytische, mikro- und zellbiologische sowie (bio)chemisch-kombinatorische Anwendungen.
    • 1
    Flüssigkeitsleitwege
    2
    Fusionator
    3
    Spaltator
    4
    Dosierungsvorrichtung
    5
    Düse
    6
    Fluidwiderstand
    7
    Trennkammer
    8
    Pulskanal
    9
    Flüssgkeitssegmente
    10
    Bypass

Claims (25)

  1. Vorrichtung zur Strukturierung von Flüssigkeiten bestehend aus vorgegebenen Flüssigkeitsleitwegen (1), dadurch gekennzeichnet, dass in die Flüssigkeitsleitwege (1) mindestens eine Dosierungsvorrichtung (4) einmündet und in den Flüssigkeitsleitwegen (1) mindestens ein Fusionator (2) und/oder Spaltator (3) angeordnet ist.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich in unmittelbarer Nähe des Fusionators (2) bzw. Spaltators (3) Fluidwiderstände (6), die Bestandteil der Flüssigkeitsleitwege (1) sind, befinden.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluidwiderstände (6) in eine gemeinsame Trennkammer (7) münden.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeitsleitwege (1) Kanäle sind.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeitsleitwege (1) Röhren sind.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsvorrichtung (4) ein Ventil ist.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Ventil mechanisch steuerbar ist.
  8. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Ventil elektrisch steuerbar ist.
  9. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Ventil thermisch steuerbar ist.
  10. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das die Dosierungsvorrichtung (4) ein Mikrokanal ist, der periodisch mit Festkörper- und/oder Flüssigsubstrat und/oder Gas befüllbar ist.
  11. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Fusionator (2) durch mindestens eine Verzweigung innerhalb der Flüssigkeitsleitwege (1) gebildet ist, wobei sich eine Verengung der Flüssigkeitsleitwege (1) nach der Verzweigung und unmittelbarer Nähe dieser befindet.
  12. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Spaltator (3) durch mindestens eine Verzweigung innerhalb der Flüssigkeitsleitwege (1) gebildet ist, wobei sich Verengungen der Flüssigkeitsleitwege (1) nach der Verzweigung und unmittelbarer Nähe dieser befinden.
  13. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Spaltator (3) durch mindestens eine Düse (5), die in die Flüssigkeitsleitwege (1) führt, gebildet ist.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (5) mit Flüssigkeiten durchströmbar ist.
  15. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (5) mit Gas durchströmbar ist.
  16. Vorrichtung nach den Ansprüchen 14 und/oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (5) zentrisch in einer Verzweigung der Flüssigkeitsleitwege (1) angeordnet ist.
  17. Vorrichtung nach den Ansprüchen 14 und/oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (5) konzentrisch in einer Verzweigung der Flüssigkeitsleitwege angeordnet ist.
  18. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Spaltator (3) durch mindestens einen Pulskanal (8), der in die Flüssigkeitsleitwege (1) führt, gebildet ist.
  19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Pulskanal (8) mit Flüssigkeiten durchströmbar ist.
  20. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Pulskanal (8) mit Gas durchströmbar ist.
  21. Vorrichtung nach den Ansprüchen 19 und/oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Pulskanal (8) zentrisch in einer Verzweigung der Flüssigkeitsleitwege (1) angeordnet ist.
  22. Vorrichtung nach den Ansprüchen 19 und/oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Pulskanal (8) konzentrisch in einer Verzweigung der Flüssigkeitsleitwege (1) angeordnet ist.
  23. Verfahren zur Strukturierung von Flüssigkeiten entlang vorgegebener Flüssigkeitsleitwege, dadurch gekennzeichnet, dass eine Vorrichtung gemäß einen oder mehrerer der voranstehenden Ansprüche mit einer Trägerflüssigkeit befüllt wird, die nicht mit einer zu transportierenden Flüssigkeit mischbar ist.
  24. Verfahren zur Strukturierung von Flüssigkeiten entlang vorgegebener Flüssigkeitsleitwege, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung gemäß einen oder mehrerer der voranstehenden Ansprüche mit einer Trägerflüssigkeit befüllt wird, die schwer mit einer zu transportierenden Flüssigkeit mischbar ist.
  25. Verwendung der Vorrichtung und des Verfahrens nach einem oder mehreren der voranstehenden Ansprüche zur Strukturierung von Flüssigkeiten in der Mikrosystemtechnik für analytische, mikro- und zellbiologische sowie (bio)chemisch-kombinatorische Anwendungen.
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