DE10319592A1 - Treatment of diabetic retinopathy with angiotensin II receptor blockers - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet von Inhibitoren in Form von Angiotensin II-Rezeptorblockern und spricht insbesondere deren Verwendung in Diabetes an, um die Entwicklung oder das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit (d. h. Krankheit, welche die kleinen Blutgefäße betrifft), welche die Augen (diabetische Retinopathie) und Nieren (diabetische Nephropathie) beeinträchtigen, zu verhüten.The invention relates to the field of inhibitors in the form of angiotensin II receptor blockers and particularly addresses their use in diabetes to the development or progression of microvascular disease (ie disease affecting the small blood vessels) affecting the eyes (diabetic retinopathy) and prevent kidneys (diabetic nephropathy).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von Inhibitoren in Form von Angiotensin II-Rezeptorblockern und spricht insbesondere deren Verwendung bei Diabetes an, um die Entwicklung und das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit (das heißt Krankheit, die kleine Blutgefäße betrifft), welche die Augen (diabetische Retinopathie) und Nieren (diabetische Nephropathie) angreift, zu verhüten.The The present invention relates to the field of inhibitors in the form of angiotensin II receptor blockers and speaks in particular their Use in diabetes to help development and progression of microvascular Disease (that is Disease affecting small blood vessels) which affects the eyes (diabetic retinopathy) and kidneys (diabetic Nephropathy) to prevent.

Diabetes ist eine Erkrankung, bei der der Körper unfähig ist, Kohlenhydrate (z.B. Nahrungsmittelstärken, Zucker, Cellulose) korrekt zu metabolisieren. Diese Krankheit ist durch übermäßige Mengen an Zucker im Blut (Hyperglycämie) und Urin, eine unzureichende Erzeugung und/oder Verwendung von Insulin und durch Durst, Hunger und Gewichtsverlust gekennzeichnet. Diabetes beeinträchtigt etwa 2 % der Bevölkerung. Von diesen sind 10–15 % Insulin-abhängige (Typ 1) Diabetiker und der Rest nicht Insulin-abhängige (Typ 2) Diabetiker.diabetes is a condition in which the body is unable to make carbohydrates (e.g. Food starches, Metabolize sugar, cellulose) correctly. This disease is due to excessive amounts of Blood sugar (hyperglycaemia) and urine, insufficient production and / or use of insulin and characterized by thirst, hunger and weight loss. diabetes impaired about 2% of the population. Of these, 10-15 % Insulin dependent (Type 1) diabetics and the rest non-insulin dependent (type 2) diabetics.

Retinopathie ist eine Schädigung der Retina, die durch mikrovaskuläre Veränderungen verursacht wird. Diabetische Retinopathie ist eine spezielle mikrovaskuläre Komplikation sowohl von Typ 1- als auch von Typ 2-Diabetes. Die Prävalenz von Retinopathie ist stark mit der Dauer von Diabetes verknüpft. Nach 20 Jahren Diabetes weisen nahezu alle Patienten mit Typ 1-Diabetes und über 60 % der Patienten mit Typ 2-Diabetes ein gewisses Maß an Retinopathie auf. Ein Diabetiker hat ein 25-fach größeres Risiko, blind zu werden, als eine Person in der allgemeinen Bevölkerung. Es wurde gefunden, daß bis zu einem Fünftel der Diabetiker mit neuer Diagnose etwas Retinopathie aufweisen. Zusätzlich entwickelt sich eine Retinopathie früher und ist schwerer bei Diabetikern mit erhöhten systolischen Blutdruckwerten. Im Durchschnitt enthüllt eine sorgfältige Augenüberprüfung milde Retinaabnormalitäten etwa sieben Jahre nach Beginn von Diabetes, aber der Schaden, welcher die Sicht bedroht, tritt üblicherweise erst viel später auf. Diabetische Retinopathie ist in vielen Ländern die häufigste Ursache von Erblindung der Bevölkerung im arbeitsfähigen Alter.retinopathy is an injury the retina, which is caused by microvascular changes. Diabetic retinopathy is a special microvascular complication both type 1 and type 2 diabetes. The prevalence of Retinopathy is strongly linked to the duration of diabetes. To Almost all patients with type 1 diabetes have 20 years of diabetes and over 60% of patients with type 2 diabetes have some degree of retinopathy on. A diabetic is 25 times more likely to go blind as a person in the general population. It was found, that until to a fifth the diabetic with a new diagnosis has some retinopathy. additionally retinopathy develops earlier and is more severe in diabetics with increased systolic blood pressure values. On average, one reveals careful Eye check mild Retinaabnormalitäten about seven years after the onset of diabetes, but the harm which threatening the view usually occurs only much later on. Diabetic retinopathy is the leading cause of blindness in many countries the population im able to work Age.

In den frühen Phasen der Retinopathie erzeugt die Schwächung der kleinen Blutgefäße in der Retina Wülste in den Gefäßen (Mikroaneurysmen) und ein Austreten von Flüssigkeit (Exsudate) und Blut (Hämorrhagien). Proliferierende Retinopathie, ein späteres Stadium der Krankheit, beinhaltet das Wachstum von fragilen neuen Blutgefäßen auf der Retina und in den Glaskörper hinein, einer Gelee-artigen Substanz innerhalb des Augapfels. Diese Gefäße können reißen und Blut in den Glaskörper freisetzen, was eine verschwommene Sicht oder temporäre Erblindung verursacht. Das Narbengewebe, das sich anschließend entwickeln kann, kann an der Retina ziehen und eine Retinaablösung verursachen, was zu permanentem Sichtverlust führen kann. Eine Makulaödem-Schwellung aufgrund von Flüssigkeit, die sich um die Macula herum ansammelt, den Teil der Retina, der für eine feine Sicht am kritischsten ist, kann ebenfalls auftreten. Wenn die proliferative Retinopathie unbehandelt bleibt, werden etwa die Hälfte derjenigen, welche sie haben, innerhalb von fünf Jahren blind, im Vergleich zu lediglich 5 % von denjenigen, die eine Behandlung erhalten.In the early Phases of retinopathy creates weakening of the small blood vessels in the retina beads in the vessels (microaneurysms) and leakage of fluid (Exudates) and blood (hemorrhages). Proliferating retinopathy, a later stage of the disease, involves the growth of fragile new blood vessels the retina and into the vitreous into it, a jelly-like substance inside the eyeball. This Vessels can tear and Blood in the vitreous release what is a blurred vision or temporary blindness caused. The scar tissue that can subsequently develop can pull on the retina and cause retinal detachment, resulting in permanent Cause loss of vision can. Macular edema swelling due to of liquid, that accumulates around the macula, the part of the retina that for one fine vision is most critical can also occur. If proliferative retinopathy remains untreated, such as Half of those which they have, blind within five years, in comparison only 5% of those receiving treatment.

Der Zustand kann mit Laserphotokoagulation behandelt werden, wenn er früh entdeckt wird. Zusätzlich hat die Verringerung der Hyperglycämie zu jedem Zeitpunkt im Verlauf von Diabetes eine signifikante Verringerung des Langzeit-Auftretens und des Fortschreitens von Retinopathie und der Entwicklung von Sichtverlust zum Ergebnis. In der EUCLID-Studie verringerte der Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Inhibitor Lisinopril das Risiko des Fortschreitens von Retinopathie um etwa 50 % und verringerte auch signifikant das Risiko des Fortschreitens von proliferativer Retinopathie. Jedoch war in der EUCLID-Studie Retinopathie kein primärer Endpunkt, und die Studie wurde für Ergebnisse, die mit dem Auge in Beziehung stehen, nicht hinreichend betrieben. Die Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens hat das Potential, die Sicht mit relativ geringen Kosten zu retten, verglichen mit den Kosten, die mit einem Sichtverlust verbunden sind. Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, weitere Mittel bereitzustellen, die zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von diabetischer Retinopathie beitragen.The Condition can be treated with laser photocoagulation if he has discovered early becomes. additionally has the reduction in hyperglycemia at any point in the course of diabetes a significant reduction in long-term onset and progression of retinopathy and the development of vision loss to the result. In the EUCLID study, the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor reduced lisinopril the risk of retinopathy progressing by about 50% and also significantly reduced the risk of proliferative progression Retinopathy. However, retinopathy was not in the EUCLID study primary Endpoint, and the study was for Results related to the eye are not sufficient operated. Contraception the development or the progression has the potential to see save at a relatively low cost compared to the cost associated with loss of vision. Accordingly it is an object of the present invention to provide further means the for prevention the development or progression of diabetic retinopathy contribute.

Nephropathie ist die Beeinträchtigung der Nieren. Diabetische Nephropathie ist eine spezielle mikrovaskuläre Komplikation sowohl von Typ 1- als auch von Typ 2-Diabetes. Typ-1-Diabetes führt mit größerer Wahrscheinlichkeit zu dem Endstadium von Nephropathie, das als Endstadium-Nierenerkrankung [end-stage renal disease (ESRD)] bezeichnet wird. Es gibt fünf Stadien der diabetischen Nephropathie, das fünfte Stadium ist ESRD. Das Fortschreiten von einem Stadium zum nächsten kann viele Jahre dauern, wobei 23 Jahre die durchschnittliche Zeitspanne ist, um das Stadium fünf zu erreichen. Diabetes ist die häufigste Ursache von ESRD, wobei er für mehr als 40 % der Fälle in den USA verantwortlich ist.nephropathy is the impairment the kidneys. Diabetic nephropathy is a special microvascular complication both type 1 and type 2 diabetes. Type 1 diabetes is more likely to result to the end-stage of nephropathy, which is called end-stage kidney disease [end-stage renal disease (ESRD)] is called. There are five stages diabetic nephropathy, the fifth stage is ESRD. The Progress from one stage to the next can take many years where 23 years is the average period of time to the stage five to to reach. Diabetes is the most common Cause of ESRD, being for more than 40% of the cases in the United States.

Die Behandlung von diabetischer Nephropathie versucht, das Fortschreiten der Erkrankung zu beherrschen und zu verlangsamen. Eine aggressive Blutdruckregulierung ist der bei weitem wichtigste Faktor beim Schutz der Nierenfunktion. Es wird die Ansicht vertreten, daß Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren für den besten Schutz für die Nieren sorgen. Gemäß der RENAAL-Studie (Brenner et al., The New England Journal of Medicine 345: 861–869, 2001) könnte der Angiotensin II-Rezeptorblocker Losartan einen ähnlichen Schutz bieten, aber es sind Bedenken sowohl bezüglich der Patientenpopulation als auch den Ergebnismessungen erhoben worden. Aufgrund dieser methodischen Fehler und der unvollständigen Daten in der Studie bleibt die Frage der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlung bei diabetischer Nephropathie unbeantwortet (Fisman et al, Cardiovascular Diabetology 1: 2, 2002). Aus den Daten der ähnlichen IDNT-Studie (Lewis et al., The New England Journal of Medicine 345: 851–860, 2001) wurde geschlossen, daß der Angiotensin II-Rezeptorblocker Irbesartan beim Schutz gegen das Fortschreiten von Nephropathie aufgrund von Typ 2-Diabetes wirksam ist. Die Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens des Zustandes weist aber das Potential auf, die Nierenfunktion zu retten. Demgemäß ist es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, weitere Mittel bereitzustellen, die zu der Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von diabetischer Nephropathie beitragen.Treatment for diabetic nephropathy tries to control and slow the progression of the disease. Aggressive blood pressure regulation is by far the most important factor in protecting kidney function. Angiotensin converting enzyme inhibitors are believed to provide the best protection for the kidneys. According to the RENAAL study (Brenner et al., The New England Journal of Medicine 345: 861-869, 2001), the angiotensin II receptor blocker Losartan offers similar protection, but concerns have been raised about both patient population and outcome measures. Due to these methodological errors and the incomplete data in the study, the question of the effectiveness and safety of this treatment for diabetic nephropathy remains unanswered (Fisman et al, Cardiovascular Diabetology 1: 2, 2002). Data from the similar IDNT study (Lewis et al., The New England Journal of Medicine 345: 851-860, 2001) concluded that the angiotensin II receptor blocker irbesartan was used to protect against the progression of nephropathy due to type 2 Diabetes is effective. Preventing the development or progression of the condition has the potential to save kidney function. Accordingly, it is another object of the present invention to provide other agents which help prevent the development or progression of diabetic nephropathy.

Angiotensin II spielt eine große Rolle in der Pathophysiologie, insbesondere als das potenteste blutdruckerhöhende Mittel bei Menschen. Angiotensin II-Rezeptorblocker, insbesondere Blocker des Typ 1-Rezeptors, werden verwendet, um erhöhten Blutdruck und dekompensierte Herzinsuffizienz bei einem Säuger zu behandeln. Beispiele für Angiotensin II-Rezeptorblocker (auch als Angiotensin II-Antagonisten bezeichnet) sind in der EP-A-253310 , EP-A-323841 , EP-A-324377 , EP-A-420237 , EP-A-43983 , EP-A-459136 , EP-A-475206 , EP-A-502314 , EP-A-504888 , EP-A-514198 , WO 91/14679, WO 93/20816, US 4,355,040 und US 4,880,804 beschrieben. Spezielle Angiotensin II-Rezeptorblocker sind Sartane, wie Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Tasosartan, Telmisartan oder Valsartan.Angiotensin II plays a major role in pathophysiology, especially as the most potent antihypertensive agent in humans. Angiotensin II receptor blockers, particularly type 1 receptor blockers, are used to treat elevated blood pressure and congestive heart failure in a mammal. Examples of angiotensin II receptor blockers (also known as angiotensin II antagonists) are shown in US Pat EP-A-253310 . EP-A-323841 . EP-A-324377 . EP-A-420 237 . EP-A-43983 . EP-A-459136 . EP-A-475206 . EP-A-502314 . EP-A-504 888 . EP-A-514 198 , WO 91/14679, WO 93/20816, US 4,355,040 and US 4,880,804 described. Special angiotensin II receptor blockers are sartans, such as candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan or valsartan.

Das andauernde Diabetic Retinopathy Candesartan Trials-(DIRECT)-Programm ist eingerichtet worden, um zu bestimmen, ob eine AT1-Rezeptorblockade mit Candesartan das Auftreten und das Fortschreiten von diabetischer Retinopathie verhüten kann. An diesem Programm sind normotensive oder behandelte hypertensive Individuen beteiligt, und es wird das Potential eines AT1-Rezeptorblockers zum Schutz gegen die pathologischen Veränderungen im Auge in der Folge von Diabetes beurteilen (Sjølie und Chaturvedi, Journal of Human Hypertension (August 2002) 16 Suppl., Seiten 42–46).The Ongoing Diabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) program has been set up to determine whether there is an AT1 receptor block with candesartan the occurrence and progression of diabetic Can prevent retinopathy. This program includes normotensive or hypertensive treatments Individuals involved and it becomes the potential of an AT1 receptor blocker to protect against the pathological changes in the eye as a result of diabetes (Sjølie and Chaturvedi, Journal of Human Hypertension (August 2002) 16 Suppl., Pages 42-46).

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird die Auswirkung von Angiotensin II-Rezeptorblockern auf die Entwicklung oder das Fortschreiten von Retinopathie in einem Zellkultursystem unter Vermeidung umfangreicher klinischer Versuche bestimmt. Das System gestattet die Bestimmung, ob ein gewählter oder potentieller Angiotensin II-Inhibitor bei der Verhütung der Entwicklung und des Fortschreitens von Retinopathie wirksam ist.in the The effect is related to the present invention of angiotensin II receptor blockers on development or that Progression of retinopathy in a cell culture system while avoiding it extensive clinical trials. The system allows determining whether a chosen one or potential angiotensin II inhibitor in preventing Development and progression of retinopathy is effective.

Die Gefäße des Mikrogefäßsystems sind aus lediglich zwei Arten von Zellen, Endothelzellen und Perizyten, zusammengesetzt. Perizyten regulieren das Wachstum von co-kultivierten Endothelzellen und nehmen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der mikrovaskulären Homöostase ein. Beispielsweise konservieren sie die Fähigkeit von co-kultivierten Endothelzellen, Prostacyclin zu erzeugen, und schützen sie gegen Lipidperoxid-induzierte Verletzung. Ein Perizytenverlust und eine Perizytendysfunktion sind charakteristische histopathologische Kennzeichen, die in der frühen Phase der diabetischen Retinopathie beobachtet werden.The Vessels of the microvasculature are made up of just two types of cells, endothelial cells and pericytes, composed. Pericytes regulate the growth of co-cultivated Endothelial cells and take a central role in maintaining them the microvascular homeostasis on. For example, they preserve the ability of co-cultivated Endothelial cells to produce prostacyclin and protect them against lipid peroxide-induced injury. Pericyte loss and Pericyte dysfunction are characteristic histopathological Characteristics that were in the early Phase of diabetic retinopathy can be observed.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung gestattet die Durchmusterung von Angiotensin II-Rezeptorblockern und insbesondere von Angiotensin II-Rezeptorblockern, welche die Entwicklung oder das Fortschreiten von diabetischer Retinopathie oder Nephropathie verhüten. Es umfaßt

  • (a) die Behandlung von Perizyten-Gewebekulturzellen mit oder ohne Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit einer potentiellen Angiotensin II-Rezeptorblocker-Verbindung,
  • (b) das Messen der Menge der intrazellulär erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies und
  • (c) die Identifizierung der Verbindungen, welche die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies inhibieren, die durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Kulturmedium induziert wird.
The method according to the present invention allows screening of angiotensin II receptor blockers, and particularly angiotensin II receptor blockers, which prevent the development or progression of diabetic retinopathy or nephropathy. It includes
  • (a) treating pericyte tissue culture cells with or without angiotensin II in the presence or absence of a potential angiotensin II receptor blocker compound,
  • (b) measuring the amount of intracellularly generated reactive oxygen species and
  • (c) Identification of the compounds which inhibit the intracellular generation of reactive oxygen species induced by the presence of angiotensin II in the culture medium.

Das verwendete Zellkultursystem beruht auf Perizyten, die aus Säugerretina isoliert sind, wie Rinderretina. Die Zellen werden in kommerziell erhältlichen Zellkulturmedien, wie Dulbecco's Eagle-Medium, gehalten, welche gewöhnlich mit fötalem Rinderserum ergänzt sind. Der Ausdruck reaktive Sauerstoffspezies umfaßt Moleküle wie Wasserstoffperoxid, Ionen wie Hypochloritionen, Radikale, wie das Hydroxylradikal, welches das reaktivste von diesen allen ist, und das Superoxidanion, das sowohl ein Ion als auch ein Radikal ist. Ein wichtiger Aspekt des Verfahrens ist der Befund, daß die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies in Perizyten auf Dosis-abhängige Weise nach Behandlung der Kulturzellen mit Angiotensin II zunimmt. Gleichzeitig ist die DNA-Synthese, wie durch Einbau von [3H]-Thymidin in Perizyten gemessen, verringert, wohingegen mRNAs für den vaskulären Permeabilitätsfaktor (VEGF), ein für Endothelzellen spezifisches Mitogen, das an der Pathogenese von proliferativer diabetischer Retinopathie beteiligt ist, und den Plättchenwachstumsfaktor-B (PDGF-B), ein potentes Mitogen und chemotaktischer Faktor für mikrovaskuläre Endothelzellen und Gliazellen in der Retina, erhöht sind.The cell culture system used is based on pericytes isolated from mammalian retina, such as bovine retina. The cells are kept in commercially available cell culture media, such as Dulbecco's Eagle medium, which are usually supplemented with fetal bovine serum. The term reactive oxygen species includes molecules such as hydrogen peroxide, ions such as hypochlorite ions, radicals such as the hydroxyl radical, which is the most reactive of them all, and the superoxide anion, which is both an ion and a radical. An important aspect of the method is the finding that the intracellular generation of reactive oxygen species in pericytes increases in a dose-dependent manner after treatment of the culture cells with angiotensin II. At the same time, DNA synthesis as measured by incorporation of [ 3 H] thymidine into pericytes is reduced, whereas mRNAs for vascular permeability factor (VEGF), a mitogen specific for endothelial cells, which is involved in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy, and platelet growth factor-B (PDGF-B), a potent mitogen and chemotactic factor for microvascular endothelial cells and glial cells in the retina.

Angiotensin II ist ein Auslöser von hohem Blutdruck, der als Hauptrisikofaktor bei diabetischer Retinopathie und Nephropathie bekannt ist. Reaktive Sauerstoffspezies beschädigen andere Moleküle und demgemäß die Zellstrukturen, von denen sie ein Teil sind. Im allgemeinen verwenden Zellen eine Vielfalt von Abwehrmechanismen gegen die schädlichen Auswirkungen von reaktiven Sauerstoffspezies, einschließlich kleiner Moleküle mit antioxidativen Eigenschaften, wie alpha-Tocopherol (Vitamin E), Harnsäure und Vitamin C oder die beiden Enzyme Superoxiddismutase und Catalase. Die Zugabe von zusätzlichen Mengen an Antioxidantien, wie N-Acetylcystein (NAC), während der Behandlung von Perizyten mit Angiotensin II kehrt die Zunahme der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies um, welche durch die Anwesenheit von Angiotensin II induziert wird.angiotensin II is a trigger of high blood pressure, which is the main risk factor in diabetic retinopathy and nephropathy is known. Reactive oxygen species damage others molecules and accordingly the cell structures, of which they are a part. Generally cells use one Diversity of defense mechanisms against the harmful effects of reactive Oxygen species, including small molecules with antioxidant properties, such as alpha-tocopherol (vitamin E), uric acid and vitamin C or the two enzymes superoxide dismutase and catalase. The addition of additional Amounts of antioxidants, such as N-acetylcysteine (NAC), during the Treatment of pericytes with angiotensin II reverses the increase in Generation of reactive oxygen species around, due to the presence is induced by angiotensin II.

Aufgrund dieser Befunde verhindern Verbindungen, die keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen, die Entwicklung oder das Fortschreiten von diabetischer Retinopathie oder Nephropathie, falls sie in der Lage sind, die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies, die durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Zellkulturmedium induziert wird, in Perizyten-Zellkulturen zu inhibieren. Demgemäß können Verbindungen durchmustert werden, indem man Perizyten 1–48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, mit oder ohne Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit einer derartigen Verbindung behandelt. Nach der Behandlung wird die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies gemessen. Unter Verwendung dieses Durchmusterungsverfahrens wurde gefunden, daß Angiotensin II-Rezeptorblocker, wie Telmisartan, in Perizyten-Zellkulturen die Erhöhung der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies, die durch Angiotensin II induziert wird, inhibieren, wohingegen die Behandlung mit dem Rezeptorblocker allein die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies nicht beeinflußte. Demgemäß trägt die Aktivierung der Angiotensin II-Rezeptor-Signalisierung in Perizyten zu der Pathogenese von diabetischer mikrovaskulärer Krankheit bei, und die Antagonisierung von Angiotensin II mit Verbindungen, wie Telmisartan, verhütet die Entwicklung oder das Fortschreiten von Krankheiten wie diabetischer Retinopathie, indem der Perizytenverlust und die Perizytendysfunktion abgeschwächt werden.by virtue of these findings prevent compounds that are not antioxidant Have properties that are developing or progressing of diabetic retinopathy or nephropathy if in the Are capable of intracellular Generation of reactive oxygen species by the presence of angiotensin II is induced in the cell culture medium in pericyte cell cultures to inhibit. Accordingly, connections be screened by pericytes 1-48 hours, preferably 24 Hours, with or without angiotensin II in the presence or absence of such a connection. After treatment, the Generation of reactive oxygen species measured. Under use Using this screening method, it was found that angiotensin II receptor blockers, like telmisartan, in pericyte cell cultures increasing the Generation of reactive oxygen species induced by angiotensin II will inhibit, whereas treatment with the receptor blocker alone did not affect the generation of reactive oxygen species. Accordingly, the activation carries the angiotensin II receptor signaling in pericytes to the pathogenesis of diabetic microvascular Disease, and the antagonization of angiotensin II with compounds, like telmisartan, prevented the development or progression of diseases such as diabetic Retinopathy by the pericyte loss and pericyte dysfunction attenuated become.

Als Folge dieser Ergebnisse lehrt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes, wie diabetischer Retinopathie oder Nephropathie, welches umfaßt, daß man einem Individuum, das einen solchen benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Angiotensin II-Rezeptorblockers verabreicht. Die Angiotensin II-Rezeptorblocker können für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, um die Entwicklung oder das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes in einem Individuum, das einen solchen benötigt, zu verhüten.As Based on these results, the present invention teaches a method for prevention the development or progression of microvascular disease due to diabetes such as diabetic retinopathy or nephropathy, which includes that he an pharmaceutically effective individual who needs one Amount of an angiotensin II receptor blocker administered. The angiotensin II receptor blockers can for the Preparation of a pharmaceutical composition can be used the development or progression of microvascular disease due to diabetes in an individual in need of it prevent.

Bevorzugte Beispiele für Angiotensin II-Rezeptorblocker sind Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan oder Valsartan, aber es kann jeder Rezeptorblocker verwendet werden, der in der Lage ist, in Perizyten-Zellkulturen die Erhöhung der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies, die durch Angiotensin II induziert wird, zu inhibieren. Individuen, von denen man der Ansicht ist, daß sie eine solche Behandlung benötigen, leiden an einem oder mehreren Risikofaktoren für diabetische Retinopathie. Beispiele für derartige Risikofaktoren sind Diabetes, erhöhte Blutglucosespiegel, Proteinurie, erhöhter Blutharnstoffstickstoff, erhöhtes Blutkreatinin, Mikroalbuminurie oder systemischer Bluthochdruck.preferred examples for Angiotensin II receptor blockers are candesartan, eprosartan, irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan or Valsartan, but everyone can Receptor blocker can be used, which is able in the Perizyten cell cultures increase the generation of reactive oxygen species by angiotensin II is induced to inhibit. Individuals, one of whom View is that she need such treatment suffer from one or more risk factors for diabetic retinopathy. examples for such risk factors are diabetes, increased blood glucose levels, proteinuria, increased Blood urea nitrogen, increased blood creatinine, Microalbuminuria or systemic hypertension.

Die verwendete Menge an Rezeptorblocker hängt von dem tatsächlichen aktiven Bestandteil ab und entspricht gewöhnlich der Menge, die verwendet wird, um Bluthochdruck zu behandeln. Die aktiven Verbindungen können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Die parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektionen und Infusionstechniken einschließen.The amount of receptor blocker used depends on the actual active ingredient and usually corresponds to the amount used to treat high blood pressure. The active compounds can be taken orally, buccal, parenteral, by inhalation spray, rectal or topical can be administered, oral administration being preferred. Parenteral administration can be subcutaneous, intravenous, intramuscular and intrasternal Include injections and infusion techniques.

Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von diabetischer Retinopathie, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Angiotensin II-Rezeptorblockers umfaßt, hängt hauptsächlich von der Verabreichungsweise ab. Die Dosierungsbereiche schließen 0,5 bis 500 mg/kg p.o., vorzugsweise 2 bis 80 mg/kg p.o. und 3 mg/kg i.v. ein.The pharmaceutical composition for preventing development or the Progression of diabetic retinopathy, which is a pharmaceutical effective amount of an angiotensin II receptor blocker mainly depends on the mode of administration. The dosage ranges close 0.5 up to 500 mg / kg p.o., preferably 2 to 80 mg / kg p.o. and 3 mg / kg iv on.

Die aktiven Verbindungen können in einer großen Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen oral verabreicht werden, d.h. sie können mit vielfältigen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Trochisken, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen, Elixieren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Derartige Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können derartige orale pharmazeutische Formulierungen mittels einer Vielfalt von Mitteln der Art, die üblicherweise für derartige Zwecke verwendet wird, geeignet gesüßt und/oder mit Geschmacksstoffen versehen werden. Im allgemeinen liegen die Verbindungen dieser Erfindung in derartigen oralen Dosierungsformen bei Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamt-Zusammensetzung in Mengen vor, die ausreichend sind, um die gewünschten Einheitsdosierungen bereitzustellen. Andere geeignete Dosierungsformen für die Verbindungen dieser Erfindung schließen Formulierungen und Vorrichtungen mit gesteuerter Freisetzung ein, die dem Fachmann wohlbekannt sind.The active compounds can be orally administered in a wide variety of different dosage forms, that is, they can be administered with a variety of pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, trochisks, troches, hard candies, powders, sprays, aqueous suspensions, elixirs, syrups and the like be formulated. Such carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents, etc. In addition, such oral pharmaceutical formulations can be suitably sweetened and / or flavored using a variety of agents of the type commonly used for such purposes. In general, the compounds of this invention in such oral dosage forms are at concentrations in the range of about 0.5 to about 90% by weight of the total composition in men conditions sufficient to provide the desired unit dosages. Other suitable dosage forms for the compounds of this invention include controlled release formulations and devices which are well known to those skilled in the art.

Für die Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Hilfsstoffe, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Algininsäure und gewissem komplexem Silicat, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oder Zusammensetzungen ähnlicher Art, ebenfalls als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden; einschließlich Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycolen mit hohem Molekulargewicht. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, farbigem Material oder Farbstoffen und, falls gewünscht, emulgierenden Mitteln und/oder Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen derselben vereinigt werden.For the purposes oral administration Tablets are used which contain various excipients, such as sodium citrate, Calcium carbonate and calcium phosphate together with various disintegrants, like strength and preferably potato or tapioca starch, alginic acid and certain complex silicate, together with binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, Gelatin and acacia gum included. In addition, lubricants such as magnesium stearate, Sodium lauryl sulfate and talc or compositions more similar Kind, also as fillers in filled Soft and hard gelatin capsules are used; including lactose or Milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions and / or elixirs for oral administration is desired can be the essential active ingredient in it with various Sweets or Flavoring, colored material or coloring and, if desired emulsifying agents and / or water, ethanol, propylene glycol, Glycerin and various combinations thereof are combined.

Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung können Lösungen der Verbindung in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol sowie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Derartige wäßrige Lösungen sollten, falls erforderlich, geeignet gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isoton gemacht werden. Diese speziellen wäßrigen Lösungen sind insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. In diesem Zusammenhang werden die verwendeten sterilen wäßrigen Medien leicht durch Standardtechniken erhalten, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise wird gewöhnlich destilliertes Wasser als flüssiges Verdünnungsmittel verwendet, und das Endpräparat wird durch ein geeignetes Bakterienfilter, wie ein gesintertes Glasfilter oder eine Diatomeenerde oder ein unglasiertes Porzellanfilter geleitet. Bevorzugte Filter dieses Typs schließen den Berkefeld-, den Chamberland- und den Asbestscheiben-Metall-Seitz-Filter ein, wobei die Flüssigkeit mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter gesaugt wird. Während der ganzen Präparation dieser injizierbaren Lösungen sollten die erforderlichen Schritte vorgenommen werden, um sicherzustellen, daß die Endprodukte in sterilem Zustand erhalten werden. Für die Zwecke der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der speziellen Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, geschwindigkeitsbeschränkende Formulierungen mit verzögerter Freisetzung und Vorrichtungen dafür einschließen. Derartige Dosierungsformen umfassen die spezielle(n) Verbindung oder Verbindungen und können Ethanol, Wasser, Penetrationsverstärker und inerte Träger, wie Gel-erzeugende Materialien, Mineralöl, emulgierende Mittel, Benzylalkohol und dergleichen einschließen.For the purposes parenteral administration solutions the compound in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol and sterile aqueous solutions of appropriate pharmaceutically acceptable salts can be used. Such aqueous solutions should if necessary, appropriately buffered and the liquid diluent be made isotonic with sufficient table salt or glucose. This special aqueous solutions especially for intravenous, intramuscular and subcutaneous injections. In this context the sterile aqueous media used are easily through Obtain standard techniques known to those skilled in the art. For example becomes ordinary distilled water as liquid thinner used, and the final preparation is replaced by a suitable bacterial filter, such as a sintered glass filter or a diatomaceous earth or an unglazed porcelain filter. Preferred filters of this type include the Berkefeld, Chamberland and the asbestos disk metal Seitz filter, the liquid is sucked into a sterile container using a suction pump. During the whole preparation of these injectable solutions The necessary steps should be taken to ensure that the end products be obtained in sterile condition. For the purposes of transdermal Administration can be the dosage form of the particular compound or compounds, for example solutions, lotions, ointments, creams, Gels, suppositories, slow release formulations and devices therefor lock in. Such dosage forms include the specific compound (s) or connections and can Ethanol, water, penetration enhancers and inert carriers such as Gel-generating materials, mineral oil, emulsifying agents, benzyl alcohol and the like.

Angiotensin II-Rezeptorblocker können mit einer täglichen Dosierung von 10 mg (oder 0,143 mg/kg, bezogen auf eine Person von 70 kg) bis 500 mg (7,143 mg/kg) oral und mit etwa 20 mg (0,286 mg/kg) parenteral, vorzugsweise mit 20 mg (0,286 mg/kg) bis 100 mg (1,429 mg/kg) oral verabreicht werden. Besonders bevorzugt ist eine orale tägliche Dosierung von 40 mg (0,571 mg/kg) bis 80 mg (1,143 mg/kg) oder speziell etwa 80 mg (1,143 mg/kg).angiotensin II receptor blockers can with a daily Dosage of 10 mg (or 0.143 mg / kg, based on a person of 70 kg) to 500 mg (7.143 mg / kg) orally and at about 20 mg (0.286 mg / kg) parenterally, preferably at 20 mg (0.286 mg / kg) to 100 mg (1.429 mg / kg) are administered orally. Oral is particularly preferred daily dosage from 40 mg (0.571 mg / kg) to 80 mg (1.143 mg / kg) or specifically about 80 mg (1.143 mg / kg).

Es sind bereits mehrere Angiotensin II-Rezeptorblocker auf dem Markt und können für die Verabreichung verwendet werden, z.B. Approvel®, Atacand®, Blopress®, Cozaar®, Diovan®, Karvea®, Lortaan®, Lorzaar®, Losaprex®, Micardis®, Neo-Lotan® oder Oscaar® und Teveten®.There are already several angiotensin II receptor blockers on the market and can be used for administration, for example Approvel ® , Atacand ® , Blopress ® , Cozaar ® , Diovan ® , Karvea ® , Lortaan ® , Lorzaar ® , Losaprex ® , Micardis ® , Neo-Lotan ® or Oscaar ® and Teveten ® .

BeispieleExamples

Alle Werte wurden als Mittelwert ± Standardfehler (SE) dargestellt. Die statistische Signifikanz wurde unter Verwendung des Student's-t-Tests für einen gepaarten Vergleich bewertet; P < 0,05 wurde als signifikant angesehen.All Values were taken as the mean ± standard error (SE). Statistical significance was used of the student's t test for one paired comparison rated; P <0.05 was considered significant.

Beispiel 1 – Messung von reaktiven Sauerstoffspezies in PerizytenExample 1 - measurement of reactive oxygen species in pericytes

Perizyten wurden aus Rinderretina isoliert und in Dubecco's Eagle-Medium gehalten, das mit 20 % fötalem Rinderserum (FBS) ergänzt war, wie in Yamagishi et al., Circulation 87: 1969, 1993 beschrieben.pericytes were isolated from bovine retina and kept in Dubecco's Eagle medium containing 20% fetal Bovine serum (FBS) added was as described in Yamagishi et al., Circulation 87: 1969, 1993.

Die Angiotensin II-Behandlung wurde in Medium durchgeführt, das 2 % FBS enthielt. Perizyten wurden mit oder ohne 10–7 oder 10–6 M Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit von 10–7 M Telmisartan über 24 Stunden behandelt. Dann wurde unter Verwendung der fluoreszierenden Sonde CM- H2DCFDA (Molecular Probes Inc., Eugene, OR) die intrazelluläre Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies erfaßt, wie in Yamagishi et al., A J Biol Chem 276: 25096, 2001 beschrieben.Angiotensin II treatment was carried out in medium containing 2% FBS. Pericytes were treated with or without 10 -7 or 10 -6 M angiotensin II in the presence or absence of 10 -7 M telmisartan for 24 hours. The intracellular formation of reactive oxygen species was then detected using the CM-H 2 DCFDA fluorescent probe (Molecular Probes Inc., Eugene, OR) as described in Yamagishi et al., AJ Biol Chem 276: 25096, 2001.

Angiotensin II erhöhte die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies auf Dosis-abhängige Weise. 10–6 M Angiotensin II hatte eine Zunahme um etwa das 1,3-fache zur Folge. Es wurde gefunden, daß Telmisartan vollständig die Angiotensin II-induzierte Zunahme der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies in Perizyten inhibierte, während sich Telmisartan allein nicht auf die Erzeugung auswirkte.Angiotensin II increased the intracellular generation of reactive oxygen species in a dose-dependent manner. 10 -6 M angiotensin II resulted in an approximately 1.3-fold increase. It was found that telmisartan completely inhibited angiotensin II-induced increases in reactive oxygen species production in pericytes, while telmisartan alone did not affect production.

Beispiel 2 – Messung des [3H]-Thymidin-Einbaus in PerizytenExample 2 - Measurement of [ 3 H] thymidine incorporation in pericytes

Perizyten wurden mit oder ohne 10–7 M Angiotensin in Anwesenheit oder Abwesenheit von 1 mM N-Acetylcystein (NAC) über 24 Stunden behandelt, und dann wurde der [3H]-Thymidin-Einbau in die Zellen bestimmt, wie in Yamagishi et al., FEBS Lett 384: 103, 1996 beschrieben. Angiotensin II inhibierte die DNA-Synthese in Perizyten signifikant. NAC verhinderte signifikant die Angiotensin II-induzierte Abnahme der DNA-Synthese in Perizyten.Pericytes were treated with or without 10 -7 M angiotensin in the presence or absence of 1 mM N-acetylcysteine (NAC) for 24 hours, and then the [ 3 H] thymidine incorporation into the cells was determined as described in Yamagishi et al ., FEBS Lett 384: 103, 1996. Angiotensin II significantly inhibited DNA synthesis in pericytes. NAC significantly prevented the angiotensin II-induced decrease in DNA synthesis in pericytes.

Beispiel 3 – Quantitative Reverse-Transcriptions-PCR von VEGF-mRNAExample 3 - Quantitative Reverse transcription PCR of VEGF mRNA

Die Sequenzen und Primer zum Nachweis von VEGF- und β-Actin-mRNAs sind in Yamagishi et al., J Biol Chem 272: 8723, 1997 beschrieben.The Sequences and primers for the detection of VEGF and β-actin mRNAs are in Yamagishi et al., J Biol Chem 272: 8723, 1997.

Poly(A)+ RNAs wurden aus Zellen isoliert, die 4 Stunden lang mit oder ohne 10–7 M Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit von 10–7 M Telmisartan oder 1 mM NAC behandelt worden waren, und durch quantitative Reverse-Transcriptions-PCR (RT-PCR) analysiert, wie in Yamagishi et al., Diabetologia 41: 1435, 1998 beschrieben. Die Mengen an poly(A)+ RNA-Matrizen (etwa 30 ng) und Zellzykluszahlen für die Amplifikation (28 Zyklen für das VEGF-Gen und 22 Zyklen für das β-Actin-Gen) wurden in quantitativen Bereichen gewählt, in denen die Reaktionen linear vonstatten gehen, was durch Auftragen von Signalintensitäten als Funktion der Matrizenmengen und der Zellzykluszahlen bestimmt worden war, wie in Yamagishi et al., J Biol Chem 277: 20309, 2002 beschrieben.Poly (A) + RNAs were isolated from cells treated for 4 hours with or without 10 -7 M angiotensin II in the presence or absence of 10 -7 M telmisartan or 1 mM NAC and by quantitative reverse transcription PCR (RT-PCR) analyzed as described in Yamagishi et al., Diabetologia 41: 1435, 1998. The amounts of poly (A) + RNA templates (approximately 30 ng) and cell cycle numbers for the amplification (28 cycles for the VEGF gene and 22 cycles for the β-actin gene) were chosen in quantitative ranges in which the reactions proceed linearly, which was determined by plotting signal intensities as a function of the template amounts and cell cycle numbers, as described in Yamagishi et al., J Biol Chem 277: 20309, 2002.

Es wurde berichtet, daß es fünf alternativ gespleißte Produkte aus dem einzigen VEGF-Gen gibt. Sie werden als VEGF121, VEGF1 45, VEGF1 65, VEGF189 und VEGF206 bezeichnet. Da eine Northern-Blot-Analyse diese fünf mRNA-Produkte nicht klar unterscheiden kann, verwendeten wir eine empfindlichere halbquantitative RT-PCR-Technik, wie in Okamoto et al., FASEB J 16: 1928, 2002 beschrieben. In diesen Experimenten werden cDNA-Produkte mit einer Länge von 486 und 618 Basenpaaren aus mRNAs für VEGF12 1 bzw. VEGF1 65 amplifiziert. Angiotensin II reguliert diese sekretorischen Formen von VEGF-mRNA-Konzentrationen in Perizyten herauf. Die VEGF-mRNA-Konzentration war bei Einwirkung von 10–7M Angiotensin II etwa 1,5 mal höher als die Basalkonzentration. Es wurde gefunden, daß Telmisartan und NAC vollständig die Angiotensin II-induzierte Heraufregulierung von VEGF-mRNA-Konzentrationen in Perizyten inhibierten.It has been reported that there are five alternative spliced products from the single VEGF gene. They are referred to as VEGF 121 , VEGF 1 45 , VEGF 1 65 , VEGF 189 and VEGF 206 . Since Northern blot analysis cannot clearly distinguish these five mRNA products, we used a more sensitive semi-quantitative RT-PCR technique as described in Okamoto et al., FASEB J 16: 1928, 2002. In these experiments, cDNA products with a length of 486 and 618 base pairs were amplified from mRNAs for VEGF 12 1 and VEGF 1 65, respectively. Angiotensin II up-regulates these secretory forms of VEGF-mRNA concentrations in pericytes. The VEGF mRNA concentration when exposed to 10 -7 M angiotensin II was approximately 1.5 times higher than the basal concentration. Telmisartan and NAC were found to completely inhibit angiotensin II-induced upregulation of VEGF mRNA levels in pericytes.

Beispiel 4 – Molekulares Klonieren von partiellen Rinder-PDGF-B-cDNAsExample 4 - Molecular Cloning partial bovine PDGF-B cDNAs

Partielle cDNAs für Rinder-PDGF-B wurden unter Verwendung von Primersequenzen kloniert, die aus den konservierten Aminosäure-Sequenzen GELESL und NNRNVQ in Human- und Schaf-PDGF-B entworfen wurden. Die stromaufseitigen und stromabseitigen Primer waren 5'-GGCGAGCTGGAGAGCTT-3' bzw. 5'-CTGCACGTTGCGGTTGT-3'. Ein RT-PCR-Produkt mit 213 Basenpaaren wurde aus 30 ng Rinderretina-Perizyten-poly(A)+-RNA amplifiziert und unter Verwendung des pGEM-T Easy Vektor System gemäß den Anweisungen des Herstellers (Promega, Madison, WI, USA) kloniert. Die klonierten PCR-Produkte wurden durch das Kettenterminationsverfahren gemäß den Anweisungen des Herstellers (DNA Sequencing Kit, Applied Biosystems, Foster, CA, USA) sequenziert. Die klonierten Rinder-cDNA-Fragmente zeigten eine starke Sequenzähnlichkeit mit Human- und Schaf-PDGF-B. Die Nukleotid- Identitäten waren 91 % und 94 %, die Aminosäure-Identitäten 91 und 96 % bezüglich Human- bzw. Schaf-PDGF-B.Partial cDNAs for bovine PDGF-B were cloned using primer sequences designed from the conserved amino acid sequences GELESL and NNRNVQ in human and sheep PDGF-B. The upstream and downstream primers were 5'-GGCGAGCTGGAGAGCTT-3 'and 5'-CTGCACGTTGCGGTTGT-3', respectively. A 213 base pair RT-PCR product was amplified from 30 ng bovine retinal pericyte poly (A) + RNA and cloned using the pGEM-T Easy Vector System according to the manufacturer's instructions (Promega, Madison, WI, USA) , The cloned PCR products were sequenced by the chain termination method according to the manufacturer's instructions (DNA Sequencing Kit, Applied Biosystems, Foster, CA, USA). The cloned bovine cDNA fragments showed strong sequence similarity to human and sheep PDGF-B. The nucleotide identities were 91% and 94%, the amino acid identities 91 and 96% with respect to human and sheep PDGF-B, respectively.

Beispiel 5 – Quantitative Reverse-Transcriptions-PCR von PDGF-B-mRNAExample 5 - Quantitative Reverse transcription PCR of PDGF-B mRNA

Um die Auswirkungen von Angiotensin II auf die PDGF-B-Genexpression in kultivierten Retina-Perizyten zu untersuchen, wurden poly(A)+RNAs aus Zellen isoliert, die mit oder ohne 10–7 M Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit von 10–7 M Telmisartan oder 1 mM NAC 4 Stunden lang behandelt worden waren, und durch RT-PCR analysiert, wie in Yamagishi et al., Kidney Int 63: 464, 2003 beschrieben. Die Mengen an poly(A)+RNA-Templaten (etwa 30 ng) und die Zellzykluszahlen für die Amplifikation (28 Zyklen für das PDGF-B-Gen und 22 Zyklen für das β-Actin-Gen) wurden in quantitativen Bereichen gewählt, in denen die Reaktionen linear vonstatten gehen, was durch Auftragen von Signalintensitäten als Funktionen der Templatmengen und Zellzyklenzahlen bestimmt worden ist, wie in Yamagishi et al., J Biol Chem 277: 20309, 2002 beschrieben. Die Sequenzen der Primer zum Nachweis von Rinder-β-Actin-mRNAs waren dieselben, wie in Okamoto et al., FASEB J 16: 1928, 2002 beschrieben.In order to study the effects of angiotensin II on PDGF-B gene expression in cultured retinal pericytes, poly (A) + RNAs were isolated from cells with or without 10 -7 M angiotensin II in the presence or absence of 10 -7 M telmisartan or 1 mM NAC for 4 hours and analyzed by RT-PCR as described in Yamagishi et al., Kidney Int 63: 464, 2003. The amounts of poly (A) + RNA templates (about 30 ng) and the cell cycle numbers for the amplification (28 cycles for the PDGF-B gene and 22 cycles for the β-actin gene) were chosen in quantitative ranges, in to which the reactions proceed linearly, which has been determined by plotting signal intensities as a function of template amounts and cell cycle numbers, as described in Yamagishi et al., J Biol Chem 277: 20309, 2002. The sequences of the primers for the detection of bovine β-actin mRNAs were the same as described in Okamoto et al., FASEB J 16: 1928, 2002.

PDGF-B ist mit vaskulären proliferativen Retinopathien in Verbindung gebracht worden, und es wurde gezeigt, daß hemizygote Rhodopsin-Promotor/PDGF-B-transgene Mäuse eine Proliferation von vaskulären Zellen, Gliazellen und Retina-Pigment-Epithelzellen zeigen, was eine Retinaablösung zur Folge hat. In dem vorliegenden Experiment wurde gefunden, daß Angiotensin II signifikant die PDGF-B-mRNA-Konzentrationen in Perizyten heraufreguliert. Nach Einwirkung von 10–7 M Angiotensin II war die PDGF-B-mRNA-Menge etwa 5 mal höher als die Basalkonzentration. Es wurde gefunden, daß Telmisartan oder NAC signifikant die Angiotensin II-induzierte Heraufregulierung von PDGF-mRNA-Konzentrationen inhibiert. Daraus wird geschlossen, daß eine Angiotensin II-Typ 1-Rezeptorwechselwirkung an der Pathogenese der Retinaablösung bei proliferativer diabetischer Retinopathie durch die Überexpression von PDGF-B beteiligt ist und daß eine Antagonisierung der Angiotensin II-Wirkung durch Angiotensin II- Rezeptorblocker das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie durch Abschwächung der PDGF-B-Expression in vivo verzögert oder sogar verhindert.PDGF-B has been associated with vascular proliferative retinopathies and it has been shown that hemizygote rhodopsin promoter / PDGF-B transgenic mice show proliferation of vascular cells, glial cells and retinal pigment epithelial cells, resulting in retinal detachment Has. In the present experiment it was found that angiotensin II significantly reduced the PDGF-B mRNA levels upregulated in pericytes. After exposure to 10 -7 M angiotensin II, the amount of PDGF-B mRNA was approximately 5 times higher than the basal concentration. Telmisartan or NAC was found to significantly inhibit angiotensin II-induced upregulation of PDGF mRNA levels. It is concluded that an angiotensin II type 1 receptor interaction is involved in the pathogenesis of retinal detachment in proliferative diabetic retinopathy due to the overexpression of PDGF-B and that an antagonization of the angiotensin II effect by angiotensin II receptor blockers prevents the progression of diabetic retinopathy delayed or even prevented by attenuation of PDGF-B expression in vivo.

Claims (11)

Verfahren zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Angiotensin II-Rezeptorblockers an ein Individuum, das diesen benötigt.Development or Prevention Process Progression of microvascular Disease due to diabetes, including the administration of a pharmaceutically effective amount of an angiotensin II receptor blocker to an individual who needs it. Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Angiotensin II-Rezeptorblocker ein Rezeptorblocker ist, der in einer Perizytenzellkultur die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies inhibiert, welche durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Kulturmedium induziert wird.The method of claim 1, wherein the angiotensin II receptor blocker is a receptor blocker that is in a pericyte cell culture the intracellular Generation of reactive oxygen species inhibited by induced the presence of angiotensin II in the culture medium becomes. Verfahren nach Anspruch 2, in dem der Angiotensin II-Rezeptorblocker aus Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan oder Valsartan ausgewählt ist.The method of claim 2, wherein the angiotensin II receptor blockers from candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, Olmesartan, Telmisartan or Valsartan is selected. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Entwicklung oder das Fortschreiten von diabetischer Retinopathie verhütet.The method of claim 1, which comprises developing or prevent the progression of diabetic retinopathy. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Individuum an einem oder mehreren der Risikofaktoren Diabetes, erhöhter Blutglucosespiegel, Proteinurie, erhöhter Blutharnstoffstickstoff, erhöhtes Blutkreatinin, Mikroalbuminurie oder systemischer Bluthochdruck leidet.The method of claim 1, wherein the individual one or more of the risk factors of diabetes, increased blood glucose levels, Proteinuria, increased Blood urea nitrogen, increased Blood creatinine, microalbuminuria or systemic hypertension suffers. Verfahren zur Durchmusterung auf Angiotensin II-Rezeptorblocker, welche die Entwicklung oder das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes verhindern, umfassend: (a) Behandeln von Perizyten-Gewebekulturzellen mit oder ohne Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit einer potentiellen Angiotensin II-Rezeptorblocker-Verbindung, (b) Messen der Menge an intrazellulär erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies und (c) Identifizieren der Verbindungen, welche die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies inhibieren, welche durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Kulturmedium induziert wird.Screening method for angiotensin II receptor blockers, which is the development or progression of microvascular disease prevent due to diabetes, including: (a) Treat of pericyte tissue culture cells with or without angiotensin II in Presence or absence of a potential angiotensin II receptor blocker compound, (B) Measure the amount of intracellularly generated reactive oxygen species and (c) Identify of the compounds that support the intracellular generation of reactive Inhibit oxygen species caused by the presence of angiotensin II is induced in the culture medium. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes, wie diabetischer Retinopathie, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Angiotensin II-Rezeptorblockers.Pharmaceutical composition for the prevention of Development or progression of microvascular disease due to diabetes such as diabetic retinopathy a pharmaceutically effective amount of an angiotensin II receptor blocker. Verwendung eines Angiotensin II-Rezeptorblockers für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die Entwicklung oder das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes, wie diabetischer Retinopathie, in einem Individuum, das diesen benötigt, verhütet.Use of an angiotensin II receptor blocker for the Manufacture of a pharmaceutical composition which development or the progression of microvascular disease due to Diabetes, like diabetic retinopathy, in an individual who needs this, prevented. Verwendung nach Anspruch 8, bei der der Angiotensin II-Rezeptorblocker ein Rezeptorblocker ist, der in einer Perizyten-Zellkultur die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies inhibiert, welche durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Kulturmedium induziert wird.Use according to claim 8, wherein the angiotensin II receptor blocker is a receptor blocker that is in a pericyte cell culture the intracellular Generation of reactive oxygen species inhibited by induced the presence of angiotensin II in the culture medium becomes. Verwendung nach Anspruch 9, bei der der Inhibitor in Form des Angiotensin II-Rezeptorblockers ausgewählt ist aus Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan oder Valsartan.Use according to claim 9, wherein the inhibitor in the form of the angiotensin II receptor blocker from candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan or valsartan. Verwendung nach Anspruch 8, bei der das Individuum an einem oder mehreren der Risikofaktoren Diabetes, erhöhter Blutglucosespiegel, Proteinurie, erhöhter Blutharnstoffstickstoff, erhöhtes Blutkreatinin, Mikroalbuminurie oder systemischer Bluthochdruck leidet.Use according to claim 8, wherein the individual one or more of the risk factors of diabetes, increased blood glucose levels, Proteinuria, increased Blood urea nitrogen, increased Blood creatinine, microalbuminuria or systemic hypertension suffers.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US7812770B2 (en) 2006-08-29 2010-10-12 Research In Motion Limited Mobile wireless communications device including an electrically conductive, electrically floating element and related methods
WO2009087900A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical agent for prevention or treatment of diseases accompanied by intraocular vascular hyperpermeability
JP5860210B2 (en) * 2010-12-07 2016-02-16 株式会社オフテクス Composition for promoting lacrimal secretion containing at least one of telmisartan and losartan, an angiotensin II receptor antagonist, and a preparation for oral administration containing lacrimal secretion containing the composition
KR102233673B1 (en) * 2016-01-27 2021-03-30 보령제약 주식회사 Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic nephropathy

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI9210098B (en) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoles, drugs with this compounds, and process for their preparation
CA2420055C (en) * 2000-08-25 2010-06-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fibrinogen-lowering agent
US20020091082A1 (en) * 2000-09-13 2002-07-11 Aiello Lloyd P. Methods of modulating symptoms of hypertension
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10319450A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical formulation of telmisartan sodium salt

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