DE10250870A1 - Composition containing activators of IK potassium channels and calcineurin antagonists and their use - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, enthaltend Aktivatoren von "intermediate conductance" Kaliumkanälen und Calcineurin-Antagonisten, sowie deren Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, insbesondere inflammatorischer Hauterkrankungen.The invention relates to compositions containing activators of "intermediate conductance" potassium channels and calcineurin antagonists, and to their use for the treatment of inflammatory diseases, in particular inflammatory skin diseases.

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen enthaltend Aktivatoren von „intermediate conductance" (IK) Kaliumkanälen und Calcineurin-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, proliferativer Erkrankungen und Sichelzellenanämie insbesondere inflammatorischer Hauterkrankungen.The invention relates to compositions containing activators of “intermediate conductance "(IK) potassium channels and calcineurin antagonists and their use in treatment inflammatory Diseases, proliferative diseases and sickle cell anemia in particular inflammatory skin diseases.

Eine große Anzahl von Menschen leiden an entzündlichen Erkrankungen, insbesondere entzündlichen Hauterkrankungen wie z.B. Psoriasis und Neurodermitis, aber auch an verschiedensten Ekzemen wie Urtikaria, Vaskulitis allergica, allergische Alveolitis, Kontaktekzem, seborrhöisches Ekzem, dishidrotisches Ekzem oder Arzneiekzem und allergische Hauterkrankungen. Zufriedenstellende Therapien dieser Krankheiten existieren zumeist nicht. Beispielsweise werden im Falle von Psoriasis und Neurodermitis immunsuppressive Therapien eingesetzt, die jedoch trotz der Nebenwirkungen nur eingeschränkte Wirksamkeit zeigen. Viele Patienten müssen eine Vielzahl verschiedener Therapien austesten, um die jeweils für sie wirksamste zu identifizieren. Die vorliegende Erfindung stellt neue Zusammensetzung für die Therapie dieser Erkrankungen bereit.A large number of people suffer on inflammatory Diseases, especially inflammatory skin diseases such as. Psoriasis and neurodermatitis, but also in various Eczema such as urticaria, allergic vasculitis, allergic alveolitis, Contact eczema, seborrheic Eczema, dishidrotic eczema or pharmaceutical eczema and allergic skin diseases. Satisfactory therapies for these diseases mostly exist Not. For example, in the case of psoriasis and neurodermatitis immunosuppressive therapies are used, however, despite the side effects only limited Show effectiveness. Many patients have a variety of different needs Test therapies to identify the most effective for you. The present invention provides new compositions for therapy of these diseases ready.

Die Familie der Kaliumkanäle ist eine sehr heterogene Gruppe, die sich in fünf Unterfamilien einteilen läßt: die spannungsaktivierten Kaliumkanäle (Kv), die „long QT related" Kaliumkanäle, die „inward rectifying" Kaliumkanäle und die Calcium-aktivierten Kaliumkanäle. Die spannungsabhängigen Kaliumkanäle wurden in einer Vielzahl von Veröffentlichungen als geeignete Ziele zur Behandlung von Krankheiten der Haut genannt (beispielsweise in WO 99/07411; WO 97/18332; WO 99/25703), dennoch sind bislang keine Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit gestörter Keratinozytenaktivität stehen, und die die Aktivität der spannungsabhängigen Kaliumkanäle beeinflussen würden, entwickelt worden.The potassium channel family is one very heterogeneous group that can be divided into five subfamilies: the voltage activated potassium channels (Kv), the “long QT related "potassium channels" inward rectifying "potassium channels and the Calcium-activated potassium channels. The voltage-dependent potassium channels have been in a variety of publications mentioned as suitable targets for the treatment of skin diseases (e.g. in WO 99/07411; WO 97/18332; WO 99/25703), yet are so far no medication to treat diseases related with disturbed Keratinozytenaktivität stand, and the the activity the voltage-dependent potassium channels would affect has been developed.

Die Calcium-aktivierten-Kaliumkanäle werden in drei gut charakterisierte Untergruppen eingeteilt: die „small-conductance" (SK); „intermediate conductance" (IK) und „big-conductance" (BK) Kaliumkanäle. Diese Untergruppen unterscheiden sich in ihrer Spannungs- und Calcium-Sensititvität, ihrem Expressionsprofil, der biologischen Funktion und ihren pharmakologischen Eigenschaften.The calcium activated potassium channels are divided into three well-characterized sub-groups: "small-conductance" (SK); "intermediate conductance "(IK) and "big-conductance" (BK) potassium channels. These subgroups differ in their voltage and calcium sensitivity, their Expression profile, biological function and its pharmacological Characteristics.

Homologe des IK-Kaliumkanals wurden sowohl im Menschen (hIK1 oder hsk4; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656; Joiner et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 : 11013-11018; WO 99/03882; WO 98/11139) als auch in der Maus (mIK1; Vandorpe et al.. 1998, J. Biol. Chem. 273: 21542-21553) identifiziert. Aufgrund der gleichen Eigenschaften wird angenommen, daß der in Erythrozyten rein elektrophysiologisch und pharmakologisch charakterisierte Gardos-Kanal mit hIK1 identisch ist (Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656). Der Gardos-Kanal spielt eine wichtige Funktion bei der Stärke der Ausprägung des Sichelzellenanämie-Phänotyps, indem er die Dehydratisierung und das Volumen erkrankter Erythrozyten beeinflußt (Curran, supra). In der Maus wurde die den IK-Kaliumkanal kodierende cDNA aus Erythroleukämie-Zellen isoliert (Vandorpe et al., supra). In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß die Expression von mIK1 während der Differenzierung von ES-Zellen zu erythroiden Zellen erhöht wird. Zudem konnte die Proliferation und Differenzierung durch Inhibitoren des Ionenkanals inhibiert werden.Homologs of the IK potassium channel were both in humans (hIK1 or hsk4; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656; Joiner et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 11013-11018; WO 99/03882; WO 98/11139) as also in the mouse (mIK1; Vandorpe et al. 1998, J. Biol. Chem. 273: 21542-21553). Because of the same properties it is believed that the in erythrocytes characterized purely electrophysiologically and pharmacologically Gardos channel is identical to hIK1 (Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656). The Gardos Canal plays an important one Function in strength the expression the sickle cell anemia phenotype, by reducing dehydration and the volume of diseased erythrocytes affected (Curran, supra). In the mouse, the coding for the IK potassium channel cDNA from erythroleukemia cells isolated (Vandorpe et al., supra). In this study it was shown be that the Expression of mIK1 during the differentiation of ES cells to erythroid cells is increased. In addition, the proliferation and differentiation by inhibitors of the ion channel can be inhibited.

Auffällig ist, daß der IK-Kaliumkanal im Menschen im Gegensatz zu SK-Kanälen nur in wenigen Zelltypen und Organen exprimiert wird (WO 99/03882; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656; Joiner et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 : 11013-11018): in allen Veröffentlichungen wird gezeigt, daß die Expression auf nicht elektrisch erregbare Organe, wie Plazenta und Prostata beschränkt ist, während keine Expression im Gehirn oder im Herzen nachgewiesen wurde. Dies spiegelt sich in der Lehrmeinung wieder, daß die Expression von hIK im Menschen auf Zellen des Blutes (z.B. B- und T-Lymphozyten sowie Erythrozyten) und des Blutgefäßsystems (z.B. Endothelzellen der Niere, des Mesenteriums Kapillarendothelzellen im Hirn (Kohler et al., 2000, Circ. Res. 87: 496-503) beschränkt ist (WO 00/34248). Weiterhin wurde die Expression des IK1-Kanals in Zellen der Harnblase sowie des Dickdarms gezeigt (Ohya et al., 2000, Jpn. J. Pharmacol. 84:97-100; Warth et al., 1999, Pflügers Arch. 438: 437-444).It is striking that the IK potassium channel in humans, in contrast to SK channels, only in a few cell types and organs is expressed (WO 99/03882; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656; Joiner et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 11013-11018): in all publications shown that the Expression on non-electrically excitable organs, such as placenta and Prostate is limited while no expression was found in the brain or heart. This is reflected in the doctrine that the expression of hIK in People on blood cells (e.g. B and T lymphocytes as well Erythrocytes) and the blood vessel system (e.g. endothelial cells of the kidney, of the mesentery capillary endothelial cells in the brain (Kohler et al., 2000, Circ. Res. 87: 496-503) (WO 00/34248). Furthermore, the expression of the IK1 channel in Cells of the urinary bladder as well as the colon (Ohya et al., 2000, Jpn. J. Pharmacol. 84: 97-100; Warth et al., 1999, Pflügers Arch. 438: 437-444).

Neben dem Einsatz zur Modulation der Sichelzellenanämie wurde die Verwendung von hIK1 zur Diagnose, Prävention oder Behandlung von Krankheiten, die mit disfunktionellen Leukozyten im Zusammenhang stehen, vorgeschlagen (WO 99/25347). Außerdem finden Inhibitoren des IK-Kaliumkanals bei der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Diarrhöe und zystischer Fibrose Anwendung. Es wurde vorgeschlagen, daß die Aktivierung von IK-Kaliumkanäle eine entscheidende Rolle bei der Ca²⁺-Kaskade in T-Zellen spielt, die letztendlich zur Aktivierung der T-Zellen selber führt. Inhibitoren des IK-Kaliumkanals wurden daher bereits als Immunsuppressiva und als Ersatz für die immunsupressiv aktiven Stoffe FK506, Rapamycin und Cyclosporin A vorgeschlagen (Jensen et al., Cunent Drug Targets, 2001, 2: 401-422). Letztere werden bspw. häufig bei der Therapie schwerer Psoriasis topisch oder auch systemisch eingesetzt und weisen vor allem bei systemischer Applikation starke Nebenwirkungen auf ohne jedoch üblicherweise zu völliger Heilung zu führen.In addition to use for the modulation of sickle cell anemia, the use of hIK1 for the diagnosis, prevention or treatment of diseases which are associated with dysfunctional leukocytes has been proposed (WO 99/25347). In addition, inhibitors of the IK potassium channel are used in the development of medications for the treatment of diarrhea and cystic fibrosis. It has been suggested that the activation of IK potassium channels plays a crucial role in the Ca ²⁺ cascade in T cells, which ultimately leads to the activation of the T cells themselves. Inhibitors of the IK potassium channel have therefore already been proposed as immunosuppressants and as a replacement for the immunosuppressively active substances FK506, rapamycin and cyclosporin A (Jensen et al., Cunent Drug Targets, 2001, 2: 401-422). The latter, for example, are frequently used topically or systemically in the therapy of severe psoriasis and have strong side effects, especially when used systemically, but usually do not lead to complete healing.

In den letzten Jahren wurden eine Vielzahl spezifischer Modulatoren der IK-Aktivität entwickelt, die pharmazeutisch verwendet werden können (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-581; WO 99/25347; WO 00/33834; WO 00/34228; WO 00/34248; WO 00/37422; Singh et al., J. Pharmacoll. Exp. Ther., 2001, 296:600-611). Modulatoren der IK-Kaliumkanäle wurden auch zur Behandlung von Krankheiten vorgeschlagen die mit gestörter Keratinozytenproliferation in Zusammenhang stehen (WO 02/053171). Immunophiline sind eine Familie von Proteinen, die Rezeptoren für immunsupprimierende Substanzen, wie z.B. Cyclosporin A, FK506 und Rapamycin sind.In recent years, a variety of specific modulators of IK activity have been developed that can be used pharmaceutically (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-581; WO 99/25347; WO 00/33834; WO 00/34228; WO 00/34248; WO 00/37422; Singh et al., J. Pharmacoll. Exp. Ther., 2001, 296: 600-611). IK potassium channel modulators have also been proposed for the treatment of diseases which are associated with impaired keratinocyte proliferation (WO 02/053171). Immunophilins are a family of proteins that are receptors for immunosuppressive substances such as cyclosporin A, FK506 and rapamycin.

Cyclophilin A und verwandte Macrolide bzw. Ascomycine bilden einen Immunophilin-Drug Komplex und wirken immunsuppressiv. Dabei binden Makrolide des Cyclosporin A-Typs an Cyclohpilin was zu einer Inhibition der Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Proteinphosphatase Calcineurin führt. Makrolide wie Takrolimus dagegen binden FKBP-12 was schliesslich ebenfalls zu einer Inhibition von Calcineurin fuhrt. Die Aktivierung von Calcineurin ist für die Aktivierung von T-Zellen verantwortlich. In entzündlichen Hauterkrankungen, insbesondere Psoriasis und Neurodermitis wird eine andauernde Stimulation der T-Zellen beobachtet was massgeblich zum Krankheitsbild beiträgt. Die Aktivierung der T-Zellen über Calcineurin und somit auch die Krankheit kann jedoch auch mittels der Makrolide nicht völlig gestoppt werden. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung therapeutische Zusammensetzungen bereitzustellen die diese Nachteile des Standes der Technik nicht besitzen.Cyclophilin A and related macrolides or ascomycins form an immunophilin drug complex and have an immunosuppressive effect. Macrolides of the cyclosporin A type bind to cyclohpiline, which leads to an inhibition of the Ca ²⁺ / calmodulin-dependent protein phosphatase calcineurin. Macrolides such as takrolimus, on the other hand, bind FKBP-12, which ultimately also leads to an inhibition of calcineurin. The activation of calcineurin is responsible for the activation of T cells. In inflammatory skin diseases, especially psoriasis and neurodermatitis, continuous stimulation of the T cells is observed, which contributes significantly to the clinical picture. The activation of the T cells via calcineurin and therefore also the disease cannot be completely stopped using the macrolides. It is therefore an object of the present invention to provide therapeutic compositions which do not have these disadvantages of the prior art.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Aktivatoren eines IK Kanals, insbesondere eines IK1-Kaliumkanals in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren gelöst.The task is solved by the use of activators of an IK channel, in particular an IK1 potassium channel dissolved in combination with calcineurin inhibitors.

Überraschenderweise konnte gezeigt werden, daß die Verabreichung von Aktivatoren des Ionenkanals, die an sich zu einer Erhöhung der Aktivität des Ionenkanals führt, zu einer Verringerung der Expression des IK1-Kaliumkanals führt und somit im Gesamteffekt zu einer Verringerung der Aktivität des Ionenkanals. 7-Zellen die diesen Aktivatoren ausgesetzt wurden konnten nicht mehr angeregt werden. Daher eignen sich nun gerade Aktivatoren des IK-Kaliumkanals zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Dabei kann diese überraschende Wirkung der Aktivatoren zusätzlich durch die Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren verstärkt werden, um die Aktivierung der T-Zellen über zwei unabhängig auf die Ca²⁺-Aktivierungskaskade einwirkenden Substanzen synergistisch zu unterbinden und somit im Ergebnis die Aktivierung von T-Zellen effizient zu verhindern. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß die Menge des Calcineurin-Antagonisten verringert werden kann und so die üblichen mit der Verwendung von Calcineurin-Antagonisten assoziierte Nebenwirkungen verringert werden können.Surprisingly, it was possible to show that the administration of activators of the ion channel, which in itself leads to an increase in the activity of the ion channel, leads to a reduction in the expression of the IK1 potassium channel and thus to an overall decrease in the activity of the ion channel. 7 cells that were exposed to these activators could no longer be stimulated. Therefore, activators of the IK potassium channel are now particularly suitable for the treatment of inflammatory diseases. This surprising effect of the activators can additionally be enhanced by the combination with calcineurin inhibitors in order to synergistically prevent the activation of the T cells via two substances which act independently on the Ca ²⁺ activation cascade and thus, as a result, the activation of T cells prevent efficiently. Another advantage is that the amount of the calcineurin antagonist can be reduced, thus reducing the usual side effects associated with the use of calcineurin antagonists.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zusammensetzungen enthaltend mindestens einen Aktivator von IK-Kaliumkanälen und mindestens einen Calcineurin-Antagonisten.Object of the present invention is therefore a composition containing at least one activator of IK potassium channels and at least one calcineurin antagonist.

Unter dem Begriff „Calcineurin-Antagonist" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen zu verstehen, die als Antagonist der Calcineurin Phosphatase-Aktivität wirken.Under the term "calcineurin antagonist" in the sense of the present Invention are substances to be understood as antagonists of calcineurin Phosphatase activity Act.

Ob eine Substanz agonistisch auf die Calcineurin Phosphatase-Aktivität wirkt läßt sich durch im Stand der Technik beschriebene Assays zur Bestimmung der Calcineurin Phosphatase-Aktivität bestimmen. Beispielsweise kann ein Assay durchgeführt werden wie in Baughman et al. (1995, Mol. Cell. Biol., 15: 4395-4402) beschrieben. Der Reaktionsansatz enthält dabei 100 μM CaCl₂, 100 μg Rinderserumalbumin (Fraktion V) pro ml, 40 mM Tris HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 6 mM Magnesiumacetat, 500 μM Dithiothreitol, 40 μM [³³P] RII Peptid (600 cpm/pmol), 190 nM bovines Calmodulin, 3 nM bovines Calcineurin, 50 μM von der auf Calcineurin-Inhibition zu testende Substanz („Testsubstanz"), und ein Immunophilin; z.B. FKBP 12 and Cyclophilin. Das RII Peptid hat die Sequenz DLDVPIPGRFDRRVSVAAE. Die Phosphorylierung an Serin-Resten wird wie in Liu et al. (1991, Cell, 66: 807-815) und Manalan und Klee (1983, PNAS, 87:4291-4295) beschrieben, durchgeführt. Die Reaktionsansätze werden 30 min bei 30°C in Abwesenheit markierter Peptide inkubiert. Die Dephosphorylierungsreaktionen werden durch Zugabe der Peptide gestartet und dann für 10 min bei 30°C inkubiert. Die Beendigung der Reaktion sowie die Abtrennung freien Phosphats von phosphorylierten Peptiden erfolgt wie in Liu et. al. und Manalan und Klee (supra) beschrieben. Der Grad der Dephosphorylierung, der in Abwesenheit der Testsubstanz gemessen wird, wird als 100% Calcineurinaktivität definiert, während der Grad der Dephosphorylierung, der in Abwesenheit von Testsubstanz und Calcineurin gleich 0% Calcineurinaktivität definiert wird. Die Aktivität des jeweiligen Calcineurin-Antagonisten kann dann über die prozentuale Verringerung der Calcineurinaktivität in Gegenwart dieses Antagonisten ausgedrückt werden. Die Calcineurin-Antagonisten die in Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden verringern die Calcineurinaktivität um mindestens ca. 10%, vorzugsweise um mindestens ca. 30%, bevorzugter um mindestens ca. 50% und am bevorzugtesten um mindestens ca. 90%. Erfindungsgemäße Calcineurin-Antagonisten sind beispielsweise aus WO 95104061, WO 90/14826, EP 378321 , WO 95/09857, WO 95/35299, EP 626385 , GB 1491509 und DE2941080 bekannt.Whether a substance acts agonistically on the calcineurin phosphatase activity can be determined by assays for determining the calcineurin phosphatase activity described in the prior art. For example, an assay can be performed as described in Baughman et al. (1995, Mol. Cell. Biol., 15: 4395-4402). The reaction mixture contains 100 μM CaCl ₂ , 100 μg bovine serum albumin (fraction V) per ml, 40 mM Tris HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 6 mM magnesium acetate, 500 μM dithiothreitol, 40 μM [ ³³ P] RII peptide (600 cpm / pmol), 190 nM bovine calmodulin, 3 nM bovine calcineurin, 50 μM of the substance to be tested for calcineurin inhibition (“test substance”), and an immunophilin; for example FKBP 12 and cyclophilin. The RII peptide has the sequence DLDVPIPGRFDRRVSVAAE. The phosphorylation on serine residues is carried out as described in Liu et al. (1991, Cell, 66: 807-815) and Manalan and Klee (1983, PNAS, 87: 4291-4295) Incubated in the absence of labeled peptides. The dephosphorylation reactions are started by adding the peptides and then incubated for 10 min at 30 ° C. The reaction is terminated and free phosphate is separated from phosphorylated peptides as in Liu et al. And Manalan and Klee (supra) described. The degree of dephosphorylation, measured in the absence of the test substance, is defined as 100% calcineurin activity, while the degree of dephosphorylation, which is defined in the absence of the test substance and calcineurin, is equal to 0% calcineurin activity. The activity of the respective calcineurin antagonist can then be expressed in terms of the percentage reduction in the calcineurin activity in the presence of this antagonist. The calcineurin antagonists used in the composition of the present invention reduce the calcineurin activity by at least about 10%, preferably by at least about 30%, more preferably by at least about 50% and most preferably by at least about 90%. Calcineurin antagonists according to the invention are for example from WO 95104061, WO 90/14826, EP 378321 , WO 95/09857, WO 95/35299, EP 626385 . GB 1491509 and DE2941080 known.

Unter dem Begriff „Aktivator von IK-Kaliumkanälen" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen zu verstehen, die nach einmaliger Gabe zu einer Öffnung der IK-Kaliumkanäle führt (Aktivierung). Vorzugsweise führt der Aktivator gleichzeitig zu einer Verringerung der Expression des IK-Kaliumkanals, wobei unter Verringerung der Expression die Abnahme der für IK-Kaliumkanäle kodierenden mRNAs und/oder der IK-Kaliumkanalproteine um mindestens ca. 5%, vorzugsweise um mindestens ca. 20%, vorzugsweise um mindestens ca. 50%, vorzugsweise um mindestens ca. 80% gegenüber einer unbehandelten Zelle verstanden wird. Wobei die Menge der mRNA bzw. des Proteins nach mindestens ca. 7 h, vorzugsweise nach ca. 1 Tag, bevorzugter ca. 3 Tagen noch bevorzugter nach ca. 10 Tagen nach erster Applikation des Aktivators gemessen wird. Methoden zur Bestimmung der Stärke der Expression der mRNA bzw. des Proteins sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Northern-Blot, Quantitative RT-PCR, FISH, „RNAse Protection Assays", „Nulear run ons", in-situ RT-PCR, Western-Blot, in-situ Immunfärbung sowie Hybridisierung gegen DNA- oder Peptidchips.The term “activator of IK potassium channels” in the context of the present invention is to be understood as meaning substances which, after a single administration, lead to an opening of the IK potassium channels (activation). Preferably, the activator simultaneously leads to a reduction in the expression of the IK potassium channel , the expression of the decrease in the mRNAs coding for IK potassium channels and / or the IK potassium channel proteins being reduced by at least approximately 5%, preferably by at least approximately 20%, preferably by at least approximately 50%, preferably by at least approximately 80% compared to an untreated cell, the amount of mRNA or protein being measured after at least about 7 hours, preferably after about 1 day, more preferably about 3 days, more preferably after about 10 days after the first application of the activator becomes. Methods for determining the level of expression of the mRNA or of the protein are known to the person skilled in the art and include, for example, Northern blot, quantitative RT-PCR, FISH, “RNAse protection assays”, “Nulear run ons”, in-situ RT-PCR, Western blot, in-situ immunostaining and hybridization against DNA or peptide chips.

Methoden zur Bestimmung der Kanalaktivität sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt. IK-Kaliumkanäle wurden beispielsweise mittels in vitro Transkription und Injektion in Oocyten exprimiert und die Ionenkanalaktivität mittels "Patch-Clamp"-Methode gemessen (WO 98/11139; Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585-598; Khanna et al., 1999, J. Biol. Chem., 274: 14838-14849). Weiterhin können IK-Kaliumkanäle in humanen Zellinien exprimiert und mittels der "Patch-Clamp"-Methode analysiert werden (WO 00/37422; WO 99/25347). Auch Zellen mit endogen exprimierten IK-Kaliumkanälen können auf diese Weise untersucht werden (Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585-598). In analoger Weise können endogen oder mittels Transfektion in Hautzellen, beispielsweise Keratinozyten or T-Zellen, exprimierte IK-Kaliumkanäle verwendet werden. Weitere Methoden, die zur Identifizierung von Modulatoren von Kanälen geeignet sind, sind beispielsweise radioaktive Ru⁺-Fluxtestsysteme, wie Ru⁺-Aufnahme-Assays und Fluoreszenztestsysteme mit spannungsabhängigen Farbstoffen (Vestergaard-Bogind et al., 1988, J. Membr. Biol. 88: 67-75; Daniel et al., 1991, J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193; Holevinsky et al. 1994, J. Membr. Biol. 137: 59-70). Beispielsweise kann ein FLIPR-Testsystem („Fluorescence Image Plate Reader") verwendet werden (WO 99/25347). Testsysteme zum Test der inhibitorischen oder aktivierenden Wirkung einer Substanz auf den Kalium-Flux durch einen IK-Kaliumkanal können durch Zugabe der Substanzen zu einer Lösung, die in Kontakt mit IK-Kaliumkanal exprimierenden Zellen steht, durchgeführt werden (z. B. Blatz et al., 1986, Nature, 323: 718-720; Park, 1994, J. Physiol., 481: 555-570). Neben dem Patch-Clamp-Assay haben sich der „short circuit current" Messungs-Assay beispielsweise an T84 Monolayern und ⁸⁶Ru⁺-Aufnahme-Assay an Vesikeln die funktio nale IK-Kaliumkanäle enthalten, als geeignet zum Test aktivierenden Wirkung einer Substanz auf einen IK-Kaliumkanal erwiesen (Singh et al., supra).Methods for determining channel activity are known to the person skilled in the art from the literature. IK potassium channels were expressed, for example, by means of in vitro transcription and injection in oocytes, and the ion channel activity was measured by means of the "patch clamp" method (WO 98/11139; Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585- 598; Khanna et al., 1999, J. Biol. Chem., 274: 14838-14849). Furthermore, IK potassium channels can be expressed in human cell lines and analyzed using the "patch clamp" method (WO 00/37422; WO 99/25347). Cells with endogenously expressed IK potassium channels can also be examined in this way (Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585-598). IK potassium channels expressed endogenously or by means of transfection in skin cells, for example keratinocytes or T cells, can be used in an analogous manner. Other methods that are suitable for identifying channel modulators are, for example, radioactive Ru ⁺ flux test systems, such as Ru ⁺ uptake assays and fluorescence test systems with voltage-dependent dyes (Vestergaard-Bogind et al., 1988, J. Membr. Biol. 88 : 67-75; Daniel et al., 1991, J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193; Holevinsky et al. 1994, J. Membr. Biol. 137: 59-70). For example, a FLIPR test system (“Fluorescence Image Plate Reader”) can be used (WO 99/25347). Test systems for testing the inhibitory or activating effect of a substance on the potassium flux through an IK potassium channel can be added to one by adding the substances Solution in contact with cells expressing IK potassium channel can be carried out (e.g. Blatz et al., 1986, Nature, 323: 718-720; Park, 1994, J. Physiol., 481: 555-570) In addition to the patch clamp assay, the “short circuit current” measurement assay, for example on T84 monolayers and ⁸⁶ Ru ⁺ uptake assay on vesicles, which contain functional IK potassium channels, have been found to be suitable for the test-activating action of a substance demonstrated an IK potassium channel (Singh et al., supra).

Allgemein kann die Aktivität eines Kanals durch die Messung des elektrischen Stroms oder des Ionenflusses oder der sekundären Effekte des elektrischen Stroms oder des Ionenflusses bestimmt werden. Modulatoren der Ionenkanalaktivität ändern den elektrischen Strom oder den Ionenfluß. Auf diese Weise können zu testende Substanzen auf ihre modulatorischen Eigenschaften hin geprüft werden. Änderungen des Kationenfluxes durch den Kanal können beispielsweise direkt durch Bestimmung der Konzentrationsänderungen der Ionen oder indirekt durch die Messung des Membranpotentials durch radioaktive Markierung der Ionen nachgewiesen werden. Methoden zum Screenen einer chemischen Substanz auf eine modulatorische Wirkung auf einen IK-Kaliumkanals sind in WO 99/25347 offenbart.In general, the activity of a Channel by measuring the electrical current or the ion flow or the secondary Effects of electrical current or ion flow can be determined. Ion channel activity modulators change electrical current or the ion flow. That way you can substances to be tested for their modulatory properties checked become. amendments of the cation flux through the channel can, for example, be direct by determining the concentration changes of the ions or indirectly by measuring the membrane potential by radioactive labeling of the ions are detected. Methods for screening a chemical Substance on a modulatory effect on an IK potassium channel in WO 99/25347.

Aktivatoren von IK-Kaliumkanälen führen in einem der oben beschriebenen Assaysysteme vorzugsweise in dem „Patch-Clamp"-Assay zu einer Erhöhung des Ionenflusses im Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen von mindestens ca. 10%, vorzugsweise von mindestens ca. 50%, bevorzugter von mindestens ca. 100% am meisten bevorzugt von mindestens ca. 200%.Activators of IK potassium channels lead to one of the assay systems described above, preferably in the "patch clamp" assay to increase the Ion flow compared to untreated control cells of at least about 10%, preferably at least about 50%, more preferably at least about 100% most preferably at least about 200%.

Um herauszufinden, ob eine Substanz in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden kann, wird sie in einem Aktivitätstest für den IK-Kaliumkanal getestet. Vorzugsweise wird die Substanz auch noch auf ihre Verringerung der Expression des IK-Kaliumkanals hin getestet. Handelt es sich um einen Aktivator im Sinne der vorliegende Erfindung so kann die Substanz in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor verwendet werden.To find out if a substance in a composition according to the invention can be used, it is tested in an activity test for the IK potassium channel. Preferably, the substance is also reduced to its Expression of the IK potassium channel tested. It is about an activator in the sense of the present invention so the substance can be used in combination with a calcineurin inhibitor.

Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind aus WO 00/34228 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform Oxim-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (I) (siehe WO 00/34228):

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Aminogruppe, vorzugsweise eine Aminogruppe der Formel NHR¹³ bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe; eine Acylgruppe; eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe; eine Gruppe der Formel CH₂CN; eine Gruppe der Formel CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; eine Gruppe der Formel CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls mit Halogen substituiert; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet;
R¹² Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann;
R¹³ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; und
R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -CF₃; -NO₂; -CN; eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten;
oder R¹⁴ und R¹⁵ bilden zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder partiell gesättigt sein kann, und ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' substituiert sein kann, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.Activators of the IK potassium channel are known from WO 00/34228. Therefore, in a preferred embodiment, the composition according to the invention contains oxime derivatives according to the general formula (I) (see WO 00/34228):

or a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof;
in which
Y represents oxygen, sulfur or an amino group, preferably an amino group of the formula NHR ¹³ ;
R ^{11 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; a hydroxy group; an alkoxy group; an acyl group; a phenyl group or a benzyl group, it being possible for the group, in particular the phenyl or benzyl group, to be substituted one or more times with substituents, selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl- , Hydroxy and alkoxy group; a group of the formula CH ₂ CN; a group of the formula CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or an alkyl group; a group pe of the formula CH ₂ CONR ^IV R ^V , where R ^IV and R ^V independently of one another are hydrogen or an alkyl group, optionally substituted by halogen; or a group of the formula -CH ₂ C (= NOH) NH ₂ ;
R ^{12 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; is a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, having one or more substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, Hydroxy and alkoxy group may be substituted;
R ^{13 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; is a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, having one or more substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, Hydroxy and alkoxy group may be substituted; and
R ¹⁴ and R ^{15 are} independently hydrogen; Halogen, in particular F or Cl; -CF ₃ ; -NO ₂ ; -CN; an alkyl group, an alkoxy group; a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, having one or more substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy can be substituted; or a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group;
or R ¹⁴ and R ¹⁵ together form an additional 4- to 7-membered condensed ring, where the condensed ring can be aromatic or partially saturated, and one or more times with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN and a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Aktivators ist R¹¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R¹² Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Benzyl- oder Phenylgruppe, wobei die wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann.In a preferred embodiment of the activator according to the invention, R ^{11 is} hydrogen or an alkyl group. In a further preferred embodiment, R ^{12 is} hydrogen, an alkyl group or a benzyl or phenyl group, where the phenyl or benzyl group is selected one or more times with substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl , Hydroxy and alkoxy may be substituted.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt Y Sauerstoff oder eine Aminogruppe der Formel NHR¹³ dar, wobei R¹³ hier Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Acetyl bedeutet.In a further preferred embodiment, Y represents oxygen or an amino group of the formula NHR ¹³ , where R ¹³ here denotes hydrogen, alkyl, benzyl or acetyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy.In a further preferred embodiment, R ¹⁴ and R ^{15 are} independently hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden R¹⁴ und R¹⁵ zusammen einen zusätzlichen 6-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann, wobei der kondensierte Ring einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''', wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.In a further preferred embodiment, R ¹⁴ and R ¹⁵ together form an additional 6-membered condensed ring, wherein the condensed ring can be aromatic or partially saturated, wherein the condensed ring can be mono- or polysubstituted with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN and a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werde die folgenden Oxim-Derivate als Aktivatoren verwendet werden: 2-Aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-Formyl--5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-Formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol; 1-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; O-Ethyl 1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Benzyloxy-2-acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyacetophenon-oxim; 1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim.In a particularly preferred embodiment The composition of the present invention will be as follows Oxime derivatives can be used as activators: 2-aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorophenol; O-benzyl-2-formyl - 5,6-dichlorophenol oxime; O-methyl-2-formyl-5,6-dichlorophenol oxime; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol; 1-hydroxy-2-acetonaphthone oxime; 1-methoxy-2-acetonaphthone oxime; O-ethyl 1-methoxy-2-acetonaphtone oxime; 1-ethoxy-2-acetonaphthone oxime; 1-benzyloxy-2-acetonaphthone oxime; 2-hydroxy-3,4-dimethylacetophenone oxime; 2-methoxy-3,4-dimethylacetophenone oxime; 2-hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenone oxime; 2,3,4-Trimethoxyacetophenone oxime; 1-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphthone oxime; 1-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphthone oxime; 1- (2-propyloxy) -2-acetonaphthone oxime; N- (2-acetylphenyl) acetamide oxime.

Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind aus WO 00/34248 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform chemische Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (II) (siehe WO 00/34248)

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
A Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff bedeutet;
R¹⁶ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe; eine Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy; eine Gruppe der Formel CH₂CN; eine Gruppe der Formel CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; eine Gruppe der Formel CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellen; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet;
R¹⁷ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann;
R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -CF₃; -NO₂; -CN; eine Alkylgruppe; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, vorzugsweise mit F oder Cl, bedeuten;
oder R²⁰ wie oben definiert ist und R¹⁸ und R¹⁹ zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring heterozyklisch sein kann, wobei die Heteroatome vorzugsweise N, S oder O sind, aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein kann, und gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''', wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.Activators of the IK potassium channel are known from WO 00/34248. In a preferred embodiment, the composition according to the invention therefore contains chemical compounds of the general formula (II) (see WO 00/34248)

or a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof;
in which
A represents oxygen, sulfur, or nitrogen;
R ^{16 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; a hydroxy group; an alkoxy group; represents an acyl group, a phenyl group or a benzyl group, the group, in particular the phenyl group, or benzyl group, can be substituted one or more times with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy; a group of the formula CH ₂ CN; a group of the formula CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or an alkyl group; a group of the formula CH ₂ CONR ^IV R ^V , where R ^IV and R ^V independently of one another are hydrogen or an alkyl group; or a group of the formula -CH ₂ C (= NOH) NH ₂ ;
R ^{17 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; represents a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, having one or more substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and Alkoxy may be substituted;
R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ^{20 are} independently hydrogen; Halogen, in particular F or Cl; -CF ₃ ; -NO ₂ ; -CN; an alkyl group; an alkoxy group; a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, having one or more substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy can be substituted; or a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, preferably with F or Cl;
or R ^{20 is} as defined above and R ¹⁸ and R ¹⁹ together form an additional 4- to 7-membered fused ring, the fused ring may be heterocyclic, the heteroatoms preferably being N, S or O, aromatic, saturated or partial can be saturated, and optionally with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN and a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R''andR' independently of one another denote hydrogen or an alkyl group.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R¹⁶ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R¹⁷ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R¹⁹, R²⁰ und R¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe.In a preferred embodiment, R ^{16 represents} hydrogen or an alkyl group. In a further preferred embodiment, R ¹⁷ denotes hydrogen or an alkyl group. In a further preferred embodiment, R ¹⁹ , R ²⁰ and R ¹⁸ independently of one another are hydrogen or an alkyl group.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die Aktivatoren 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, und der Aktivatoren 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon (Boehringer et al., 2000 J. Med. Chem., 43:2664), 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581), Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-t-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diisoprpyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on und 5,6-Dibrom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.The composition according to the invention contains in a particularly preferred embodiment of the Activators 1-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1,3-diethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl-5-chlorobenzoxazolone, and the activators 1-ethyl-2-benzimidazolinone (1-EBIO), 1-ethyl-4,5-dichloro-2-benzimidazolinone (Boehringer et al., 2000 J. Med. Chem., 43: 2664), 6-hydroxychlorozoxazone, 5,6-dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (DCEBIO; Singh et al., 2001, J Pharmacol Exp Ther; 296: 600-11) and Chlorzoxazone (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581), Theophylline, caffeine, IBMX, 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-t-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-diisoprpyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dimethyl-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-chloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dichloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-difluoro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-chloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-Fluoro-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-difluoro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-bromo-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one and 5,6-dibromo-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält in einer noch bevorzugteren Ausführungsform die Aktivatoren 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, und der Aktivatoren 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon (Boehringer et al., 2000 J. Med. Chem.,43:2664), 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).The composition according to the invention contains in a even more preferred embodiment the activators 1-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1,3-diethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl-5-chlorobenzoxazolone, and the activators 1-ethyl-2-benzimidazolinone (1-EBIO), 1-ethyl-4,5-dichloro-2-benzimidazolinone (Boehringer et al., 2000 J. Med. Chem., 43: 2664), 6-hydroxychlorozoxazone, 5,6-dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296: 600-11) and chlorzoxazone (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält am bevorzugtesten die Aktivatoren 1-Ethyl-2-benzimidazolinon 1-EBIO, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).The composition of the invention most preferably contains the activators 1-ethyl-2-benzimidazolinone 1-EBIO, 5,6-dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296: 600-11) and chlorzoxazone (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).

In einer anderen bevorzugte Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator gemäß Formel (II), bei dem R¹⁸ und R¹⁹ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der Ring heterozyklisch sein kann; weiterhin kann der Ring aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein und der Ring kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten.In another preferred embodiment, the composition according to the invention contains an activator according to formula (II), in which R ¹⁸ and R ¹⁹ together form a 5- or 6-membered fused ring, which ring can be heterocyclic; furthermore the ring can be aromatic, saturated or partially saturated and the ring can be selected with substituents selected from the group consisting of halogen, in particular F or Cl, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN and a group of the formula -SO ₂ NR ''R''' may be mono- or polysubstituted, where R '' and R '''independently of one another denote hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Aktivator 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon.In a preferred embodiment contains the composition according to the invention the activator 1,3-diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto [1,2-d] imidazolinone, 1-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -oxazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-chinolino- [5,6-d] -imidazolinon, 3-benzyl- (2,1,3-thia-diazolo) - [4,5-g] -benzimidazolone.

Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind aus WO 00/37422 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform (eine) chemische Verbindungen) gemäß der allgemeinen Formel (III) (siehe WO 00/37422):

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
B und C, unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-, der Formel -(CH₂)_n-Y'- (in eine der beiden Richtungen) oder der Formel -(CH₂)_n-Y'-(CH₂)_mbedeuten, wobei in dieser Formel n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellen, Y' O, S oder NR''' darstellt, wobei R''' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten;
R²¹ und R²² unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluormethyl oder Triochlormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR''), -C(S)NR'(OR''), -C(O)NR'(SR''), -C(S)NR'(SR''), -CH(CN)₂, -C(S)NR'R'', -C(O)NR'R'', -CH[C(O)R']₂, -CH[C(S)R']₂, -CH[C(O)OR']₂, -CH[C(S)OR']₂, -CH[C(O)SR']₂, -CH[C(S)SR']₂, CH₂OR', CH₂SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' bedeuten;
oder eine ungesättigte, teilweise gesättigte oder gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, eine Aralkylgruppe oder hetero-Alkylgruppe bedeuten, wobei die mono- oder polyzyklische Gruppen, Aralkylgruppen oder hetero-Alkylgruppen mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', -SR',-R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl- oder Phenoxygruppe, ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Phenoxygruppe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
wobei
R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, darstellen oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''', wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
R²³ und R²⁴ unabhängig voneinander, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR''), -C(S)NR'(OR''), -C(O)NR'(SR''), -C(S)NR'(SR''), -CH(CN)₂, -C(S)NR'R'', -C(O)NR'R'', -CH[C(O)R']₂, -CH[C(S)R']₂, -CH[C(O)OR']₂, -CH[C(S)OR']₂, -CH[C(O)SR']₂, -CH[C(S)SR']₂, CH₂OR', CH₂SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' bedeuten;
wobei
R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten;
oder R²³ und R²⁴ zusammen eine ungesättigte, partiell gesättigte oder vollständig gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, oder eine mono- oder poly-heterozyklische Gruppe bilden, wobei das Heteroatom vorzugsweise N, S oder O ist, wobei die mono- oder polyzyklischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amino, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl- oder Phenoxygruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Phenoxygruppe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
wobei
R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten.Activators of the IK potassium channel are known from WO 00/37422. Therefore, in a preferred embodiment, the composition according to the invention contains (a) chemical compounds according to the general formula (III) (see WO 00/37422):

or a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof;
in which
B and C, independently of one another, a group of the formula - (CH ₂ ) _n -, the formula - (CH ₂ ) _n -Y'- (in one of the two directions) or the formula - (CH ₂ ) _n -Y'- (CH ₂ ) _m , where in this formula n and m independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, Y 'represents O, S or NR "", where R "" represents hydrogen or an alkyl group;
R ²¹ and R ²² independently of one another are alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, amino, trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or triochloromethyl, nitro, cyano, phenyl or a group of the formula OR ', -SR', -R'OR '', -R 'SR'', -C (O) R', -C (S) R ', -C (O) OR', -C (S) OR ', -C (O) SR', -C (S) SR ', -C (O) NR' (OR ''), -C (S) NR '(OR''), -C (O) NR' (SR ''), -C (S) NR '( SR ''), -CH (CN) ₂ , -C (S) NR'R '', -C (O) NR'R '', -CH [C (O) R '] ₂ , -CH [C (S) R '] ₂ , -CH [C (O) OR'] ₂ , -CH [C (S) OR '] ₂ , -CH [C (O) SR'] ₂ , -CH [C (S ) SR '] ₂ , CH ₂ OR', CH ₂ SR ', -NR'C (O) R'', or OC (O) R';
or an unsaturated, partially saturated or saturated mono- or polycyclic group, an aralkyl group or heteroalkyl group, the mono- or polycyclic groups, aralkyl groups or heteroalkyl groups with a group consisting of halogen, in particular F or Cl, trihalomethyl, in particular Trifluoromethyl or trichloromethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, cyano or amido, or a group of the formula -R ', -OR', -SR ', - R'OR'',-R'SR'', -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR', -C (O) SR ', -C (S) SR', or one Phenyl or phenoxy group, can be substituted one or more times, the group, in particular the phenyl or phenoxy group, with a group consisting of halogen, in particular F or Cl, trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or trichloromethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino , Nitro, Cyano or Amido, or a group of the formula -R ', -OR', SR ', -R'OR'',-R'SR'', -C (O) R', -C (S) R ', -C (O) OR', -C (S) OR ', -C (O) SR', -C (S) SR ', -NR'C (O) R'' , or OC (O) R 'can be substituted one or more times;
in which
R 'and R''independently of one another represent hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy or phenyl, optionally substituted, in particular with F or Cl, or a group of the formula NR''' R '''', where R '"" and R "" independently represent hydrogen or alkyl;
R ²³ and R ²⁴ independently of one another, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, amino, trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or trichloromethyl, nitro, cyano, phenyl or a group of the formula OR ', -SR', -R'OR '', -R'SR '', -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR', -C (O) SR ', -C ( S) SR ', -C (O) NR' (OR ''), -C (S) NR '(OR''), -C (O) NR' (SR ''), -C (S) NR '(SR''), -CH (CN) ₂ , -C (S) NR'R'', -C (O) NR'R'', -CH [C (O) R'] ₂ , -CH [C (S) R '] ₂ , -CH [C (O) OR'] ₂ , -CH [C (S) OR '] ₂ , -CH [C (O) SR'] ₂ , -CH [C (S) SR '] ₂ , CH ₂ OR', CH ₂ SR ', -NR'C (O) R'', or OC (O) R';
in which
R 'and R''independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, phenyl or a group of the formula NR''' R '''', where R '''andR''''independently of one another Is hydrogen or alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl;
or R ²³ and R ²⁴ together form an unsaturated, partially saturated or fully saturated mono- or polycyclic group, or a mono- or poly-heterocyclic group, the heteroatom preferably being N, S or O, the mono- or polycyclic groups can be mono- or polysubstituted by a group consisting of halogen, in particular F or Cl, trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or trichloromethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, cyano or amino, or a group of the formula -R ', -OR ', SR', -R'OR '', -R'SR '', -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR ', -C (O) SR', -C (S) SR ', or a phenyl or phenoxy group, the group, in particular the phenyl or phenoxy group, having a group consisting of halogen, in particular F or Cl, trihalomethyl, in particular trifluoromethyl or trichloromethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, cyano or amido, or a group of the formula -R ', -OR', SR ', -R'OR'',-R'SR'', -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR', -C (O) SR ', -C (S) SR', -NR'C (O) R '', or OC (O) R ' or can be substituted several times;
in which
R 'and R''independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, phenyl or a group of the formula NR''' R '''', where R '''andR''''independently of one another Hydrogen or alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl, mean.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator, der ein Malonsäureester-Derivat gemäß der allgemeinen Formel (IV) ist

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon,
wobei
A, B, R²¹ und R²² wie oben definiert sind und R²⁵ und R²⁶, unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten.In a preferred embodiment, the composition according to the invention contains an activator which is a malonic ester derivative according to the general formula (IV)

or a pharmaceutically acceptable salt, an oxide or a hydrate thereof,
in which
A, B, R ²¹ and R ^{22 are} as defined above and R ²⁵ and R ²⁶ , independently of one another hydrogen, alkyl, cycloalkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl, or a group of the formula NR "" R ""'mean, where R''' and R '''' independently of one another are hydrogen or alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Malonsäureester-Derivat wie oben beschrieben enthalten werden, wobei R²⁵ und R²⁶ zusammen einen heterozyklischen 6-9 gliedrigen Ring bilden und ein Diester-Derivat ergeben.In a further preferred embodiment, the composition according to the invention contains a malonic ester derivative as described above, where R ²⁵ and R ²⁶ together form a heterocyclic 6-9 membered ring and give a diester derivative.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung folgende Malonsäurederivate als Aktivatoren der IK-Aktivität: Diethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-vitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-1-yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat oder 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril.In a particularly preferred embodiment contains the composition according to the invention follows malonic as activators of the IK activity: Diethyl-2- (4-fluorophenyl) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (4-picolyl) malonate; Diethyl-2-phenyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (5-chloro-2-vitro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2-benzyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2 - [(benzotriazol-1-yl) methyl] malonate; Diethyl-2- (2-thienyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4- (acetylamino) phenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4- (benzoylamino) phenyl) -2- (2-picolyl) malonate or 2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malononitrile.

Weitere Aktivatoren, die in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sind, sind 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-1-carboxylat und 1-(4-chlorphenyl)-1-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan.Other activators in one particularly preferred embodiment the composition of the invention included are 2- (3-phenoxyphenyl) butyronitrile; 2- (2-Chlorophenyl) butyronitrile; Dicyclopropan- (4-chlorophenyl) carbinol; Ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclopentane-1-carboxylate and 1- (4-chlorophenyl) -1- (3-methyl-5-oxadiazolyl) cyclopentane.

In einer weiteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein Isatin-Derivat gemäß folgender allgemeiner Formel (V) (siehe auch WO 00/33834)

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
R²⁷ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Acylgruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; eine Gruppe der Formel -CH₂CN; eine Gruppe der Formel -CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet; eine Gruppe der Formel -CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, Phenyl- oder einer Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl oder Benzylgruppe ein- oder mehrfach mit Halogen, insbesondere F oder Cl, und/oder Alkyl substituiert sein kann, oder R^IV und R^V zusammen mit den N-Atom an dem sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen monozyklischen Ring bilden, wobei die heterozyklische Gruppe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Phenyl oder Benzyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet.
R²⁸ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Gruppe der Formel – CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe, gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; und
R²⁹, R³⁰, R³¹ und R³² unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -NO₂; -CN; -CF₃ Alkyl; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können ausgewählt aus Halogen, insbesondere mit F oder Cl, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten;
oder R³¹ und R³² wie oben definiert sind, und R²⁹ und R³⁰ zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring aromatisch, partiell gesättigt oder gesättigt sein kann, und der kondensierte Ring mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO₂, -CN, -CF₃, und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet.In a further embodiment, the composition according to the invention contains at least one isatin derivative according to the following general formula (V) (see also WO 00/33834)

or a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof;
in which
R ^{27 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; an acyl group; a phenyl or benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group with a group selected from halogen, in particular F or Cl, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy one or more times can be substituted; a group of the formula -CH ₂ CN; a group of the formula -CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl; a group of the formula -CH ₂ CONR ^IV R ^V , where R ^IV and R ^V independently of one another are hydrogen, alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl, phenyl or a benzyl group, the phenyl or benzyl group being used one or more times Halogen, in particular F or Cl, and / or alkyl can be substituted, or R ^IV and R ^V together with the N atom to which they are attached form a 4 to 7-membered monocyclic ring, the heterocyclic group having a Group selected from halogen, in particular F or Cl, alkyl, cycloalkyl, alkyloxy, cycloalkyloxy, phenyl or benzyl can be substituted one or more times; or a group of the formula -CH ₂ C (= NOH) NH ₂ .
R ^{28 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; a group of the formula - CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or an alkyl group; or a phenyl or benzyl group, the phenyl or benzyl group, optionally with substituents selected from halogen, in particular F or Cl, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy, can be substituted one or more times; and
R ²⁹ , R ³⁰ , R ³¹ and R ^{32 are} independently hydrogen; Halogen, in particular F or Cl; -NO ₂ ; -CN; -CF ₃ alkyl; an alkoxy group; a phenyl or benzyl group, where the phenyl or benzyl groups can be substituted one or more times with substituents selected from halogen, in particular with F or Cl, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy; or a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl;
or R ³¹ and R ^{32 are} as defined above, and R ²⁹ and R ³⁰ together form an additional 4- to 7-membered fused ring, where the fused ring can be aromatic, partially saturated or saturated, and the fused ring is selected with substituents from halogen, in particular F or Cl, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , and a group of the formula -SO ₂ NR''R '''can be substituted one or more times, where R''andR'''independently of one another is hydrogen or an alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R²⁷ der Formel (V) Wasserstoff; eine C_1-6 Alkylgruppe; eine Phenylgruppe; eine Benzylgruppe; eine Gruppe der Formel -CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine C_1-6 Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet; eine Gruppe der Formel -CHNH₂-Z, wobei Z eine Phenyl oder Beezylgruppe bedeutet, wobei diese Phenyl- oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen, insbesondere mit F oder Cl, substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel CH₂CO-Y'', wobei Y'' eine heterozyklische 6-gliedrige monozyklische Gruppe enthaltend mindestens ein Stickstoff Atom als Heteroatom ist, und die ein- oder mehrfach mit einer C_1-6 Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann. Y'' ist vorzugsweise eine Piperidinyl- oder eine Piperazinylgruppe.In a preferred embodiment, R ^{27 of} the formula (V) is hydrogen; a C _1-6 alkyl group; a phenyl group; a benzyl group; a group of the formula -CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or a C _1-6 alkyl group, optionally substituted, in particular with F or Cl; a group of the formula -CHNH ₂ -Z, where Z is a phenyl or beezyl group, these phenyl or benzyl groups can be substituted one or more times with halogen, in particular with F or Cl; or a group of the formula CH ₂ CO-Y ″, where Y ″ is a heterocyclic 6-membered monocyclic group containing at least one nitrogen atom as hetero atom, and which is substituted one or more times with a C _1-6 alkyl group or a phenyl group can be. Y ″ is preferably a piperidinyl or a piperazinyl group.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R²⁸ der Formel (V) Wasserstoff, C_{1 -6} Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl oder eine Gruppe der Formel -CH₂COOH.In a further preferred embodiment, R ^{28 of} the formula (V) is hydrogen, C _{1 -6} alkyl group, phenyl, benzyl or a group of the formula -CH ₂ COOH.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R²⁹, R³⁰, R³¹, und R³² unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Br, Cl, NO₂, CN, CF₃ oder C_1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl.In a further preferred embodiment, R ²⁹ , R ³⁰ , R ³¹ and R ^{32 are} independently hydrogen, F, Br, Cl, NO ₂ , CN, CF ₃ or C _1-6 alkyl, optionally substituted, in particular with F or Cl ,

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einen der folgenden Aktivatoren: 5,7-Dinitro-1-methyl-1Hindol-2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin 3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl 6,7-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl)-6,7- dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxy-carbonylmethyl)-5-bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methylisatin-3-oxim.In a particularly preferred embodiment contains the composition according to the invention at least one of the following activators: 5,7-dinitro-1-methyl-1-hindol-2,3-dione-3- (O-methyloxime); 5-bromo-7-nitro-1H-indole-2,3-dione-3-oxime; 5-bromoisatin 3-oxime; 5,6-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; 4.5-dichloroisatin 3-oxime; 4,5-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; O-methyl-4,5-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; Benzoisatin-3-oxime; 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl 6,7-dichloro-1-methylisatin-3-oxime; 6,7-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; O-t-butyl-6,7-dichloro-isatin 3-oxime; O - ((4-phenylpiperazin-1-yl) carbonylmethyl) -6,7-dichloroisatin-3-oxime; 6-fluoro-7-methoxyisatin 3-oxime; O- (4-chlorobenzylamino) methyl-6,7-dichloroisatin 3-oxime; 6,7-difluoroisatin 3-oxime; 6,7-dimethylisatin 3-oxime; 5,6-dichloroisatin 3-oxime; O-carboxymethyl-5-bromoisatin 3-oxime; O- (ethoxy-carbonylmethyl) -5-bromoisatin 3-oxime; O- (carboxymethyl) -6,7-dichloroisatin 3-oxime; O- (carboxymethyl) -6,7-dichloroisatin 3-oxime; 6-chloro-7-methylisatin 3-oxime; 6-fluoro-7-methylisatin 3-oxime.

In einer besonders bevorzugte Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den IK-Kaliumkanal-Aktivator Zoxazolamin (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).In a particularly preferred embodiment contains the composition of the invention IK potassium channel activator zoxazolamine (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).

Ein Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom. Besonders bevorzugte Halogene sind F oder Cl.A halogen in the sense of the invention means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Particularly preferred Halogens are F or Cl.

Eine Alkylgruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine einwertige, gesättigte, unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome (C_1-12-Alkyl), insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C_1-6-Alkyl; Niederalkyl), enthaltend Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C_1-4-Alkylgruppe, enthaltend Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl und tertiäres Butyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C_1-3-Alkylgruppe, die insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.An alkyl group in the sense of the invention means a monovalent, saturated, unbranched or branched hydrocarbon chain. The hydrocarbon chain preferably contains 1 to 12 carbon atoms (C _1-12 alkyl), in particular 1 to 6 carbon atoms (C _1-6 alkyl; lower alkyl), containing pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiary pentyl, hexyl and isohexyl. In a more preferred embodiment, alkyl means a C _1-4 alkyl group containing butyl, isobutyl, secondary butyl and tertiary butyl. In a particularly preferred embodiment, alkyl means a C _1-3 alkyl group, which can in particular be methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

Eine Cycloalkylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine zyklische Alkylgruppe, die bevorzugt drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält (C_3-7-Cycloalkyl), einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.A cycloalkyl group in the sense of the present invention means a cyclic alkyl group which preferably contains three to seven carbon atoms (C _3-7 cycloalkyl), including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

Eine Alkoxygruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine „Alkyl-O-" Gruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist.An alkoxy group in the sense of the invention means an "alkyl-O-" group, where alkyl is as defined above.

Eine Aminogruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung kann eine primäre (-NH₂), sekundäre (-NH-R) oder tertiäre Aminogruppe (-N-R'R'') sein, wobei R' und R'' unabhängig voneinander Alkyl, wie oben definiert, bedeutet.An amino group in the sense of the present invention can be a primary (-NH ₂ ), secondary (-NH-R) or tertiary amino group (-N-R'R ''), where R 'and R''independently of one another are alkyl, such as defined above means.

Eine Acylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Carboxygruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele bevorzugter Acylgruppen sind Carboxy, Acetyl und Propionyl.An acyl group in the sense of the present Invention means a carboxy group or an alkylcarbonyl group, where alkyl is as defined above. Examples of preferred acyl groups are carboxy, acetyl and propionyl.

Eine Alkenylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Kohlenstoffkette enthaltend eine oder mehrere Doppelbindungen, einschließlich Di-enen, Tri-enen und Poly-enen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Alkenylgruppe der vorliegenden Erfindung zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome (C_{2 -6}-Alkenyl). Besonders bevorzugte Alkenylgruppen sind Ethenyl, 1,2 oder 2,3-Propenyl; oder 1,2-, 2,3-, oder 3,4-Butenyl.An alkenyl group in the sense of the present invention means containing a carbon chain one or more double bonds, including di-enes, tri-enes and poly-enes. In a preferred embodiment, the alkenyl group of the present invention contains between two and six carbon atoms (C _{2 -6} alkenyl). Particularly preferred alkenyl groups are ethenyl, 1,2 or 2,3-propenyl; or 1,2-, 2,3-, or 3,4-butenyl.

Eine Alkinylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Kohlenstoffkette enthaltend eine oder mehrere Dreifachbindungen, einschließlich Di-inen, Tri-inen und Poly-inen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Alkinylgruppe der vorliegenden Erfindung zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome (C_{2 -6}-Alkinyl). Besonders bevorzugte Alkinylgruppen sind Ethinyl, 1,2 oder 2,3-Propinyl; oder 1,2-, 2,3-, oder 3,4-Butinyl.For the purposes of the present invention, an alkynyl group means a carbon chain containing one or more triple bonds, including di-ines, tri-ines and poly-ines. In a preferred embodiment the alkynyl group of the present invention between two and six carbon atoms (C _{2 -6} alkynyl). Particularly preferred alkynyl groups are ethynyl, 1,2 or 2,3-propynyl; or 1,2-, 2,3-, or 3,4-butynyl.

Eine Amidogruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet einen Substituenten der Formel R'-CO-NH- oder R'-CO-N(Alkyl)-, wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe wie oben definiert ist. Beispiele bevorzugter Amidogruppen sind Formamido, Acetamido und Propionamido.An amido group in the sense of the present Invention means a substituent of the formula R'-CO-NH- or R'-CO-N (alkyl) -, wherein R 'is hydrogen or is an alkyl group as defined above. Examples of preferred amido groups are formamido, acetamido and propionamido.

Eine mono- oder polyzyklische Arylgruppe im Sinne dieser Erfindung bedeutet eine monozyklische oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe. Beispiele bevorzugter Arylgruppen sind Phenyl, Naphtyl und Anthracenyl.A mono- or polycyclic aryl group in the sense of this invention means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group. Examples of preferred aryl groups are phenyl, naphthyl and anthracenyl.

Eine ungesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe im Sinne dieser Erfindung bedeutet eine mono- oder polyzyklische Arylgruppe, d.h. eine monozyklische oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffkette. Ein Beispiel einer bevorzugten teilweise gesättigten monozyklischen Gruppe ist Cyclopenta-2,4-dien-1-yliden.An unsaturated mono- or polycyclic A group in the sense of this invention means a mono- or polycyclic Aryl group, i.e. a monocyclic or polycyclic aromatic Hydrocarbon chain. An example of a preferred partial saturated monocyclic group is cyclopenta-2,4-dien-1-ylidene.

Eine Aralkylgruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine Arylgruppe, wie oben definiert, wobei die Arylgruppe mit einer Alkylgruppe, wie oben definiert verbunden ist. Ein Beispiel einer bevorzugten Aralkylgruppe ist Benzyl.An aralkyl group in the sense of the invention means an aryl group as defined above, wherein the aryl group with an alkyl group as defined above. An example a preferred aralkyl group is benzyl.

Eine mono- oder heterozyklische Gruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine mono- oder polyzyklische Verbindung, die ein oder mehrere Heteroatome in der Ringstruktur enthält. Bevorzugte Heteroatome enthalten Stickstoff (N), Sauerstoff (O) und Schwefel (S). Eine oder mehrere Ringstrukturen können aromatisch (d.h. Heteroaryl), gesättigt oder partiell gesättigt sein. Bevorzugte monozyklische Gruppen enthalten 5- und 6-gliedrige heterozyklische Gruppen. Beispiele bevorzugter monozyklischer heterozyklischer Gruppen enthalten Furan-2-yl; Furan-3-yl; 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4-, oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 3-Pyridinyl und 1- oder 2-Thienyl. Beispiele bevorzugter gesättigter oder partiell gesättigter monozyklischer heterozyklischer Gruppen enthalten 1,3,5,6,2-Dioxadiazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Pyranyl und Pyrrolidinyl. Beispiele bevorzugter aromatischer heterozyklischer Gruppen enthalten Acridinyl, Carbazolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl.A monocyclic or heterocyclic group For the purposes of the invention, a mono- or polycyclic compound means the contains one or more heteroatoms in the ring structure. preferred Heteroatoms contain nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S). One or more ring structures can be aromatic (i.e. heteroaryl), saturated or partially saturated his. Preferred monocyclic groups contain 5- and 6-membered heterocyclic groups Groups. Examples of preferred monocyclic heterocyclic groups contain furan-2-yl; Furan-3-yl; 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 1-, 2-, 3-pyridinyl and 1- or 2-thienyl. Examples more preferred saturated or partially saturated monocyclic heterocyclic groups contain 1,3,5,6,2-dioxadiazinyl, piperazinyl, Piperidinyl, 1,2-, 1,3- or 1,4-pyranyl and pyrrolidinyl. Examples preferred aromatic heterocyclic groups contain acridinyl, Carbazolyl, indazolyl, quinolinyl, benzofuranyl.

Eine Heteroalkylgruppe im Sinne der Erfindung benennt eine mono- oder polyheterozyklische Gruppe wie oben definiert, wobei die heterozyklische Gruppe mit einer Alkylgruppe wie oben definiert, verbunden ist.A heteroalkyl group in the sense of Invention names a mono- or polyheterocyclic group like Defined above, the heterocyclic group having an alkyl group as defined above.

Bekannte Calcineurin-Antagonisten, die über den Komplex mit einem Immunophilin inhibierend wirken sind Makrolide und Ascoymycine sowie Derivate davon. Im Stand der Technik ist eine Vielzahl dieser Substanzen offenbart.Known calcineurin antagonists, the above inhibiting the complex with an immunophilin are macrolides and Ascoymycine and derivatives thereof. There is one in the prior art Many of these substances are disclosed.

Beispielsweise können Ascomycin Derivate verwendet werden, die am C³² Rest derivatisiert sind, wie in WO 95/04061 offenbart. Daher enthält die erfindungsgemäße Zu sammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonisten gemäß der allgemeinen Formel (VI)

wobei n 0 oder 1 ist,
R¹⁰¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Allyl, Propyl und Cyclopropylmethyl;
R¹⁰² Wasserstoff ist und R¹⁰³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und einer geschützten Hydroxyl-Gruppe oder R¹⁰² und R¹⁰³ zusammen eine Bindung bilden;
R¹⁰⁴ und R¹⁰⁵ so ausgewählt sind, daß eine Gruppe Wasserstoff ist und jeweils die andere -OS(O)₂F und
R¹⁰⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer geschützten Hydroxy-Gruppe, Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl und Arylalkyl.For example, ascomycin derivatives can be used which are derivatized on the C ³² residue, as disclosed in WO 95/04061. In a preferred embodiment, the composition according to the invention therefore contains a calcineurin antagonist according to the general formula (VI)

where n is 0 or 1,
R ^{101 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, allyl, propyl and cyclopropylmethyl;
R ^{102 is} hydrogen and R ^{103 is} selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy and a protected hydroxyl group or R ¹⁰² and R ¹⁰³ together form a bond;
R ¹⁰⁴ and R ¹⁰⁵ are selected so that one group is hydrogen and the other is -OS (O) ₂ F and
R ^{106 is} selected from the group consisting of hydrogen, a protected hydroxy group, lower alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and arylalkyl.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bedeuten die Reste der Calcineurin-Antagonisten gemäß obiger Formel jeweils

• 1) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H, R¹⁰³ OH; R¹⁰⁴ H; R¹⁰⁵ -OS(O)₂F; R¹⁰⁶ Methyl;
• 2) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H, R¹⁰³ OH; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl;
• 3) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H, R¹⁰³ tert-Butyldimethylsilyloxy; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl;
• 4) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H R¹⁰³ Triisopropylsilyloxy; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl;
• 5) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H, R¹⁰³ H; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl; oder
• 6) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² und R¹⁰³ zusammen eine Bindung bilden; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl bedeuten.

In a particularly preferred embodiment of the composition according to the invention, the residues of the calcineurin antagonists according to the above formula each

• 1) R ¹⁰¹ ethyl; R ¹⁰² H, R ¹⁰³ OH; R ¹⁰⁴ H; R ¹⁰⁵ -OS (O) ₂ F; R ¹⁰⁶ methyl;
• 2) R ¹⁰¹ ethyl; R ¹⁰² H, R ¹⁰³ OH; R ¹⁰⁴ -OS (O) ₂ F; R ¹⁰⁵ H; R ¹⁰⁶ methyl;
• 3) R ¹⁰¹ ethyl; R ¹⁰² H, R ¹⁰³ tert-butyldimethylsilyloxy; R ¹⁰⁴ -OS (O) ₂ F; R ¹⁰⁵ H; R ¹⁰⁶ methyl;
• 4) R ¹⁰¹ ethyl; R ¹⁰² H R ¹⁰³ triisopropylsilyloxy; R ¹⁰⁴ -OS (O) ₂ F; R ¹⁰⁵ H; R ¹⁰⁶ methyl;
• 5) R ¹⁰¹ ethyl; R ¹⁰² H, R ¹⁰³ H; R ¹⁰⁴ -OS (O) ₂ F; R ¹⁰⁵ H; R ¹⁰⁶ methyl; or
• 6) R ¹⁰¹ ethyl; R ¹⁰² and R ¹⁰³ together form a bond; R ¹⁰⁴ -OS (O) ₂ F; R ¹⁰⁵ H; R ^{106 is} methyl.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Calcineurin Inhibitor A-86281 (CAS Reg. No.: 148147-65-3) gemäß der folgenden Formel (VII):

In a particularly preferred embodiment, the composition according to the invention contains the calcineurin inhibitor A-86281 (CAS Reg. No .: 148147-65-3) according to the following formula (VII):

Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus WO 99/44597 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonisten gemäß der folgenden allgemeinen Formel (VIII)

wobei jedes der benachbarten Paare von R³³ und R³⁴, R³⁵ und R³⁶, und R³⁷ und R³⁸ unabhängig voneinander

• (a) zwei benachbarte Wasserstoffatome bedeuten kann, wobei R³⁴ auch eine Alkyl Gruppe sein kann oder
• (b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann;

R³⁹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine geschützte Hydroxy-Gruppe, oder eine Alkoxy-Gruppe ist, oder eine Oxo-Gruppe zusammen mit R³³;
R⁴⁰ und R⁴¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe sind
R⁴² ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy Gruppen, eine Alkenyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-Gruppen, oder eine Alkyl-Gruppe substituiert mit einer Oxo-Gruppe ist;
X eine Oxo-Gruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxy-Gruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder N-NR⁴³R⁴⁴ oder N-OR⁴⁵ bedeutet;
R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom eine Alkylgruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe bedeutet,
R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵⁴ und R⁵⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe sind;
R⁵⁶ ein optional substituiertes Ringsystem ist, das ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann;
n eine ganze Zahl ist aus 1 und 2; und
zusätzlich zu den oben aufgeführten Definitionen, Y, R⁴² und R⁵⁵, zusammen mit den Kohlenstoffatomen an denen sie sitzen, einen gesättigten oder ungesättigten 5 oder 6 gliedrigen, Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterozyklischen Ring darstellen können, der optional substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl, einer Gruppe der Formel -CH₂Se(C₆H₅), einer Alkyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-Gruppe pharmazeutisch annehmbare Salze, Oxide oder Hydrate davon.Further calcineurin antagonists are known from WO 99/44597. In a preferred embodiment, the composition according to the invention therefore contains a calcineurin antagonist according to the following general formula (VIII)

wherein each of the adjacent pairs of R ³³ and R ³⁴ , R ³⁵ and R ³⁶ , and R ³⁷ and R ^{38 are} independent of each other

• (a) can mean two adjacent hydrogen atoms, where R ^{34 can} also be an alkyl group or
• (b) can form another bond between the carbon atoms;

R ^{39 is} a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or an alkoxy group, or an oxo group together with R ³³ ;
R ⁴⁰ and R ^{41 are} independently a hydrogen atom or a hydroxy group
R ^{42 represents} a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with one or more hydroxyl groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted with one or more hydroxyl groups, or an alkyl group substituted with an oxo Group is;
X represents an oxo group, (a hydrogen atom and a hydroxy group), (a hydrogen atom and a hydrogen atom), or N-NR ⁴³ R ⁴⁴ or N-OR ⁴⁵ ;
R ⁴³ and R ⁴⁴ independently of one another represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an alkyl group,
R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , R ⁴⁷ , R ⁴⁸ , R ⁴⁹ , R ⁵⁰ , R ⁵¹ , R ⁵⁴ and R ^{55 are} independently a hydrogen atom or an alkyl group;
R ^{56 is} an optionally substituted ring system that can contain one or more heteroatoms;
n is an integer from 1 and 2; and
in addition to the definitions given above, Y, R ⁴² and R ⁵⁵ , together with the carbon atoms on which they are located, can represent a saturated or unsaturated 5 or 6-membered nitrogen, sulfur and / or oxygen-containing heterocyclic ring which can optionally be substituted with one or more groups selected from alkyl, hydroxy, alkoxy, benzyl, a group of the formula -CH ₂ Se (C ₆ H ₅ ), an alkyl group substituted with one or more hydroxyl groups, pharmaceutically acceptable salts, Oxides or hydrates thereof.

Ein ganz besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonist ist Tacrolimus (FK506; FK-506; CAS Reg. 137071-32-0) Calcineurin-Antagonist gemäß der folgenden Formel IX:

A very particularly preferred calcineurin antagonist is tacrolimus (FK506; FK-506; CAS Reg. 137071-32-0) calcineurin antagonist according to the following formula IX:

Ein weiterer besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonst ist L-685487 (CAS Reg. No.: 132055-38-0), ein 13-Demethyl Derivat von FR-900520 gemäß der folgenden Formel X:

Another particularly preferred calcineurin antagonist is L-685487 (CAS Reg. No .: 132055-38-0), a 13-demethyl derivative of FR-900520 according to the following formula X:

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Calcineurin-Antagonist L-683519 gemäß der folgenden Formel (XI):

In a further preferred embodiment, the composition according to the invention contains the calcineurin antagonist L-683519 according to the following formula (XI):

Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus EP 378 321 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcincurin Antagonisten gemäß der Formel XII:

More calcineurin antagonists are out EP 378 321 known. Therefore, in a preferred embodiment, the composition according to the invention contains a calcincurin antagonist according to formula XII:

Ein besonders bevorzugter Calcineurin Inhibitor ist Cyclosporin A (CAS Reg. No.: 59865-13-3) gemäß der folgenden Formel XIII:

A particularly preferred calcineurin inhibitor is cyclosporin A (CAS Reg. No .: 59865-13-3) according to the following formula XIII:

Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus EP 0626385 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonisten gemäß der allgemeinen Formel XIV.

bedeutet, wobei
R⁶² eine optional geschützte Hydroxy, Acyloxy, Halogen, OR''''' wobei R''''' eine Niederalkylgruppe, optional geschützt durch -O(CH₂)_mOH wobei m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei m eine Zahl von 2 bis 4 ist, oder -OCONH₂, und R^62a ein Wasserstoff bedeutet, oder
R⁶² und R^62a zusammen eine Oxo-Gruppe darstellen,
R⁶³ Hydroxy oder Methoxy bedeutet, und
R⁶⁴ Hydroxy oder Acyloxy bedeutet;
R⁵⁸ Wasserstoff, Acyloxy oder optional eine geschützte Hydroxy-Gruppe bedeutet und eine Einfach oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen ist die durch eine gestrichelte Linie verbunden sind;
R⁵⁹ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist;
entweder
R⁶⁰ Wasserstoff oder Hydroxy ist und R^60a Wasserstoff ist
oder
R⁶⁰ und R^60a zusammen eine Oxo-Gruppe sind
entweder
R⁶¹ Hydroxy ist und R^61a Wasserstoff ist oder
R⁶¹ und R^61a zusammen eine Oxo-Gruppe sind; und
Y eine Gruppe der Formel -CH(OR⁶²)-CH₂-(CH₂)_n- oder -CH=CH-(CH₂)_n-,
wobei
R⁶² ein Niederalkyl bedeutet und
n eine Nummer aus 1 und 2 darstellt;
in freier Form, oder ggf. als Salz, Oxid oder Hydrat davon.More calcineurin antagonists are out EP 0626385 known. Therefore, in a preferred embodiment, the composition according to the invention contains a calcineurin antagonist according to the general formula XIV.

means where
R ^{62 is} an optionally protected hydroxy, acyloxy, halogen, OR '''''whereR''''' is a lower alkyl group, optionally protected by -O (CH ₂ ) _m OH where m is a number from 2 to 4, where m is a number from 2 to 4, or -OCONH ₂ , and R ^62a denotes a hydrogen, or
R ⁶² and R ^62a together represent an oxo group,
R ^{63 is} hydroxy or methoxy, and
R ^{64 represents} hydroxy or acyloxy;
R ^{58 represents} hydrogen, acyloxy or optionally a protected hydroxy group and is a single or double bond between the two carbon atoms which are connected by a dashed line;
R ^{59 is} methyl, ethyl, n-propyl or allyl;
either
R ^{60 is} hydrogen or hydroxy and R ^{60a is} hydrogen
or
R ⁶⁰ and R ^60a together are an oxo group
either
R ^{61 is} hydroxy and R ^{61a is} hydrogen or
R ⁶¹ and R ^61a together are an oxo group; and
Y is a group of the formula -CH (OR ⁶² ) -CH ₂ - (CH ₂ ) _n - or -CH = CH- (CH ₂ ) _n -,
in which
R ^{62 represents} lower alkyl and
n represents a number from 1 and 2;
in free form, or possibly as a salt, oxide or hydrate thereof.

Ein besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonist gemäß oben genannter Strukturformel XIV ist Pimecrolimus (CAS Reg. No.: 137071-32-0; ASM-981) gemäß der Formel XV. Dieser Inhibitor wird auch in topischer Formulierung zur Behandlung von Atopischer Dermatitis eingesetzt.A particularly preferred calcineurin antagonist according to the above Structural formula XIV is pimecrolimus (CAS Reg.No .: 137071-32-0; ASM-981) according to the formula XV. This inhibitor is also used in topical formulation for treatment used by atopic dermatitis.

Weitere Calcineurin-Inhibitoren sind aus WO 95/09857 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonist entsprechend einer der folgenden Formeln XVI-XXV:

wobei
R⁶⁶ OH oder H ist;
R⁸¹ und R⁶⁵ ausgewählt sind aus folgenden Gruppen von Substituenten:

R⁸² H, Methyl, Ethyl, Allyl oder Benzyl bedeutet;
R⁸³ und R⁸⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten;
und R⁸⁵ ausgewählt ist aus folgender Gruppe von Substituenten:

oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Oxide oder Hydrate davon.Further calcineurin inhibitors are known from WO 95/09857. Therefore, in a preferred embodiment, the composition according to the invention contains a calcineurin antagonist according to one of the following formulas XVI-XXV:

in which
R ^{66 is} OH or H;
R ⁸¹ and R ^{65 are} selected from the following groups of substituents:

R ^{82 represents} H, methyl, ethyl, allyl or benzyl;
R ⁸³ and R ^{84 represent} hydrogen, methyl or ethyl;
and R ^{85 is} selected from the following group of substituents:

or pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof.

Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus WO 95/35299 bekannt. Daher erhält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform eine Calcineurin Antagonisten der allgemeinen Formel XXVI

Further calcineurin antagonists are known from WO 95/35299. In a preferred embodiment, the composition according to the invention therefore contains a calcineurin antagonist of the general formula XXVI

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hat der Calcineurin-Antagonist gemäß Formel XIX die in der folgenden Formel XXVII definierte absolute Konfiguration:

wobei R^86a ausgewählt ist aus:

• (1) C_1-10-Alkyl,
• (2) substituiertem C_1-10-Alkyl, wobei das Alkyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H, J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H, J sind Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) Wasserstoff, (ii) C_1-10-Alkyl unsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a') Aryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (b') Heteroaryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH, (d') C_1-6-Alkoxy, (e') -CO₂H, (f') -CO₂-C_1-6-Alkyl, (g') -C_3-7-Cycloalkyl und (h') -OR⁹⁶, (iii) C_3-10-Alkenyl unsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a') Aryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (b') Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH, (d') C_1-6-Alkoxy, (e') -CO₂H, (f') -CO₂-C_1-6-Alkyl, (g') -C_3-7-Cycloalkyl und (h') -OR⁹⁶, (iv) R⁹¹ und R⁹² und das N an dem sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 3-7 gliedrigen Ring bilden, der ein oder zwei zusätzliche Heteroatome enthalten kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S(O)_p, NR⁹9, wobei R⁹⁹ Hydrogen ist oder C_1-6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl, und p ist 0, 1 oder 2, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, oder Piperizin, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR^{9 1}R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)_p-C_1-6-Alkyl;
• (3) substituiertem oder unsubstituiertem C_1-10-Alkyl, wobei eine oder mehrere der Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, NR⁹¹CO-, und -NR⁹¹CONR⁹²-, und das Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
• (4) C_1-10-Alkyenyl, wobei Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält;
• (5) substituiertem C1-10-Alkenyl, wobei Alkyenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkyenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hetero aryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C₁_₃-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
• (6) C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and-NR^{9 1}CONR⁹²-;
• (7) substituiertem C_{2 -10}-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_{1- 6}-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_{1- 3}-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹ C2-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹ CONR⁹¹ R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹; -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
• (8) C₂_₁₀-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält;
• (9) substituiertem C2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkynyl substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR und -S(O)p-C_6-1-Alkyl;
• (10) C_2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, und -NR⁹¹CONR⁹²-;
• (11) substituiertem C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and -NR⁹¹CONR⁹²-, und die Alkylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR^{9 1}CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
• (12) Aryl,
• (13) Heteroaryl,
• (14) substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H und J sind;
• (15) substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H und J sind

R⁸⁶ ausgewählt ist aus:
Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryloxy G, H und J sind, He teroaryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertes Heteroaryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Heteroaryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -OCONR⁹¹R⁹² und -OR⁹⁶
und
R⁸⁷ ausgewählt ist aus:

• (1) Wasserstoff;
• (2) C1-10-Alkyl;
• (3) Substituiertem -C1-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)_p-C_1-6-Alkyl;
• (4) C_3-10-Alkenyl;
• (5) Substituiertem C_3-10-Alkenyl, wobei eine oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
• (6) C_3-10-Alkynyl;
• (7) Substituiertem C_3-10-Alkynyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_3-1-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -R⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)_p-C_1-6-Alkyl; R⁸⁸ Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁹⁶ oder C_1-6-Alkoxy bedeutet; R⁸⁹ Wasserstoff bedeutet oder R₈₈ und R₈₉ zusammen eine Bindung bilden; R⁹⁰ Methyl, Ethyl, Propyl oder Alkyl bedeutet; R⁹⁵ Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁹⁶ oder Fluor bedeutet; R⁹⁶ ausgewählt ist aus: -PO(OH)O-M⁺, wobei M⁺ ein positiv geladenes organisches oder anorganisches Gegenion ist, -SO₃-M+, -CO(CH2)qCO₂-M⁺, wobei q 1 bis 3 bedeutet, und -CO-C_1-6-Alkyl-NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind und das Alkyl unsusbstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, NR116R117, wobei R116 und R117 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a') Wasserstoff und (b') C_1-6-Alkyl, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, Phenyl, substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, -SH und -S-C_1-6-Alkyl; R⁹¹ OH oder H ist, oder R⁹⁷ und R⁹⁸ zusammen eine Doppelbindung bilden; W O, (H, OH) oder (H, H) ist; G, H und J unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) C1-10-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, -OR⁹¹, -OR⁹⁶, -OCOR⁹¹, -OCO2R⁹¹, -NR⁹¹R⁹², -CHO, -NR⁹¹COC_61--Alkyl-R⁹², NR⁹¹CO2C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², (c) C_1-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and -NR⁹¹CONR⁹²-, -CO-, -CH(OH)-, Alkyenyl oder Alkynyl und das Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, OR⁹¹, -OR⁹⁶, -OCOR⁹¹, -OCO2R⁹¹, NR⁹¹R⁹², -CHO, -NR⁹¹COC_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CO2C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², (d) Aryl, (e) substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (f) Heteroaryl, (g) substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (h) substituiertem und unsubstituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (i) substituiertem und unsubstituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (j) NO2, (k) Halogen (l) NR⁹¹R⁹², (m) -CN, (n) -CHO, (o) -CF₃, (p) -SR⁹³, wobei R⁹³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, (q) -SOR⁹³ (r) -SO₂R⁹³, (s) -CONR⁹¹R⁹², (t) R⁹⁴O(CH₂)m-, wobei R⁹⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_2-3-Alkyl, -CF₃, Phenyl, R⁹⁶ oder Naphtyl ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, (u) -CH(OR⁹⁷)(OR⁹⁸), wobei R⁹⁷ und R⁹⁸ C_1-3-Alkyl ist oder zusammen eine Ethyl- oder Propyl-Brücke bilden, (v) R⁹⁴CO(CH₂)_m-, wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, (w) R⁹⁴O2C(CH₂)_m-, wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, und (x) -R⁹⁶; oder irgendwelche zwei von G, H und J zusammengefügt sein können und einen gesättigten Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden, wobei diese Ringatome 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wie Dioxolanyl oder Dioxanyl; X', Y', und Z' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Halogen, NO₂, NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -CN, -CHO, CF3, -SR⁹³, wobei R⁹³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, -SOR⁹³, wobei R⁹³ wie oben definiert ist, -SO₂R⁹³, wobei R⁹³ wie oben definiert ist, -CONR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, R⁹⁴O(CH₂)m- wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, -CH(OR⁹⁷)(OR⁹⁸), wobei R⁹⁷, und R⁹⁸ wie oben definiert sind, -R⁹⁴CO(CH₂)m- wobei R⁹⁴, und m wie oben definiert sind, R⁹⁴O2C(CH₂)m- wobei R⁹⁴, und m wie oben definiert sind -R⁹⁶ n 1 oder 2 ist.

In a particularly preferred embodiment of the composition according to the invention, the calcineurin antagonist according to formula XIX has the absolute configuration defined in the following formula XXVII:

where R ^{86a is} selected from:

• (1) C _1-10 alkyl,
• (2) substituted C _1-10 alkyl, where the alkyl is substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl where the substituents are G, H, J, heteroaryl, substituted heteroaryl where the substituents G, H, J are C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, where the substituents are G, H, J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H, J, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl -C _1-3 alkoxy, where the substituents G, H, J are hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl, NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} independently selected from: (i ) Hydrogen, (ii) C _1-10 alkyl unsubstituted or alkyl substituted with one or more substituents selected from: (a ') aryl which is unsubstituted or substituted with G, H and J, (b') heteroaryl which is unsubstituted or is substituted by G, H and J, (c ') -OH, (d') C _1-6 alkoxy, (e ') -CO ₂ H, (f ') -CO ₂ -C _1-6 alkyl, (g') -C _3-7 cycloalkyl and (h ') -OR ⁹⁶ , (iii) C _3-10 alkenyl unsubstituted or substituted with an alkyl or more substituents selected from: (a ') aryl which is unsubstituted or substituted with G, H and J, (b') heteroaryl which is unsubstituted or substituted with G, H and J, (c ') -OH, ( d ') C _1-6 alkoxy, (e') -CO ₂ H, (f ') -CO ₂ -C _1-6 alkyl, (g') -C _3-7 cycloalkyl and (h ') -OR ⁹⁶ , (iv) R ⁹¹ and R ⁹² and the N to which they are attached form an unsubstituted or substituted 3-7 membered ring which can contain one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of O, S ( O) _p , NR ⁹ 9, where R ^{99 is} hydrogen or C _1-6 alkyl unsubstituted or substituted with phenyl, and p is 0, 1 or 2, such as morpholine, thiomorpholine, piperidine, or piperizine, -NR ⁹¹ CO- C _1-6 -alkyl-R ⁹² , NR ⁹¹ CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ^{9 1} R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) _p -C _1-6 alky l;
• (3) substituted or unsubstituted C _1-10 alkyl, where one or more of the alkyl carbons are replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ , -O-, -S (O) p-, -CO2-, -O2C- , -CONR ⁹¹ -, NR ⁹¹ CO-, and -NR ⁹¹ CONR ⁹² -, and the alkyl can be substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryl, substituted heteroaryl, where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H and J, Aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , - OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) pC _1-6 alkyl;
• (4) C _1-10 -alkenyl, where alkenyl contains one to four double bonds;
• (5) substituted C1-10 alkenyl, where alkyenyl contains one to four double bonds and the alkyl or alkyenyl can be substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryl, substituted heteroaryl where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl where the substituents are G, H and J, hetero aryloxy, substituted heteroaryloxy where the substituents are G, H and J. , Aryl-C ₁ _ ₃ -alkoxy, substituted aryl-C _1-3 -alkoxy, where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 -alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) pC _1-6 alkyl;
• (6) C _2-10 alkenyl, the alkenyl containing one to four double bonds and one or more alkyl carbons being replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ -, -O-, -S (O) _p -, - CO ₂ -, -O ₂ C-, -CONR ⁹¹ -, -NR ⁹¹ CO-, and-NR ^{9 1} CONR ⁹² -;
• (7) substituted C _{2 -10} alkenyl, where the alkenyl contains one to four double bonds and where one or more alkyl carbons can be replaced by a group selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryl , substituted heteroaryl, whereby the substituents G, H and J are C, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, whereby the substituents G, H and J are _{1- 6} alkoxy, aryloxy, arylaryl substituted, wherein the substituents G, H and J are , aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _{1- 3} alkoxy, wherein the substituents G, H and J are hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ^92, where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ C2-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , - OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ ; -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) pC _1-6 alkyl;
• (8) C ₂ _ ₁₀ alkynyl, wherein said alkynyl contains one to four double bonds;
• (9) substituted C2-10 alkynyl, where the alkynyl contains one to four double bonds and the alkyl or alkynyl can be substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryl , substituted heteroaryl, where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H and J , Aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR and -S (O) pC _6-1 alkyl;
• (10) C _2-10 alkynyl, wherein the alkynyl contains one to four double bonds and wherein one or more Carbon atoms are replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ -, -O-, -S (O) _p -, -CO ₂ -, -O ₂ C-, -CONR ⁹¹ -, -NR ⁹¹ CO-, and - NR ⁹¹ CONR ⁹² -;
• (11) substituted C _2-10 alkenyl, the alkynyl containing one to four double bonds and in which one or more carbon atoms can be replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ -, -O-, -S (O) p- , -CO2-, -O2C-, -CONR ⁹¹ -, -NR ⁹¹ CO-, and -NR ⁹¹ CONR ⁹² -, and the alkyl group can be substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents G, H and J are heteroaryl, substituted heteroaryl where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl where the substituents are G, H and J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H and J, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl , -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ^{9 1} CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) pC _1-6 alkyl;
• (12) aryl,
• (13) heteroaryl,
• (14) substituted aryl where the substituents are G, H and J;
• (15) substituted heteroaryl where the substituents are G, H and J.

R ^{86 is} selected from:
Hydrogen, hydroxy, C _1-6 alkoxy, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents on the aryl are G, H and J, unsubstituted or substituted aryloxy, where the substituents on the aryloxy are G, H and J, He teroaryl-C _1-3 alkoxy, substituted heteroaryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents on the heteroaryl are G, H and J, unsubstituted or substituted heteroaryloxy, where the substituents on Aryl are G, H and J, -OCO-C _1-6 alkyl, -OCONR ⁹¹ R ⁹² and -OR ⁹⁶
and
R ^{87 is} selected from:

• (1) hydrogen;
• (2) C1-10 alkyl;
• (3) substituted -C1-10 alkyl, wherein one or more substituents are selected from: hydroxy, oxo, C _1-6 alkoxy, aryl C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents on aryl are G, H and J, unsubstituted or substituted aryloxy, where the substituents on aryl are G, H and J, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 alkyl-R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -COOR ⁹¹ , wherein R ^{91 is} as defined above, -CHO, -OR ⁹⁶ , -S (O) _p -C _1-6 alkyl;
• (4) C _3-10 alkenyl;
• (5) substituted C _3-10 alkenyl, one or more substituents being selected from: hydroxy, oxo, C _1-6 alkoxy, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents on aryl are G, H and J, unsubstituted or substituted aryloxy, where the substituents on aryl are G, H and J, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 alkyl-R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -COOR ⁹¹ , wherein R ^{91 is} as defined above, -CHO, -OR ⁹⁶ , -S (O) pC _1-6 alkyl;
• (6) C _3-10 alkynyl;
• (7) substituted C _3-10 alkynyl, one or more substituents being selected from: hydroxy, oxo, C _1-6 alkoxy, aryl-C _3-1 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents on aryl are G, H and J, unsubstituted or substituted aryloxy, where the substituents on aryl are G, H and J, -OCO-C _1-6 alkyl, -R ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 alkyl-R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -COOR ⁹¹ , wherein R ^{91 is} as defined above, -CHO, -OR ⁹⁶ , -S (O) _p -C _1-6 alkyl; R ^{88 represents} hydrogen, hydroxy, -OR ⁹⁶ or C _1-6 alkoxy; R ^{89 is} hydrogen or R ₈₈ and R ₈₉ together form a bond; R ^{90 represents} methyl, ethyl, propyl or alkyl; R ^{95 represents} hydrogen, hydroxy, -OR ⁹⁶ or fluorine; R ^{96 is} selected from: -PO (OH) OM ⁺ , where M ^{+ is} a positively charged organic or inorganic counterion, -SO ₃ -M +, -CO (CH2) qCO ₂ -M ⁺ , where q is 1 to 3, and -CO-C _1-6 -alkyl-NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above and the alkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from: hydroxy, C _1-6 alkoxy, NR116R117, where R116 and R117 are independently selected from: (a ') hydrogen and (b') C _1-6 alkyl, -COOR ⁹¹ , where R ^{91 is} as defined above, phenyl, substituted phenyl, where the substituents G , Dog J are heteroaryl, -SH and -SC _1-6 alkyl; R ^{91 is} OH or H, or R ⁹⁷ and R ⁹⁸ together form a double bond; W is O, (H, OH) or (H, H); G, H and J are independently selected from: (a) hydrogen, (b) C1-10 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents G ', H' and J 'are heteroaryl, substituted heteroaryl, where the substituents are G', H 'and J', unsubstituted or substituted aryloxy, the substituents on the aryl being G ', H' and J ', -OR ⁹¹ , -OR ⁹⁶ , -OCOR ⁹¹ , -OCO2R ⁹¹ , -NR ⁹¹ R ⁹² , -CHO, -NR ⁹¹ COC _61- -Alkyl-R ⁹² , NR ⁹¹ CO2C _1-6 -Alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , - OCONR ⁹¹ R ⁹² , -CONR ⁹¹ R ⁹² , (c) C _1-10 alkyl, where one or more carbon atoms are replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ -, -O-, -S (O) p- , -CO2-, -O2C-, -CONR ⁹¹ -, -NR ⁹¹ CO-, and -NR ⁹¹ CONR ⁹² -, -CO-, -CH (OH) -, alkynyl or alkynyl and the alkyl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents G ', H 'and J' are heteroaryl, substituted heteroaryl where the substituents are G ', H' and J ', unsubstituted or substituted aryloxy with the substituents on the aryl being G', H 'and J', OR ⁹¹ , -OR ⁹⁶ , -OCOR ⁹¹ , -OCO2R ⁹¹ , NR ⁹¹ R ⁹² , -CHO, -NR ⁹¹ COC _1-6 -alkyl-R ⁹² , NR ⁹¹ CO2C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -CONR ⁹¹ R ⁹² , (d) aryl, (e) substituted aryl, where the substituents are G ', H' and J ', (f) heteroaryl, (g) substituted heteroaryl, where the Substituents G ', H' and J 'are (h) substituted and unsubstituted aryloxy, where the substituents are G', H 'and J', (i) substituted and unsubstituted heteroaryloxy, with the substituents G ', H' and J 'are, (j) NO2, (k) halogen (l) NR ⁹¹ R ⁹² , (m) -CN, (n) -CHO, (o) -CF ₃ , (p) -SR ⁹³ , where R ^{93 is} hydrogen , C _1-6 alkyl, trifluoromethyl or phenyl, (q) -SOR ⁹³ (r) -SO ₂ R ⁹³ , (s) -CONR ⁹¹ R ⁹² , (t) R ⁹⁴ O (CH ₂ ) m-, where R ^{94 is} hydrogen, C _1-6 alkyl, hydroxy C _2-3 alkyl, -CF ₃ , phenyl, R ⁹⁶ or naphthyl and m is 0, 1, 2 or 3, (u) -CH (OR ⁹⁷ ) (OR ⁹⁸ ), where R ⁹⁷ and R ^{98 are} C _1-3 alkyl or together form an ethyl or propyl bridge, (v) R ⁹⁴ CO (CH ₂ ) _m -, where R ⁹⁴ and m are as defined above, (w) R ⁹⁴ O2C (CH ₂ ) _m -, where R ⁹⁴ and m are as defined above, and (x) -R ⁹⁶ ; or any two of G, H and J may be joined together to form a saturated ring of 5, 6 or 7 ring atoms, these ring atoms containing 1 or 2 oxygen atoms and the remaining ring atoms being carbon, such as dioxolanyl or dioxanyl; X ', Y', and Z 'are independently selected from: hydrogen, C _1-7 alkyl, C _2-6 alkenyl, halogen, NO ₂ , NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above are -CN, -CHO, CF3, -SR ⁹³ , where R ^{93 is} hydrogen, C _1-6 alkyl, trifluoromethyl or phenyl, -SOR ⁹³ , where R ^{93 is} as defined above, -SO ₂ R ⁹³ , where R ^{93 is} as defined above, -CONR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, R ⁹⁴ O (CH ₂ ) m- where R ⁹⁴ and m are as defined above, -CH (OR ⁹⁷ ) ( OR ⁹⁸ ), where R ⁹⁷ and R ^{98 are} as defined above, -R ⁹⁴ CO (CH ₂ ) m- where R ⁹⁴ , and m are as defined above, R ⁹⁴ O2C (CH ₂ ) m- where R ⁹⁴ , and m are as defined above -R ⁹⁶ n is 1 or 2.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einem IK-Kaliumkanal Aktivator und mindestens einen Calcineurin-Antagonist ausgewählt aus Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus (ASM-981, CAS-RN 137071-32-0), Tacrolimus (FK-506; CAS-RN 104987-11-3), 13-desmethyl-Derivate von Tacrolimus und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus.In a particularly preferred embodiment contains the composition according to the invention at least an IK potassium channel activator and at least one calcineurin antagonist selected from cyclosporin A, cyclosporin G, cyclosporin B, cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, cyclosporin H, cyclosporin I, ASM-240, pimecrolimus (ASM-981, CAS-RN 137071-32-0), Tacrolimus (FK-506; CAS-RN 104987-11-3), 13-desmethyl derivatives of Tacrolimus and / or 17-ethyl derivatives of tacrolimus.

In einer noch bevorzugteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einem IK-Kaliumkanal Aktivator ausgewählt aus 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dchlor-2- benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO), Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-t-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Düsopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dibrom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Zoxazolamin, 2-Aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-Formyl--5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-Formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol; 1-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; O-Ethyl-1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Benzyloxy-2-acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyacetophenon-oxim; 1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-1-yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat oder 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril, 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-1-carboxylat und 1-(4-chlorphenyl)-1-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin 3-oxim; O-Methyl 6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-t- Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxy-carbonylmethyl)-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methylisatin-3-oxim und mindestens einen Calcineurin-Antagonist ausgewählt aus Cyclosporin A, Pimecrolimus , Tacrolimus, 13-Desmethyl-Derivate von Tacrolimus und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist neben den genannten IK-Kaliumkanal-Aktivatoren der Calcineoria-Antgonisten ASM-240 besonders bevorzugt, der spezifisch für topische Applikation entwickelt worden ist.In an even more preferred embodiment, the composition according to the invention contains at least one IK potassium channel activator selected from 1-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1,3-diet hyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl-5-chlorobenzoxazolone, 1-ethyl-2-benzimidazolinone (1-EBIO), 1-ethyl-4,5-dchloro-2-benzimidazolinone, 6-hydroxychlorozoxazone, 5 , 6-dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (DCEBIO), chlorzoxazone, theophylline, caffeine, IBMX, 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1- Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, 1-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-t-butyl-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-one, 1-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3- Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-diisopropyl-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-methoxy-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-one, 5-chloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dichloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-difluoro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-one, 5-chloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-fluoro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-difluoro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-bromo-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6- Dibromo-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, zoxazolamine, 2-aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorophenol; O-benzyl-2-formyl - 5,6-dichlorophenol oxime; O-methyl-2-formyl-5,6-dichlorophenol oxime; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol; 1-hydroxy-2-acetonaphthone oxime; 1-methoxy-2-acetonaphthone oxime; O-ethyl-1-methoxy-2-acetonaphthone oxime; 1-ethoxy-2-acetonaphthone oxime; 1-benzyloxy-2-acetonaphthone oxime; 2-hydroxy-3,4-dimethylacetophenone oxime; 2-methoxy-3,4-dimethylacetophenone oxime; 2-hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenone oxime; 2,3,4-Trimethoxyacetophenone oxime; 1-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphthone oxime; 1-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphthone oxime; 1- (2-propyloxy) -2-acetonaphthone oxime; N- (2-acetylphenyl) acetamide oxime, 1,3-diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto [1,2-d] imidazolinone, 1-ethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphto- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -oxazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-quinolino- [5,6-d] imidazolinone, 3-benzyl- (2,1,3-thia-diazolo) - [4,5-g] -benzimidazolone, diethyl-2- (4-fluorophenyl ) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (4-picolyl) malonate; Diethyl-2-phenyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2- (5-chloro-2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2-benzyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2 - [(benzotriazol-1-yl) methyl] malonate; Diethyl-2- (2-thienyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4- (acetylamino) phenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4- (benzoylamino) phenyl) -2- (2-picolyl) malonate or 2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malononitrile, 2- (3-phenoxyphenyl) - butyronitrile; 2- (2-Chlorophenyl) butyronitrile; Dicyclopropan- (4-chlorophenyl) carbinol; Ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclopentane-1-carboxylate and 1- (4-chlorophenyl) -1- (3-methyl-5-oxadiazolyl) cyclopentane, 5,7-dinitro-1-methyl-1H- indole-2,3-dione-3- (O-methyloxime); 5-bromo-7-nitro-1H-indole-2,3-dione-3-oxime; 5-bromoisatin 3-oxime; 5,6-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; 4.5-dichloroisatin 3-oxime; 4,5-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; O-methyl-4,5-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; Benzoisatin-3-oxime; 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl 6,7-dichloroisatin-3-oxime; O-methyl-6,7-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; 6,7-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; Ot-butyl-6,7-dichloroisatin-3-oxime; O - ((4-phenyl-piperazin-1-yl) carbonylmethyl) -6,7-dichloro-isatin 3-oxime; 6-fluoro-7-methoxyisatin 3-oxime; O- (4-chlorobenzylamino) methyl-6,7-dichloroisatin 3-oxime; 6,7-difluoroisatin 3-oxime; 6,7-dimethylisatin 3-oxime; 5,6-dichloroisatin 3-oxime; O-carboxymethyl-5-bromoisatin 3-oxime; O- (ethoxy-carbonylmethyl) -5-bromoisatin 3-oxime; O- (carboxymethyl) -6,7-dichloroisatin 3-oxime; O- (carboxymethyl) -6,7-dichloroisatin 3-oxime; 6-chloro-7-methylisatin 3-oxime; 6-fluoro-7-methylisatin-3-oxime and at least one calcineurin antagonist selected from cyclosporin A, pimecrolimus, tacrolimus, 13-desmethyl derivatives of tacrolimus and / or 17-ethyl derivatives of tacrolimus. In addition to the above-mentioned IK potassium channel activators, the calcineoria antgonist ASM-240, which has been developed specifically for topical application, is particularly preferred in the composition according to the invention.

In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bestehend aus einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und, gegebenenfalls geeigneten Zusatz- und/oder Hilfsstoffen.In another aspect concerns the present invention also a drug consisting of an effective Amount of the composition according to the invention and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries.

Geeignete Zusatz- oder Hilfsstoffe, umfassen z. B. physiologische Kochsalzlösung, Salze, Puffer, entmineralisiertes Wasser, Stabilisatoren, Proteinaseinhibitoren, Konservierungsmittel, Gelformulierungen, wie z.B. weiße Vaseline, dünnflüssiges Paraffin und/oder gelbes Wachs.Suitable additives or auxiliaries, include e.g. B. physiological saline, salts, buffers, demineralized Water, stabilizers, proteinase inhibitors, preservatives, Gel formulations such as white Vaseline, low viscosity paraffin and / or yellow wax.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen, proliferativen Erkrankungen oder Sichelzellanämie.Another subject of the present Invention is the use of a medicament according to the invention for therapy of inflammatory Diseases, proliferative diseases or sickle cell anemia.

Unter dem Begriff „entzündliche Erkrankungen" im Sinne der Erfindung werden Erkrankungen verstanden, die durch eine Suppression des Immunsystems behandelbar sind wie beispielsweise Allergien, Graft-versus Host Erkrankungen nach Transplantation und Autoimmunerkrankungen. Beispiele der behandelbaren Autoimmunerkrankungen sind Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Systemfischer Lupus erythematosus, Typ I Diabetes mellitus, sekretorische Diarrhöe. Die T-Zellen des Th1-Subtyps den IK- Kaliumkanal stärker exprimieren als T-Zellen des Th2-Subtyps, sind entzündliche Erkrankungen, die in erster Linie durch Th1-Zellen vermittelt werden, Krankheiten, die der erfindungsgemäßen Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders zugänglich sind.The term “inflammatory diseases” in the context of the invention is understood to mean diseases which can be treated by suppression of the immune system, such as allergies, graft-versus-host diseases after transplantation and autoimmune diseases. Examples of the treatable autoimmune diseases are multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and system fisherman lupus erythematosus, Type I diabetes mellitus, secretory diarrhea. The T cells of the Th1 subtype express the IK potassium channel more strongly than T cells of the Th2 subtype, are inflammatory diseases which are primarily mediated by Th1 cells, diseases which are particularly amenable to the treatment according to the invention with the medicament according to the invention are.

Grundsätzlich kann das erfindungsgemäße Arzneimittel bei allen Krankheiten vorteilhaft zur Therapie eingesetzt werden an deren Entstehung Zelltypen beteiligt sind, die IK-Kaliumkanäle exprimieren, und bei denen die Krankheitsprozesse mit der Aktivierung von intrazellulären Ca²⁺-Kaskaden einhergehen.In principle, the medicament according to the invention can advantageously be used for therapy in all diseases, the development of which involves cell types which express IK potassium channels and in which the disease processes are associated with the activation of intracellular Ca ²⁺ cascades.

Der Begriff „proliferative Erkrankungen" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung alle Erkrankungen, die durch eine im Vergleich zum gesunden Gewebe erhöhte Zellteilung gekennzeichnet sind. Dazu gehören bspw. begnine hyperproliferative Erkrankungen, wie bspw. Keloide, hypertrophe Narben, Psoriasis sowie Tumorerkrankungen, wie insbesondere Leukämien, Glioma und Melanoma.The term "proliferative diseases" includes in the sense the present invention, all diseases caused by an im Characterized increased cell division compared to healthy tissue are. This includes for example beguin hyperproliferative diseases such as keloids, hypertrophic scars, psoriasis and tumor diseases, such as in particular leukemias, Glioma and melanoma.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Therapie von entzündlichen Hauterkrankungen verwendet. Das erfindungsgemäße Arzneimittels ist für diese Behandlung von Hauterkrankungen besonders geeignet, da es neben der Inhibition intrazellulärer Ca²⁺-Kaskaden in T-Zellen und damit die T-Zellaktivierung auch die Hyperproliferation der Keratinozyten inhibiert, so daß diese Wirkstoffkombination auf beide Zelltypen einwirkt, d.h. T-Zellen und Keratinozyten, die an der Entstehung der entzündlicher Hauterkrankungen wie z.B. Neurodermitis und Psoriasis, insbesondere Psoriasis beteiligt sind.In a preferred embodiment, the medicament according to the invention is used for the therapy of inflammatory skin diseases. The medicament according to the invention is particularly suitable for this treatment of skin diseases since, in addition to the inhibition of intracellular Ca ²⁺ cascades in T cells and thus the T cell activation, it also inhibits the hyperproliferation of the keratinocytes, so that this combination of active substances acts on both cell types, ie T cells and keratinocytes, which are involved in the development of inflammatory skin diseases such as neurodermatitis and psoriasis, especially psoriasis.

Der Begriff „entzündliche Hauterkrankung" umfaßt im Sinne der Erfindung Entzündungen der Haut, Autoimmunerkrankungen der Haut, Allergien, Graft-versus-Host Reaktionen, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar sind.The term "inflammatory skin disease" includes in the sense inflammation of the invention skin, skin autoimmune disorders, allergies, graft versus host Reactions caused by suppression of the skin's immune system are treatable.

Das Immunsystem der Haut bilden zum einen die in der Haut bereits vorhandenen Zellen, wie beispielsweise dendritische Zellen, aber auch die jeweils bei Erkrankungen und/oder entzündlichen Prozessen in die Haut infiltrierenden Immunzellen, wie bei spielsweise T-Zellen, Langerhans-Zellen und Makrophagen. Bei einer Erkrankung, die durch eine Modulation des Immunsystems der Haut behandelbar ist, ist beispielsweise eine gegenüber gesunde Haut erhöhte Infiltration der Immunzellen in die Haut bzw. Aktivierung der genannten Immunzellen zu beobachten ohne daß tatsächlich eine Verwundung oder Infektion der Haut vorliegt. Ob eine Hauterkrankung durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar ist, läßt sich durch die klinisch bestimmbaren Parameter Rötung, Erwärmung und/oder Schwellung der Haut erkennen. Beim Vorliegen eines solchen Befunds wird als weiteres Kriterium die Menge der in der Haut exprimierten Zytokine und/oder die Anzahl der Immunzellen bzw. aktivierter Immunzellen in der Haut herangezogen. Zytokine, die bei der Hauterkrankung, die durch eine Modulation des Immunsystems der Haut behandelbar sind, verstärkt exprimiert werden, umfassen beispielsweise Interferon-γ, Il-2, Il-1β oder Il-12. Die Menge der in der Haut exprimierten Zytokine läßt sich auf Nukleinsäureebene beispielsweise durch RT-PCR, „RNAse Protection Assays" oder „Nuclear Run On" und auf Proteinebene bspw. durch „Western-blots" oder ELISA bestimmen. Dem Fachmann sind weitere Verfahren bekannt, die es erlauben das Expressionsniveau von Zytokinen in der Haut zu bestimmen. Hierbei wird das jeweils bestimmte Expressionsniveau in der erkrankten Haut mit dem Expressionsniveau in gesunder Haut verglichen. Eine Hauterkrankung, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar ist liegt vor, wenn die Expression des jeweiligen Zytokins in der kranken Haut gegenüber der gesunden Haut um mindestens das ca. 2-fache vorzugsweise um mindestens das ca. 5-fache, erhöht ist.The skin's immune system one the cells already in the skin, such as dendritic cells, but also those for diseases and / or inflammatory Processes in the skin infiltrating immune cells, such as in example T cells, Langerhans cells and macrophages. With an illness, which can be treated by modulating the skin's immune system is, for example, increased infiltration compared to healthy skin the immune cells into the skin or activation of the immune cells mentioned to watch without actually Skin wound or infection. Whether a skin condition can be treated by suppression of the skin's immune system, let yourself due to the clinically determinable parameters redness, warming and / or swelling of the Recognize skin. If such a finding is available, is considered further Criterion is the amount of cytokines expressed in the skin and / or the Number of immune cells or activated immune cells in the skin used. Cytokines used in skin disease caused by Modulation of the skin's immune system can be treated, expressed more intensely, include, for example, interferon-γ, Il-2, Il-1β or Il-12. The amount of in cytokines expressed in the skin at the nucleic acid level for example by RT-PCR, “RNAse Protection Assays "or" Nuclear Run on "and on Determine protein level, for example, by "Western blots" or ELISA. Other methods are known to the person skilled in the art which allow this Determine expression level of cytokines in the skin. in this connection the specific level of expression in the diseased skin compared to the level of expression in healthy skin. A skin disease, which can be treated by suppression of the skin's immune system is when the expression of the respective cytokine in the against sick skin the healthy skin by at least about 2 times preferably at least about 5 times higher is.

Immunzellen, die bei Hauterkrankungen die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar sind, in größeren Mengen in der Haut vorkommen, umfassen beispielsweise CD4⁺-Zellen, CD8⁺-Zellen, Langerhans-Zellen und Makrophagen. Die Menge der in der Haut vorhandenen Immunzellen läßt sich beispielsweise durch FACS-Analyse, durch histologische und/oder immunhistologische Untersuchung bestimmen. Dem Fachmann sind weitere Verfahren bekannt, die es erlauben die Menge der Immunzellen in der Haut zu bestimmen. Hierbei wird die jeweils bestimmte Immunzellmenge, vorzugsweise die Menge der aktivierten Immunzellen, in der erkrankten Haut mit der Menge der Immunzellen, vorzugsweise der Menge der aktivierten Immunzellen, in ge sunder Haut verglichen. Neben dem Kriterium der Zytokinexpression ist daher ein weiteres Kriterium, das allein oder gleichzeitig mit dem vorgenannten Kriterium vorliegen kann, die Menge der aktivierten Immunzellen der Haut.Immune cells that occur in larger amounts in the skin in skin diseases that can be treated by suppression of the immune system of the skin include, for example, CD4 ⁺ cells, CD8 ⁺ cells, Langerhans cells and macrophages. The amount of immune cells present in the skin can be determined, for example, by FACS analysis, by histological and / or immunohistological examination. Other methods are known to the person skilled in the art which allow the amount of immune cells in the skin to be determined. Here, the respectively determined amount of immune cells, preferably the amount of activated immune cells, in the diseased skin is compared with the amount of immune cells, preferably the amount of activated immune cells, in healthy skin. In addition to the criterion of cytokine expression, another criterion, which may be present alone or simultaneously with the aforementioned criterion, is the amount of activated immune cells in the skin.

Eine Hauterkrankung, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar ist, liegt daher auch dann vor, wenn die Menge der Immunzellen, insbesondere der aktivierten Immunzellen, in der kranken Haut gegenüber der gesunden Haut um mindestens ca. 50%, vorzugsweise um mindestens ca. 100%, bevorzugter um mindestens ca. 200% und am meisten bevorzugt um mindestens ca. 500% erhöht ist.A skin condition caused by a Suppression of the skin's immune system is treatable even if the amount of immune cells, especially the activated immune cells, in the diseased skin opposite the healthy skin by at least about 50%, preferably by at least about 100%, more preferably at least about 200%, and most preferred increased by at least about 500% is.

Beispiele entzündlicher Hauterkrankungen, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar sind, sind Alopecia areata, Alopecia totalis, Alopecia subtotalis, Alopecia universalis, Alopecia diffusa, atopische Dermatitis, Lupus erythematodes der Haut, Lichen planus, Dermatomyostis der Haut, atopisches Ekzem, Neurodermitis, Morphea, Sklerodermie, Psoriasis vulgaris, Psoriasis capitis, Psoriasis guttata, Psoriasis inversa, Alopecia areata Ophiasis-Typ, androgenetische Alopezie, allergisches Kontaktekzem, irritatives Kontaktekzem, Kontaktekzem, Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Pemphigus vegetans, vernarbendes Schleimhautpemphigoid, bullöses Pemphgoid, Schleimhautpemphigoid, Dermatitis, Dermatitis herpetiformis duhring, Urticaria, Necrobiosis lipoidica, Erythema nodosum, Lichen vidal, Prurigo simplex, Prurigo nodularis, Prurigo acuta, lineare IgA Dermatose, polymorphe Lichtdermatose, Erythema solaris, Lichen sclerosus et atrophicans, Exanthem der Haut, Arzneimittelexanthem, Purpura chronica progressiva dihidrotisches Ekzem, Ekzem, fixes Arzneiexanthem, photoallergische Hautreaktion, Lichen simplex eriorale Dermatitis oder „Graft versus Host-Disease", bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung von Psoriasis und Nerodermitis, insbesondere von Psoriasis verwendet.Examples of inflammatory skin diseases that can be treated by suppression of the immune system of the skin are alopecia areata, alopecia totalis, alopecia subtotalis, alopecia universalis, alopecia diffusa, atopic dermatitis, lupus erythematosus of the skin, lichen planus, dermatomyostis of the skin, atopic eczema , morphea, scleroderma, psoriasis vulgaris, guttate psoriasis capitis, psoriasis, psoriasis inversa, alopecia areata ophiasis type, androgenetic alopecia, allergic contact dermatitis, irritant contact dermatitis, contact dermatitis, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, pemphigus vegetans, cicatricial mucous membrane pemphigoid, bullous Pemphgoid, Mucosal , Dermatitis, dermatitis herpe tiformis duhring, urticaria, necrobiosis lipoidica, erythema nodosum, lichen vidal, prurigo simplex, prurigo nodularis, prurigo acuta, linear IgA dermatosis, polymorphic light dermatosis, erythema solaris, lichen sclerosus et atrophichura, dianthemic eczema, exanthemica eczema, skin rash Eczema, fixed drug rash, photoallergic skin reaction, lichen simplex erioral dermatitis or "graft versus host disease", the compositions according to the invention are preferably used for the treatment of psoriasis and nerodermatitis, in particular psoriasis.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann durch jeden dem Fachmann bekannten Verabreichungsweg verabreicht werden, wie bspw. intravenös, intramuskulär, intranasal, topisch und lokal, wobei vor allem bei Hauterkrankungen die topische und lokale Verabreichung bevorzugt ist, um dadurch die Erkrankung sofort und unmittelbar zu beeinflussen. Die Therapie der entzündlicher Hauterkrankungen kann auf herkömmliche Weise, z.B. durch Verbände, Pflaster, Kompressen, rekonstruierbare Lyophilisate, als Pflaster oder Paste oder Gele erfolgen, die die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann, gegebenenfalls in Form von Liposomenkomplexen bzw. Goldpartikelkomplexen vorliegen und insbesondere zur Behandlung von Hauterkrankungen topisch und lokal im Bereich der erkrankten Hautfläche verabreicht werden. Diese topische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist besonders bevorzugt um Nebenwirkungen zu minimieren. Weiterhin kann das Arzneimittel mittels eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) verabreicht werden, das eine zeitlich gesteuerte Abgabe der erfindungsgemäßen Arzneimittel ermöglicht. TTS sind zum Beispiel aus den EP 0 944 398 A1 , EP 0 916 336 A1 , EP 0 889 723 A1 oder EP 0 852 493 A1 bekannt. Die Behandlung mittels der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann aber auch über orale Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, über die Schleimhäute, zum Beispiel der Nase oder der Mundhöhle, oder in Form von unter die Haut implantierten Dispositorien erfolgen.The medicament according to the invention can be administered by any route of administration known to the person skilled in the art, such as, for example, intravenously, intramuscularly, intranasally, topically and locally, topical and local administration being preferred especially in the case of skin diseases, in order thereby to immediately and immediately influence the disease. Inflammatory skin diseases can be treated in a conventional manner, for example by bandages, plasters, compresses, reconstructable lyophilisates, as plasters or pastes or gels which contain the medicaments according to the invention. The medicament according to the invention can optionally be in the form of liposome complexes or gold particle complexes and can be administered topically and locally in the area of the diseased skin area, in particular for the treatment of skin diseases. This topical administration of the medicament according to the invention is particularly preferred in order to minimize side effects. Furthermore, the medicament can be administered by means of a transdermal therapeutic system (TTS), which enables a timed delivery of the medicaments according to the invention. TTS are for example from the EP 0 944 398 A1 . EP 0 916 336 A1 . EP 0 889 723 A1 or EP 0 852 493 A1 known. Treatment by means of the medicaments according to the invention can, however, also take place via oral dosage forms, such as tablets or capsules, via the mucous membranes, for example the nose or the oral cavity, or in the form of disposers implanted under the skin.

Die topische Darreichung kann beispielsweise in Form einer Lösung, einer Emulsion, einer Creme, einer Salbe, eines Schaums, eines Aerosol-Sprays, einer Gelmatrix, eines Schwamms als rekonstruierbares Lyophilisat, als Pflaster oder als Paste, Tropfen oder Waschungen erfolgen. Geeignete Zusätze sind isotonische Lösungen, wie beispielsweise physiologische NaCl-Lösungen oder Natrium-alginat, demineralisiertes wasser, Stabilisierende Substanzen, Kollagen-enthaltende Substanzen wie Zyderm II oder Matrixbildende Substanzen wie beispielsweise Povidon. Um eine Gelbasis zu bilden sinbd Formulierungen wie Aluminiumhydroxid, Polyacrylamid Derivate, wie Carbopol^®, Cellulosederivate, wie Carboxymethylester, geeignet. Diese Gele können als Hydrogele auf wasserbasis hergestellt werden oder als Oleogele mit nigrig- und hochmolekularen Paraffinen oder Vaseline und/oder gelbem oder weissem Wachs. Als Emulgatoren können alkalische Seifen, Metallseifen, Aminseifen oder partielle Fettsäureester von Sorbitanten verwendet werden, während Lipide als Vaseline, natürliche und synthetische Wachse, Fettsäuren, Mono-, Di-, und Triglyceride, Paraffin, natürliche Öle, wie Kokosöl, synthetische Fette, wie Miglyol^® eingesetzt werden können.Topical administration can take place, for example, in the form of a solution, an emulsion, a cream, an ointment, a foam, an aerosol spray, a gel matrix, a sponge as a reconstructable lyophilisate, as a plaster or as a paste, drops or washes. Suitable additives are isotonic solutions, such as physiological NaCl solutions or sodium alginate, demineralized water, stabilizing substances, collagen-containing substances such as Zyderm II or matrix-forming substances such as povidone. To form a gel base sinbd formulations such as aluminum hydroxide, polyacrylamide derivatives, such as Carbopol ^®, cellulose derivatives such as carboxymethyl ester, are suitable. These gels can be produced as water-based hydrogels or as oleogels with low and high molecular weight paraffins or petroleum jelly and / or yellow or white wax. Alkaline soaps, metal soaps, amine soaps or partial fatty acid esters of sorbitants can be used as emulsifiers, while lipids as petroleum jelly, natural and synthetic waxes, fatty acids, mono-, di- and triglycerides, paraffin, natural oils such as coconut oil, synthetic fats such as Miglyol ^® can be used.

Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung.The wording of all claims will hereby by reference to the content of the description.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich näher beschreiben ohne sie zu beschränken.The following examples are intended to Invention only closer describe without restricting them.

BeispieleExamples

1. Inaktivierung von HaCaT-Keratinozyten und C6-Gliomazellen durch anhaltende Gabe von IK-1 Aktivatoren geht einher mit einer Verringerung der IK1 cDNA Expression1. Inactivation of HaCaT keratinocytes and C6 glioma cells through continued administration of IK-1 activators accompanied by a decrease in IK1 cDNA expression

Zuerst wurde gezeigt, daß sowohl 1-EBIO (1 mM) als auch Chlorzoxazon (CZ, 1 mM) und Zoxazolamin (ZOX, 1 mM) den IK-Kaliumkanal in HaCaT-Keratinozyten öffnen können was durch eine starke Hyperpolarisierung der Zellen nachgewiesen wurde, die der Hyperpolarisierungsreaktion der HaCaT-Zellen nach Gabe von ATP (10 μM) und ATPγS (10 μM) entspricht.First it was shown that both 1-EBIO (1 mM) as well as chlorzoxazone (CZ, 1 mM) and zoxazolamine (ZOX, 1 mM) can open the IK potassium channel in HaCaT keratinocytes, which is due to a strong Hyperpolarization of the cells was demonstrated by the hyperpolarization reaction the HaCaT cells after administration of ATP (10 μM) and ATPγS (10 μM).

Dazu wurden HaCaT-Zellen in DMEM Medium enthaltend 10% fötales Kälberserum (FCS) und Antibiotika (Penicillin/Streptomycin 100 U/ml) angezogen. 1-2×10⁵ Zellen wurden auf 3,5 cm Zellkulturplatten ausgesät und 24 h inkubiert, um ein Anheften und Ausbreiten der Zellen zu erlauben. Das Medium wurde dann durch DMEM/5% FCS ersetzt. Die elektrophysiologischen Messungen wurden wie in Kögel, H. und Alzheimer C. (2001, FASEB J. 15: 145-154) beschrieben, durchgeführt. Bei Zugabe der IK-Kaliumkanal Aktivatoren 1-EBIO, ZOX oder CZ in den oben angegebenen Konzentration kam es zu einer sofortigen Hyperpolarisierung der Zellen, die durch Zugabe des IK-Kaliumkanal-Inhibitors Charybdotoxin (ChbTx, 100 nM) aufgehoben werden konnte. Die Zugabe von ATP oder ATPγS führte wie beschrieben zu einer biphasischen Reaktion, bestehend aus einer kurzen Depolarisierung und einer ausgeprägten Hyperpolarisierung, die vergleichbar war mit der Hyperpolarisierung, die durch die IK-Aktivatoren hervorgerufen wurde. Auch in diesem Fall war die Hyperpolarisierung durch ChbTx aufhebbar.For this purpose, HaCaT cells were grown in DMEM medium containing 10% fetal calf serum (FCS) and antibiotics (penicillin / streptomycin 100 U / ml). 1-2 x 10 ⁵ cells were seeded on 3.5 cm cell culture plates and incubated for 24 h to allow cells to attach and spread. The medium was then replaced with DMEM / 5% FCS. The electrophysiological measurements were carried out as described in Kögel, H. and Alzheimer C. (2001, FASEB J. 15: 145-154). When the IK potassium channel activators 1-EBIO, ZOX or CZ were added in the concentration given above, the cells immediately hyperpolarized, which could be abolished by adding the IK potassium channel inhibitor charybdotoxin (ChbTx, 100 nM). The addition of ATP or ATPγS, as described, led to a biphasic reaction consisting of a short depolarization and a pronounced hyperpolarization, which was comparable to the hyperpolarization caused by the IK activators. In this case too, the hyperpolarization by ChbTx could be canceled.

Es wurde nun die Langzeitwirkung der IK-Aktivatoren untersucht. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Inkubation von Zellen mit 1-EBIO für nur 3 h bereits zu einer dramatischen Desensitivierung der Zellen führt, so daß Zugabe von ATP (10 μM) zu den vorinkubierten Zellen nicht mehr zu der typischen Hyperpolarisierung führt. Entsprechend verminderte sich die Depolarisierung die unter Kontrollbedingungen durch die Öffnung der IK-Kaliumkanäle rasch revertiert wird, nur langsam. Nach 7 h Vorinkubation der Zellen mit 1-EBIO (1 mM) ging die Aktivierung der IK-Kaliumkanäle durch ATP praktisch völlig verloren und es wurde eine plateau-ähnliche Depolarisierung beobachtet. Bei Vorinkubation der Zellen für 3 Tage mit 1-EBIO, ZOX und CZ (je 1 mM in DMSO) wurde praktisch keine Hyperpolarisierung der Zellen nach Zugabe mit ATP mehr beobachtet. Während in Kontrollexperimenten (Zugabe von ATP zu unbehandelten bzw. DMSO (0,1 %) behandelten Zellen) ein ΔVm von ca. -25 mV beobachtet wurde, wurde bei 3 d Vorbehandlung mit 1-EBIO, ZOX und CZ eine kaum messbare Hyperpolarisierung von -3 mM, -4 mV bzw. -5 mV gemessen. Darüber hinaus führte die Vorinkubation mit jedem der Kanal Aktivatoren zu einer deutlichen Depolarisierung des Ruhepotentials der Zellen (Kontrolle: -52 mV; 1-EBIO: -19mV; ZOX: -35 mV; CZ: -42mV). Die Desensitivierung die bei Langzeit-Inkubation mit IK-Kaliumkanal-Aktivatoren beobachtet wurde, wurde jedoch nicht bei Langzeitinkubation mit dem natürlichen Stimulans ATP beobachtet. Vorinkubation der Zellen mit dem nicht hydrolysierbaren ATP-Analog ATPγS verminderte die elektrophysiologische Antwort auf eine einmalige Gabe von ATP nicht. Eine einzelne Gabe von ATP unter diesen Bedingungen führte zu einer Hyperpolarisierung um -33 mV. Dies bedeutet, daß der Kanal nicht per se durch anhaltende Stimulation inaktiviert wird sondern daß es sich um einen spezifischen Effekt der IK-Kaliumkanal-Aktivatoren handelt.The long-term effects of the IK activators have now been investigated. Surprisingly, it was found that the incubation of cells with 1-EBIO for only 3 h leads to a dramatic desensitization of the cells, so that addition of ATP (10 μM) to the pre-incubated cells no longer leads to the typical hyperpolarization. The depolarization decreased accordingly under control conditions the opening of the IK potassium channels is quickly reversed, only slowly. After 7 h of pre-incubation of the cells with 1-EBIO (1 mM), the activation of the IK potassium channels by ATP was practically completely lost and a plateau-like depolarization was observed. When the cells were preincubated for 3 days with 1-EBIO, ZOX and CZ (1 mM each in DMSO), virtually no hyperpolarization of the cells after addition with ATP was observed. Whereas a ΔVm of approx. -25 mV was observed in control experiments (addition of ATP to untreated or DMSO (0.1%) treated cells), hyperpolarization of barely measurable was observed in 3 d pretreatment with 1-EBIO, ZOX and CZ -3 mM, -4 mV or -5 mV measured. In addition, the pre-incubation with each of the channel activators led to a clear depolarization of the resting potential of the cells (control: -52 mV; 1-EBIO: -19mV; ZOX: -35 mV; CZ: -42mV). However, the desensitization observed with long-term incubation with IK potassium channel activators was not observed with long-term incubation with the natural stimulant ATP. Preincubation of the cells with the non-hydrolyzable ATP analog ATPγS did not reduce the electrophysiological response to a single administration of ATP. A single administration of ATP under these conditions led to hyperpolarization of around -33 mV. This means that the channel is not inactivated per se by sustained stimulation, but that it is a specific effect of the IK potassium channel activators.

Es wurde nun untersucht ob die Langzeitinkubation mit 1-EBIO einen Effekt auf die intrazelluläre Ca²⁺-Kaskade, die sowohl an der Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten, aber auch an der Aktivierung von beispielsweise T-Zellen beteiligt ist, hat. Dazu wurden HaCaT-Zellen mit Fluoreszenzfarbstoffen über ihren membrangängigen AM Ester beladen. Stammlösungen von 0,9 M Calcium-Green-1 AM und Fura Red AM (Molecular Probes) wurden hergestellt indem 50 μg von jedem Farbstoff in 20 μl DMSO plus 20 μl Pluronic F-127 20% (Molecular Probes) gelöst wurden. Vor dem Beladen wurden die Zellen 3 mal mit HEPES-gepufferter Salzlösung (HBS) gewaschen. Die Zellkulturen wurden dann 30 min bei 37°C in 3 ml HBS zu dem 20 μl Stammlösung zugegeben wurde, inkubiert (Endkonzentration: 6 μM Calcium Green-1; 7 μM Fura Red) und anschließend gründlich gewaschen. Alle optischen Aufnahmen wurden in HBS (118 mM NaCl, 1,5 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 20 mM Na-Glukonat, 6 mM HEPES, 10 mM D-Glukose, pH 7,4) durchgeführt. Die Zellkulturschalen wurden auf einem Olympus BX50WI Mikroskop (Objektiv: Olympus LUMPlanFI 40xW) untersucht an dem ein konfokales Laser-scanning System (BioRad MRC 1024) und ein selbstgebautes photometrisches System angebracht waren. Die Proben wurden bei 48530 nm in 5 s Intervallen belichtet. Zwei Photodioden sammelten Fluoreszenzlicht, das von der Zellschicht emittiert wurde, gleichzeitig bei 530±30 nm und 660±50nm und produzierten Spannungssignale, die den Fluoreszenzemissionen proportional war. Die Signal wurden linear amplifiziert bevor sie digitalisiert wurden (DT2812 Data Translation). Die Daten wurden mittels einer modifizierten Version des Programms QTRAC wiedergegeben. Die weitere Analyse und Ratio (R=F530/F660)-Berechnung wurde mit dem Programm Origin (Microcal) durchgeführt. Die Ratio wurden anschließend normalisiert; d.h. durch den Referenz-Wert R0 geteilt, den man als mittleren Ratio-Wert vor Zugabe von Substanzen bestimmt.It has now been investigated whether long-term incubation with 1-EBIO has an effect on the intracellular Ca ²⁺ cascade, which is involved both in the proliferation and differentiation of keratinocytes and also in the activation of, for example, T cells. For this purpose, HaCaT cells were loaded with fluorescent dyes via their membrane-bound AM ester. Stock solutions of 0.9 M Calcium-Green-1 AM and Fura Red AM (Molecular Probes) were prepared by dissolving 50 μg of each dye in 20 μl DMSO plus 20 μl Pluronic F-127 20% (Molecular Probes). Before loading, the cells were washed 3 times with HEPES-buffered saline (HBS). The cell cultures were then incubated for 30 min at 37 ° C. in 3 ml HBS to which 20 μl stock solution was added, (final concentration: 6 μM Calcium Green-1; 7 μM Fura Red) and then washed thoroughly. All optical recordings were carried out in HBS (118 mM NaCl, 1.5 mM CaCl ₂ , 1 mM MgCl ₂ , 20 mM Na-gluconate, 6 mM HEPES, 10 mM D-glucose, pH 7.4). The cell culture dishes were examined on an Olympus BX50WI microscope (lens: Olympus LUMPlanFI 40xW) to which a confocal laser scanning system (BioRad MRC 1024) and a self-made photometric system were attached. The samples were exposed at 48530 nm at 5 s intervals. Two photodiodes collected fluorescent light emitted from the cell layer simultaneously at 530 ± 30 nm and 660 ± 50nm and produced voltage signals that were proportional to the fluorescence emissions. The signals were linearly amplified before being digitized (DT2812 data translation). The data was reproduced using a modified version of the QTRAC program. The further analysis and ratio (R = F530 / F660) calculation was carried out with the Origin (Microcal) program. The ratio was then normalized; ie divided by the reference value R0, which is determined as the average ratio value before adding substances.

Es wurde festgestellt, daß sowohl unbehandelte als auch DMSO und 1-EBIO (3 d, 1 mM) vorbehandelte Zellen nach Zugabe von ATP einen ähnlichen Anstieg der Ca²⁺-Kaskade aufwiesen; jedoch fiel die Ca²⁺-Konzentration in 1-EBIO (3d) vorbehandelten Zellen anschließend dramatisch schneller ab. Während in den Kontrollansätzen die Halbwertszeit ca. 2,5 min betrug, betrug sie in 1-EBIO vorbehandelten Zellen nur noch 0,52 min. Dies bedeutet, daß Zellen, die den IK-Kaliumkanal funktional exprimieren, durch Langzeit-Zugabe von IK-Kaliumkanal-Aktivatoren stark in der Aktivierung gehindert werden können indem die Ca²⁺-Kaskade moduliert wird und daß durch die Inhibierung des Downstream-Targets Calcineurin ein komplette Unterbindung der Ca²⁺vermittelten Aktivierung erreicht werden kann.It was found that both untreated and DMSO and 1-EBIO (3 d, 1 mM) pretreated cells had a similar increase in the Ca ²⁺ cascade after addition of ATP; however, the Ca ²⁺ concentration in 1-EBIO (3d) pretreated cells subsequently dropped dramatically faster. While the half-life in the control batches was approx. 2.5 min, it was only 0.52 min in 1-EBIO pretreated cells. This means that cells that functionally express the IK potassium channel can be strongly prevented from being activated by long-term addition of IK potassium channel activators by modulating the Ca ²⁺ cascade and that the inhibition of the downstream target calcineurin a complete suppression of the Ca ²⁺ mediated activation can be achieved.

Um nachzuweisen, daß es sich hierbei um einen generellen Mechanismus handelt wurde der Einfluß von 1-EBIO auf C6-Gliomazellen untersucht, die ebenfalls Kanäle mit „in termediate conductance" exprimieren (Manor et al., J. Membr. Biol., 140: 69-79). Diese Zellen reagieren nicht auf ATP; daher wurde der elektrophysiologische Effekt von 1-EBIO untersucht um die Anwesenheit funktionaler IK-Kaliumkanäle nachzuweisen. Tatsächlich hatte eine einmal-Gabe von 1-EBIO (1 mM) einen starken hyperpolarisierenden Effekt auf die Zellen. Nach Vorinkubation der Zellen mit 1-EBIO (3 d, 1 mM) konnte ein einzelner Puls mit 1-EBIO keinerlei Hyperpolarisiation induzieren. Wiederum wurde also durch Langzeitgabe eines IK-Kaliumkanal-Aktivators die Inaktivierung des Kanals erreicht. Der Mechanismus ist daher unabhängig vom Zelltyp und hängt somit nur von der Anwesenheit funktionaler IK-Kaliumkanäle ab, wie sie in Keratinozyten (Kögel und Alzheimer, supra) und T-Zellen bereits nachgewiesen wurden. Um eine völlige Inaktivierung entzündlicher Reaktionen zu erreichen ist daher die Kombination der IK-Aktivatoren mit Calcineurin-Antagonisten, die in dieselbe Signaltransduktionskette eingreifen, besonders geeignet.To prove that it is The influence of 1-EBIO was a general mechanism for C6 glioma cells, which also have channels with “in termediate express conductance "(Manor et al., J. Membr. Biol., 140: 69-79). These cells don't respond on ATP; therefore, the electrophysiological effect of 1-EBIO was investigated detect the presence of functional IK potassium channels. Indeed had a single dose of 1-EBIO (1 mM) a strong hyperpolarizing Effect on cells. After pre-incubation of the cells with 1-EBIO (3 d, 1 mM) a single pulse with 1-EBIO did not show any hyperpolariation induce. Again, by long-term administration of an IK potassium channel activator channel inactivation reached. The mechanism is therefore independently on the cell type and depends thus only depending on the presence of functional IK potassium channels, such as they in keratinocytes (Kögel and Alzheimer's, supra) and T cells have already been detected. To be a complete one Inactivating inflammatory To achieve reactions is therefore the combination of the IK activators with calcineurin antagonists in the same signal transduction chain intervene, particularly suitable.

Um den Mechanismus der Inaktivierung durch Langzeitgabe von IK-Kaliumkanal Aktivatoren zu beleuchten wurde die RNA-Expression mittels RNAse Protection Assay in HaCaT-Zellen untersucht. Der Assay wurde wie in Chomczinsky et al. (1987, Anal. Biochem., 162: 156-159) und Werner et al. (1993, EMBO J. 12: 2635-2643) beschrieben, durchgeführt. Ein Fragment, das zu Nukleotiden 740-1004 der humanen hIK1 cDNA (Acc No. AF 000 972) korrespondiert, wurde als Probe verwendet. Als Kontrolle wurden die RNA's gleichzeitig mit einer Probe entsprechend Nukleotiden 580-695 der humanen GAPDH cDNA (Acc. No. B0001601) hybridisiert. Die Autoradiogramme wurden mit einem Storm 820 Phosphoimager gescannt und mit NIH Image 1.62b7 analysiert. Es wurde festgestellt, daß in Zellen, die 3 d unter Kontrollbedingungen oder in Anwesenheit von 0,1 % DMSO kultiviert wurden, keine signifikanten Änderungen in der Expression feststellbar waren. Dagegen wurde bei Zellen, die 3 Tage mit 1-EBIO behandelt wurden, eine starke Verminderung der hIK1 Expression um ca. 80% festgestellt.In order to shed light on the mechanism of inactivation by long-term administration of IK potassium channel activators, RNA expression was investigated in HaCaT cells using an RNAse protection assay. The assay was carried out as described in Chomczinsky et al. (1987, Anal. Biochem., 162: 156-159) and Werner et al. (1993, EMBO J. 12: 2635-2643). A fragment corresponding to nucleotides 740-1004 of the human hIK1 cDNA (Acc No. AF 000 972) was used as a sample. As a control, the RNAs were simultaneously hybridized with a sample corresponding to nucleotides 580-695 of the human GAPDH cDNA (Acc. No. B0001601). The autoradiograms were scanned with a Storm 820 Phosphoimager and analyzed with NIH Image 1.62b7. It was found that no significant changes in expression were detectable in cells cultured for 3 d under control conditions or in the presence of 0.1% DMSO. In contrast, a marked reduction in hIK1 expression by about 80% was found in cells treated with 1-EBIO for 3 days.

2. Einfluss der Kombination von IK1-Aktivator + Calcineurin-Antagonisten auf die T-Zellaktivierung2. Influence of the combination of IK1 activator + calcineurin antagonists on T cell activation

Die besondere Eignung der Kombination von IK Kaliumkanal Aktivatoren zusammen mit Calcineurin-Antagonisten kann in einem in vitro Assay mit Entzündungszellen nachgewiesen werden. Die Kombination dieser beiden Substanzklassen ist auch daher vorteilhaft, weil die Menge des(r) Calcineurin-Antagonisten) gegenüber der ausschließlichen Verabreichung von Calcineurin-Antagonisten gesenkt werden kann.The particular suitability of the combination of IK potassium channel activators together with calcineurin antagonists can be detected in an in vitro inflammatory cell assay. The combination of these two substance classes is also advantageous, because the amount of the calcineurin antagonist) compared to the exclusive Administration of calcineurin antagonists can be reduced.

Beispielsweise können CD4 T-Zellen aus peripheren mononukleären Blutzellen mit einem CD4 T-cell isolation kit (Miltenyi Biotec) isoliert werden. Die Zellen können dann beispielsweise mit einem unspezifisch wirkenden Mitogen, wie z.B. ConcanavalinA oder Phythemagglutinin oder spezifisch mit anti-CD3 und Kokultivierung mit stimulierten autologen Makrophagen aktiviert werden. Anschließend kann die Aktivierung der Zellen über die Menge an bestimmten Cytokinen im Überstand nachgewiesen werden. Beispielsweise kann IL-2, IL-4 oder IL-10 im Überstand mittels ELISA nachgewiesen werden. Weiterhin können Aktivierungsmarker auf der Zelloberfläche von T-Zellen mittels Antikörpern und anschließender FACS-Analyse nachgewiesen werden. Außerdem kann die Proliferationsrate durch den Einbau von ³H-Thymidin gemessen werden.For example, CD4 T cells from peripheral mononuclear blood cells can be isolated using a CD4 T cell isolation kit (Miltenyi Biotec). The cells can then be activated, for example, with a nonspecific mitogen, such as ConcanavalinA or phythema agglutinin, or specifically with anti-CD3 and cocultivation with stimulated autologous macrophages. The activation of the cells can then be demonstrated by the amount of certain cytokines in the supernatant. For example, IL-2, IL-4 or IL-10 can be detected in the supernatant by means of ELISA. Furthermore, activation markers on the cell surface of T cells can be detected using antibodies and subsequent FACS analysis. The rate of proliferation can also be measured by incorporating ³ H-thymidine.

Beispielsweise kann die Synthese von Cytokinen IL-2, IL-4 und IL-10 durch Alloantigen-stimulierte T-Zellen und die Expression von CD134 (OX40), einem induzierbaren kostimulatorischen-Rezeptor auf aktivierten 7-Zellen, nachgewiesen werden. Dabei ist es von Vorteil verschiedene Marker nachzuweisen da die antiinflammatorische Wirkung verschiedene Marker unterschiedlich beeinflussen kann.For example, the synthesis of cytokines IL-2, IL-4 and IL-10 by alloantigen-stimulated T cells and the expression of CD134 (OX40), an inducible costimulatory receptor on activated 7 cells. It is from The advantage of detecting different markers because they are anti-inflammatory Effect can affect different markers differently.

Um die besondere Eignung von IK Kanal Aktivatoren zusammen mit Calcineurin-Antagonisten nachzuweisen, werden die Zellen vor der Aktivierung zumindest mehrere Stunden in verschiedenen Ansätzen vorbehandelt:

• 1) Mit einem IK Kanal Aktivator, bevorzugt ausgewählt aus 1-EBIO, Chlorzoxazon oder Zoxazolamin und DCEBIO behandelt.
• 2) Mit einem Calcineurin Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.
• 3) Einem IK Kanal Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Charybdotoxin, TRAM-34 und Clotrimazol.
• 4) Einer Kombination aus einem IK Kanal bevorzugt, insbesondere ausgewählt aus 1-EBIO, Chlorzoxazon, DCEBIO und Zoxazolamin und einem Calcineurin Antagonist, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.
• 5) Einer Kombination aus IK Kanal Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Charybdotoxin, TRAM-34 und Clotrimazol und einem Calcineurin-Antagonist, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.

In order to demonstrate the special suitability of IK channel activators together with calcineurin antagonists, the cells are pretreated in different batches for at least several hours before activation:

• 1) Treated with an IK channel activator, preferably selected from 1-EBIO, chlorzoxazone or zoxazolamine and DCEBIO.
• 2) With a calcineurin inhibitor, preferably selected from cyclosporin A, tacrolimus and pimecrolimus.
• 3) An IK channel inhibitor, preferably selected from charybdotoxin, TRAM-34 and clotrimazole.
• 4) A combination of an IK channel is preferred, in particular selected from 1-EBIO, chlorzoxazone, DCEBIO and zoxazolamine and a calcineurin antagonist, preferably selected from cyclosporin A, tacrolimus and pimecrolimus.
• 5) A combination of IK channel inhibitor, preferably selected from charybdotoxin, TRAM-34 and clotrimazole and a calcineurin antagonist, preferably selected from cyclosporin A, tacrolimus and pimecrolimus.

Dabei zeigt sich eine besondere Eignung der Kombination 4) beispielsweise von Chlorzoxazon oder DCEBIO in Kombination mit Tacrolimus oder Pimecrolius zur Inhibition der T-Zell-Aktivierung.This shows a particular suitability the combination 4) for example of chlorzoxazone or DCEBIO in Combination with Tacrolimus or Pimecrolius to inhibit T cell activation.

Claims (21)

Zusammensetzung enthaltend mindestens einen Aktivator von IK-Kaliumkanälen und mindestens einen Calcineurin-AntagonistenComposition containing at least one activator of IK potassium channels and at least one calcineurin antagonist Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ein Oxim-Derivat gemäß folgender allgemeinen Formel I

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist; wobei Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Aminogruppe, vorzugsweise eine Aminogruppe der Formel NHR¹³ bedeutet; R¹¹ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe; eine Acylgruppe; eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe; eine Gruppe der Formel CH₂CN; eine Gruppe der Formel CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt; eine Gruppe der Formel CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder eine Gruppe der Formel – CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet; R¹² Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; R¹³ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- und Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; und R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -CF3; -NO₂; -CN; eine Alkylgruppe; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder R¹⁴ und R¹⁵ bilden zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder partiell gesättigt sein kann, und mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.Composition according to Claim 1, characterized in that the activator is an oxime derivative according to the following general formula I.

or is a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof; in which Y represents oxygen, sulfur or an amino group, preferably an amino group of the formula NHR ¹³ ; R ^{11 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; a hydroxy group; an alkoxy group; an acyl group; a phenyl group or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, can be substituted once or several times with substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy group; a group of the formula CH ₂ CN; a group of the formula CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or an alkyl group; a group of the formula CH ₂ CONR ^IV R ^V , where R ^IV and R ^V independently of one another are hydrogen or an alkyl group; or a group of the formula - CH ₂ C (= NOH) NH ₂ ; R ^{12 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; represents a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, being substituted one or more times with substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy group can be; R ^{13 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; represents a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl and benzyl group, being substituted one or more times with substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy group can be; and R ¹⁴ and R ^{15 are} independently hydrogen; Halogen; -CF3; -NO ₂ ; -CN; an alkyl group; an alkoxy group; a phenyl or a benzyl group, where the group, in particular the phenyl or benzyl group, can be substituted one or more times with substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy group ; or a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R "and R"' independently of one another are hydrogen or an alkyl group; or R ¹⁴ and R ¹⁵ together form an additional 4- to 7-membered fused ring, where the fused ring can be aromatic or partially saturated, and with substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN and a group of the formula -SO ₂ NR''R '''can be substituted one or more times, where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator eine chemische Verbindung gemäß folgender allgemeinen Formel II:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist; wobei A Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff bedeutet; R¹⁶ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe; eine Acylgruppe; eine Phezylgruppe oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; eine Gruppe der Formel CH₂CN; eine Gruppe der Formel CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt; eine Gruppe der Formel CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet; R¹⁷ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -CF₃; -NO₂; -CN; eine Alkylgruppe; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder R²⁰ wie oben definiert ist und R¹⁸ und R¹⁹ zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring heterozyklisch sein kann, aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein kann, und gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''', ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.Composition according to claim 1, characterized in that the activator is a chemical compound according to the following general formula II:

or is a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof; where A is oxygen, sulfur, or nitrogen; R ^{16 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; a hydroxy group; an alkoxy group; an acyl group; a phezyl group or a benzyl group, where the group, in particular the phenyl or benzyl group, can be substituted one or more times with substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy group; a group of the formula CH ₂ CN; a group of the formula CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or an alkyl group; a group of the formula CH ₂ CONR ^IV R ^V , where R ^IV and R ^V independently of one another are hydrogen or an alkyl group; or a group of the formula -CH ₂ C (= NOH) NH ₂ ; R ^{17 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; represents a phenyl or a benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group, being substituted one or more times by substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy group can; R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ^{20 are} independently hydrogen; Halogen; -CF ₃ ; -NO ₂ ; -CN; an alkyl group; an alkoxy group; a phenyl or a benzyl group, where the group, in particular the phenyl or benzyl group, can be substituted one or more times with substituents selected from halogen, -CF ₃ , -NO ₂ , -CN, alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy group ; or a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R "and R"' independently of one another are hydrogen or an alkyl group; or R ^{20 is} as defined above and R ¹⁸ and R ¹⁹ together form an additional 4- to 7-membered fused ring, which fused ring can be heterocyclic, aromatic, saturated or partially saturated, and optionally with substituents selected from halogen , -CF ₃ , -NO ₂ , -CN and a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', can be substituted one or more times, where R "and R"' independently of one another are hydrogen or an alkyl group. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ausgesucht ist aus 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1- EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO) und Chlorzoxazon.Composition according to Claim 3, characterized in that the activator is chosen from 1-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1,3-diethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl-5-chlorobenzoxazolone, 1-ethyl-2-benzimidazolinone (1-EBIO), 1-ethyl-4,5-dichloro-2-benzimidazolinone, 6-hydroxychlorozoxazone, 5,6-dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H -benzimidazol-2-one (DCEBIO) and chlorzoxazone. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon.Composition according to claim 1, characterized in that the Activator 1,3-diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto [1,2-d] imidazolinone, 1-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -oxazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-quinolino- [5,6-d] imidazolinone, 3-benzyl- (2,1,3-thia-diazolo) - [4,5-g] benzimidazolone. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator Zoxazolamin ist.Composition according to claim 1, characterized in that the Activator is zoxazolamine. Zusammensetzung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator eine chemische Verbindung gemäß folgender allgemeinen Formel III:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist; wobei B und C, unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-, der Formel -(CH₂)_n-Y'- (in eine der beiden Richtungen) oder der Formel -(CH₂)_n-Y'-(CH₂)_m- ist, wobei in dieser Formel n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, Y' O, S oder NR''' bedeutet, worin R''' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist; R²¹ und R²² unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, Nitro, Cyano, oder Phenyl, oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR''), -C(S)NR'(OR''), -C(O)NR'(SR''), -C(S)NR'(SR''), -CH(CN)₂, -C(S)NR'R'', -C(O)NR'R'', -CH[C(O)R']₂, -CH[C(S)R']₂, -CH[C(O)OR']₂, -CH[C(S)OR']₂, -CH[C(O)SR']₂, -CH[C(S)SR']₂, CH₂OR', CH_ZSR', -NR'C(O)R'', oder -OC(O)R' bedeuten; oder eine ungesättigte, teilweise gesättigte oder gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, eine Aralkylgruppe oder hetero-Alkylgruppe ist, wobei die mono- oder polyzyklische Gruppen, Aralkylgruppen oder hetero-Alkylgruppen mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', -SR',-R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygruppe, ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl oder Phenoxygruppe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann; wobei R' und R'' unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substitutiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Phenyl darstellen oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''', wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; R²³ und R²⁴ unabhängig voneinander, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, Nitro, Cyano, oder Phenyl, oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR''), -C(S)NR'(OR''), -C(O)NR'(SR''), -C(S)NR'(SR''), -CH(CN)₂, -C(S)NR'R'', -C(O)NR'R'', -CH[C(O)R']₂, -CH[C(S)R']₂, -CH[C(O)OR']₂, -CH[C(S)OR']₂, -CH[C(O)SR']₂, -CH[C(S)SR']₂, CH₂OR', CH₂SR', -NR'C(O)R'', oder -OC(O)R' bedeuten; wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; oder R²³ und R²⁴ zusammen eine ungesättigte, partiell gesättigte oder vollständig gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, oder eine mono- oder poly-heterozyklische Gruppe bilden, wobei die mono- oder polyzyklischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl oder Phenoxygruppe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenme thyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR',-R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann; wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.Composition according to claim 1, characterized in that the activator is a chemical compound according to the following general formula III:

or is a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof; where B and C, independently of one another, are a group of the formula - (CH ₂ ) _n -, the formula - (CH ₂ ) _n -Y'- (in one of the two directions) or the formula - (CH ₂ ) _n -Y ' - (CH ₂ ) _m -, in this formula n and m independently of one another denote 0, 1, 2, 3 or 4, Y 'O, S or NR''', in which R '''is hydrogen or an alkyl group is; R ²¹ and R ²² independently of one another are alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, amino, trihalomethyl, nitro, cyano or phenyl, or a group of the formula OR ', -SR', -R'OR '', -R'SR '', -C (O) R', -C (S) R ', -C (O) OR', -C (S) OR ', -C (O) SR', -C (S) SR ', -C (O) NR '(OR''), -C (S) NR' (OR ''), -C (O) NR '(SR''), -C (S) NR' (SR '' ), -CH (CN) ₂ , -C (S) NR'R '', -C (O) NR'R '', -CH [C (O) R '] ₂ , -CH [C (S) R '] ₂ , -CH [C (O) OR'] ₂ , -CH [C (S) OR '] ₂ , -CH [C (O) SR'] ₂ , -CH [C (S) SR ' ] ₂ , CH ₂ OR ', CH _Z SR', -NR'C (O) R '', or -OC (O) R '; or is an unsaturated, partially saturated or saturated mono- or polycyclic group, an aralkyl group or heteroalkyl group, the mono- or polycyclic groups, aralkyl groups or heteroalkyl groups having a group consisting of halogen, trihalomethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, Amino, nitro, cyano or amido, or a group of the formula -R ', -OR', -SR ', - R'OR'',-R'SR'', -C (O) R', -C ( S) R ', -C (O) OR', -C (S) OR ', -C (O) SR', -C (S) SR ', or a phenyl or phenoxy group, can be substituted one or more times , the group, in particular the phenyl or phenoxy group with a group consisting of halogen, trihalomethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, cyano or amido, or a group of the formula -R ', -OR', SR ', - R'OR '', -R'SR '', -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR', -C (O) SR ', -C (S) SR', -NR'C (O) R '', or OC (O) R 'can be substituted one or more times; where R 'and R''can be substituted one or more independently of one another with a group selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy or phenyl or represent a group of the formula NR''' R '''', where R '''andR''''are independently hydrogen or alkyl; R ²³ and R ²⁴ independently of one another, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, amino, trihalomethyl, nitro, cyano, or phenyl, or a group of the formula OR ', -SR', -R'OR '', -R'SR '', -C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR', -C (O) SR ', -C (S) SR' , -C (O) NR '(OR''), -C (S) NR' (OR ''), -C (O) NR '(SR''), -C (S) NR' (SR ''), -CH (CN) ₂ , -C (S) NR'R'', -C (O) NR'R'', -CH [C (O) R'] ₂ , -CH [C (S ) R '] ₂ , -CH [C (O) OR'] ₂ , -CH [C (S) OR '] ₂ , -CH [C (O) SR'] ₂ , -CH [C (S) SR '] ₂ , CH ₂ OR', CH ₂ SR ', -NR'C (O) R'', or -OC (O) R'; where R 'and R''independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy or phenyl or a group of the formula NR''' R '''', where R '''andR''''independently are hydrogen or alkyl; or R ²³ and R ²⁴ together form an unsaturated, partially saturated or fully saturated mono- or polycyclic group, or a mono- or poly-heterocyclic group, where the mono- or polycyclic groups can be substituted one or more times with a group from halogen, trihalomethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, cyano or amido, or a group of the formula -R ', -OR', SR ', -R'OR'',-R'SR'', - C (O) R ', -C (S) R', -C (O) OR ', -C (S) OR', -C (O) SR ', -C (S) SR', or a phenyl or phenoxy group, the group, in particular the phenyl or phenoxy group with a group consisting of halogen, trihalomethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, nitro, cyano or amido, or a group of the formula -R ', -OR', SR ', -R'OR'',-R'SR'', -C (O) R', -C (S) R ', -C (O) OR', -C (S) OR ', -C (O) SR ', -C (S) SR', -NR'C (O) R '', or OC (O) R 'can be substituted one or more times; in which R 'and R''independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, phenyl or a group of the formula NR''' R '''', where R '''andR''''independently of one another Is hydrogen or alkyl. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ein Isatin-Derivat gemäß folgender allgemeinen Formel IV

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist; wobei R²⁷ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Acylgruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-, Alkoxygruppe, ein- oder mehrfach substituiert sein kann; eine Gruppe der Formel -CH₂CN; eine Gruppe der Formel -CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; eine Gruppe der Formel -CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe mit Halogen und/oder Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder R^IV und R^V bilden zusammen mit den N-Atom an dem sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen monozyklischen Ring, wobei die heterozyklische Gruppe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Phenyl oder Benzyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet; R²⁸ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Gruppe der Formel -CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann; und R²⁹, R³⁰, R³¹ und R³² unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -NO₂; -CN; -CF₃; Alkyl; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder R³¹ und R³² wie oben definiert sind, und R²⁹ und R³⁰ zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring aromatisch, partiell gesättigt oder gesättigt sein kann, und der kondensierte Ring mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO₂, -CN, CF₃, und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''', ein- oder mehrfach substituiert sein kann wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.Composition according to claim 1, characterized in that the activator is an isatin derivative according to the following general formula IV

or is a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof; wherein R ^{27 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; an acyl group; a phenyl or benzyl group, the group, in particular the phenyl or benzyl group with a group selected from halogen, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , alkyl, cycloalkyl, hydroxy, alkoxy group, substituted one or more times can be; a group of the formula -CH ₂ CN; a group of the formula -CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or an alkyl group; a group of the formula -CH ₂ CONR ^IV R ^V , where R ^IV and R ^V independently of one another are hydrogen, alkyl, a phenyl or benzyl group, where the phenyl or benzyl group can be substituted one or more times with halogen and / or alkyl ; or R ^IV and R ^V together with the N atom to which they are attached form a 4- to 7-membered monocyclic ring, the heterocyclic group having a group selected from halogen, alkyl, cycloalkyl, alkyloxy, cycloalkyloxy, phenyl or Benzyl can be substituted one or more times; or a group of the formula -CH ₂ C (= NOH) NH ₂ ; R ^{28 is} hydrogen; an alkyl group; a cycloalkyl group; a group of the formula -CH ₂ CO ₂ R ', where R' is hydrogen or an alkyl group; or denotes a phenyl or benzyl group, where the phenyl or benzyl group can be substituted one or more times with substituents selected from halogen, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy; and R ²⁹ , R ³⁰ , R ³¹ and R ^{32 are} independently hydrogen; Halogen; -NO ₂ ; -CN; -CF ₃ ; alkyl; an alkoxy group; a phenyl or benzyl group, where the phenyl or benzyl group can be substituted one or more times with substituents selected from halogen, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , alkyl, cycloalkyl, hydroxy and alkoxy; or a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', where R''andR''' independently of one another are hydrogen or an alkyl group; or R ³¹ and R ^{32 are} as defined above, and R ²⁹ and R ³⁰ together form an additional 4- to 7-membered fused ring, where the fused ring can be aromatic, partially saturated or saturated, and the fused ring is selected with substituents from halogen, -NO ₂ , -CN, CF ₃ , and a group of the formula -SO ₂ NR''R ''', can be substituted one or more times, where R "and R"' independently of one another are hydrogen or an alkyl group , Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel VI hat:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist, wobei n 0 oder 1 ist, R¹⁰¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Allyl, Propyl und Cyclopropylmethyl; R¹⁰² Wasserstoff ist und R¹⁰³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und einer geschützten Hydroxyl-Gruppe oder R¹⁰² und R¹⁰³ zusammen eine Bindung bilden; R¹⁰⁴ und R¹⁰⁵ so ausgewählt sind, daß eine Gruppe Wasserstoff ist und jeweils die andere -OS(O)₂F und R¹⁰⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer geschützten Hydroxy-Gruppe, Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl und Arylalkyl.Composition according to one of Claims 1 to 8, characterized in that the calcineurin antagonist has a structure according to the following general formula VI:

or is a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof, wherein n is 0 or 1, R ^{101 is} selected from the group consisting of methyl, ethyl, allyl, propyl and cyclopropylmethyl; R ^{102 is} hydrogen and R ^{103 is} selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy and a protected hydroxyl group or R ¹⁰² and R ¹⁰³ together form a bond; R ¹⁰⁴ and R ¹⁰⁵ are selected so that one group is hydrogen and the other -OS (O) ₂ F and R ^{106 is} selected from the group consisting of hydrogen, a protected hydroxy group, lower alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and arylalkyl. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender Formel VII hat:

Composition according to claim 9, characterized in that the calcineurin antagonist has a structure according to the following formula VII:

Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel VIII hat:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist, wobei jedes der benachbarten Paare von R³³ und R³⁴, R³⁵ und R³⁶, und R³⁷ und R³⁸ unabhängig voneinander (a) zwei benachbarte Wasserstoffatome bedeuten kann, wobei R³⁴ auch eine Alkyl Gruppe sein kann oder (b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann; R³⁹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine geschützte Hydroxy-Gruppe, oder eine Alkoxy-Gruppe ist, oder eine Oxo-Gruppe zusammen mit R³³; R⁴⁰ und R⁴¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe sind R⁴² ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy Gruppen, eine Alkenyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-Gruppen, oder eine Alkyl-Gruppe substituiert mit einer Oxo-Gruppe ist; X eine Oxo-Gruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxy-Gruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder N-NR⁴³R⁴⁴ oder N-OR⁴⁵ bedeutet; R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom eine Alkylgruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe bedeutet, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵⁴ und R⁵⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe sind; R⁵⁶ ein optional substituiertes Ringsystem ist, das ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann; n eine ganze Zahl ist aus 1 und 2; und zusätzlich zu den oben aufgeführten Definitionen, Y, R⁴² und R⁵⁵, zusammen mit den Kohlenstoffatomen an denen sie sitzen, einen gesättigten oder ungesättigten 5 oder 6 gliedrigen, Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterozyklischen Ring darstellen können, der optional substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl, einer Gruppe der Formel -CH₂Se(C₆H₅), einer Alkyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-Gruppe(n).Composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that the calcineurin antagonist has a structure according to the following general formula VIII:

or is a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof, where each of the adjacent pairs of R ³³ and R ³⁴ , R ³⁵ and R ³⁶ , and R ³⁷ and R ^{38 can} independently represent (a) two adjacent hydrogen atoms, where R ^{34 can} also be an alkyl group or (b) can form a further bond between the carbon atoms; R ^{39 is} a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or an alkoxy group, or an oxo group together with R ³³ ; R ⁴⁰ and R ^{41 are} independently a hydrogen atom or a hydroxyl group, R ^{42 is} a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with one or more hydroxyl groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted with or is several hydroxy groups, or an alkyl group substituted with an oxo group; X represents an oxo group, (a hydrogen atom and a hydroxy group), (a hydrogen atom and a hydrogen atom), or N-NR ⁴³ R ⁴⁴ or N-OR ⁴⁵ ; R ⁴³ and R ⁴⁴ independently of one another represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an alkyl group, R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , R ⁴⁷ , R ⁴⁸ , R ⁴⁹ , R ⁵⁰ , R ⁵¹ , R ⁵⁴ and R ⁵⁵ independently are a hydrogen atom or an alkyl group; R ^{56 is} an optionally substituted ring system that can contain one or more heteroatoms; n is an integer from 1 and 2; and in addition to the definitions given above, Y, R ⁴² and R ⁵⁵ , together with the carbon atoms on which they are located, can represent a saturated or unsaturated 5 or 6-membered nitrogen, sulfur and / or oxygen-containing heterocyclic ring, which can be optionally substituted with one or more groups selected from alkyl, hydroxy, alkoxy, benzyl, a group of the formula -CH ₂ Se (C ₆ H ₅ ), an alkyl group substituted with one or more hydroxy group (s) , Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel XIV hat:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist, wobei R⁵⁷ die Formel

bedeutet, wobei R⁶² eine optional geschützte Hydroxy, Acyloxy, Halogen, OR''''' wobei R''''' eine Niederalkylgruppe, optional geschützt durch -O(CH₂)_mOH wobei m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei m eine Zahl von 2 bis 4 ist, oder -OCONH₂, und R^62a ein Wasserstoff bedeutet, oder R⁶² und R^62a zusammen eine Oxo-Gruppe darstellen, R⁶³ Hydroxy oder Methoxy bedeutet, und R⁶⁴ Hydroxy oder Acyloxy bedeutet; R⁵⁸ Wasserstoff, Acyloxy oder optional eine geschützte Hydroxy-Gruppe bedeutet und eine Einfach oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen ist die durch eine gestrichelte Linie verbunden sind; R⁵⁹ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist; entweder R⁶⁰ Wasserstoff oder Hydroxy ist und R^60a Wasserstoff ist oder R⁶⁰ und R^60a zusammen eine Oxo-Gruppe sind entweder R⁶¹ Hydroxy ist und R^61a Wasserstoff ist oder R⁶¹ und R^61a zusammen eine Oxo-Gruppe sind; und Y eine Gruppe der Formel -CH(OR⁶²)-CH₂-(CH₂)_n- oder -CH=CH-(CH₂)_n-, wobei R⁶² ein Niederalkyl bedeutet und n eine Nummer aus 1 und 2 darstellt.Composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that the calcineurin antagonist has a structure according to the following general formula XIV:

or is a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof, wherein R ^{57 is} the formula

means, where R ^{62 is} an optionally protected hydroxy, acyloxy, halogen, OR '''''whereR''''' is a lower alkyl group, optionally protected by -O (CH ₂ ) _m OH where m is a number from 2 to 4 , where m is a number from 2 to 4, or -OCONH ₂ , and R ^62a denotes a hydrogen, or R ⁶² and R ^62a together represent an oxo group, R ⁶³ denotes hydroxy or methoxy, and R ⁶⁴ denotes hydroxy or acyloxy ; R ^{58 represents} hydrogen, acyloxy or optionally a protected hydroxy group and is a single or double bond between the two carbon atoms which are connected by a dashed line; R ^{59 is} methyl, ethyl, n-propyl or allyl; either R ^{60 is} hydrogen or hydroxy and R ^{60a is} hydrogen or R ⁶⁰ and R ^60a together are an oxo group either R ^{61 is} hydroxy and R ^{61a is} hydrogen or R ⁶¹ and R ^61a together are an oxo group; and Y is a group of the formula -CH (OR ⁶² ) -CH ₂ - (CH ₂ ) _n - or -CH = CH- (CH ₂ ) _n -, where R ^{62 is} lower alkyl and n is a number from 1 and 2 , Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß einer der folgenden allgemeinen Formeln XVI-XXV hat:

wobei R⁶⁶ OH oder H ist; R⁸¹ und R⁶⁵ ausgewählt sind aus folgenden Gruppen von Substituenten:

R⁸² H, Methyl, Ethyl, Allyl oder Benzyl bedeutet; R⁸³ und R⁸⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; und R⁸⁵ ausgewählt ist aus folgender Gruppe von Substituenten:

Composition according to one of Claims 1 to 8, characterized in that the calcineurin antagonist has a structure according to one of the following general formulas XVI-XXV:

wherein R ^{66 is} OH or H; R ⁸¹ and R ^{65 are} selected from the following groups of substituents:

R ^{82 represents} H, methyl, ethyl, allyl or benzyl; R ⁸³ and R ^{84 represent} hydrogen, methyl or ethyl; and R ^{85 is} selected from the following group of substituents:

Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel XXVI hat:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist, wobei R^86a ausgewählt ist aus: (1) C_1-10-Alkyl, (2) substituiertem C_1-10-Alkyl, wobei das Alkyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H, J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H, J sind Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) Wasserstoff, (ii) C_1-10-Alkyl unsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a') Aryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (b') Heteroaryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH, (d') C_1-6-Alkoxy, (e') -CO₂H, (f') -CO₂-C_1-6-Alkyl, (g') -C_3-7-Cycloalkyl und (h') -OR⁹⁶, (iii) C_3-10-Alkenyl unsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a') Aryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (b') Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH, (d') C_1-6-Alkoxy, (e') -CO₂H, (f') -CO₂-C_1-6-Alkyl, (g') -C₃-7-Cycloalkyl und (h') -OR⁹⁶, (iv) R⁹¹ und R⁹² und das N an dem sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 3-7 gliedrigen Ring bilden, der ein oder zwei zusätzliche Heteroatome enthalten kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S(O)_p, NR⁹9, wobei R⁹⁹ Hydrogen ist oder C_1-6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl, und p ist 0, 1 oder 2, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, oder Piperizin, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und – S(O)_p-C_1-6-Alkyl; (3) substituiertem oder unsubstituiertem C_1-10-Alkyl, wobei eine oder mehrere der Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹, -O-, -S(O)_p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, NR⁹¹CO-, und NR⁹¹CONR⁹²-, und das Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)_p-C_1-6-Alkyl; (4) C_1-10-Alkyenyl, wobei Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält; (5) substituiertem C1-10-Alkenyl, wobei Alkyenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkyenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁰ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (6) C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and-NR⁹¹CONR⁹2-; (7) substituiertem C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR^{9 1}CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (8) C_2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält; (9) substituiertem C2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkynyl substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR^{9 1}CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (10) C_2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, und -NR⁹¹CONR⁹²-; (11) substituiertem C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and -NR⁹¹CONR⁹²-, und die Alkylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (12) Aryl, (13) Heteroaryl, (14) substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H und J sind; (15) substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H und J sind R⁸⁶ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryloxy G, H und J sind, Heteroaryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertes Heteroaryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Heteroaryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -OCONR⁹¹R⁹² und -OR⁹⁶ und R⁸⁷ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff; (2) C1-10-Alkyl; (3) Substituiertem -C1-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_{1- 3}-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR^{9 1}CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)_p-C_1-6-Alkyl; (4) C_3-10-Alkenyl; (5) Substituiertem C_3-10-Alkenyl, wobei eine oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (6) C_3-10-Alkynyl; (7) Substituiertem C_3-10-Alkynyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Ary1 G, H und J sind, -OCO-Ci-σ-Alkyl, -R⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)_p-C_1-6-Alkyl; R⁸⁸ Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁹⁶ oder C_1-6-Alkoxy bedeutet; R⁸⁹ Wasserstoff bedeutet oder R₈₈ und R₈₉ zusammen eine Bindung bilden; R⁹⁰ Methyl, Ethyl, Propyl oder Alkyl bedeutet; R⁹⁵ Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁹⁶ oder Fluor bedeutet; R⁹⁶ ausgewählt ist aus: -PO(OH)O-M⁺, wobei M⁺ ein positiv geladenes organisches oder anorganisches Gegenion ist, -SO₃-M⁺, -CO(CH2)qCO₂-M⁺, wobei q 1 bis 3 bedeutet, und -CO-C_1-6-Alkyl-NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind und das Alkyl unsusbstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, -NR116R117, wobei R116 und R117 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a') Wasserstoff und (b') C_1-6-Alkyl, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, Phenyl, substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, -SH und -S-C_1-6-Alkyl; R⁹⁷ OH oder H ist, oder R⁹⁷ und R⁹⁸ zusammen eine Doppelbindung bilden; W O, (H, OH) oder (H, H) ist; G, H und J unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) C1-10-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, -OR⁹¹, -OR⁹⁶, -OCOR⁹¹, -OCO2R⁹¹, NR⁹¹R⁹², -CHO, -NR⁹¹COC_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CO2C_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², (c) C_1-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and -NR⁹¹CONR⁹²-, -CO-, -CH(OH)-, Alkyenyl oder Alkynyl und das Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, OR⁹¹, -OR⁹⁶, -OCOR⁹¹, -OCO2R⁹¹, NR⁹¹R⁹², -CHO, -NR⁹¹COC_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO2C_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², (d) Aryl, (e) substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (f) Heteroaryl, (g) substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (h) substituiertem und unsubstituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (i) substituiertem und unsubstituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (j) NO2, (k) Halogen (l) NR⁹¹R⁹², (m) -CN, (n) -CHO, (o) -CF₃, (p) -SR⁹³, wobei R⁹³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, (q) -SOR⁹³ (r) -SO₂R⁹³, (s) -CONR⁹¹R⁹², (t) R⁹⁴O(CH₂)m-, wobei R⁹⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_{2 -3}-Alkyl, -CF₃, Phenyl, R⁹⁶ oder Naphtyl ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, (u) -CH(OR⁹⁷)(OR⁹⁸), wobei R⁹⁷ und R⁹⁸ C_1-3-Alkyl ist oder zusammen eine Ethyl- oder Propyl-Brücke bilden, (v) R⁹⁴CO(CH₂)m-, wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, (w) R⁹⁴O2C(CH₂)_m-, wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, und (x) -R⁹⁶; oder irgendwelche zwei von G, H und J zusammengefügt sein können und einen gesättigten Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden, wobei diese Ringatome 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wie Dioxolanyl oder Dioxanyl; X', Y', und Z' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Halogen, NO₂, NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -CN, -CHO, CF3, -SR⁹³, wobei R⁹³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, -SOR⁹³, wobei R⁹³ wie oben definiert ist, -SO₂R⁹³, wobei R⁹³ wie oben definiert ist, -CONR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, R⁹⁴O(CH₂)m- wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, -CH(OR⁹⁷)(OR⁹⁸), wobei R⁹⁷, und R⁹⁸ wie oben definiert sind, -R⁹⁴CO(CH₂)m- wobei R⁹⁴, und m wie oben definiert sind, R⁹⁴O2C(CH₂)m- wobei R⁹⁴, und m wie oben definiert sind und -R⁹⁶ und n 1 oder 2 ist.Composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that the calcineurin antagonist has a structure according to the following general formula XXVI:

or a pharmaceutically acceptable salt, oxide or hydrate thereof, wherein R ^{86a is} selected from: (1) C _1-10 alkyl, (2) substituted C _1-10 alkyl, the alkyl being substituted with one or several substituents selected from: aryl, substituted aryl where the substituents are G, H, J, heteroaryl, substituted heteroaryl where the substituents are G, H, J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, where the substituents G, H, J are heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H, J, arylC _1-3 alkoxy, substituted arylC _1-3 alkoxy, where the substituents G, H, J are hydroxy, Oxo, -OCO-C _1-6 alkyl, NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ⁹² are selected independently of one another from: (i) hydrogen, (ii) C _1-10 alkyl unsubstituted or alkyl substituted with one or several substituents selected from: (a ') aryl which is unsubstituted or substituted by G, H and J, (b') heteroaryl which is unsubstituted is or substituted with G, H and J, (c ') -OH, (d') C _1-6 alkoxy, (e ') -CO ₂ H, (f') -CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, (g ') -C _3-7 -cycloalkyl and (h') -OR ⁹⁶ , (iii) C _3-10 -alkenyl unsubstituted or alkyl substituted with one or more substituents selected from: (a ') aryl, which is unsubstituted or substituted with G, H and J, (b ') heteroaryl which is unsubstituted or substituted with G, H and J, (c') -OH, (d ') C _1-6 alkoxy, (e ') -CO ₂ H, (f') -CO ₂ -C _1-6 alkyl, (g ') -C ₃ -7-cycloalkyl and (h') -OR ⁹⁶ , (iv) R ⁹¹ and R ⁹² and the N to which they are attached form an unsubstituted or substituted 3-7 membered ring which can contain one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of O, S (O) _p , NR ⁹ 9, where R ^{99 is} hydrogen is or C _1-6 alkyl is unsubstituted or substituted with phenyl, and p is 0, 1 or 2, such as morpholine, thiomorpholine, piperidine, or piperizine, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , - NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and - S (O) _p -C _1-6 alkyl; (3) substituted or unsubstituted C _1-10 alkyl, wherein one or more of the alkyl carbons are replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ , -O-, -S (O) _p -, -CO2-, -O2C- , -CONR ⁹¹ -, NR ⁹¹ CO-, and NR ⁹¹ CONR ⁹² -, and the alkyl can be substituted with one or more substituents selected from: Aryl, substituted aryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryl, substituted heteroaryl, where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl, where the substituents are G, H and J are heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H and J, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 -alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CO ₂ -C _{1 -6-} alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) _p -C _1-6 alkyl; (4) C _1-10 -alkenyl, where alkenyl contains one to four double bonds; (5) substituted C1-10 alkenyl, where alkyenyl contains one to four double bonds and the alkyl or alkyenyl can be substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryl, substituted heteroaryl, where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H and J, Aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , - OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁰ and -S (O) pC _1-6 alkyl; (6) C _2-10 alkenyl, the alkenyl containing one to four double bonds and one or more alkyl carbons being replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ -, -O-, -S (O) _p -, - CO ₂ -, -O ₂ C-, -CONR ⁹¹ -, -NR ⁹¹ CO-, and-NR ⁹¹ CONR ⁹ 2-; (7) substituted C _2-10 alkenyl, where the alkenyl contains one to four double bonds and where one or more alkyl carbons can be replaced by a group selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryl , substituted heteroaryl, where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H and J , Aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , wherein R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1- 6 -alkyl-R ⁹² , -NR ^{9 1} CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) pC _1-6 alkyl; (8) C _2-10 alkynyl, the alkynyl containing one to four double bonds; (9) substituted C2-10 alkynyl, where the alkynyl contains one to four double bonds and the alkyl or alkynyl can be substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryl , substituted heteroaryl, where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl, where the substituents are G, H and J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H and J , Aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ^{9 1} CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) pC _1-6 alkyl; (10) C _2-10 -alkynyl, the alkynyl containing one to four double bonds and in which one or more carbon atoms are replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ -, -O-, -S (O) _p -, - CO ₂ -, -O ₂ C-, -CONR ⁹¹ -, -NR ⁹¹ CO-, and -NR ⁹¹ CONR ⁹² -; (11) substituted C _2-10 alkenyl, the alkynyl containing one to four double bonds and in which one or more carbon atoms can be replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ -, -O-, -S (O) p- , -CO2-, -O2C-, -CONR ⁹¹ -, -NR ⁹¹ CO-, and -NR ⁹¹ CONR ⁹² -, and the alkyl group can be substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents G, H and J are heteroaryl, substituted heteroaryl where the substituents are G, H and J, C _1-6 alkoxy, aryloxy, substituted arylaryl where the substituents are G, H and J, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, where the substituents are G, H and J, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy where the substituents are G, H and J, hydroxy, oxo, -OCO-C _1-6 alkyl , -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CO ₂ -C _1-6 -alkyl-R ⁹² , - NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -OCONR ⁹¹ R ⁹² , -COOR ⁹¹ , -CHO, -OR ⁹⁶ and -S (O) pC _1-6 alkyl; (12) aryl, (13) heteroaryl, (14) substituted aryl where the substituents are G, H and J; (15) substituted heteroaryl where the substituents G, H and J are R ^{86 is} selected from: hydrogen, hydroxy, C _1-6 alkoxy, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents on aryl are G, H and J, unsubstituted or substituted aryloxy, where the substituents on aryloxy are G, H and J, heteroaryl-C _1-3 alkoxy, substituted heteroaryl-C _1-3 alkoxy, where the Substituents on the heteroaryl are G, H and J, unsubstituted or substituted heteroaryloxy, the substituents on the aryl being G, H and J, -OCO-C _1-6 -alkyl, -OCONR ⁹¹ R ⁹² and -OR ⁹⁶ and R ^{87 is} selected from: (1) hydrogen; (2) C1-10 alkyl; (3) substituted -C1-10 alkyl, wherein one or more substituents are selected from: hydroxy, oxo, C _1-6 alkoxy, aryl C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _{1- 3} alkoxy, where the substituents on aryl are G, H and J, unsubstituted or substituted aryloxy, where the substituents on aryl are G, H and J, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ^{9 1} CO-C _1-6 alkyl-R ⁹² , wherein R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -COOR ⁹¹ , wherein R ^{91 is} as defined above, -CHO, -OR ⁹⁶ , -S (O) _p -C _1-6 alkyl; (4) C _3-10 alkenyl; (5) substituted C _3-10 alkenyl, one or more substituents being selected from: hydroxy, oxo, C _1-6 alkoxy, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, where the substituents on aryl are G, H and J, unsubstituted or substituted aryloxy, where the substituents on aryl are G, H and J, -OCO-C _1-6 alkyl, -NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 alkyl-R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, -COOR ⁹¹ , wherein R ^{91 is} as defined above, -CHO, -OR ⁹⁶ , -S (O) pC _1-6 alkyl; (6) C _3-10 alkynyl; (7) substituted C _3-10 alkynyl, where one or more substituents are selected from: hydroxy, oxo, C _1-6 alkoxy, aryl-C _1-3 alkoxy, substituted aryl-C _1-3 alkoxy, wherein the substituents on aryl are G, H and J, unsubstituted or substituted aryloxy, where the substituents on Ary1 are G, H and J, -OCO-Ci-σ-alkyl, -R ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ⁹² as defined above, -NR ⁹¹ CO-C _1-6 -alkyl-R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, COOR ⁹¹ , wherein R ^{91 is} as defined above, -CHO, -OR ⁹⁶ , - S (O) _p -C _1-6 alkyl; R ^{88 represents} hydrogen, hydroxy, -OR ⁹⁶ or C _1-6 alkoxy; R ^{89 is} hydrogen or R ₈₈ and R ₈₉ together form a bond; R ^{90 represents} methyl, ethyl, propyl or alkyl; R ^{95 represents} hydrogen, hydroxy, -OR ⁹⁶ or fluorine; R ^{96 is} selected from: -PO (OH) OM ⁺ , where M ^{+ is} a positively charged organic or inorganic counterion, -SO ₃ -M ⁺ , -CO (CH2) qCO ₂ -M ⁺ , where q is 1 to 3 , and -CO-C _1-6 alkyl-NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above and the alkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from: hydroxy, C _1-6 alkoxy , -NR116R117, where R116 and R117 are independently selected from: (a ') hydrogen and (b') C _1-6 alkyl, -COOR ⁹¹ , where R ^{91 is} as defined above, phenyl, substituted phenyl, where the Substituents G, H and J are heteroaryl, -SH and -SC _1-6 alkyl; R ^{97 is} OH or H, or R ⁹⁷ and R ⁹⁸ together form a double bond; W is O, (H, OH) or (H, H); G, H and J are independently selected from: (a) hydrogen, (b) C1-10 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents G ', H' and J 'are heteroaryl, substituted heteroaryl, where the substituents are G', H 'and J', unsubstituted or substituted aryloxy, the substituents on the aryl being G ', H' and J ', -OR ⁹¹ , -OR ⁹⁶ , -OCOR ⁹¹ , -OCO2R ⁹¹ , NR ⁹¹ R ⁹² , -CHO, -NR ⁹¹ COC _1-6 -alkyl-R ⁹² , NR ⁹¹ CO2C _1-6 -alkyl-R ⁹² , NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , -CONR ⁹¹ R ⁹² , -CONR ⁹¹ R ⁹² , (c) C _1-10 alkyl, where one or more carbon atoms are replaced by a group selected from: -NR ⁹¹ -, -O-, -S (O) p-, -CO2-, -O2C-, -CONR ⁹¹ -, -NR ⁹¹ CO-, and -NR ⁹¹ CONR ⁹² -, -CO-, -CH (OH) -, alkyenyl or alkynyl and the alkyl can be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from: aryl, substituted aryl, where the substituents G ', H' and J 'are heteroaryl, substituted heteroaryl, the substituents being G', H 'and J', unsubstituted or substituted aryloxy, the substituents on the aryl being G ', H' and J ', OR ⁹¹ , -OR ⁹⁶ , -OCOR ⁹¹ , -OCO2R ⁹¹ , NR ⁹¹ R ⁹² , -CHO, -NR ⁹¹ COC _1-6 -alkyl-R ⁹² , -NR ⁹¹ CO2C _1-6 -alkyl-R ⁹² , NR ⁹¹ CONR ⁹¹ R ⁹² , - OCONR ⁹¹ R ⁹² , -CONR ⁹¹ R ⁹² , (d) aryl, (e) substituted aryl, where the substituents are G ', H' and J ', (f) heteroaryl, (g) substituted heteroaryl, where the substituents G ', H' and J 'are (h) substituted and unsubstituted aryloxy where the substituents are G', H 'and J', (i) substituted and unsubstituted heteroaryloxy where the substituents are G ', H' and J ' , (j) NO2, (k) halogen (l) NR ⁹¹ R ⁹² , (m) -CN, (n) -CHO, (o) -CF ₃ , (p) -SR ⁹³ , where R ^{93 is} hydrogen, C _1-6 alkyl, trifluoromethyl or phenyl, (q) -SOR ⁹³ ( r) -SO ₂ R ⁹³ , (s) -CONR ⁹¹ R ⁹² , (t) R ⁹⁴ O (CH ₂ ) m-, where R ^{94 is} hydrogen, C _1-6 alkyl, hydroxy-C _{2 -3} alkyl , -CF ₃ , phenyl, R ⁹⁶ or naphthyl and m is 0, 1, 2 or 3, (u) -CH (OR ⁹⁷ ) (OR ⁹⁸ ), wherein R ⁹⁷ and R ^{98 is} C _1-3 alkyl or together represent an ethyl or propyl bridge form, (v) R ⁹⁴ CO m- _(CH2), wherein R ⁹⁴ and m are as defined above, (w) R ⁹⁴ O2C _{(CH2) m} -, wherein R ⁹⁴ and m are as defined above, and (x) -R ⁹⁶ ; or any two of G, H and J may be joined together to form a saturated ring of 5, 6 or 7 ring atoms, these ring atoms containing 1 or 2 oxygen atoms and the remaining ring atoms being carbon, such as dioxolanyl or dioxanyl; X ', Y', and Z 'are independently selected from: hydrogen, C _1-7 alkyl, C _2-6 alkenyl, halogen, NO ₂ , NR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above are -CN, -CHO, CF3, -SR ⁹³ , where R ^{93 is} hydrogen, C _1-6 alkyl, trifluoromethyl or phenyl, -SOR ⁹³ , where R ^{93 is} as defined above, -SO ₂ R ⁹³ , where R ^{93 is} as defined above, -CONR ⁹¹ R ⁹² , where R ⁹¹ and R ^{92 are} as defined above, R ⁹⁴ O (CH ₂ ) m- where R ⁹⁴ and m are as defined above, -CH (OR ⁹⁷ ) ( OR ⁹⁸ ), where R ⁹⁷ and R ^{98 are} as defined above, -R ⁹⁴ CO (CH ₂ ) m- where R ⁹⁴ , and m are as defined above, R ⁹⁴ O2C (CH ₂ ) m- where R ⁹⁴ , and m are as defined above and -R ⁹⁶ and n is 1 or 2. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus, Tacrolimus, 13-Desmethyl-Derivate von Tacrolimus (L-685487), L-683519 und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus ist.Composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that the Calcineurin antagonist cyclosporin A, cyclosporin G, cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus, Tacrolimus, 13-desmethyl derivatives of tacrolimus (L-685487), L-683519 and / or 17-ethyl derivatives of tacrolimus. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der IK-Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO), Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-t-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-bertzimidazol-2-on, 1,3-Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Düsoprpyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-isopropyl -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dibrom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Zoxazolamin, 2-Aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-formyl--5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol; 1-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-2-acetonaphton oxim; O-Ethyl-1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Benzyloxy-2-acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyacetophenon-oxim; 1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-vitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-1-yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat, 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)malononitril, 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-1-carboxylat, 1-(4-chlorphenyl)-1-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-1-methyl-1Hindol-2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-vitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxy-carbonylmethyl)-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methylisatin-3-oximComposition according to one of claims 1 and 9 to 15, characterized in that the IK potassium channel activator is selected from 1-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1,3-diethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl 5-chlorobenzoxazolone, 1-ethyl-2-benzimidazolinone (1-EBIO), 1-ethyl-4,5-dichloro-2-benzimidazolinone, 6-hydroxy-chlorozoxazone, 5,6-dichloro-1-ethyl-1,3 dihydro-2H-benzimidazol-2-one (DCEBIO), chlorzoxazone, theophylline, caffeine, IBMX, 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazole- 2-one, 1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-isopropyl-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-one, 1-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-t-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-phenyl- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-bertzimidazol-2-one, 1,3-diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazole- 2-one, 1,3-dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-diisopryl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3- methyl-1,3-dihyd ro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-isopropyl -1,3-dihydro-2H-benzimidazole- 2-one, 1-ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dimethyl 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-chloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dichloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-difluoro-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-chloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazole- 2-one, 5-fluoro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-difluoro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-bromo-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dibromo-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, zoxazolamine, 2- Aldoximo-1-naphthol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorophenol; O-benzyl-2-formyl - 5,6-dichlorophenol oxime; O-methyl-2-formyl-5,6-dichlorophenol oxime; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol; 1-hydroxy-2-acetonaphthone oxime; 1-methoxy-2-acetonaphtone oxime; O-ethyl-1-methoxy-2-acetonaphthone oxime; 1-ethoxy-2-acetonaphthone oxime; 1-benzyloxy-2-acetonaphthone oxime; 2-hydroxy-3,4-dimethylacetophenone oxime; 2-methoxy-3,4-dimethylacetophenone oxime; 2-hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenone oxime; 2,3,4-Trimethoxyacetophenone oxime; 1-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphthone oxime; 1-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphthone oxime; 1- (2-propyloxy) -2-acetonaphthone oxime; N- (2-acetylphenyl) acetamide oxime, 1,3-diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto [1,2-d] imidazolinone, 1-ethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphto- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -oxazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-quinolino- [5,6-d] imidazolinone, 3-benzyl- (2,1,3-thia-diazolo) - [4,5-g] -benzimidazolone, diethyl-2- (4-fluorophenyl ) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (4-picolyl) malonate; Diethyl-2-phenyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (5-chloro-2-vitro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2-benzyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2 - [(benzotriazol-1-yl) methyl] malonate; Diethyl-2- (2-thienyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4- (acetylamino) phenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4- (benzoylamino) phenyl) -2- (2-pico lyl) malonate, 2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malononitrile, 2- (3-phenoxyphenyl) butyronitrile; 2- (2-Chlorophenyl) butyronitrile; Dicyclopropan- (4-chlorophenyl) carbinol; Ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclopentane-1-carboxylate, 1- (4-chlorophenyl) -1- (3-methyl-5-oxadiazolyl) cyclopentane, 5,7-dinitro-1-methyl-1-hindol- 2,3-dione-3- (O-methyloxime); 5-bromo-7-vitro-1H-indole-2,3-dione-3-oxime; 5-bromoisatin 3-oxime; 5,6-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; 4.5-dichloroisatin 3-oxime; 4,5-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; O-methyl-4,5-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; Benzoisatin-3-oxime; 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl-6,7-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; 6,7-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; Ot-butyl-6,7-dichloro-isatin 3-oxime; O - ((4-phenyl-piperazin-1-yl) carbonylmethyl) -6,7-dichloro-isatin 3-oxime; 6-fluoro-7-methoxyisatin 3-oxime; O- (4-chlorobenzylamino) methyl-6,7-dichloroisatin 3-oxime; 6,7-difluoroisatin 3-oxime; 6,7-dimethylisatin 3-oxime; 5,6-dichloroisatin 3-oxime; O-carboxymethyl-5-bromoisatin 3-oxime; O- (ethoxy-carbonylmethyl) -5-bromoisatin 3-oxime; O- (carboxymethyl) -6,7-dichloroisatin 3-oxime; O- (carboxymethyl) -6,7-dichloroisatin 3-oxime; 6-chloro-7-methylisatin 3-oxime; 6-fluoro-7-methylisatin 3-oxime Zusammensetzung nach der Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der IK-Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3- Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon, 6-Hydroxychlorzoxazone, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO), Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Isopropyl-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, 1-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-t-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diisoprpyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-isopropyl -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dibrom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Zoxazolamin, 2-Aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-formyl--5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol; 1-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; O-Ethyl-1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Benzyloxy-2-acetonaphtonoxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyacetophenon-oxim; 1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4- fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-1-yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat, 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril, 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-1-carboxylat, 1-(4-chlorphenyl)-1-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxycarbonylmethyl)-5-bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim und 6-Fluor-7-methylisatin-3-oxim und der Calcineurin-Antagonist ausgewählt ist aus Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus, Tacrolimus, 13-Desmethyl-Derivate von Tacrolimus und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus.Composition according to claim 1, characterized in that the IK potassium channel activator is selected from 1-ethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 1,3-diethyl-4,5-dichlorobenzimidazolone, 3-ethyl-5-chlorobenzoxazolone, 1-ethyl-2-benzimidazolinone (1-EBIO), 1-ethyl-4,5-dichloro-2-benzimidazolinone, 6-hydroxychlorzoxazone, 5,6-dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (DCEBIO), Chlorzoxazone, theophylline, caffeine, IBMX, 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-t-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-diethyl-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-one, 1,3-dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1,3-diisoprpyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-isopropyl -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 1-ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-chloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dichloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-fluoro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-difluoro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-chloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-fluoro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-difluoro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5-bromo-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5,6-dibromo-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, Zoxazolamine, 2-aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorophenol; O-benzyl-2-formyl - 5,6-dichlorophenol oxime; O-methyl-2-formyl-5,6-dichlorophenol oxime; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol; 1-hydroxy-2-acetonaphthone oxime; 1-methoxy-2-acetonaphthone oxime; O-ethyl-1-methoxy-2-acetonaphthone oxime; 1-ethoxy-2-acetonaphthone oxime; 1-benzyloxy-2-acetonaphtonoxim; 2-hydroxy-3,4-dimethylacetophenone oxime; 2-methoxy-3,4-dimethylacetophenone oxime; 2-hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenone oxime; 2,3,4-Trimethoxyacetophenone oxime; 1-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphthone oxime; 1-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphthone oxime; 1- (2-propyloxy) -2-acetonaphthone oxime; N- (2-acetylphenyl) acetamide oxime, 1,3-diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] imidazolinone, 1-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] imidazolinone; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -oxazolinon; 3-ethyl-naphtho- [1,2-d] -imidazolinon; 3-ethyl-quinolino- [5,6-d] imidazolinone, 3-benzyl- (2,1,3-thia-diazolo) - [4,5-g] -benzimidazolone, Diethyl 2- (4-fluorophenyl) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2- (4-picolyl) malonate; Diethyl-2-phenyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2- (5-chloro-2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (3-picolyl) malonate; Diethyl 2-benzyl-2- (3-picolyl) malonate; Diethyl-2- (4-nitrophenyl) -2 - [(benzotriazol-1-yl) methyl] malonate; Diethyl-2- (2-thienyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4- (acetylamino) phenyl) -2- (2-picolyl) malonate; Diethyl 2- (4- (benzoylamino) phenyl) -2- (2-picolyl) malonate, 2- (4-nitrophenyl) -2- (2-picolyl) malononitrile, 2- (3-phenoxyphenyl) butyronitrile; 2- (2-Chlorophenyl) butyronitrile; Dicyclopropan- (4-chlorophenyl) carbinol; Ethyl 1- (4-chlorophenyl) cyclopentane-1-carboxylate, 1- (4-chlorophenyl) -1- (3-methyl-5-oxadiazolyl) cyclopentane, 5,7-dinitro-1-methyl-1H-indole-2,3-dione-3- (O-methyloxime); 5-bromo-7-nitro-1H-indole-2,3-dione-3-oxime; 5-bromoisatin 3-oxime; 5,6-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; 4.5-dichloroisatin 3-oxime; 4,5-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; O-methyl-4,5-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; Benzoisatin-3-oxime; 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl 6,7-dichloroisatin 3-oxime; O-methyl-6,7-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; 6,7-dichloro-1-methylisatin 3-oxime; O-t-butyl-6,7-dichloro-isatin 3-oxime; O - ((4-phenyl-piperazin-1-yl) carbonylmethyl) -6,7-dichloro-isatin 3-oxime; 6-fluoro-7-methoxyisatin 3-oxime; O- (4-chlorobenzylamino) methyl-6,7-dichloroisatin 3-oxime; 6,7-difluoroisatin 3-oxime; 6,7-dimethylisatin 3-oxime; 5,6-dichloroisatin 3-oxime; O-carboxymethyl-5-bromoisatin 3-oxime; O- (ethoxycarbonylmethyl) -5-bromoisatin 3-oxime; O- (carboxymethyl) -6,7-dichloroisatin 3-oxime; O- (carboxy-methyl) -6,7-dichloroisatin 3-oxime; 6-chloro-7-methylisatin-3-oxime and 6-fluoro-7-methylisatin-3-oxime and the Calcineurin antagonist selected is from Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, cyclosporin D, dihydrocyclosporin D, cyclosporin E, cyclosporin F, cyclosporin H, cyclosporin I, ASM-240, pimecrolimus, tacrolimus, 13-desmethyl derivatives of tacrolimus and / or 17-ethyl derivatives of tacrolimus. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Menge der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.Medicines containing an effective amount of Composition according to one of claims 1 to 17 and optionally Additives and / or auxiliaries. Verwendung eines Arzneimittels nach Anspruch 18 zur Therapie einer entzündlichen Erkrankungen, proliferativen Erkrankungen oder Sichelzellanämie.Use of a medicament according to claim 18 for the therapy of an inflammatory Diseases, proliferative diseases or sickle cell anemia. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündliche Erkrankung, eine Allergie, eine entzündliche Hauterkrankung, eine Graft-versus Host Erkrankung nach Transplantation oder eine Autoimmunerkrankung ist.Use according to claim 19, characterized in that that the inflammatory Disease, an allergy, an inflammatory skin disease, a Graft versus host disease after transplant or an autoimmune disease is. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündliche Hauterkrankung Alopecia areata, Alopecia totalis, Alopecia subtotalis, Alopecia universalis, Alopecia diffusa, atopische Dermatitis, Lupus erythematodes der Haut, Lichen planus, Dermatomyostis der Haut, atopisches Ekzem, Neurodermitis, Morphea, Sklerodermie, Psoriasis vulgaris, Psoriasis capitis, Psoriasis guttata, Psoriasis inversa, Alopecia areata Ophiasis-Typ, androgenetische Alopezie, allergisches Kontaktekzem, irritatives Kontaktekzem, Kontaktekzem, Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Pemphigus vegetans, vernarbendes Schleimhautpemphigoid, bullöses Pemphgoid, Schleimhautpemphigoid, Dermatitis, Dermatitis herpetiformis duhring, Urticaria, Necrobiosis lipoidica, Erythema nodosum, Lichen vidal, Prurigo simplex, Prurigo nodularis, Prurigo acuta, lineare IgA Dermatose, polymorphe Lichtdermatose, Erythema solaris, Lichen sclerosus et atrophicans, Exanthem der Haut, Arzneimittelexanthem, Purpura chronica progressiva dihidrotisches Ekzem, Ekzem, fixes Arzneiexanthem, photoallergische Hautreaktion, Lichen simplex eriorale Dermatitis oder „Graft versus Host-Disease", insbesondere Neurodermitis oder Psoriasis ist.Use according to claim 20, characterized in that that the inflammatory Skin disease alopecia areata, alopecia totalis, alopecia subtotalis, Alopecia universalis, Alopecia diffusa, atopic dermatitis, lupus erythematosus of the skin, lichen planus, dermatomyostis of the skin, atopic eczema, neurodermatitis, morphea, scleroderma, psoriasis vulgaris, psoriasis capitis, psoriasis guttata, psoriasis inversa, Alopecia areata ophiasis type, androgenetic alopecia, allergic Contact eczema, irritative contact eczema, contact eczema, pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Pemphigus vegetans, scarring Mucosal pemphigoid, bullous Pemphgoid, mucosal pemphigoid, dermatitis, dermatitis herpetiformis duhring, urticaria, necrobiosis lipoidica, erythema nodosum, lichen vidal, prurigo simplex, prurigo nodularis, prurigo acuta, linear IgA dermatosis, polymorphic light eruption, erythema solaris, lichen sclerosus et atrophicans, skin rash, drug rash, Purpura chronica progressiva dihidrotic eczema, eczema, fixed Drug rash, photoallergic skin reaction, lichen simplex eriorale Dermatitis or “graft versus host disease ", especially neurodermatitis or psoriasis.