DE10250870A1

DE10250870A1 - Zusammensetzung enthaltend Aktivatoren von IK-Kaliumkanälen und Calcineurin-Antagonisten und deren Verwendung

Info

Publication number: DE10250870A1
Application number: DE10250870A
Authority: DE
Inventors: Susanne Kaesler; Heidi KÖGEL; Christian Alzheimer; Michael Sych
Original assignee: Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ; Switch Biotech AG; Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
Current assignee: Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ; Switch Biotech AG; Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
Priority date: 2002-10-31
Filing date: 2002-10-31
Publication date: 2004-05-13
Also published as: AU2003301746A8; WO2004039409A2; WO2004039409A3; AU2003301746A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, enthaltend Aktivatoren von "intermediate conductance" Kaliumkanälen und Calcineurin-Antagonisten, sowie deren Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, insbesondere inflammatorischer Hauterkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen enthaltend Aktivatoren von „intermediate conductance" (IK) Kaliumkanälen und Calcineurin-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, proliferativer Erkrankungen und Sichelzellenanämie insbesondere inflammatorischer Hauterkrankungen.
Eine große Anzahl von Menschen leiden an entzündlichen Erkrankungen, insbesondere entzündlichen Hauterkrankungen wie z.B. Psoriasis und Neurodermitis, aber auch an verschiedensten Ekzemen wie Urtikaria, Vaskulitis allergica, allergische Alveolitis, Kontaktekzem, seborrhöisches Ekzem, dishidrotisches Ekzem oder Arzneiekzem und allergische Hauterkrankungen. Zufriedenstellende Therapien dieser Krankheiten existieren zumeist nicht. Beispielsweise werden im Falle von Psoriasis und Neurodermitis immunsuppressive Therapien eingesetzt, die jedoch trotz der Nebenwirkungen nur eingeschränkte Wirksamkeit zeigen. Viele Patienten müssen eine Vielzahl verschiedener Therapien austesten, um die jeweils für sie wirksamste zu identifizieren. Die vorliegende Erfindung stellt neue Zusammensetzung für die Therapie dieser Erkrankungen bereit.
Die Familie der Kaliumkanäle ist eine sehr heterogene Gruppe, die sich in fünf Unterfamilien einteilen läßt: die spannungsaktivierten Kaliumkanäle (Kv), die „long QT related" Kaliumkanäle, die „inward rectifying" Kaliumkanäle und die Calcium-aktivierten Kaliumkanäle. Die spannungsabhängigen Kaliumkanäle wurden in einer Vielzahl von Veröffentlichungen als geeignete Ziele zur Behandlung von Krankheiten der Haut genannt (beispielsweise in WO 99/07411; WO 97/18332; WO 99/25703), dennoch sind bislang keine Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit gestörter Keratinozytenaktivität stehen, und die die Aktivität der spannungsabhängigen Kaliumkanäle beeinflussen würden, entwickelt worden.
Die Calcium-aktivierten-Kaliumkanäle werden in drei gut charakterisierte Untergruppen eingeteilt: die „small-conductance" (SK); „intermediate conductance" (IK) und „big-conductance" (BK) Kaliumkanäle. Diese Untergruppen unterscheiden sich in ihrer Spannungs- und Calcium-Sensititvität, ihrem Expressionsprofil, der biologischen Funktion und ihren pharmakologischen Eigenschaften.
Homologe des IK-Kaliumkanals wurden sowohl im Menschen (hIK1 oder hsk4; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656; Joiner et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 : 11013-11018; WO 99/03882; WO 98/11139) als auch in der Maus (mIK1; Vandorpe et al.. 1998, J. Biol. Chem. 273: 21542-21553) identifiziert. Aufgrund der gleichen Eigenschaften wird angenommen, daß der in Erythrozyten rein elektrophysiologisch und pharmakologisch charakterisierte Gardos-Kanal mit hIK1 identisch ist (Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656). Der Gardos-Kanal spielt eine wichtige Funktion bei der Stärke der Ausprägung des Sichelzellenanämie-Phänotyps, indem er die Dehydratisierung und das Volumen erkrankter Erythrozyten beeinflußt (Curran, supra). In der Maus wurde die den IK-Kaliumkanal kodierende cDNA aus Erythroleukämie-Zellen isoliert (Vandorpe et al., supra). In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß die Expression von mIK1 während der Differenzierung von ES-Zellen zu erythroiden Zellen erhöht wird. Zudem konnte die Proliferation und Differenzierung durch Inhibitoren des Ionenkanals inhibiert werden.
Auffällig ist, daß der IK-Kaliumkanal im Menschen im Gegensatz zu SK-Kanälen nur in wenigen Zelltypen und Organen exprimiert wird (WO 99/03882; Ishii et al. 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11651-11656; Joiner et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 : 11013-11018): in allen Veröffentlichungen wird gezeigt, daß die Expression auf nicht elektrisch erregbare Organe, wie Plazenta und Prostata beschränkt ist, während keine Expression im Gehirn oder im Herzen nachgewiesen wurde. Dies spiegelt sich in der Lehrmeinung wieder, daß die Expression von hIK im Menschen auf Zellen des Blutes (z.B. B- und T-Lymphozyten sowie Erythrozyten) und des Blutgefäßsystems (z.B. Endothelzellen der Niere, des Mesenteriums Kapillarendothelzellen im Hirn (Kohler et al., 2000, Circ. Res. 87: 496-503) beschränkt ist (WO 00/34248). Weiterhin wurde die Expression des IK1-Kanals in Zellen der Harnblase sowie des Dickdarms gezeigt (Ohya et al., 2000, Jpn. J. Pharmacol. 84:97-100; Warth et al., 1999, Pflügers Arch. 438: 437-444).
Neben dem Einsatz zur Modulation der Sichelzellenanämie wurde die Verwendung von hIK1 zur Diagnose, Prävention oder Behandlung von Krankheiten, die mit disfunktionellen Leukozyten im Zusammenhang stehen, vorgeschlagen (WO 99/25347). Außerdem finden Inhibitoren des IK-Kaliumkanals bei der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Diarrhöe und zystischer Fibrose Anwendung. Es wurde vorgeschlagen, daß die Aktivierung von IK-Kaliumkanäle eine entscheidende Rolle bei der Ca²⁺-Kaskade in T-Zellen spielt, die letztendlich zur Aktivierung der T-Zellen selber führt. Inhibitoren des IK-Kaliumkanals wurden daher bereits als Immunsuppressiva und als Ersatz für die immunsupressiv aktiven Stoffe FK506, Rapamycin und Cyclosporin A vorgeschlagen (Jensen et al., Cunent Drug Targets, 2001, 2: 401-422). Letztere werden bspw. häufig bei der Therapie schwerer Psoriasis topisch oder auch systemisch eingesetzt und weisen vor allem bei systemischer Applikation starke Nebenwirkungen auf ohne jedoch üblicherweise zu völliger Heilung zu führen.
In den letzten Jahren wurden eine Vielzahl spezifischer Modulatoren der IK-Aktivität entwickelt, die pharmazeutisch verwendet werden können (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-581; WO 99/25347; WO 00/33834; WO 00/34228; WO 00/34248; WO 00/37422; Singh et al., J. Pharmacoll. Exp. Ther., 2001, 296:600-611). Modulatoren der IK-Kaliumkanäle wurden auch zur Behandlung von Krankheiten vorgeschlagen die mit gestörter Keratinozytenproliferation in Zusammenhang stehen (WO 02/053171). Immunophiline sind eine Familie von Proteinen, die Rezeptoren für immunsupprimierende Substanzen, wie z.B. Cyclosporin A, FK506 und Rapamycin sind.
Cyclophilin A und verwandte Macrolide bzw. Ascomycine bilden einen Immunophilin-Drug Komplex und wirken immunsuppressiv. Dabei binden Makrolide des Cyclosporin A-Typs an Cyclohpilin was zu einer Inhibition der Ca²⁺/Calmodulin-abhängigen Proteinphosphatase Calcineurin führt. Makrolide wie Takrolimus dagegen binden FKBP-12 was schliesslich ebenfalls zu einer Inhibition von Calcineurin fuhrt. Die Aktivierung von Calcineurin ist für die Aktivierung von T-Zellen verantwortlich. In entzündlichen Hauterkrankungen, insbesondere Psoriasis und Neurodermitis wird eine andauernde Stimulation der T-Zellen beobachtet was massgeblich zum Krankheitsbild beiträgt. Die Aktivierung der T-Zellen über Calcineurin und somit auch die Krankheit kann jedoch auch mittels der Makrolide nicht völlig gestoppt werden. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung therapeutische Zusammensetzungen bereitzustellen die diese Nachteile des Standes der Technik nicht besitzen.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Aktivatoren eines IK Kanals, insbesondere eines IK1-Kaliumkanals in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren gelöst.
Überraschenderweise konnte gezeigt werden, daß die Verabreichung von Aktivatoren des Ionenkanals, die an sich zu einer Erhöhung der Aktivität des Ionenkanals führt, zu einer Verringerung der Expression des IK1-Kaliumkanals führt und somit im Gesamteffekt zu einer Verringerung der Aktivität des Ionenkanals. 7-Zellen die diesen Aktivatoren ausgesetzt wurden konnten nicht mehr angeregt werden. Daher eignen sich nun gerade Aktivatoren des IK-Kaliumkanals zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Dabei kann diese überraschende Wirkung der Aktivatoren zusätzlich durch die Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren verstärkt werden, um die Aktivierung der T-Zellen über zwei unabhängig auf die Ca²⁺-Aktivierungskaskade einwirkenden Substanzen synergistisch zu unterbinden und somit im Ergebnis die Aktivierung von T-Zellen effizient zu verhindern. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß die Menge des Calcineurin-Antagonisten verringert werden kann und so die üblichen mit der Verwendung von Calcineurin-Antagonisten assoziierte Nebenwirkungen verringert werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Zusammensetzungen enthaltend mindestens einen Aktivator von IK-Kaliumkanälen und mindestens einen Calcineurin-Antagonisten.
Unter dem Begriff „Calcineurin-Antagonist" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen zu verstehen, die als Antagonist der Calcineurin Phosphatase-Aktivität wirken.
Ob eine Substanz agonistisch auf die Calcineurin Phosphatase-Aktivität wirkt läßt sich durch im Stand der Technik beschriebene Assays zur Bestimmung der Calcineurin Phosphatase-Aktivität bestimmen. Beispielsweise kann ein Assay durchgeführt werden wie in Baughman et al. (1995, Mol. Cell. Biol., 15: 4395-4402) beschrieben. Der Reaktionsansatz enthält dabei 100 μM CaCl₂, 100 μg Rinderserumalbumin (Fraktion V) pro ml, 40 mM Tris HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 6 mM Magnesiumacetat, 500 μM Dithiothreitol, 40 μM [³³P] RII Peptid (600 cpm/pmol), 190 nM bovines Calmodulin, 3 nM bovines Calcineurin, 50 μM von der auf Calcineurin-Inhibition zu testende Substanz („Testsubstanz"), und ein Immunophilin; z.B. FKBP 12 and Cyclophilin. Das RII Peptid hat die Sequenz DLDVPIPGRFDRRVSVAAE. Die Phosphorylierung an Serin-Resten wird wie in Liu et al. (1991, Cell, 66: 807-815) und Manalan und Klee (1983, PNAS, 87:4291-4295) beschrieben, durchgeführt. Die Reaktionsansätze werden 30 min bei 30°C in Abwesenheit markierter Peptide inkubiert. Die Dephosphorylierungsreaktionen werden durch Zugabe der Peptide gestartet und dann für 10 min bei 30°C inkubiert. Die Beendigung der Reaktion sowie die Abtrennung freien Phosphats von phosphorylierten Peptiden erfolgt wie in Liu et. al. und Manalan und Klee (supra) beschrieben. Der Grad der Dephosphorylierung, der in Abwesenheit der Testsubstanz gemessen wird, wird als 100% Calcineurinaktivität definiert, während der Grad der Dephosphorylierung, der in Abwesenheit von Testsubstanz und Calcineurin gleich 0% Calcineurinaktivität definiert wird. Die Aktivität des jeweiligen Calcineurin-Antagonisten kann dann über die prozentuale Verringerung der Calcineurinaktivität in Gegenwart dieses Antagonisten ausgedrückt werden. Die Calcineurin-Antagonisten die in Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden verringern die Calcineurinaktivität um mindestens ca. 10%, vorzugsweise um mindestens ca. 30%, bevorzugter um mindestens ca. 50% und am bevorzugtesten um mindestens ca. 90%. Erfindungsgemäße Calcineurin-Antagonisten sind beispielsweise aus WO 95104061, WO 90/14826, EP 378321 , WO 95/09857, WO 95/35299, EP 626385 , GB 1491509 und DE2941080 bekannt.
Unter dem Begriff „Aktivator von IK-Kaliumkanälen" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen zu verstehen, die nach einmaliger Gabe zu einer Öffnung der IK-Kaliumkanäle führt (Aktivierung). Vorzugsweise führt der Aktivator gleichzeitig zu einer Verringerung der Expression des IK-Kaliumkanals, wobei unter Verringerung der Expression die Abnahme der für IK-Kaliumkanäle kodierenden mRNAs und/oder der IK-Kaliumkanalproteine um mindestens ca. 5%, vorzugsweise um mindestens ca. 20%, vorzugsweise um mindestens ca. 50%, vorzugsweise um mindestens ca. 80% gegenüber einer unbehandelten Zelle verstanden wird. Wobei die Menge der mRNA bzw. des Proteins nach mindestens ca. 7 h, vorzugsweise nach ca. 1 Tag, bevorzugter ca. 3 Tagen noch bevorzugter nach ca. 10 Tagen nach erster Applikation des Aktivators gemessen wird. Methoden zur Bestimmung der Stärke der Expression der mRNA bzw. des Proteins sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Northern-Blot, Quantitative RT-PCR, FISH, „RNAse Protection Assays", „Nulear run ons", in-situ RT-PCR, Western-Blot, in-situ Immunfärbung sowie Hybridisierung gegen DNA- oder Peptidchips.
Methoden zur Bestimmung der Kanalaktivität sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt. IK-Kaliumkanäle wurden beispielsweise mittels in vitro Transkription und Injektion in Oocyten exprimiert und die Ionenkanalaktivität mittels "Patch-Clamp"-Methode gemessen (WO 98/11139; Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585-598; Khanna et al., 1999, J. Biol. Chem., 274: 14838-14849). Weiterhin können IK-Kaliumkanäle in humanen Zellinien exprimiert und mittels der "Patch-Clamp"-Methode analysiert werden (WO 00/37422; WO 99/25347). Auch Zellen mit endogen exprimierten IK-Kaliumkanälen können auf diese Weise untersucht werden (Gerlach et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 585-598). In analoger Weise können endogen oder mittels Transfektion in Hautzellen, beispielsweise Keratinozyten or T-Zellen, exprimierte IK-Kaliumkanäle verwendet werden. Weitere Methoden, die zur Identifizierung von Modulatoren von Kanälen geeignet sind, sind beispielsweise radioaktive Ru⁺-Fluxtestsysteme, wie Ru⁺-Aufnahme-Assays und Fluoreszenztestsysteme mit spannungsabhängigen Farbstoffen (Vestergaard-Bogind et al., 1988, J. Membr. Biol. 88: 67-75; Daniel et al., 1991, J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193; Holevinsky et al. 1994, J. Membr. Biol. 137: 59-70). Beispielsweise kann ein FLIPR-Testsystem („Fluorescence Image Plate Reader") verwendet werden (WO 99/25347). Testsysteme zum Test der inhibitorischen oder aktivierenden Wirkung einer Substanz auf den Kalium-Flux durch einen IK-Kaliumkanal können durch Zugabe der Substanzen zu einer Lösung, die in Kontakt mit IK-Kaliumkanal exprimierenden Zellen steht, durchgeführt werden (z. B. Blatz et al., 1986, Nature, 323: 718-720; Park, 1994, J. Physiol., 481: 555-570). Neben dem Patch-Clamp-Assay haben sich der „short circuit current" Messungs-Assay beispielsweise an T84 Monolayern und ⁸⁶Ru⁺-Aufnahme-Assay an Vesikeln die funktio nale IK-Kaliumkanäle enthalten, als geeignet zum Test aktivierenden Wirkung einer Substanz auf einen IK-Kaliumkanal erwiesen (Singh et al., supra).
Allgemein kann die Aktivität eines Kanals durch die Messung des elektrischen Stroms oder des Ionenflusses oder der sekundären Effekte des elektrischen Stroms oder des Ionenflusses bestimmt werden. Modulatoren der Ionenkanalaktivität ändern den elektrischen Strom oder den Ionenfluß. Auf diese Weise können zu testende Substanzen auf ihre modulatorischen Eigenschaften hin geprüft werden. Änderungen des Kationenfluxes durch den Kanal können beispielsweise direkt durch Bestimmung der Konzentrationsänderungen der Ionen oder indirekt durch die Messung des Membranpotentials durch radioaktive Markierung der Ionen nachgewiesen werden. Methoden zum Screenen einer chemischen Substanz auf eine modulatorische Wirkung auf einen IK-Kaliumkanals sind in WO 99/25347 offenbart.
Aktivatoren von IK-Kaliumkanälen führen in einem der oben beschriebenen Assaysysteme vorzugsweise in dem „Patch-Clamp"-Assay zu einer Erhöhung des Ionenflusses im Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen von mindestens ca. 10%, vorzugsweise von mindestens ca. 50%, bevorzugter von mindestens ca. 100% am meisten bevorzugt von mindestens ca. 200%.
Um herauszufinden, ob eine Substanz in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden kann, wird sie in einem Aktivitätstest für den IK-Kaliumkanal getestet. Vorzugsweise wird die Substanz auch noch auf ihre Verringerung der Expression des IK-Kaliumkanals hin getestet. Handelt es sich um einen Aktivator im Sinne der vorliegende Erfindung so kann die Substanz in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor verwendet werden.
Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind aus WO 00/34228 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform Oxim-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (I) (siehe WO 00/34228):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Aminogruppe, vorzugsweise eine Aminogruppe der Formel NHR¹³ bedeutet;
R¹¹ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe; eine Acylgruppe; eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe; eine Gruppe der Formel CH₂CN; eine Gruppe der Formel CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; eine Gruppe der Formel CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls mit Halogen substituiert; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet;
R¹² Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann;
R¹³ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; und
R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -CF₃; -NO₂; -CN; eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten;
oder R¹⁴ und R¹⁵ bilden zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder partiell gesättigt sein kann, und ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' substituiert sein kann, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Aktivators ist R¹¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R¹² Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Benzyl- oder Phenylgruppe, wobei die wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt Y Sauerstoff oder eine Aminogruppe der Formel NHR¹³ dar, wobei R¹³ hier Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Acetyl bedeutet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden R¹⁴ und R¹⁵ zusammen einen zusätzlichen 6-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder teilweise gesättigt sein kann, wobei der kondensierte Ring einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''', wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werde die folgenden Oxim-Derivate als Aktivatoren verwendet werden: 2-Aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-Formyl--5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-Formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol; 1-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; O-Ethyl 1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Benzyloxy-2-acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyacetophenon-oxim; 1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim.
Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind aus WO 00/34248 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform chemische Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (II) (siehe WO 00/34248)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
A Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff bedeutet;
R¹⁶ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe; eine Acylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy; eine Gruppe der Formel CH₂CN; eine Gruppe der Formel CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; eine Gruppe der Formel CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellen; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet;
R¹⁷ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann;
R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -CF₃; -NO₂; -CN; eine Alkylgruppe; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, vorzugsweise mit F oder Cl, bedeuten;
oder R²⁰ wie oben definiert ist und R¹⁸ und R¹⁹ zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring heterozyklisch sein kann, wobei die Heteroatome vorzugsweise N, S oder O sind, aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein kann, und gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''', wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R¹⁶ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R¹⁷ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R¹⁹, R²⁰ und R¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die Aktivatoren 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, und der Aktivatoren 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon (Boehringer et al., 2000 J. Med. Chem., 43:2664), 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581), Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-t-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diisoprpyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on und 5,6-Dibrom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält in einer noch bevorzugteren Ausführungsform die Aktivatoren 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, und der Aktivatoren 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon (Boehringer et al., 2000 J. Med. Chem.,43:2664), 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält am bevorzugtesten die Aktivatoren 1-Ethyl-2-benzimidazolinon 1-EBIO, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO; Singh et al., 2001, J. Pharmacol Exp Ther; 296:600-11) und Chlorzoxazon (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).
In einer anderen bevorzugte Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator gemäß Formel (II), bei dem R¹⁸ und R¹⁹ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der Ring heterozyklisch sein kann; weiterhin kann der Ring aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein und der Ring kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Aktivator 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon.
Aktivatoren des IK-Kaliumkanals sind aus WO 00/37422 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform (eine) chemische Verbindungen) gemäß der allgemeinen Formel (III) (siehe WO 00/37422):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
B und C, unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-, der Formel -(CH₂)_n-Y'- (in eine der beiden Richtungen) oder der Formel -(CH₂)_n-Y'-(CH₂)_mbedeuten, wobei in dieser Formel n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellen, Y' O, S oder NR''' darstellt, wobei R''' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten;
R²¹ und R²² unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluormethyl oder Triochlormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR''), -C(S)NR'(OR''), -C(O)NR'(SR''), -C(S)NR'(SR''), -CH(CN)₂, -C(S)NR'R'', -C(O)NR'R'', -CH[C(O)R']₂, -CH[C(S)R']₂, -CH[C(O)OR']₂, -CH[C(S)OR']₂, -CH[C(O)SR']₂, -CH[C(S)SR']₂, CH₂OR', CH₂SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' bedeuten;
oder eine ungesättigte, teilweise gesättigte oder gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, eine Aralkylgruppe oder hetero-Alkylgruppe bedeuten, wobei die mono- oder polyzyklische Gruppen, Aralkylgruppen oder hetero-Alkylgruppen mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', -SR',-R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl- oder Phenoxygruppe, ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Phenoxygruppe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
wobei
R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, darstellen oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''', wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
R²³ und R²⁴ unabhängig voneinander, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR''), -C(S)NR'(OR''), -C(O)NR'(SR''), -C(S)NR'(SR''), -CH(CN)₂, -C(S)NR'R'', -C(O)NR'R'', -CH[C(O)R']₂, -CH[C(S)R']₂, -CH[C(O)OR']₂, -CH[C(S)OR']₂, -CH[C(O)SR']₂, -CH[C(S)SR']₂, CH₂OR', CH₂SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' bedeuten;
wobei
R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten;
oder R²³ und R²⁴ zusammen eine ungesättigte, partiell gesättigte oder vollständig gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, oder eine mono- oder poly-heterozyklische Gruppe bilden, wobei das Heteroatom vorzugsweise N, S oder O ist, wobei die mono- oder polyzyklischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amino, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl- oder Phenoxygruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Phenoxygruppe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluor- oder Trichlormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
wobei
R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Aktivator, der ein Malonsäureester-Derivat gemäß der allgemeinen Formel (IV) ist
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon,
wobei
A, B, R²¹ und R²² wie oben definiert sind und R²⁵ und R²⁶, unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Malonsäureester-Derivat wie oben beschrieben enthalten werden, wobei R²⁵ und R²⁶ zusammen einen heterozyklischen 6-9 gliedrigen Ring bilden und ein Diester-Derivat ergeben.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung folgende Malonsäurederivate als Aktivatoren der IK-Aktivität: Diethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-vitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-1-yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat oder 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril.
Weitere Aktivatoren, die in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sind, sind 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-1-carboxylat und 1-(4-chlorphenyl)-1-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan.
In einer weiteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein Isatin-Derivat gemäß folgender allgemeiner Formel (V) (siehe auch WO 00/33834)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon;
wobei
R²⁷ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Acylgruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; eine Gruppe der Formel -CH₂CN; eine Gruppe der Formel -CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet; eine Gruppe der Formel -CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, Phenyl- oder einer Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl oder Benzylgruppe ein- oder mehrfach mit Halogen, insbesondere F oder Cl, und/oder Alkyl substituiert sein kann, oder R^IV und R^V zusammen mit den N-Atom an dem sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen monozyklischen Ring bilden, wobei die heterozyklische Gruppe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Phenyl oder Benzyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet.
R²⁸ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Gruppe der Formel – CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe, gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; und
R²⁹, R³⁰, R³¹ und R³² unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen, insbesondere F oder Cl; -NO₂; -CN; -CF₃ Alkyl; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können ausgewählt aus Halogen, insbesondere mit F oder Cl, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeuten;
oder R³¹ und R³² wie oben definiert sind, und R²⁹ und R³⁰ zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring aromatisch, partiell gesättigt oder gesättigt sein kann, und der kondensierte Ring mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere F oder Cl, -NO₂, -CN, -CF₃, und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R²⁷ der Formel (V) Wasserstoff; eine C_1-6 Alkylgruppe; eine Phenylgruppe; eine Benzylgruppe; eine Gruppe der Formel -CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine C_1-6 Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl, bedeutet; eine Gruppe der Formel -CHNH₂-Z, wobei Z eine Phenyl oder Beezylgruppe bedeutet, wobei diese Phenyl- oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen, insbesondere mit F oder Cl, substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel CH₂CO-Y'', wobei Y'' eine heterozyklische 6-gliedrige monozyklische Gruppe enthaltend mindestens ein Stickstoff Atom als Heteroatom ist, und die ein- oder mehrfach mit einer C_1-6 Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann. Y'' ist vorzugsweise eine Piperidinyl- oder eine Piperazinylgruppe.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R²⁸ der Formel (V) Wasserstoff, C₁ _-6 Alkylgruppe, Phenyl, Benzyl oder eine Gruppe der Formel -CH₂COOH.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R²⁹, R³⁰, R³¹, und R³² unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Br, Cl, NO₂, CN, CF₃ oder C_1-6 Alkyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere mit F oder Cl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einen der folgenden Aktivatoren: 5,7-Dinitro-1-methyl-1Hindol-2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin 3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl 6,7-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl)-6,7- dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxy-carbonylmethyl)-5-bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methylisatin-3-oxim.
In einer besonders bevorzugte Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den IK-Kaliumkanal-Aktivator Zoxazolamin (Syme et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: C570-C581).
Ein Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom. Besonders bevorzugte Halogene sind F oder Cl.
Eine Alkylgruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine einwertige, gesättigte, unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome (C_1-12-Alkyl), insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C_1-6-Alkyl; Niederalkyl), enthaltend Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C_1-4-Alkylgruppe, enthaltend Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl und tertiäres Butyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C_1-3-Alkylgruppe, die insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
Eine Cycloalkylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine zyklische Alkylgruppe, die bevorzugt drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält (C_3-7-Cycloalkyl), einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Eine Alkoxygruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine „Alkyl-O-" Gruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Eine Aminogruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung kann eine primäre (-NH₂), sekundäre (-NH-R) oder tertiäre Aminogruppe (-N-R'R'') sein, wobei R' und R'' unabhängig voneinander Alkyl, wie oben definiert, bedeutet.
Eine Acylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Carboxygruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele bevorzugter Acylgruppen sind Carboxy, Acetyl und Propionyl.
Eine Alkenylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Kohlenstoffkette enthaltend eine oder mehrere Doppelbindungen, einschließlich Di-enen, Tri-enen und Poly-enen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Alkenylgruppe der vorliegenden Erfindung zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome (C₂ _-6-Alkenyl). Besonders bevorzugte Alkenylgruppen sind Ethenyl, 1,2 oder 2,3-Propenyl; oder 1,2-, 2,3-, oder 3,4-Butenyl.
Eine Alkinylgruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Kohlenstoffkette enthaltend eine oder mehrere Dreifachbindungen, einschließlich Di-inen, Tri-inen und Poly-inen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Alkinylgruppe der vorliegenden Erfindung zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome (C₂ _-6-Alkinyl). Besonders bevorzugte Alkinylgruppen sind Ethinyl, 1,2 oder 2,3-Propinyl; oder 1,2-, 2,3-, oder 3,4-Butinyl.
Eine Amidogruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet einen Substituenten der Formel R'-CO-NH- oder R'-CO-N(Alkyl)-, wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe wie oben definiert ist. Beispiele bevorzugter Amidogruppen sind Formamido, Acetamido und Propionamido.
Eine mono- oder polyzyklische Arylgruppe im Sinne dieser Erfindung bedeutet eine monozyklische oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe. Beispiele bevorzugter Arylgruppen sind Phenyl, Naphtyl und Anthracenyl.
Eine ungesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe im Sinne dieser Erfindung bedeutet eine mono- oder polyzyklische Arylgruppe, d.h. eine monozyklische oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffkette. Ein Beispiel einer bevorzugten teilweise gesättigten monozyklischen Gruppe ist Cyclopenta-2,4-dien-1-yliden.
Eine Aralkylgruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine Arylgruppe, wie oben definiert, wobei die Arylgruppe mit einer Alkylgruppe, wie oben definiert verbunden ist. Ein Beispiel einer bevorzugten Aralkylgruppe ist Benzyl.
Eine mono- oder heterozyklische Gruppe im Sinne der Erfindung bedeutet eine mono- oder polyzyklische Verbindung, die ein oder mehrere Heteroatome in der Ringstruktur enthält. Bevorzugte Heteroatome enthalten Stickstoff (N), Sauerstoff (O) und Schwefel (S). Eine oder mehrere Ringstrukturen können aromatisch (d.h. Heteroaryl), gesättigt oder partiell gesättigt sein. Bevorzugte monozyklische Gruppen enthalten 5- und 6-gliedrige heterozyklische Gruppen. Beispiele bevorzugter monozyklischer heterozyklischer Gruppen enthalten Furan-2-yl; Furan-3-yl; 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4-, oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 3-Pyridinyl und 1- oder 2-Thienyl. Beispiele bevorzugter gesättigter oder partiell gesättigter monozyklischer heterozyklischer Gruppen enthalten 1,3,5,6,2-Dioxadiazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Pyranyl und Pyrrolidinyl. Beispiele bevorzugter aromatischer heterozyklischer Gruppen enthalten Acridinyl, Carbazolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl.
Eine Heteroalkylgruppe im Sinne der Erfindung benennt eine mono- oder polyheterozyklische Gruppe wie oben definiert, wobei die heterozyklische Gruppe mit einer Alkylgruppe wie oben definiert, verbunden ist.
Bekannte Calcineurin-Antagonisten, die über den Komplex mit einem Immunophilin inhibierend wirken sind Makrolide und Ascoymycine sowie Derivate davon. Im Stand der Technik ist eine Vielzahl dieser Substanzen offenbart.
Beispielsweise können Ascomycin Derivate verwendet werden, die am C³² Rest derivatisiert sind, wie in WO 95/04061 offenbart. Daher enthält die erfindungsgemäße Zu sammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonisten gemäß der allgemeinen Formel (VI)
wobei n 0 oder 1 ist,
R¹⁰¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Allyl, Propyl und Cyclopropylmethyl;
R¹⁰² Wasserstoff ist und R¹⁰³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und einer geschützten Hydroxyl-Gruppe oder R¹⁰² und R¹⁰³ zusammen eine Bindung bilden;
R¹⁰⁴ und R¹⁰⁵ so ausgewählt sind, daß eine Gruppe Wasserstoff ist und jeweils die andere -OS(O)₂F und
R¹⁰⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer geschützten Hydroxy-Gruppe, Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl und Arylalkyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bedeuten die Reste der Calcineurin-Antagonisten gemäß obiger Formel jeweils

1) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H, R¹⁰³ OH; R¹⁰⁴ H; R¹⁰⁵ -OS(O)₂F; R¹⁰⁶ Methyl;
2) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H, R¹⁰³ OH; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl;
3) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H, R¹⁰³ tert-Butyldimethylsilyloxy; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl;
4) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H R¹⁰³ Triisopropylsilyloxy; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl;
5) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² H, R¹⁰³ H; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl; oder
6) R¹⁰¹ Ethyl; R¹⁰² und R¹⁰³ zusammen eine Bindung bilden; R¹⁰⁴ -OS(O)₂F; R¹⁰⁵ H; R¹⁰⁶ Methyl bedeuten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Calcineurin Inhibitor A-86281 (CAS Reg. No.: 148147-65-3) gemäß der folgenden Formel (VII):
Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus WO 99/44597 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonisten gemäß der folgenden allgemeinen Formel (VIII)
wobei jedes der benachbarten Paare von R³³ und R³⁴, R³⁵ und R³⁶, und R³⁷ und R³⁸ unabhängig voneinander

(a) zwei benachbarte Wasserstoffatome bedeuten kann, wobei R³⁴ auch eine Alkyl Gruppe sein kann oder
(b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann;

³⁹

³³

⁴⁰

⁴¹

⁴²

⁴³

⁴⁴

⁴⁵

⁴³

⁴⁴

⁴⁵

⁴⁶

⁴⁷

⁴⁸

⁴⁹

⁵⁰

⁵¹

⁵⁴

⁵⁵

⁵⁶

⁴²

⁵⁵

₂

₆

₅

Ein ganz besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonist ist Tacrolimus (FK506; FK-506; CAS Reg. 137071-32-0) Calcineurin-Antagonist gemäß der folgenden Formel IX:
Ein weiterer besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonst ist L-685487 (CAS Reg. No.: 132055-38-0), ein 13-Demethyl Derivat von FR-900520 gemäß der folgenden Formel X:
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Calcineurin-Antagonist L-683519 gemäß der folgenden Formel (XI):
Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus EP 378 321 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcincurin Antagonisten gemäß der Formel XII:
Ein besonders bevorzugter Calcineurin Inhibitor ist Cyclosporin A (CAS Reg. No.: 59865-13-3) gemäß der folgenden Formel XIII:
Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus EP 0626385 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonisten gemäß der allgemeinen Formel XIV.
bedeutet, wobei
R⁶² eine optional geschützte Hydroxy, Acyloxy, Halogen, OR''''' wobei R''''' eine Niederalkylgruppe, optional geschützt durch -O(CH₂)_mOH wobei m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei m eine Zahl von 2 bis 4 ist, oder -OCONH₂, und R^62a ein Wasserstoff bedeutet, oder
R⁶² und R^62a zusammen eine Oxo-Gruppe darstellen,
R⁶³ Hydroxy oder Methoxy bedeutet, und
R⁶⁴ Hydroxy oder Acyloxy bedeutet;
R⁵⁸ Wasserstoff, Acyloxy oder optional eine geschützte Hydroxy-Gruppe bedeutet und eine Einfach oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen ist die durch eine gestrichelte Linie verbunden sind;
R⁵⁹ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist;
entweder
R⁶⁰ Wasserstoff oder Hydroxy ist und R^60a Wasserstoff ist
oder
R⁶⁰ und R^60a zusammen eine Oxo-Gruppe sind
entweder
R⁶¹ Hydroxy ist und R^61a Wasserstoff ist oder
R⁶¹ und R^61a zusammen eine Oxo-Gruppe sind; und
Y eine Gruppe der Formel -CH(OR⁶²)-CH₂-(CH₂)_n- oder -CH=CH-(CH₂)_n-,
wobei
R⁶² ein Niederalkyl bedeutet und
n eine Nummer aus 1 und 2 darstellt;
in freier Form, oder ggf. als Salz, Oxid oder Hydrat davon.
Ein besonders bevorzugter Calcineurin-Antagonist gemäß oben genannter Strukturformel XIV ist Pimecrolimus (CAS Reg. No.: 137071-32-0; ASM-981) gemäß der Formel XV. Dieser Inhibitor wird auch in topischer Formulierung zur Behandlung von Atopischer Dermatitis eingesetzt.
Weitere Calcineurin-Inhibitoren sind aus WO 95/09857 bekannt. Daher enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Calcineurin-Antagonist entsprechend einer der folgenden Formeln XVI-XXV:

wobei
R⁶⁶ OH oder H ist;
R⁸¹ und R⁶⁵ ausgewählt sind aus folgenden Gruppen von Substituenten:

R⁸² H, Methyl, Ethyl, Allyl oder Benzyl bedeutet;
R⁸³ und R⁸⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten;
und R⁸⁵ ausgewählt ist aus folgender Gruppe von Substituenten:

oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Oxide oder Hydrate davon.
Weitere Calcineurin-Antagonisten sind aus WO 95/35299 bekannt. Daher erhält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform eine Calcineurin Antagonisten der allgemeinen Formel XXVI
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hat der Calcineurin-Antagonist gemäß Formel XIX die in der folgenden Formel XXVII definierte absolute Konfiguration:

wobei R^86a ausgewählt ist aus:

(1) C_1-10-Alkyl,
(2) substituiertem C_1-10-Alkyl, wobei das Alkyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H, J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H, J sind Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) Wasserstoff, (ii) C_1-10-Alkyl unsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a') Aryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (b') Heteroaryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH, (d') C_1-6-Alkoxy, (e') -CO₂H, (f') -CO₂-C_1-6-Alkyl, (g') -C_3-7-Cycloalkyl und (h') -OR⁹⁶, (iii) C_3-10-Alkenyl unsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a') Aryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (b') Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH, (d') C_1-6-Alkoxy, (e') -CO₂H, (f') -CO₂-C_1-6-Alkyl, (g') -C_3-7-Cycloalkyl und (h') -OR⁹⁶, (iv) R⁹¹ und R⁹² und das N an dem sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 3-7 gliedrigen Ring bilden, der ein oder zwei zusätzliche Heteroatome enthalten kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S(O)_p, NR⁹9, wobei R⁹⁹ Hydrogen ist oder C_1-6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl, und p ist 0, 1 oder 2, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, oder Piperizin, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹ ¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)_p-C_1-6-Alkyl;
(3) substituiertem oder unsubstituiertem C_1-10-Alkyl, wobei eine oder mehrere der Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, NR⁹¹CO-, und -NR⁹¹CONR⁹²-, und das Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
(4) C_1-10-Alkyenyl, wobei Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält;
(5) substituiertem C1-10-Alkenyl, wobei Alkyenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkyenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hetero aryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C₁_₃-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
(6) C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and-NR⁹ ¹CONR⁹²-;
(7) substituiertem C₂ _-10-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1- ₆-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1- ₃-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹ C2-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹ CONR⁹¹ R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹; -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
(8) C₂_₁₀-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält;
(9) substituiertem C2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkynyl substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR und -S(O)p-C_6-1-Alkyl;
(10) C_2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, und -NR⁹¹CONR⁹²-;
(11) substituiertem C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and -NR⁹¹CONR⁹²-, und die Alkylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹ ¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
(12) Aryl,
(13) Heteroaryl,
(14) substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H und J sind;
(15) substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H und J sind

⁸⁶

_1-6

_1-3

_1-6

⁹¹

⁹²

⁹⁶

⁸⁷

(1) Wasserstoff;
(2) C1-10-Alkyl;
(3) Substituiertem -C1-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)_p-C_1-6-Alkyl;
(4) C_3-10-Alkenyl;
(5) Substituiertem C_3-10-Alkenyl, wobei eine oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)p-C_1-6-Alkyl;
(6) C_3-10-Alkynyl;
(7) Substituiertem C_3-10-Alkynyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_3-1-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -R⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)_p-C_1-6-Alkyl; R⁸⁸ Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁹⁶ oder C_1-6-Alkoxy bedeutet; R⁸⁹ Wasserstoff bedeutet oder R₈₈ und R₈₉ zusammen eine Bindung bilden; R⁹⁰ Methyl, Ethyl, Propyl oder Alkyl bedeutet; R⁹⁵ Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁹⁶ oder Fluor bedeutet; R⁹⁶ ausgewählt ist aus: -PO(OH)O-M⁺, wobei M⁺ ein positiv geladenes organisches oder anorganisches Gegenion ist, -SO₃-M+, -CO(CH2)qCO₂-M⁺, wobei q 1 bis 3 bedeutet, und -CO-C_1-6-Alkyl-NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind und das Alkyl unsusbstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, NR116R117, wobei R116 und R117 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a') Wasserstoff und (b') C_1-6-Alkyl, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, Phenyl, substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, -SH und -S-C_1-6-Alkyl; R⁹¹ OH oder H ist, oder R⁹⁷ und R⁹⁸ zusammen eine Doppelbindung bilden; W O, (H, OH) oder (H, H) ist; G, H und J unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) C1-10-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, -OR⁹¹, -OR⁹⁶, -OCOR⁹¹, -OCO2R⁹¹, -NR⁹¹R⁹², -CHO, -NR⁹¹COC_61--Alkyl-R⁹², NR⁹¹CO2C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², (c) C_1-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and -NR⁹¹CONR⁹²-, -CO-, -CH(OH)-, Alkyenyl oder Alkynyl und das Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, OR⁹¹, -OR⁹⁶, -OCOR⁹¹, -OCO2R⁹¹, NR⁹¹R⁹², -CHO, -NR⁹¹COC_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CO2C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², (d) Aryl, (e) substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (f) Heteroaryl, (g) substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (h) substituiertem und unsubstituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (i) substituiertem und unsubstituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (j) NO2, (k) Halogen (l) NR⁹¹R⁹², (m) -CN, (n) -CHO, (o) -CF₃, (p) -SR⁹³, wobei R⁹³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, (q) -SOR⁹³ (r) -SO₂R⁹³, (s) -CONR⁹¹R⁹², (t) R⁹⁴O(CH₂)m-, wobei R⁹⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_2-3-Alkyl, -CF₃, Phenyl, R⁹⁶ oder Naphtyl ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, (u) -CH(OR⁹⁷)(OR⁹⁸), wobei R⁹⁷ und R⁹⁸ C_1-3-Alkyl ist oder zusammen eine Ethyl- oder Propyl-Brücke bilden, (v) R⁹⁴CO(CH₂)_m-, wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, (w) R⁹⁴O2C(CH₂)_m-, wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, und (x) -R⁹⁶; oder irgendwelche zwei von G, H und J zusammengefügt sein können und einen gesättigten Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden, wobei diese Ringatome 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wie Dioxolanyl oder Dioxanyl; X', Y', und Z' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Halogen, NO₂, NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -CN, -CHO, CF3, -SR⁹³, wobei R⁹³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, -SOR⁹³, wobei R⁹³ wie oben definiert ist, -SO₂R⁹³, wobei R⁹³ wie oben definiert ist, -CONR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, R⁹⁴O(CH₂)m- wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, -CH(OR⁹⁷)(OR⁹⁸), wobei R⁹⁷, und R⁹⁸ wie oben definiert sind, -R⁹⁴CO(CH₂)m- wobei R⁹⁴, und m wie oben definiert sind, R⁹⁴O2C(CH₂)m- wobei R⁹⁴, und m wie oben definiert sind -R⁹⁶ n 1 oder 2 ist.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einem IK-Kaliumkanal Aktivator und mindestens einen Calcineurin-Antagonist ausgewählt aus Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus (ASM-981, CAS-RN 137071-32-0), Tacrolimus (FK-506; CAS-RN 104987-11-3), 13-desmethyl-Derivate von Tacrolimus und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens einem IK-Kaliumkanal Aktivator ausgewählt aus 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dchlor-2- benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO), Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-t-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Düsopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dibrom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Zoxazolamin, 2-Aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-Formyl--5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-Formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol; 1-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; O-Ethyl-1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Benzyloxy-2-acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyacetophenon-oxim; 1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-1-yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat oder 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril, 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-1-carboxylat und 1-(4-chlorphenyl)-1-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin 3-oxim; O-Methyl 6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-t- Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxy-carbonylmethyl)-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methylisatin-3-oxim und mindestens einen Calcineurin-Antagonist ausgewählt aus Cyclosporin A, Pimecrolimus , Tacrolimus, 13-Desmethyl-Derivate von Tacrolimus und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist neben den genannten IK-Kaliumkanal-Aktivatoren der Calcineoria-Antgonisten ASM-240 besonders bevorzugt, der spezifisch für topische Applikation entwickelt worden ist.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bestehend aus einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und, gegebenenfalls geeigneten Zusatz- und/oder Hilfsstoffen.
Geeignete Zusatz- oder Hilfsstoffe, umfassen z. B. physiologische Kochsalzlösung, Salze, Puffer, entmineralisiertes Wasser, Stabilisatoren, Proteinaseinhibitoren, Konservierungsmittel, Gelformulierungen, wie z.B. weiße Vaseline, dünnflüssiges Paraffin und/oder gelbes Wachs.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen, proliferativen Erkrankungen oder Sichelzellanämie.
Unter dem Begriff „entzündliche Erkrankungen" im Sinne der Erfindung werden Erkrankungen verstanden, die durch eine Suppression des Immunsystems behandelbar sind wie beispielsweise Allergien, Graft-versus Host Erkrankungen nach Transplantation und Autoimmunerkrankungen. Beispiele der behandelbaren Autoimmunerkrankungen sind Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Systemfischer Lupus erythematosus, Typ I Diabetes mellitus, sekretorische Diarrhöe. Die T-Zellen des Th1-Subtyps den IK- Kaliumkanal stärker exprimieren als T-Zellen des Th2-Subtyps, sind entzündliche Erkrankungen, die in erster Linie durch Th1-Zellen vermittelt werden, Krankheiten, die der erfindungsgemäßen Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders zugänglich sind.
Grundsätzlich kann das erfindungsgemäße Arzneimittel bei allen Krankheiten vorteilhaft zur Therapie eingesetzt werden an deren Entstehung Zelltypen beteiligt sind, die IK-Kaliumkanäle exprimieren, und bei denen die Krankheitsprozesse mit der Aktivierung von intrazellulären Ca²⁺-Kaskaden einhergehen.
Der Begriff „proliferative Erkrankungen" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung alle Erkrankungen, die durch eine im Vergleich zum gesunden Gewebe erhöhte Zellteilung gekennzeichnet sind. Dazu gehören bspw. begnine hyperproliferative Erkrankungen, wie bspw. Keloide, hypertrophe Narben, Psoriasis sowie Tumorerkrankungen, wie insbesondere Leukämien, Glioma und Melanoma.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Therapie von entzündlichen Hauterkrankungen verwendet. Das erfindungsgemäße Arzneimittels ist für diese Behandlung von Hauterkrankungen besonders geeignet, da es neben der Inhibition intrazellulärer Ca²⁺-Kaskaden in T-Zellen und damit die T-Zellaktivierung auch die Hyperproliferation der Keratinozyten inhibiert, so daß diese Wirkstoffkombination auf beide Zelltypen einwirkt, d.h. T-Zellen und Keratinozyten, die an der Entstehung der entzündlicher Hauterkrankungen wie z.B. Neurodermitis und Psoriasis, insbesondere Psoriasis beteiligt sind.
Der Begriff „entzündliche Hauterkrankung" umfaßt im Sinne der Erfindung Entzündungen der Haut, Autoimmunerkrankungen der Haut, Allergien, Graft-versus-Host Reaktionen, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar sind.
Das Immunsystem der Haut bilden zum einen die in der Haut bereits vorhandenen Zellen, wie beispielsweise dendritische Zellen, aber auch die jeweils bei Erkrankungen und/oder entzündlichen Prozessen in die Haut infiltrierenden Immunzellen, wie bei spielsweise T-Zellen, Langerhans-Zellen und Makrophagen. Bei einer Erkrankung, die durch eine Modulation des Immunsystems der Haut behandelbar ist, ist beispielsweise eine gegenüber gesunde Haut erhöhte Infiltration der Immunzellen in die Haut bzw. Aktivierung der genannten Immunzellen zu beobachten ohne daß tatsächlich eine Verwundung oder Infektion der Haut vorliegt. Ob eine Hauterkrankung durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar ist, läßt sich durch die klinisch bestimmbaren Parameter Rötung, Erwärmung und/oder Schwellung der Haut erkennen. Beim Vorliegen eines solchen Befunds wird als weiteres Kriterium die Menge der in der Haut exprimierten Zytokine und/oder die Anzahl der Immunzellen bzw. aktivierter Immunzellen in der Haut herangezogen. Zytokine, die bei der Hauterkrankung, die durch eine Modulation des Immunsystems der Haut behandelbar sind, verstärkt exprimiert werden, umfassen beispielsweise Interferon-γ, Il-2, Il-1β oder Il-12. Die Menge der in der Haut exprimierten Zytokine läßt sich auf Nukleinsäureebene beispielsweise durch RT-PCR, „RNAse Protection Assays" oder „Nuclear Run On" und auf Proteinebene bspw. durch „Western-blots" oder ELISA bestimmen. Dem Fachmann sind weitere Verfahren bekannt, die es erlauben das Expressionsniveau von Zytokinen in der Haut zu bestimmen. Hierbei wird das jeweils bestimmte Expressionsniveau in der erkrankten Haut mit dem Expressionsniveau in gesunder Haut verglichen. Eine Hauterkrankung, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar ist liegt vor, wenn die Expression des jeweiligen Zytokins in der kranken Haut gegenüber der gesunden Haut um mindestens das ca. 2-fache vorzugsweise um mindestens das ca. 5-fache, erhöht ist.
Immunzellen, die bei Hauterkrankungen die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar sind, in größeren Mengen in der Haut vorkommen, umfassen beispielsweise CD4⁺-Zellen, CD8⁺-Zellen, Langerhans-Zellen und Makrophagen. Die Menge der in der Haut vorhandenen Immunzellen läßt sich beispielsweise durch FACS-Analyse, durch histologische und/oder immunhistologische Untersuchung bestimmen. Dem Fachmann sind weitere Verfahren bekannt, die es erlauben die Menge der Immunzellen in der Haut zu bestimmen. Hierbei wird die jeweils bestimmte Immunzellmenge, vorzugsweise die Menge der aktivierten Immunzellen, in der erkrankten Haut mit der Menge der Immunzellen, vorzugsweise der Menge der aktivierten Immunzellen, in ge sunder Haut verglichen. Neben dem Kriterium der Zytokinexpression ist daher ein weiteres Kriterium, das allein oder gleichzeitig mit dem vorgenannten Kriterium vorliegen kann, die Menge der aktivierten Immunzellen der Haut.
Eine Hauterkrankung, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar ist, liegt daher auch dann vor, wenn die Menge der Immunzellen, insbesondere der aktivierten Immunzellen, in der kranken Haut gegenüber der gesunden Haut um mindestens ca. 50%, vorzugsweise um mindestens ca. 100%, bevorzugter um mindestens ca. 200% und am meisten bevorzugt um mindestens ca. 500% erhöht ist.
Beispiele entzündlicher Hauterkrankungen, die durch eine Suppression des Immunsystems der Haut behandelbar sind, sind Alopecia areata, Alopecia totalis, Alopecia subtotalis, Alopecia universalis, Alopecia diffusa, atopische Dermatitis, Lupus erythematodes der Haut, Lichen planus, Dermatomyostis der Haut, atopisches Ekzem, Neurodermitis, Morphea, Sklerodermie, Psoriasis vulgaris, Psoriasis capitis, Psoriasis guttata, Psoriasis inversa, Alopecia areata Ophiasis-Typ, androgenetische Alopezie, allergisches Kontaktekzem, irritatives Kontaktekzem, Kontaktekzem, Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Pemphigus vegetans, vernarbendes Schleimhautpemphigoid, bullöses Pemphgoid, Schleimhautpemphigoid, Dermatitis, Dermatitis herpetiformis duhring, Urticaria, Necrobiosis lipoidica, Erythema nodosum, Lichen vidal, Prurigo simplex, Prurigo nodularis, Prurigo acuta, lineare IgA Dermatose, polymorphe Lichtdermatose, Erythema solaris, Lichen sclerosus et atrophicans, Exanthem der Haut, Arzneimittelexanthem, Purpura chronica progressiva dihidrotisches Ekzem, Ekzem, fixes Arzneiexanthem, photoallergische Hautreaktion, Lichen simplex eriorale Dermatitis oder „Graft versus Host-Disease", bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung von Psoriasis und Nerodermitis, insbesondere von Psoriasis verwendet.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann durch jeden dem Fachmann bekannten Verabreichungsweg verabreicht werden, wie bspw. intravenös, intramuskulär, intranasal, topisch und lokal, wobei vor allem bei Hauterkrankungen die topische und lokale Verabreichung bevorzugt ist, um dadurch die Erkrankung sofort und unmittelbar zu beeinflussen. Die Therapie der entzündlicher Hauterkrankungen kann auf herkömmliche Weise, z.B. durch Verbände, Pflaster, Kompressen, rekonstruierbare Lyophilisate, als Pflaster oder Paste oder Gele erfolgen, die die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann, gegebenenfalls in Form von Liposomenkomplexen bzw. Goldpartikelkomplexen vorliegen und insbesondere zur Behandlung von Hauterkrankungen topisch und lokal im Bereich der erkrankten Hautfläche verabreicht werden. Diese topische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist besonders bevorzugt um Nebenwirkungen zu minimieren. Weiterhin kann das Arzneimittel mittels eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) verabreicht werden, das eine zeitlich gesteuerte Abgabe der erfindungsgemäßen Arzneimittel ermöglicht. TTS sind zum Beispiel aus den EP 0 944 398 A1 , EP 0 916 336 A1 , EP 0 889 723 A1 oder EP 0 852 493 A1 bekannt. Die Behandlung mittels der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann aber auch über orale Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, über die Schleimhäute, zum Beispiel der Nase oder der Mundhöhle, oder in Form von unter die Haut implantierten Dispositorien erfolgen.
Die topische Darreichung kann beispielsweise in Form einer Lösung, einer Emulsion, einer Creme, einer Salbe, eines Schaums, eines Aerosol-Sprays, einer Gelmatrix, eines Schwamms als rekonstruierbares Lyophilisat, als Pflaster oder als Paste, Tropfen oder Waschungen erfolgen. Geeignete Zusätze sind isotonische Lösungen, wie beispielsweise physiologische NaCl-Lösungen oder Natrium-alginat, demineralisiertes wasser, Stabilisierende Substanzen, Kollagen-enthaltende Substanzen wie Zyderm II oder Matrixbildende Substanzen wie beispielsweise Povidon. Um eine Gelbasis zu bilden sinbd Formulierungen wie Aluminiumhydroxid, Polyacrylamid Derivate, wie Carbopol^®, Cellulosederivate, wie Carboxymethylester, geeignet. Diese Gele können als Hydrogele auf wasserbasis hergestellt werden oder als Oleogele mit nigrig- und hochmolekularen Paraffinen oder Vaseline und/oder gelbem oder weissem Wachs. Als Emulgatoren können alkalische Seifen, Metallseifen, Aminseifen oder partielle Fettsäureester von Sorbitanten verwendet werden, während Lipide als Vaseline, natürliche und synthetische Wachse, Fettsäuren, Mono-, Di-, und Triglyceride, Paraffin, natürliche Öle, wie Kokosöl, synthetische Fette, wie Miglyol^® eingesetzt werden können.
Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich näher beschreiben ohne sie zu beschränken.
Beispiele
1. Inaktivierung von HaCaT-Keratinozyten und C6-Gliomazellen durch anhaltende Gabe von IK-1 Aktivatoren geht einher mit einer Verringerung der IK1 cDNA Expression
Zuerst wurde gezeigt, daß sowohl 1-EBIO (1 mM) als auch Chlorzoxazon (CZ, 1 mM) und Zoxazolamin (ZOX, 1 mM) den IK-Kaliumkanal in HaCaT-Keratinozyten öffnen können was durch eine starke Hyperpolarisierung der Zellen nachgewiesen wurde, die der Hyperpolarisierungsreaktion der HaCaT-Zellen nach Gabe von ATP (10 μM) und ATPγS (10 μM) entspricht.
Dazu wurden HaCaT-Zellen in DMEM Medium enthaltend 10% fötales Kälberserum (FCS) und Antibiotika (Penicillin/Streptomycin 100 U/ml) angezogen. 1-2×10⁵ Zellen wurden auf 3,5 cm Zellkulturplatten ausgesät und 24 h inkubiert, um ein Anheften und Ausbreiten der Zellen zu erlauben. Das Medium wurde dann durch DMEM/5% FCS ersetzt. Die elektrophysiologischen Messungen wurden wie in Kögel, H. und Alzheimer C. (2001, FASEB J. 15: 145-154) beschrieben, durchgeführt. Bei Zugabe der IK-Kaliumkanal Aktivatoren 1-EBIO, ZOX oder CZ in den oben angegebenen Konzentration kam es zu einer sofortigen Hyperpolarisierung der Zellen, die durch Zugabe des IK-Kaliumkanal-Inhibitors Charybdotoxin (ChbTx, 100 nM) aufgehoben werden konnte. Die Zugabe von ATP oder ATPγS führte wie beschrieben zu einer biphasischen Reaktion, bestehend aus einer kurzen Depolarisierung und einer ausgeprägten Hyperpolarisierung, die vergleichbar war mit der Hyperpolarisierung, die durch die IK-Aktivatoren hervorgerufen wurde. Auch in diesem Fall war die Hyperpolarisierung durch ChbTx aufhebbar.
Es wurde nun die Langzeitwirkung der IK-Aktivatoren untersucht. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Inkubation von Zellen mit 1-EBIO für nur 3 h bereits zu einer dramatischen Desensitivierung der Zellen führt, so daß Zugabe von ATP (10 μM) zu den vorinkubierten Zellen nicht mehr zu der typischen Hyperpolarisierung führt. Entsprechend verminderte sich die Depolarisierung die unter Kontrollbedingungen durch die Öffnung der IK-Kaliumkanäle rasch revertiert wird, nur langsam. Nach 7 h Vorinkubation der Zellen mit 1-EBIO (1 mM) ging die Aktivierung der IK-Kaliumkanäle durch ATP praktisch völlig verloren und es wurde eine plateau-ähnliche Depolarisierung beobachtet. Bei Vorinkubation der Zellen für 3 Tage mit 1-EBIO, ZOX und CZ (je 1 mM in DMSO) wurde praktisch keine Hyperpolarisierung der Zellen nach Zugabe mit ATP mehr beobachtet. Während in Kontrollexperimenten (Zugabe von ATP zu unbehandelten bzw. DMSO (0,1 %) behandelten Zellen) ein ΔVm von ca. -25 mV beobachtet wurde, wurde bei 3 d Vorbehandlung mit 1-EBIO, ZOX und CZ eine kaum messbare Hyperpolarisierung von -3 mM, -4 mV bzw. -5 mV gemessen. Darüber hinaus führte die Vorinkubation mit jedem der Kanal Aktivatoren zu einer deutlichen Depolarisierung des Ruhepotentials der Zellen (Kontrolle: -52 mV; 1-EBIO: -19mV; ZOX: -35 mV; CZ: -42mV). Die Desensitivierung die bei Langzeit-Inkubation mit IK-Kaliumkanal-Aktivatoren beobachtet wurde, wurde jedoch nicht bei Langzeitinkubation mit dem natürlichen Stimulans ATP beobachtet. Vorinkubation der Zellen mit dem nicht hydrolysierbaren ATP-Analog ATPγS verminderte die elektrophysiologische Antwort auf eine einmalige Gabe von ATP nicht. Eine einzelne Gabe von ATP unter diesen Bedingungen führte zu einer Hyperpolarisierung um -33 mV. Dies bedeutet, daß der Kanal nicht per se durch anhaltende Stimulation inaktiviert wird sondern daß es sich um einen spezifischen Effekt der IK-Kaliumkanal-Aktivatoren handelt.
Es wurde nun untersucht ob die Langzeitinkubation mit 1-EBIO einen Effekt auf die intrazelluläre Ca²⁺-Kaskade, die sowohl an der Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten, aber auch an der Aktivierung von beispielsweise T-Zellen beteiligt ist, hat. Dazu wurden HaCaT-Zellen mit Fluoreszenzfarbstoffen über ihren membrangängigen AM Ester beladen. Stammlösungen von 0,9 M Calcium-Green-1 AM und Fura Red AM (Molecular Probes) wurden hergestellt indem 50 μg von jedem Farbstoff in 20 μl DMSO plus 20 μl Pluronic F-127 20% (Molecular Probes) gelöst wurden. Vor dem Beladen wurden die Zellen 3 mal mit HEPES-gepufferter Salzlösung (HBS) gewaschen. Die Zellkulturen wurden dann 30 min bei 37°C in 3 ml HBS zu dem 20 μl Stammlösung zugegeben wurde, inkubiert (Endkonzentration: 6 μM Calcium Green-1; 7 μM Fura Red) und anschließend gründlich gewaschen. Alle optischen Aufnahmen wurden in HBS (118 mM NaCl, 1,5 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 20 mM Na-Glukonat, 6 mM HEPES, 10 mM D-Glukose, pH 7,4) durchgeführt. Die Zellkulturschalen wurden auf einem Olympus BX50WI Mikroskop (Objektiv: Olympus LUMPlanFI 40xW) untersucht an dem ein konfokales Laser-scanning System (BioRad MRC 1024) und ein selbstgebautes photometrisches System angebracht waren. Die Proben wurden bei 48530 nm in 5 s Intervallen belichtet. Zwei Photodioden sammelten Fluoreszenzlicht, das von der Zellschicht emittiert wurde, gleichzeitig bei 530±30 nm und 660±50nm und produzierten Spannungssignale, die den Fluoreszenzemissionen proportional war. Die Signal wurden linear amplifiziert bevor sie digitalisiert wurden (DT2812 Data Translation). Die Daten wurden mittels einer modifizierten Version des Programms QTRAC wiedergegeben. Die weitere Analyse und Ratio (R=F530/F660)-Berechnung wurde mit dem Programm Origin (Microcal) durchgeführt. Die Ratio wurden anschließend normalisiert; d.h. durch den Referenz-Wert R0 geteilt, den man als mittleren Ratio-Wert vor Zugabe von Substanzen bestimmt.
Es wurde festgestellt, daß sowohl unbehandelte als auch DMSO und 1-EBIO (3 d, 1 mM) vorbehandelte Zellen nach Zugabe von ATP einen ähnlichen Anstieg der Ca²⁺-Kaskade aufwiesen; jedoch fiel die Ca²⁺-Konzentration in 1-EBIO (3d) vorbehandelten Zellen anschließend dramatisch schneller ab. Während in den Kontrollansätzen die Halbwertszeit ca. 2,5 min betrug, betrug sie in 1-EBIO vorbehandelten Zellen nur noch 0,52 min. Dies bedeutet, daß Zellen, die den IK-Kaliumkanal funktional exprimieren, durch Langzeit-Zugabe von IK-Kaliumkanal-Aktivatoren stark in der Aktivierung gehindert werden können indem die Ca²⁺-Kaskade moduliert wird und daß durch die Inhibierung des Downstream-Targets Calcineurin ein komplette Unterbindung der Ca²⁺vermittelten Aktivierung erreicht werden kann.
Um nachzuweisen, daß es sich hierbei um einen generellen Mechanismus handelt wurde der Einfluß von 1-EBIO auf C6-Gliomazellen untersucht, die ebenfalls Kanäle mit „in termediate conductance" exprimieren (Manor et al., J. Membr. Biol., 140: 69-79). Diese Zellen reagieren nicht auf ATP; daher wurde der elektrophysiologische Effekt von 1-EBIO untersucht um die Anwesenheit funktionaler IK-Kaliumkanäle nachzuweisen. Tatsächlich hatte eine einmal-Gabe von 1-EBIO (1 mM) einen starken hyperpolarisierenden Effekt auf die Zellen. Nach Vorinkubation der Zellen mit 1-EBIO (3 d, 1 mM) konnte ein einzelner Puls mit 1-EBIO keinerlei Hyperpolarisiation induzieren. Wiederum wurde also durch Langzeitgabe eines IK-Kaliumkanal-Aktivators die Inaktivierung des Kanals erreicht. Der Mechanismus ist daher unabhängig vom Zelltyp und hängt somit nur von der Anwesenheit funktionaler IK-Kaliumkanäle ab, wie sie in Keratinozyten (Kögel und Alzheimer, supra) und T-Zellen bereits nachgewiesen wurden. Um eine völlige Inaktivierung entzündlicher Reaktionen zu erreichen ist daher die Kombination der IK-Aktivatoren mit Calcineurin-Antagonisten, die in dieselbe Signaltransduktionskette eingreifen, besonders geeignet.
Um den Mechanismus der Inaktivierung durch Langzeitgabe von IK-Kaliumkanal Aktivatoren zu beleuchten wurde die RNA-Expression mittels RNAse Protection Assay in HaCaT-Zellen untersucht. Der Assay wurde wie in Chomczinsky et al. (1987, Anal. Biochem., 162: 156-159) und Werner et al. (1993, EMBO J. 12: 2635-2643) beschrieben, durchgeführt. Ein Fragment, das zu Nukleotiden 740-1004 der humanen hIK1 cDNA (Acc No. AF 000 972) korrespondiert, wurde als Probe verwendet. Als Kontrolle wurden die RNA's gleichzeitig mit einer Probe entsprechend Nukleotiden 580-695 der humanen GAPDH cDNA (Acc. No. B0001601) hybridisiert. Die Autoradiogramme wurden mit einem Storm 820 Phosphoimager gescannt und mit NIH Image 1.62b7 analysiert. Es wurde festgestellt, daß in Zellen, die 3 d unter Kontrollbedingungen oder in Anwesenheit von 0,1 % DMSO kultiviert wurden, keine signifikanten Änderungen in der Expression feststellbar waren. Dagegen wurde bei Zellen, die 3 Tage mit 1-EBIO behandelt wurden, eine starke Verminderung der hIK1 Expression um ca. 80% festgestellt.
2. Einfluss der Kombination von IK1-Aktivator + Calcineurin-Antagonisten auf die T-Zellaktivierung
Die besondere Eignung der Kombination von IK Kaliumkanal Aktivatoren zusammen mit Calcineurin-Antagonisten kann in einem in vitro Assay mit Entzündungszellen nachgewiesen werden. Die Kombination dieser beiden Substanzklassen ist auch daher vorteilhaft, weil die Menge des(r) Calcineurin-Antagonisten) gegenüber der ausschließlichen Verabreichung von Calcineurin-Antagonisten gesenkt werden kann.
Beispielsweise können CD4 T-Zellen aus peripheren mononukleären Blutzellen mit einem CD4 T-cell isolation kit (Miltenyi Biotec) isoliert werden. Die Zellen können dann beispielsweise mit einem unspezifisch wirkenden Mitogen, wie z.B. ConcanavalinA oder Phythemagglutinin oder spezifisch mit anti-CD3 und Kokultivierung mit stimulierten autologen Makrophagen aktiviert werden. Anschließend kann die Aktivierung der Zellen über die Menge an bestimmten Cytokinen im Überstand nachgewiesen werden. Beispielsweise kann IL-2, IL-4 oder IL-10 im Überstand mittels ELISA nachgewiesen werden. Weiterhin können Aktivierungsmarker auf der Zelloberfläche von T-Zellen mittels Antikörpern und anschließender FACS-Analyse nachgewiesen werden. Außerdem kann die Proliferationsrate durch den Einbau von ³H-Thymidin gemessen werden.
Beispielsweise kann die Synthese von Cytokinen IL-2, IL-4 und IL-10 durch Alloantigen-stimulierte T-Zellen und die Expression von CD134 (OX40), einem induzierbaren kostimulatorischen-Rezeptor auf aktivierten 7-Zellen, nachgewiesen werden. Dabei ist es von Vorteil verschiedene Marker nachzuweisen da die antiinflammatorische Wirkung verschiedene Marker unterschiedlich beeinflussen kann.
Um die besondere Eignung von IK Kanal Aktivatoren zusammen mit Calcineurin-Antagonisten nachzuweisen, werden die Zellen vor der Aktivierung zumindest mehrere Stunden in verschiedenen Ansätzen vorbehandelt:

1) Mit einem IK Kanal Aktivator, bevorzugt ausgewählt aus 1-EBIO, Chlorzoxazon oder Zoxazolamin und DCEBIO behandelt.
2) Mit einem Calcineurin Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.
3) Einem IK Kanal Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Charybdotoxin, TRAM-34 und Clotrimazol.
4) Einer Kombination aus einem IK Kanal bevorzugt, insbesondere ausgewählt aus 1-EBIO, Chlorzoxazon, DCEBIO und Zoxazolamin und einem Calcineurin Antagonist, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.
5) Einer Kombination aus IK Kanal Inhibitor, bevorzugt ausgewählt aus Charybdotoxin, TRAM-34 und Clotrimazol und einem Calcineurin-Antagonist, bevorzugt ausgewählt aus Cyclosporin A, Tacrolimus und Pimecrolimus.

Dabei zeigt sich eine besondere Eignung der Kombination 4) beispielsweise von Chlorzoxazon oder DCEBIO in Kombination mit Tacrolimus oder Pimecrolius zur Inhibition der T-Zell-Aktivierung.

Claims

Zusammensetzung enthaltend mindestens einen Aktivator von IK-Kaliumkanälen und mindestens einen Calcineurin-Antagonisten
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ein Oxim-Derivat gemäß folgender allgemeinen Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist; wobei Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Aminogruppe, vorzugsweise eine Aminogruppe der Formel NHR¹³ bedeutet; R¹¹ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe; eine Acylgruppe; eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe; eine Gruppe der Formel CH₂CN; eine Gruppe der Formel CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt; eine Gruppe der Formel CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder eine Gruppe der Formel – CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet; R¹² Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; R¹³ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- und Benzylgruppe, einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; und R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -CF3; -NO₂; -CN; eine Alkylgruppe; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder R¹⁴ und R¹⁵ bilden zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring, wobei der kondensierte Ring aromatisch oder partiell gesättigt sein kann, und mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator eine chemische Verbindung gemäß folgender allgemeinen Formel II:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist; wobei A Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff bedeutet; R¹⁶ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe; eine Acylgruppe; eine Phezylgruppe oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; eine Gruppe der Formel CH₂CN; eine Gruppe der Formel CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt; eine Gruppe der Formel CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet; R¹⁷ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -CF₃; -NO₂; -CN; eine Alkylgruppe; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe einfach oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder R²⁰ wie oben definiert ist und R¹⁸ und R¹⁹ zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring heterozyklisch sein kann, aromatisch, gesättigt oder partiell gesättigt sein kann, und gegebenenfalls mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -NO₂, -CN und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''', ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ausgesucht ist aus 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1- EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO) und Chlorzoxazon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator Zoxazolamin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator eine chemische Verbindung gemäß folgender allgemeinen Formel III:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist; wobei B und C, unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n-, der Formel -(CH₂)_n-Y'- (in eine der beiden Richtungen) oder der Formel -(CH₂)_n-Y'-(CH₂)_m- ist, wobei in dieser Formel n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, Y' O, S oder NR''' bedeutet, worin R''' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist; R²¹ und R²² unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, Nitro, Cyano, oder Phenyl, oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR''), -C(S)NR'(OR''), -C(O)NR'(SR''), -C(S)NR'(SR''), -CH(CN)₂, -C(S)NR'R'', -C(O)NR'R'', -CH[C(O)R']₂, -CH[C(S)R']₂, -CH[C(O)OR']₂, -CH[C(S)OR']₂, -CH[C(O)SR']₂, -CH[C(S)SR']₂, CH₂OR', CH_ZSR', -NR'C(O)R'', oder -OC(O)R' bedeuten; oder eine ungesättigte, teilweise gesättigte oder gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, eine Aralkylgruppe oder hetero-Alkylgruppe ist, wobei die mono- oder polyzyklische Gruppen, Aralkylgruppen oder hetero-Alkylgruppen mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', -SR',-R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygruppe, ein- oder mehrfach substituiert sein kann, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl oder Phenoxygruppe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann; wobei R' und R'' unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substitutiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Phenyl darstellen oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''', wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; R²³ und R²⁴ unabhängig voneinander, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, Nitro, Cyano, oder Phenyl, oder eine Gruppe der Formel OR', -SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'(OR''), -C(S)NR'(OR''), -C(O)NR'(SR''), -C(S)NR'(SR''), -CH(CN)₂, -C(S)NR'R'', -C(O)NR'R'', -CH[C(O)R']₂, -CH[C(S)R']₂, -CH[C(O)OR']₂, -CH[C(S)OR']₂, -CH[C(O)SR']₂, -CH[C(S)SR']₂, CH₂OR', CH₂SR', -NR'C(O)R'', oder -OC(O)R' bedeuten; wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; oder R²³ und R²⁴ zusammen eine ungesättigte, partiell gesättigte oder vollständig gesättigte mono- oder polyzyklische Gruppe, oder eine mono- oder poly-heterozyklische Gruppe bilden, wobei die mono- oder polyzyklischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR', -R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', oder einer Phenyl oder Phenoxygruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl oder Phenoxygruppe mit einer Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenme thyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, oder einer Gruppe der Formel -R', -OR', SR',-R'OR'', -R'SR'', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -NR'C(O)R'', oder OC(O)R' ein- oder mehrfach substituiert sein kann; wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel NR'''R'''' bedeuten, wobei R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivator ein Isatin-Derivat gemäß folgender allgemeinen Formel IV
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist; wobei R²⁷ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Acylgruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Gruppe, insbesondere die Phenyl- oder Benzylgruppe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-, Alkoxygruppe, ein- oder mehrfach substituiert sein kann; eine Gruppe der Formel -CH₂CN; eine Gruppe der Formel -CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; eine Gruppe der Formel -CH₂CONR^IVR^V, wobei R^IV und R^V unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe mit Halogen und/oder Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder R^IV und R^V bilden zusammen mit den N-Atom an dem sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen monozyklischen Ring, wobei die heterozyklische Gruppe mit einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Phenyl oder Benzyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet; R²⁸ Wasserstoff; eine Alkylgruppe; eine Cycloalkylgruppe; eine Gruppe der Formel -CH₂CO₂R', wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet; oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy substituiert sein kann; und R²⁹, R³⁰, R³¹ und R³² unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; -NO₂; -CN; -CF₃; Alkyl; eine Alkoxygruppe; eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO₂, -CN, -CF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy und Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR''R''' bedeuten, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder R³¹ und R³² wie oben definiert sind, und R²⁹ und R³⁰ zusammen einen zusätzlichen 4- bis 7-gliedrigen kondensierten Ring bilden, wobei der kondensierte Ring aromatisch, partiell gesättigt oder gesättigt sein kann, und der kondensierte Ring mit Substituenten ausgewählt aus Halogen, -NO₂, -CN, CF₃, und einer Gruppe der Formel -SO₂NR''R''', ein- oder mehrfach substituiert sein kann wobei R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel VI hat:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist, wobei n 0 oder 1 ist, R¹⁰¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Allyl, Propyl und Cyclopropylmethyl; R¹⁰² Wasserstoff ist und R¹⁰³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und einer geschützten Hydroxyl-Gruppe oder R¹⁰² und R¹⁰³ zusammen eine Bindung bilden; R¹⁰⁴ und R¹⁰⁵ so ausgewählt sind, daß eine Gruppe Wasserstoff ist und jeweils die andere -OS(O)₂F und R¹⁰⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer geschützten Hydroxy-Gruppe, Niederalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl und Arylalkyl.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender Formel VII hat:
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel VIII hat:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist, wobei jedes der benachbarten Paare von R³³ und R³⁴, R³⁵ und R³⁶, und R³⁷ und R³⁸ unabhängig voneinander (a) zwei benachbarte Wasserstoffatome bedeuten kann, wobei R³⁴ auch eine Alkyl Gruppe sein kann oder (b) eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden kann; R³⁹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine geschützte Hydroxy-Gruppe, oder eine Alkoxy-Gruppe ist, oder eine Oxo-Gruppe zusammen mit R³³; R⁴⁰ und R⁴¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe sind R⁴² ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy Gruppen, eine Alkenyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-Gruppen, oder eine Alkyl-Gruppe substituiert mit einer Oxo-Gruppe ist; X eine Oxo-Gruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxy-Gruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom), oder N-NR⁴³R⁴⁴ oder N-OR⁴⁵ bedeutet; R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom eine Alkylgruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe bedeutet, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵⁴ und R⁵⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe sind; R⁵⁶ ein optional substituiertes Ringsystem ist, das ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann; n eine ganze Zahl ist aus 1 und 2; und zusätzlich zu den oben aufgeführten Definitionen, Y, R⁴² und R⁵⁵, zusammen mit den Kohlenstoffatomen an denen sie sitzen, einen gesättigten oder ungesättigten 5 oder 6 gliedrigen, Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterozyklischen Ring darstellen können, der optional substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl, einer Gruppe der Formel -CH₂Se(C₆H₅), einer Alkyl-Gruppe substituiert mit einer oder mehreren Hydroxy-Gruppe(n).
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel XIV hat:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist, wobei R⁵⁷ die Formel
bedeutet, wobei R⁶² eine optional geschützte Hydroxy, Acyloxy, Halogen, OR''''' wobei R''''' eine Niederalkylgruppe, optional geschützt durch -O(CH₂)_mOH wobei m eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei m eine Zahl von 2 bis 4 ist, oder -OCONH₂, und R^62a ein Wasserstoff bedeutet, oder R⁶² und R^62a zusammen eine Oxo-Gruppe darstellen, R⁶³ Hydroxy oder Methoxy bedeutet, und R⁶⁴ Hydroxy oder Acyloxy bedeutet; R⁵⁸ Wasserstoff, Acyloxy oder optional eine geschützte Hydroxy-Gruppe bedeutet und eine Einfach oder Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen ist die durch eine gestrichelte Linie verbunden sind; R⁵⁹ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist; entweder R⁶⁰ Wasserstoff oder Hydroxy ist und R^60a Wasserstoff ist oder R⁶⁰ und R^60a zusammen eine Oxo-Gruppe sind entweder R⁶¹ Hydroxy ist und R^61a Wasserstoff ist oder R⁶¹ und R^61a zusammen eine Oxo-Gruppe sind; und Y eine Gruppe der Formel -CH(OR⁶²)-CH₂-(CH₂)_n- oder -CH=CH-(CH₂)_n-, wobei R⁶² ein Niederalkyl bedeutet und n eine Nummer aus 1 und 2 darstellt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß einer der folgenden allgemeinen Formeln XVI-XXV hat:

wobei R⁶⁶ OH oder H ist; R⁸¹ und R⁶⁵ ausgewählt sind aus folgenden Gruppen von Substituenten:

R⁸² H, Methyl, Ethyl, Allyl oder Benzyl bedeutet; R⁸³ und R⁸⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten; und R⁸⁵ ausgewählt ist aus folgender Gruppe von Substituenten:
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist eine Struktur gemäß folgender allgemeinen Formel XXVI hat:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Oxid oder ein Hydrat davon ist, wobei R^86a ausgewählt ist aus: (1) C_1-10-Alkyl, (2) substituiertem C_1-10-Alkyl, wobei das Alkyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H, J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H, J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H, J sind Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) Wasserstoff, (ii) C_1-10-Alkyl unsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a') Aryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (b') Heteroaryl, das unsubstitutiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH, (d') C_1-6-Alkoxy, (e') -CO₂H, (f') -CO₂-C_1-6-Alkyl, (g') -C_3-7-Cycloalkyl und (h') -OR⁹⁶, (iii) C_3-10-Alkenyl unsubstituiert oder Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: (a') Aryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (b') Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit G, H und J, (c') -OH, (d') C_1-6-Alkoxy, (e') -CO₂H, (f') -CO₂-C_1-6-Alkyl, (g') -C₃-7-Cycloalkyl und (h') -OR⁹⁶, (iv) R⁹¹ und R⁹² und das N an dem sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 3-7 gliedrigen Ring bilden, der ein oder zwei zusätzliche Heteroatome enthalten kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S(O)_p, NR⁹9, wobei R⁹⁹ Hydrogen ist oder C_1-6-Alkyl unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl, und p ist 0, 1 oder 2, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, oder Piperizin, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und – S(O)_p-C_1-6-Alkyl; (3) substituiertem oder unsubstituiertem C_1-10-Alkyl, wobei eine oder mehrere der Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹, -O-, -S(O)_p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, NR⁹¹CO-, und NR⁹¹CONR⁹²-, und das Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)_p-C_1-6-Alkyl; (4) C_1-10-Alkyenyl, wobei Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält; (5) substituiertem C1-10-Alkenyl, wobei Alkyenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkyenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁰ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (6) C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and-NR⁹¹CONR⁹2-; (7) substituiertem C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkenyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und wobei ein oder mehrere Alkylkohlenstoffe ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹ ¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (8) C_2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält; (9) substituiertem C2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und das Alkyl oder Alkynyl substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹ ¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (10) C_2-10-Alkynyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)_p-, -CO₂-, -O₂C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, und -NR⁹¹CONR⁹²-; (11) substituiertem C_2-10-Alkenyl, wobei das Alkynyl eine bis vier Doppelbindungen enthält und worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and -NR⁹¹CONR⁹²-, und die Alkylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, substituiertem Arylaryl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G, H und J sind, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy wobei die Substituenten G, H und J sind, Hydroxy, Oxo, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO₂-C_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -COOR⁹¹, -CHO, -OR⁹⁶ und -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (12) Aryl, (13) Heteroaryl, (14) substituiertem Aryl wobei die Substituenten G, H und J sind; (15) substituiertem Heteroaryl wobei die Substituenten G, H und J sind R⁸⁶ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryloxy G, H und J sind, Heteroaryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertes Heteroaryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Heteroaryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -OCONR⁹¹R⁹² und -OR⁹⁶ und R⁸⁷ ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff; (2) C1-10-Alkyl; (3) Substituiertem -C1-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1- ₃-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹ ¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)_p-C_1-6-Alkyl; (4) C_3-10-Alkenyl; (5) Substituiertem C_3-10-Alkenyl, wobei eine oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, -OCO-C_1-6-Alkyl, -NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)p-C_1-6-Alkyl; (6) C_3-10-Alkynyl; (7) Substituiertem C_3-10-Alkynyl, wobei ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Oxo, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-3-Alkoxy, substituiertem Aryl-C_1-3-Alkoxy, wobei die Substituenten am Aryl G, H und J sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Ary1 G, H und J sind, -OCO-Ci-σ-Alkyl, -R⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -NR⁹¹CO-C_1-6-Alkyl-R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, -CHO, -OR⁹⁶, -S(O)_p-C_1-6-Alkyl; R⁸⁸ Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁹⁶ oder C_1-6-Alkoxy bedeutet; R⁸⁹ Wasserstoff bedeutet oder R₈₈ und R₈₉ zusammen eine Bindung bilden; R⁹⁰ Methyl, Ethyl, Propyl oder Alkyl bedeutet; R⁹⁵ Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁹⁶ oder Fluor bedeutet; R⁹⁶ ausgewählt ist aus: -PO(OH)O-M⁺, wobei M⁺ ein positiv geladenes organisches oder anorganisches Gegenion ist, -SO₃-M⁺, -CO(CH2)qCO₂-M⁺, wobei q 1 bis 3 bedeutet, und -CO-C_1-6-Alkyl-NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind und das Alkyl unsusbstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, -NR116R117, wobei R116 und R117 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a') Wasserstoff und (b') C_1-6-Alkyl, -COOR⁹¹, wobei R⁹¹ wie oben definiert ist, Phenyl, substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten G, H und J sind, Heteroaryl, -SH und -S-C_1-6-Alkyl; R⁹⁷ OH oder H ist, oder R⁹⁷ und R⁹⁸ zusammen eine Doppelbindung bilden; W O, (H, OH) oder (H, H) ist; G, H und J unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) C1-10-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, -OR⁹¹, -OR⁹⁶, -OCOR⁹¹, -OCO2R⁹¹, NR⁹¹R⁹², -CHO, -NR⁹¹COC_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CO2C_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², (c) C_1-10-Alkyl, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sind durch eine Gruppe ausgewählt aus: -NR⁹¹-, -O-, -S(O)p-, -CO2-, -O2C-, -CONR⁹¹-, -NR⁹¹CO-, and -NR⁹¹CONR⁹²-, -CO-, -CH(OH)-, Alkyenyl oder Alkynyl und das Alkyl unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus: Aryl, substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten am Aryl G', H' und J' sind, OR⁹¹, -OR⁹⁶, -OCOR⁹¹, -OCO2R⁹¹, NR⁹¹R⁹², -CHO, -NR⁹¹COC_1-6-Alkyl-R⁹², -NR⁹¹CO2C_1-6-Alkyl-R⁹², NR⁹¹CONR⁹¹R⁹², -OCONR⁹¹R⁹², -CONR⁹¹R⁹², (d) Aryl, (e) substituiertem Aryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (f) Heteroaryl, (g) substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (h) substituiertem und unsubstituiertem Aryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (i) substituiertem und unsubstituiertem Heteroaryloxy, wobei die Substituenten G', H' und J' sind, (j) NO2, (k) Halogen (l) NR⁹¹R⁹², (m) -CN, (n) -CHO, (o) -CF₃, (p) -SR⁹³, wobei R⁹³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, (q) -SOR⁹³ (r) -SO₂R⁹³, (s) -CONR⁹¹R⁹², (t) R⁹⁴O(CH₂)m-, wobei R⁹⁴ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C₂ _-3-Alkyl, -CF₃, Phenyl, R⁹⁶ oder Naphtyl ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, (u) -CH(OR⁹⁷)(OR⁹⁸), wobei R⁹⁷ und R⁹⁸ C_1-3-Alkyl ist oder zusammen eine Ethyl- oder Propyl-Brücke bilden, (v) R⁹⁴CO(CH₂)m-, wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, (w) R⁹⁴O2C(CH₂)_m-, wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, und (x) -R⁹⁶; oder irgendwelche zwei von G, H und J zusammengefügt sein können und einen gesättigten Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden, wobei diese Ringatome 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, wie Dioxolanyl oder Dioxanyl; X', Y', und Z' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Halogen, NO₂, NR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, -CN, -CHO, CF3, -SR⁹³, wobei R⁹³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl ist, -SOR⁹³, wobei R⁹³ wie oben definiert ist, -SO₂R⁹³, wobei R⁹³ wie oben definiert ist, -CONR⁹¹R⁹², wobei R⁹¹ und R⁹² wie oben definiert sind, R⁹⁴O(CH₂)m- wobei R⁹⁴ und m wie oben definiert sind, -CH(OR⁹⁷)(OR⁹⁸), wobei R⁹⁷, und R⁹⁸ wie oben definiert sind, -R⁹⁴CO(CH₂)m- wobei R⁹⁴, und m wie oben definiert sind, R⁹⁴O2C(CH₂)m- wobei R⁹⁴, und m wie oben definiert sind und -R⁹⁶ und n 1 oder 2 ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Calcineurin-Antagonist Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydro-cyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus, Tacrolimus, 13-Desmethyl-Derivate von Tacrolimus (L-685487), L-683519 und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der IK-Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3-Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon, 6-Hydroxy-chlorzoxazone, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO), Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-t-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-bertzimidazol-2-on, 1,3-Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Düsoprpyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-isopropyl -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dibrom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Zoxazolamin, 2-Aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-formyl--5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol; 1-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-2-acetonaphton oxim; O-Ethyl-1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Benzyloxy-2-acetonaphton-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyacetophenon-oxim; 1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-vitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-1-yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat, 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)malononitril, 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-1-carboxylat, 1-(4-chlorphenyl)-1-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-1-methyl-1Hindol-2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-vitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxy-carbonylmethyl)-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methylisatin-3-oxim
Zusammensetzung nach der Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der IK-Kaliumkanal-Aktivator ausgewählt ist aus 1-Ethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 1,3- Diethyl-4,5-dichlorbenzimidazolon, 3-Ethyl-5-chlorbenzoxazolon, 1-Ethyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), 1-Ethyl-4,5-dichlor-2-benzimidazolinon, 6-Hydroxychlorzoxazone, 5,6-Dichloro-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (DCEBIO), Chlorzoxazon, Theophyllin, Koffein, IBMX, 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Isopropyl-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on, 1-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-t-Butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Phenyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Dipropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,3-Diisoprpyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-isopropyl -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1-Ethyl-3-butyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dichloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dimethyl-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Chlor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Fluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Difluor-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5-Brom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5,6-Dibrom-1-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, Zoxazolamin, 2-Aldoximo-1-naphtol; 2-Aldoximo-5,6-dimethylphenol; 2-Aldoximo-5,6-dichlorphenol; O-Benzyl-2-formyl--5,6-dichlorphenol-oxim; O-Methyl-2-formyl-5,6-dichlorphenol-oxim; 2-Aldoximo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol; 1-Hydroxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; O-Ethyl-1-Methoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Ethoxy-2-acetonaphton-oxim; 1-Benzyloxy-2-acetonaphtonoxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Methoxy-3,4-dimethylacetophenon-oxim; 2-Hydroxy-3,4-dimethoxyacetophenon-oxim; 2,3,4-Trimethoxyacetophenon-oxim; 1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-acetonaphton-oxim; 1-(2-Propyloxy)-2-acetonaphton-oxim; N-(2-acetylphenyl)-acetamid-oxim, 1,3-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon, 1-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-oxazolinon; 3-Ethyl-naphto-[1,2-d]-imidazolinon; 3-Ethyl-chinolino-[5,6-d]-imidazolinon, 3-Benzyl-(2,1,3-thia-diazolo)-[4,5-g]-benzimidazolon, Diethyl-2-(4- fluorphenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(4-picolyl)-malonat; Diethyl-2-phenyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-benzyl-2-(3-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-nitrophenyl)-2-[(benzotriazol-1-yl)-methyl]-malonat; Diethyl-2-(2-thienyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(acetylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat; Diethyl-2-(4-(benzoylamino)-phenyl)-2-(2-picolyl)-malonat, 2-(4-Nitrophenyl)-2-(2-picolyl)-malononitril, 2-(3-Phenoxyphenyl)-butyronitril; 2-(2-Chlorphenyl)-butyronitril; Dicyclopropan-(4-chlorphenyl)-carbinol; Ethyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclopentan-1-carboxylat, 1-(4-chlorphenyl)-1-(3-methyl-5-oxadiazolyl)-cyclopentan, 5,7-Dinitro-1-methyl-1H-indol-2,3-dion-3-(O-methyloxim); 5-Brom-7-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-oxim; 5-Bromisatin-3-oxim; 5,6-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 4,5-Dichlorisatin-3-oxim; 4,5-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-Methyl-4,5-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; Benzoisatin-3-oxim; 6,7-Dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-Methyl-6,7-dichlor-1-methylisatin-3-oxim; 6,7-Dichlor-1-methylisatin-3-oxim; O-t-Butyl-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; O-((4-Phenylpiperazin-1-yl)-carbonylmethyl)-6,7-dichlor-isatin-3-oxim; 6-Fluor-7-methoxyisatin-3-oxim; O-(4-Chlorbenzylamino)methyl-6,7-dichlorisatin-3-oxim; 6,7-Difluorisatin-3-oxim; 6,7-Dimethylisatin-3-oxim; 5,6-Dichlorisatin-3-oxim; O-Carboxymethyl-5-Bromisatin-3-oxim; O-(Ethoxycarbonylmethyl)-5-bromisatin-3-oxim; O-(Carboxymethyl)-6,7-dichlorisatin-3-oxim; O-(Carboxy-methyl)-6,7-dichlorisatin 3-oxim; 6-Chlor-7-methylisatin-3-oxim und 6-Fluor-7-methylisatin-3-oxim und der Calcineurin-Antagonist ausgewählt ist aus Cyclosporin A, Cyclosporin G, Cyclosporin B, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin D, Cyclosporin E, Cyclosporin F, Cyclosporin H, Cyclosporin I, ASM-240, Pimecrolimus, Tacrolimus, 13-Desmethyl-Derivate von Tacrolimus und/oder 17-Ethyl-Derivate von Tacrolimus.
Arzneimittel enthaltend eine wirksame Menge der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
Verwendung eines Arzneimittels nach Anspruch 18 zur Therapie einer entzündlichen Erkrankungen, proliferativen Erkrankungen oder Sichelzellanämie.
Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündliche Erkrankung, eine Allergie, eine entzündliche Hauterkrankung, eine Graft-versus Host Erkrankung nach Transplantation oder eine Autoimmunerkrankung ist.
Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündliche Hauterkrankung Alopecia areata, Alopecia totalis, Alopecia subtotalis, Alopecia universalis, Alopecia diffusa, atopische Dermatitis, Lupus erythematodes der Haut, Lichen planus, Dermatomyostis der Haut, atopisches Ekzem, Neurodermitis, Morphea, Sklerodermie, Psoriasis vulgaris, Psoriasis capitis, Psoriasis guttata, Psoriasis inversa, Alopecia areata Ophiasis-Typ, androgenetische Alopezie, allergisches Kontaktekzem, irritatives Kontaktekzem, Kontaktekzem, Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Pemphigus vegetans, vernarbendes Schleimhautpemphigoid, bullöses Pemphgoid, Schleimhautpemphigoid, Dermatitis, Dermatitis herpetiformis duhring, Urticaria, Necrobiosis lipoidica, Erythema nodosum, Lichen vidal, Prurigo simplex, Prurigo nodularis, Prurigo acuta, lineare IgA Dermatose, polymorphe Lichtdermatose, Erythema solaris, Lichen sclerosus et atrophicans, Exanthem der Haut, Arzneimittelexanthem, Purpura chronica progressiva dihidrotisches Ekzem, Ekzem, fixes Arzneiexanthem, photoallergische Hautreaktion, Lichen simplex eriorale Dermatitis oder „Graft versus Host-Disease", insbesondere Neurodermitis oder Psoriasis ist.