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Verfahren zur Herstellung von 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonacylamiden
Nach H. G o o r, Enzymologia 13, 106, zeigen in der Sulfonamidgruppe von 4-Aminobenzolsulfaniid
acylierte Verbindungen keine oder nur geringe Hemmung der Kohlensäureanhydratase.
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Es zeigte sich nun überraschenderweise, daß die 2 Acy1-amino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamide,
die an sich schon starke, das genannte Ferment hemmende Wirksamkeit besitzen, in
ihrer Wirksamkeit noch gesteigert werden, wenn die Sulfonamidgruppe acyliert ist.
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Diese Fermenthemmung der beanspruchten Verbindungen nimmt mit steigender
Kohlenstoffzahl der Acylreste zu und erreicht das Maximum bei Acylresten mit 3 bis
7 Kohlenstoffatomen. Besonders bewährt haben sich solche 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonacylamide,
die in der ringständigen Aminogruppe durch die Acetylgruppe substituiert sind. Von
den 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonacylamiden seien besonders die 5-Isobutyryl-
und die 5-Oenanthoylverbindung genannt.
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Aus der deutschen Patentschrift 915809 ist zwar bereits bekannt,
daß 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamide mit der Gruppierung - S 02 - N R
R' (R und R' = H, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Thiazolreste) eine ausgesprochene
Hemmung der Koblensäureanhydratase zeigen. Jedoch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
den bekannten überlegen, wie Vergleiche im vitro-Cartase-Hemmversuch zeigten.
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Die Verbindung 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-di-n-butylamid
war in einer Konzentration von 10-1 V1ccm völlig unwirksam. Demgegenüber zeigte
das 2-Acetylamino-1, 3,4-thiodiazol-5-sulfon-n-butyrylamid bereits bei einer Konzentration
von 10-6y/ccm eine 20°/sige Hemmung und bei 10-3,y/ccm eine 506/aige Hemmung. Andere
Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigten eine noch stärkere Wirkung,
so z. B. die 5-Sulfon-propionylamid-Verbindung (506/oige Hemmung bei 10--5), die
5-Iso-butyrylsulfonamid-Verbindung (506/oige Hemmung bei 10-4 bis 10-6), die 5-Sulfonoenanthoylamid-Verbindung
(50°/oige Hemmung bei 10-4 bis 10-6) und die 5-Bernsteinsäureverbindung (506/oige
Hemmung bei 10-4).
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Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen besteht in ihrer größeren
Wasserlöslichkeit durch die Möglichkeit der Bildung neutral löslicher Salze. Die
Verbindungen zeigen überdies gute Verträglichkeit.
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Die Herstellung dieser Verbindungen geschieht nach einem der nachstehend
beschriebenen, an sich bekannten Verfahren. Man geht vorteilhaft von den 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamiden
aus und setzt diese in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, mit Säurechloriden
oder Anhydriden um. Hierbei können nicht nur gesättigte oder ungesättigte aliphatische,
sondern auch alicyclische Säurederivate von ein- oder mehrbasischen Säuren verwendet
werden.
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Man kann auch von den 2-Acylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfohalogeniden
ausgehen, diese mit Acylimidoäthern umsetzen und das Umsetzungsprodukt zur Acylaminogruppe
hydrolysieren, wie es in den deutschen Patenten 833 810 und 833 811 beschrieben
ist. Schließlich ist es auch möglich, von den Sulfonylacylamidinen auszugehen und
diese nach an sich bekannten Methoden unter milden Bedingungen einer sauren Hydrolyse
zu unterwerfen, etwa gemäß dem deutschen Patent 839 493.
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Beispiel 1 22,2 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid werden
in 90 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren und leichter
Kühlung 8,0 g Acetylchlorid zugetropft. Nach 30 Minuten wird mit 250 ccm Wasser
verdünnt und durch Salzsäurezusatz bis zur kongosauren Reaktion der Lösung das Acetylprodukt
ausgefällt. Zur Reinigung wird aus Wasser oder Alkohol unter Zusatz von Tierkohle
umkristallisiert. Das erhaltene reine 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-acetylamid
zersetzt sich beim Erhitzen bei 231'. Die Ausbeute ist quantitativ.
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Beispiel 2 22,2 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid werden
entsprechend Beispiel 1 finit 9,3 g Propionylchlorid umgesetzt und zum 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-propionylamid
aufgearbeitet. Dieses bildet, aus Alkohol umkristallisiert, Nadeln, die sich beim
Erhitzen bei 228 bis 229° zersetzen.
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Beispiel 3 22,2 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid werden
in 90 ccm Pyridin gelöst und die Lösung nach
Zusatz von 10,0 g Bernsteinsäureanhydrid
1 Stunde zum gelinden Sieden erhitzt. Nach Wasserzusatz wird mit Salzsäure angesäuert
und der Niederschlag aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt
unter Zersetzung des erhaltenen 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-bernsteinsäuremonoamids
bei 235°.
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Beispiel 4 23,6 g 2-Propionylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfonamid (F.
= 253 bis 254°) werden in 90 ccm Pyridin gelöst und der Lösung langsam 10,7 g Isobutyrylchlorid
zugesetzt. Nach Abkühlung wird mit 250 ccm Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert.
Der entstehende Niederschlag wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das 2-Propionylamino-1,
3, 4-thiodiazol-5-sulfon-isobutyrylamid bildet farblose Kristalle vom F. = 226°
(Zers.).
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Gemäß Beispiel l lassen sich auch die folgenden Verbindungen herstellen:
2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-n-butyrylamid vom F. = 209 bis 210° (Zers.),
2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-iso-buty rylamid vom F. = 233° (Zers.),
2-Acetylamino 21,3,4-thiodiazol-5-sulfon-valerylamid vom F. = 200° (Zers.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-iso-valerylamid
vom F. = 203° (Zers.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-diäthylacetylamid
vom F. = 211° (Zers.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-caproylamid vom F.
= 181' (Zerr.), 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-oenanthoylamid vom
F. = 186 bis 187°, 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-nonaloylamid vom F. =
180 bis 181-, 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-undecanoylamid vom F. = 177
bis 178°, 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-undecylenylamid vom F. = 158 bis
159°.
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Beispiel 5 Die Mischung von 2,4 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfochlorid
und 1,2 g Acetiminoäthyläther-hydrochlorid wird mit 5 ccm trockenem Pyridin bis
zur Lösung gerührt, wobei Erwärmung auf 40° eintritt. Es wird noch kurze Zeit auf
dem Dampfbad nacherwärmt und dann die abgekühlte Lösung mit 20 ccm Wasser versetzt.
Die Fällung wird abgenutscht, mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgewaschen und
aus Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Der erhaltene 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-N-acetiminoäthyläther
schmilzt bei 188°. Der Äther löst sich in kurzer Zeit in normaler Kalilauge. Beim
Ansäuern der Lösung mit Salzsäure fällt reines 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-N-acetylamid
vom F. = 231' aus.
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Beispiel 6 2,4 g 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sultochlorid und
1,0 g Acetamidin-hydrochloridwerden in 5 ccm trockenem Pyridin in Lösung gebracht
und die durch Erwärmung gekennzeichnete Reaktion durch N euerwärmen auf dem Dampfbad
beendet. Die erhaltene bräunliche Lösung wird nach Abkühlung mit 25 ccm Wasser versetzt.
Das entstandene 2-Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-N-acetamidid scheidet sich
ab, wird isoliert und in 10 ccm 1n-Salzsäure aufgenommen. Nach 2tägigem Stehen bei
Raumtemperatur ist die Hydrolyse beendet. Das ausgeschiedene Produkt schmilzt bei
231° und stellt reines 2 Acetylamino-1,3,4-thiodiazol-5-sulfon-N-acetylamiddar.