DE10246374A1 - New 4-(2-alkylamino-1-hydroxyethyl)-3-alkoxy-benzene-1,2-diol derivatives, are beta-mimetics having a long duration of action, useful e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia - Google Patents
New 4-(2-alkylamino-1-hydroxyethyl)-3-alkoxy-benzene-1,2-diol derivatives, are beta-mimetics having a long duration of action, useful e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia Download PDFInfo
- Publication number
- DE10246374A1 DE10246374A1 DE10246374A DE10246374A DE10246374A1 DE 10246374 A1 DE10246374 A1 DE 10246374A1 DE 10246374 A DE10246374 A DE 10246374A DE 10246374 A DE10246374 A DE 10246374A DE 10246374 A1 DE10246374 A1 DE 10246374A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- compounds
- general formula
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 CC(*)(C*)NCC(c(ccc(O)c1O)c1O*)O Chemical compound CC(*)(C*)NCC(c(ccc(O)c1O)c1O*)O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin die Reste R1 , R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen.The present invention relates to compounds of general formula 1 wherein the radicals R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases.
Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention
Betamimetika (β-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.Betamimetics (β-adrenergic substances) are known from the prior art. You can choose from a variety of therapeutic areas of application can be used sensibly.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daß der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.For drug therapy of diseases it is common desirable, Medicines with a longer one Provide duration of action. This can usually ensure be that the concentration required to achieve the therapeutic effect of the active ingredient in the organism a longer one Period is given without too frequent, repeated administration of the Perform drug to have to. The application of an active ingredient at longer intervals contributes to to a high degree to the well-being of the patient. The provision is particularly desirable of a drug that is therapeutically useful due Application per day (single dose) can be used. One once per Day use has the advantage that the patient is relative quickly on the regular intake can get used to the drug at certain times of the day.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Betamimetika, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen verwendet werden können.It is therefore the task of the present Invention to provide beta mimetics by a longer duration of action are marked and thus for the manufacture of medicinal products with longer Effectiveness can be used. It is a particular object of the present invention to betamimetics provide that due to their long effectiveness in manufacturing once a day Applicable drug can be used. Another goal of present invention is the provision of new beta mimetics, which due to their long effectiveness in making one time Every day Applicable drug for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases can be used.
Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem β2-Adreno-Rezeptor gekennzeichnet sind.In addition to the above-mentioned objects, it is also an object of the present invention to provide those betamimetics which are not only extremely potent but are also characterized by a high degree of selectivity towards the β 2 -adreno-receptor.
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.Surprisingly it was found that the aforementioned tasks through connections of the general Formula 1 solved become.
Dementsprechend betrifft die vorliegende
Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
1 worin
R1 C1-C4-Alkyl;
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 C1-C4-Alkyl
oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert
sein kann, oder
R2 und R3 gemeinsam
eine zweibindige Gruppe ausgewählt
aus -CH2-CH2- und
-CH2-CH2-CH2-bedeuten.Accordingly, the present invention relates to compounds of the general formula 1 wherein
R 1 C 1 -C 4 alkyl;
R 2 C 1 -C 4 alkyl;
R 3 is C 1 -C 4 alkyl or phenyl, which may optionally be mono- or polysubstituted, or
R 2 and R 3 together denote a divalent group selected from -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 .
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel
1, worin
R1 C1-C4-Alkyl;
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 C1-C4-Alkyl
oder Phenyl, dasgegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach
substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
C1-C3-Alkyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor,
Brom, -OCF3, -CHF2,
-NHCOCH3 und -NHSO2CH3, oder
R2 und
R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-bedeuten.Compounds of formula 1 are preferred in which
R 1 C 1 -C 4 alkyl;
R 2 C 1 -C 4 alkyl;
R 3 is C 1 -C 4 alkyl or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from C 1 -C 3 alkyl, CF 3 , methoxy, ethoxy, hydroxy, Fluorine, chlorine, bromine, -OCF 3 , -CHF 2 , -NHCOCH 3 and -NHSO 2 CH 3 , or
R 2 and R 3 together denote a divalent group selected from -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 .
Bevorzugt sind ferner Verbindungen
der allgemeinen Formel 1, worin
R1 C1-C4-Alkyl, bevorzugt
Methyl;
R2 C1-C4-Alkyl;
R3 C1-C4-Alkyl oder Phenyl,
das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert
sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, Ethyl, CF3, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy, oder
R2 und R3 gemeinsam
eine zweibindige Gruppe ausgewählt
aus -CH2-CH2- und
-CH2-CH2-CH2-bedeuten.Also preferred are compounds of general formula 1, wherein
R 1 is C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl;
R 2 C 1 -C 4 alkyl;
R 3 is C 1 -C 4 alkyl or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from methyl, ethyl, CF 3 , methoxy, ethoxy and hydroxy, or
R 2 and R 3 together denote a divalent group selected from -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 .
Ferner bevorzugt sind Verbindungen
der allgemeinen Formel 1, worin
R1 C1-C4-Alkyl, bevorzugt
Methyl;
R2 C1-C4-Alkyl,
bevorzugt Methyl;
R3 C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, oder Phenyl, das
gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein
kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, CF3,
Methoxy und Hydroxy, oder
R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2-bedeuten.Also preferred are compounds of general formula 1, wherein
R 1 is C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl;
R2 C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl;
R 3 is C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl, or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from methyl, CF 3 , methoxy and hydroxy, or
R 2 and R 3 together mean the divalent group -CH 2 -CH 2 .
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 worin
R1 Methyl
oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R2 Methyl;
R3 Methyl, Ethyl oder Phenyl, das gegebenenfalls
ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen
oder mehrere Reste ausgewählt
aus Methyl, CF3, Methoxy und Hydroxy, oder
R2 und R3 gemeinsam
die zweibindige Gruppe -CH2-CH2-bedeuten.According to the invention, preference is given to compounds of the general formula 1 in which
R 1 is methyl or ethyl, preferably methyl;
R 2 methyl;
R 3 is methyl, ethyl or phenyl, which may optionally be substituted once, twice, three or four times by one or more radicals selected from methyl, CF 3 , methoxy and hydroxy, or
R 2 and R 3 together mean the divalent group -CH 2 -CH 2 .
Besonders bevorzugt sind Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 worin
R1 Methyl;
R2 Methyl;
R3 Methyl
oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach
substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
Methyl, Ethyl und Hydroxy, oder
R2 und
R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2-bedeuten.Compounds of general formula 1 are particularly preferred
R 1 is methyl;
R 2 methyl;
R 3 is methyl or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from methyl, ethyl and hydroxy, or
R 2 and R 3 together mean the divalent group -CH 2 -CH 2 .
Ertindungsgemäß bevorzugt sind ferner Verbindungen
der allgemeinen Formel 1, worin
R1 Methyl;
R2 Methyl;
R3 Methyl
oder Phenyl, oder R2 und R3 gemeinsam
die zweibindige Gruppe -CH2-CH2-bedeuten.According to the invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula 1 in which
R 1 is methyl;
R 2 methyl;
R 3 is methyl or phenyl, or R 2 and R 3 together mean the divalent group -CH 2 -CH 2 .
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel 1:Of outstanding importance according to the invention are, for example, the following compounds of formula 1:
- – 4-[2-(1,1-Dimethyl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol ;- 4- [2- (1,1-dimethyl-propylamino) -1-hydroxyethyl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol ;
- – 4-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-cyclopentylamino)-ethyl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol ;- 4- [1-Hydroxy-2- (1-methyl-cyclopentylamino) ethyl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol ;
- – 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-.(2,4,6-timethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol ;- 4- {2- [1,1-dimethyl-2 -. (2,4,6-timethylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1,2-diol ;
- – 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-phenyl)-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol ;- 4- {2- [1,1-dimethyl-2-phenyl) ethylamino) -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1,2-diol;
- – 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol;- 4- {2- [1,1-Dimethyl-2- (2,3,5,6-tetra-methylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1,2 diol;
- – 4-[2-(1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol;- 4- [2- (1,1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino) -1-hydroxy-ethyl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol;
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Unter Säureadditionssalzen mit parmakologisch unbedenklichen Säuren werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.The invention relates to respective compounds of formula 1 optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Under acid addition salts with pharmacologically harmless acids, for example Salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, Hydroacetate, hydrobenzoate, hydronitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, Hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, Hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.As alkyl groups, if not otherwise stated, branched and unbranched alkyl groups with 1 referred to 4 carbon atoms. Examples include: Methyl, ethyl, propyl or butyl. To designate the groups methyl, The abbreviations may also be ethyl, propyl or butyl Me, Et, Prop or Bu used. Unless otherwise stated, the definitions propyl and butyl include all possible isomers Forms of the respective residues. For example, propyl includes n-propyl and isopropyl, butyl iso-butyl, sec.butyl and tert.-butyl etc.
Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.Of the above acid addition salts are the salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, the benzoic acid and acetic acid according to the invention particularly prefers.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen
erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.The synthesis examples described below serve to further illustrate the present invention. However, they are only examples of how to proceed explanation to understand the invention without exemplifying the following restrict the described subject.
Beispiel 1: 4-[2-(1,1-Dimethvl-propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxv-benzol-1 2-diol Example 1: 4- [2- (1,1-Dimethvl-propylamino) -1-hydroxy-ethyl] -3-methoxv-benzene-1 2-diol
-
a) Darstellung von 2-(1,1-Dimethyl-propylamino)-1-(4-methoxy-2,2-diphenylbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon
42,5
g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon
(erhältlich
gemäß
US 3657244 US 3657244 - b) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1,1-dimethylgrogylamino)-ethanon 25 g 2-(1,1-Dimethyl-propylamino)-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3jdioxol-5-yl)-ethanon werden mit 50 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit Ethylacetat versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 15 g (92%) der Verbindung als Hydrochlorid. Zur weiteren Reinigung kann aus dem Hydrochlorid nach üblichen Bedingungen die freie Base freigesetzt werden, die in Methanol aufgeschlämmt, mit der äquimolaren Menge Benzoesäure versetzt und erwärmt wird. Die so erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Schmp. = 151 – 154 °C (Benzoat).b) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1,1-dimethylgrogylamino) ethanone 25 g 2- (1,1-Dimethyl-propylamino) -1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3jdioxol-5-yl) ethanone are mixed with 50 mL 15% methanolic hydrochloric acid 2 hours under reflux touched. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in acetonitrile and mixed with ethyl acetate. The crystals that precipitate are suction filtered and washed with acetonitrile and diethyl ether. Yield: 15 g (92%) of the compound as the hydrochloride. For further cleaning can from the hydrochloride according to usual Conditions the free base is released, which is slurried in methanol with the equimolar amount benzoic acid offset and warmed becomes. The crystals thus obtained are filtered off with suction and with diethyl ether washed. Mp = 151-154 ° C (benzoate).
- c) Darstellung von 4-[2-(1,1-Dimethyl-progylamino)-1-hydroxy-ethvl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol 6,5 g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1,1-dimethyl-propylamino)-ethanon werden mit 0,1 g Platinoxid in 125 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 5,5 g (85 %; Benzoat); Schmp. = 172 – 174 °C.c) Preparation of 4- [2- (1,1-dimethyl-progylamino) -1-hydroxy-ethvl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol 6.5 g 1- (3,4-Dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1,1-dimethylpropylamino) ethanone are hydrogenated with 0.1 g of platinum oxide in 125 ml of methanol. The catalyst is suctioned off and the solvent distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate solved, the crystals which precipitate are filtered off and extracted with ethyl acetate and washed with diethyl ether. Yield: 5.5 g (85%; benzoate); Mp. = 172-174 ° C.
Beispiel 2: 4-[1-Hvd roxy-2-(1-methyl-cyclopentylamino)-ethvl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol Example 2: 4- [1-Hvd roxy-2- (1-methyl-cyclopentylamino) -ethvl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol
- a) Darstellung von 1-Methyl-cyclopentylamin 66.5 g Natriumcyanid werden in 150 mL Eisessig gelöst. Eine Lösung aus 300 mL Schwefelsäure und 150 mL Eisessig wird bei 5-10 °C tropfenweise zu der Natriumcyanidlösung gegeben. 126 g 1-Methyl-cyclopentanol werden zu dieser Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wird über Nacht stehengelassen. Anschließend werden 210 mL Wasser und unter Eiskühlung 770 g Natronlauge in 1.5 L Wasser zugesetzt. Es wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und das Amin mit Wasserdampfdestillation isoliert. Das Destillat wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Diethylether extrahiert und anschließend mit 50% iger Natronlauge alkalisch gestellt. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert (Kp 760 mm = 114 – 115 °C). Ausbeute: 45 g (36 %).a) Preparation of 1-methyl-cyclopentylamine 66.5 g of sodium cyanide are dissolved in 150 mL glacial acetic acid. A solution of 300 mL sulfuric acid and 150 mL glacial acetic acid is at 5-10 ° C added dropwise to the sodium cyanide solution. 126 g of 1-methyl-cyclopentanol are added to this mixture. The mixture obtained is overnight ditched. Subsequently 210 mL of water and 770 g of sodium hydroxide solution are cooled with ice 1.5 L of water added. It is heated to reflux for 4 hours and the amine with Steam distillation isolated. The distillate is concentrated. Acidified hydrochloric acid, with Extracted diethyl ether and then with 50% sodium hydroxide solution made alkaline. The residue is fractionally distilled (bp 760 mm = 114 - 115 ° C). Yield: 45 g (36%).
- b) Darstellung von 1-(4-Methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-2-(1-methyl-cyclopentylamino)-ethanon 35 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 45 g 1-Methyl-cyclopentylamin in 150 mL Ethanol 1 Stunde refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Diethylether gelöst, mit Wasser extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Acetonitril gelöst, mit Salzsäure angesäuert und die erhaltenen Kristalle isoliert. Ausbeute: 19 g (48%; Hydrochlorid); Schmp. = 173 °C (Zersetzung).b) Preparation of 1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -2- (1-methyl-cyclopentylamino) ethanone 35 g α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone with 45 g of 1-methyl-cyclopentylamine refluxed in 150 mL ethanol for 1 hour. The solvent is reduced Pressure distilled off, the residue dissolved in diethyl ether, extracted with water and the solvent distilled off under reduced pressure. The remaining residue is dissolved in acetonitrile, with hydrochloric acid acidified and the crystals obtained were isolated. Yield: 19 g (48%; hydrochloride); Mp = 173 ° C (Decomposition).
- c) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1-methyl-cyclopentyl-amino -ethanon 19 g 1-(4-Methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-2-(1-methyl-cyclopentyl-amino)-ethanon werden in 190 mL 15% methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Acetonitril. gelöst. Die ausfallenden Kristalle werden mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 11 g (88%; Hydrochlorid); Schmp. = 187 – 189 °C (Zersetzung).c) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1-methyl-cyclopentylaminoethanone 19 g 1- (4-Methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -2- (1-methyl-cyclopentyl-amino) -ethanone stirred in reflux in 190 mL 15% methanolic hydrochloric acid for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure and the remaining Residue in acetonitrile. solved. The precipitated crystals are washed with diethyl ether. Yield: 11 g (88%; hydrochloride); Mp = 187 - 189 ° C (decomposition).
- d) Darstellung von 4-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-cyclopentylamino)-ethyl]-3-methoxybenzol-1,2-diol 5 g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1-methyl-cyclopentyl-amino)-ethanonhydrochlorid werden mit 0.2 g PtO2 in 200 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit 5 g Natriumbenzoat versetzt. Die Titelverbindung wird in Form ihres Benzoats isoliert. Ausbeute: 4,5 g (70.5%; Benzoat); Schmp. = 179 – 180 °C.d) Preparation of 4- [1-hydroxy-2- (1-methyl-cyclopentylamino) -ethyl] -3-methoxybenzene-1,2-diol 5 g of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxy-phenyl) -2- (1-Methyl-cyclopentyl-amino) -ethanone hydrochloride are hydrogenated with 0.2 g PtO 2 in 200 mL methanol. The catalyst is suctioned off and the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining residue is dissolved in ethanol and 5 g of sodium benzoate are added. The title compound is isolated in the form of its benzoate. Yield: 4.5 g (70.5%; benzoate); Mp = 179-180 ° C.
Beispiel 3: 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxyethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol Example 3: 4- {2- [1,1-Dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1,2-diol
- a) Darstellung von 2-Chloromethyl-1 3 5-timethyl-benzol 400 g Mesitylen werden mit 130 g Paraformaldehyd zusammengegeben und bei 60-70 °C werden innerhalb von 7 Stunden 2 L Salzsäure eingeleitet. Dann wird mit Benzol extrahiert und die org. Phase anschließend mit 2N Natronlauge gewaschen. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 204 g (36 %); Kp15 = 130 – 140 °C.a) Preparation of 2-chloromethyl-1 3 5-timethyl-benzene 400 g of mesitylene are combined with 130 g of paraformaldehyde and 2 L of hydrochloric acid are introduced at 60-70 ° C. within 7 hours. Then it is extracted with benzene and the org. Phase then washed with 2N sodium hydroxide solution. The residue is fractionally distilled. Yield: 204 g (36%); Bp 15 = 130-140 ° C.
- b) Darstellung von (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-acetonitril 66 g Natriumcyanid werden in 100 mL Wasser und 140 mL Ethanol unter Rückfluss gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Zu dieser Lösung werden langsam 136 g 2-Chloromethyl-1,3,5-trimethyl-benzol zugetropft und man läßt 3 Stunden unter Rückfluss rühren. Es wird mit 1 L Wasser verdünnt und dreimal mit je 200 mL Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 92 g (72%); Kp15 = 145-153 °C.b) Preparation of (2,4,6-trimethyl-phenyl) acetonitrile 66 g of sodium cyanide are stirred under reflux in 100 ml of water and 140 ml of ethanol until a clear Solution arises. 136 g of 2-chloromethyl-1,3,5-trimethyl-benzene are slowly added dropwise to this solution and the mixture is stirred for 3 hours under reflux. It is diluted with 1 L water and extracted three times with 200 mL benzene. The combined organic phases are washed with water and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is fractionally distilled. Yield: 92 g (72%); Bp 15 = 145-153 ° C.
- c) Darstellung von (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäure Zu einer auf 50 °C erwärmten Lösung von 1,1 L Wasser und 915 mL konz. Schwefelsäure werden 155 g (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-acetonitril gegeben. Es wird 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 3 kg Eis gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 131 g (86% d.Th.); Schmp. = 163 – 166 °C.c) Preparation of (2,4,6-trimethyl-phenyl) acetic acid To one at 50 ° C heated solution of 1.1 L water and 915 mL conc. 155 g of sulfuric acid (2,4,6-trimethylphenyl) acetonitrile given. The mixture is stirred under reflux for 6 hours. Then the Put the reaction mixture on 3 kg of ice. The solid is suctioned off and washed with water. Yield: 131 g (86% of theory); Mp = 163-166 ° C.
- d) Darstellung von (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäuremethylester 173 g (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäure werden in 131 mL konz. Salzsäure und 1,1 L Methanol 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 116 g (57 %); Kp15 = 140 °C.d) Preparation of (2,4,6-trimethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester 173 g (2,4,6-trimethyl-phenyl) -acetic acid are concentrated in 131 mL. Hydrochloric acid and 1.1 L of methanol were stirred under reflux for 3 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure and the aqueous phase is extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases are extracted twice with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is fractionally distilled. Yield: 116 g (57%); Bp 15 = 140 ° C.
- e) 2-Methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-2-ol Aus 38 g Magnesium und 222 g Methyliodid in 1,2 L Diethylether und 116 g (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäuremethylester werden unter Standardbedingungen in einer Grignard Reaktion 97 g (79 %) der Titelverbindung hergestellt. Kp15 = 140 °C.e) 2-Methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) propan-2-ol From 38 g magnesium and 222 g methyl iodide in 1.2 L diethyl ether and 116 g (2,4,6-trimethyl -phenyl) -acetic acid methyl ester 97 g (79%) of the title compound are prepared under standard conditions in a Grignard reaction. Bp 15 = 140 ° C.
- f) Darstellung von N-[1,1-Dimethvl-2-(2 4 6-trimethyl-phenyl)-ethyl]-formamid 90 mL Eisessig und 33 g Kaliumcyanid werden unter Eiskühlung zusammengegeben. 90 mL Schwefelsäure und 90 mL Eisessig werden anschließend bei 20°C zugetropft. 65 g 2-Methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-2-ol werden langsam, bei konstanter Temperatur zu der Lösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde gerührt. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert. Ausbeute: 55 g (74 %); Kp15= 155 °C.f) Preparation of N- [1,1-dimethvl-2- (2 4 6-trimethyl-phenyl) -ethyl] -formamide 90 mL glacial acetic acid and 33 g potassium cyanide are combined with ice cooling. 90 mL sulfuric acid and 90 mL glacial acetic acid are then added dropwise at 20 ° C. 65 g of 2-methyl-1- (2,4,6-trimethyl-phenyl) propan-2-ol are slowly added to the solution at a constant temperature. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further hour. The mixture is poured onto ice water, neutralized with sodium carbonate solution and extracted with diethyl ether. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is fractionally distilled. Yield: 55 g (74%); Bp 15 = 155 ° C.
- g) Darstellung von 1,1-Dimethvl-2-(2 4 6-trimethyl-phenyl)-ethylamin 61 g.N-[1,1-Dimethyl-2=(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethyl]-formamid werden mit 35 g Kaliumhydroxid in 155,mL Ethylenglycol 9 Stunden unter Rückfluss gerührt und nach beendeter Reaktion auf 1 kg Eis gegeben. Die wässrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 48 g (89 %); Kp15 = 135 – 140 °C.g) Preparation of 1,1-Dimethvl-2- (2 4 6-trimethyl-phenyl) -ethylamine 61 gN- [1,1-Dimethyl-2 = (2,4,6-trimethyl-phenyl) -ethyl] - formamide are stirred with 35 g of potassium hydroxide in 155 ml of ethylene glycol under reflux for 9 hours and, after the reaction has ended, added to 1 kg of ice. The aqueous phase is extracted three times with diethyl ether and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is fractionally distilled. Yield: 48 g (89%); Bp 15 = 135-140 ° C.
- h) Darstellung von 2-[1,1-Dimethvl-2-(2, 4, 6-trimethyl-phenyl)-ethvlaminol-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 42,5 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 22 g 1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamin und 17 g Kaliumcarbonat in 150 mL Ethanol und 50 mL Acetonitril 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Acetonitril gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Acetonitril und Ethylacetat gewaschen. Ausbeute: 25 g (44 %; Hydrochlorid); Schmp. = 240 – 250°C.h) Preparation of 2- [1,1-dimethvl-2- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -ethlaminol-1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3] dioxole] 5-yl) -ethanone 42.5 g α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone with 22 g of 1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethyl-phenyl) ethylamine and 17 g potassium carbonate in 150 mL ethanol and 50 mL acetonitrile 3 Hours under reflux touched. The solids are filtered off and the solvent is reduced Pressure distilled off. The residue is dissolved in a little acetonitrile and with ethereal hydrochloric acid added. The crystals that precipitate are filtered off with acetonitrile and washed with ethyl acetate. Yield: 25 g (44%; hydrochloride); Mp = 240-250 ° C.
- i) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxv-ghenyl)-2-[1 1-dimethyl-2-(2, 4, 6-trimeth 1-phenyl)-ethvlamino]-ethanon 17 g 2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-y1)-ethanon-hydrochlorid werden mit 170 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 90 min unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck größtenteils abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert aus. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 10 g (80%; Hydrochlorid) Schmp. = 199 – 201 °C.i) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxv-ghenyl) -2- [1 1-dimethyl-2- (2, 4, 6-trimeth 1-phenyl) -ethvlamino] -ethanone 17 g 2- [1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethylamino] -1- (4-methoxy-2,2-diphenylbenzo [1,3] dioxol-5- y1) -ethanone hydrochloride are refluxed with 170 mL 15% methanolic hydrochloric acid for 90 min touched. The solvent is mostly under reduced pressure distilled off. The remaining residue crystallizes out. The crystals are filtered off and washed with diethyl ether. Yield: 10 g (80%; hydrochloride) mp = 199-201 ° C.
- j) Darstellung von 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxv-benzol-1,2-diol 9 g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-[1,1-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-ethanon-hydrochlorid werden mit 0,4 g Platin(IV)oxid in 125 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 mL Ethylacetat gelöst und die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether und Ethylacetat gewaschen. Ausbeute: 6 g (67 %, Hydrochlorid); Schmp. = 98 – 105 °C.j) Preparation of 4- {2- [1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxv-benzene-1,2- diol 9 g 1- (3,4-Dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- [1,1-dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethylamino] ethanone hydrochloride are hydrogenated with 0.4 g of platinum (IV) oxide in 125 ml of methanol. The The catalyst is filtered off and the solvent is reduced Pressure distilled off. The residue is dissolved in 50 mL ethyl acetate and the precipitated crystals are filtered off and with diethyl ether and washed with ethyl acetate. Yield: 6 g (67%, hydrochloride); Mp. = 98-105 ° C.
Beispiel 4: 4-[2-(1,1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxybenzol-1,2-diol Example 4: 4- [2- (1,1-dimethyl-2-phenylethylamino) -1-hydroxyethyl] -3-methoxybenzene-1,2-diol
- a) Darstellung von 2-(1;1-Dimethyl-phenylethylamino)-1-(4-methoxv-2 2-diphenylbenzof 1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 45 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 39 g 1,1-Dimethyl-2-phenylethylamin in 200 mL Ethanol 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Wasser versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Toluol und Essigester gewaschen. Ausbeute: 34 g (61 %, Hydrochlorid); Schmp. = 167-170°C.a) Preparation of 2- (1; 1-dimethyl-phenylethylamino) -1- (4-methoxv-2 2-diphenylbenzof 1,3] dioxol-5-yl) ethanone 45 g of α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone with 39 g of 1,1-dimethyl-2-phenylethylamine in 200 ml of ethanol 3 hours refluxed. The reaction mixture was concentrated with. Acidified and hydrochloric acid mixed with water. The precipitated crystals are suctioned off and washed successively with water, toluene and ethyl acetate. Yield: 34 g (61%, hydrochloride); Mp = 167-170 ° C.
- b) Darstellung von 1-(3,4-Dihydrodroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1 1-dimethyl-2-phenylethylamino)-ethanon 34 g des HCl-Salzes von 2-(1,1-Dimethyl-2-phenylethylamino)-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon werden in 340 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 2 Stunden refluxiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduzierten Druck abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 18 g (77%, Hydrochlorid); Schmp. 192–196°C.b) Preparation of 1- (3,4-dihydrodroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1 1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino) -ethanone 34 g of the HCl salt of 2- (1,1-dimethyl-2-phenylethylamino) -1- (4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) ethanone are refluxed in 340 ml of 15% methanolic hydrochloric acid for 2 hours. Then was the solvent distilled off under reduced pressure and the residue dissolved in ethyl acetate. The failing Solid is suction filtered and washed with ethyl acetate and diethyl ether. Yield: 18 g (77%, hydrochloride); Mp 192-196 ° C.
- c) Darstellung von 4-{2-[1 1-Dimethyl-2-phenyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol 10 g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1,1-dimethyl-2-phenylethylamino)ethanon hydrochlorid werden mit 0.5 g PtO2 in 200 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter reduzierten Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 200 mL Acetonitril gelöst, mit 5 g Natriumbenzoat versetzt und 15 min refluxiert. Nach dem Abfiltrieren des überschüssigen Natriumbenzoats wird das aus dem Filtrat auskristallisierte Produkt abfiltriert und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 64.5% (Benzoat); Schmp. 149–150°C.c) Preparation of 4- {2- [1 1-dimethyl-2-phenyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl} -3-methoxy-benzene-1,2-diol 10 g of 1- (3,4-dihydroxy -2-methoxy-phenyl) -2- (1,1-dimethyl-2-phenylethylamino) ethanone hydrochloride are hydrogenated with 0.5 g PtO 2 in 200 mL methanol. The catalyst is suctioned off and the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining residue is dissolved in 200 ml of acetonitrile, mixed with 5 g of sodium benzoate and refluxed for 15 minutes. After the excess sodium benzoate has been filtered off, the product which has crystallized out of the filtrate is filtered off and washed with acetonitrile and diethyl ether. Yield: 64.5% (benzoate); 149-150 ° C.
Beispiel 5: 4-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,3 5,6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxyethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol Example 5: 4- {2- [1,1-dimethyl-2- (2,3 5,6-tetra-methyl-phenyl) -ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1,2- diol
- a) Darstellung von 2-[1,1-Dimethyl-2-(2 3 5 6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-1- 4-methoxy-2,2-dighenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 28.5 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon, 11 g 1,1-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin, und 8 g Natriumcarbonat werden 3 Stunden in einer Lösung aus 100 mL Ethanol und 10 mL Acetonitril refluxiert. Anschließend werden die anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und mit Diethylether versetzt. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann in Wasser aufgekocht. Das Produkt wird nach Filtration und Trocknung erhalten. Ausbeute 11 g (Hydrochlorid); Schmp. 194–198°C.a) Preparation of 2- [1,1-dimethyl-2- (2 3 5 6-tetramethyl-phenyl) -ethylamine] -1- 4-methoxy-2,2-dighenyl-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -ethanone 28.5 g α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone, 11 g of 1,1-dimethyl-2- (2,3,5,6-tetramethylphenyl) ethylamine, and 8 g of sodium carbonate are dissolved in a solution for 3 hours 100 mL ethanol and 10 mL acetonitrile refluxed. Then be the inorganic salts are filtered off and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate, with ethereal hydrochloric acid acidified and mixed with diethyl ether. The solid that precipitates becomes filtered off, washed with diethyl ether and then boiled in water. The product is obtained after filtration and drying. yield 11 g (hydrochloride); 194-198 ° C.
- b) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-[1,1-dimethyl-2-(2 3 5 6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-ethanon 11 g 2-[1,1-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-1-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon-hydrochlorid läßt man in 110 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 1.5 Stunden refluxieren. Das Rohprodukt wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und dann aus Methanol/Diethylether ausgefällt. Ausbeute: 7 g (Hydrochlorid); Schmp. 213–215° (Zersetzung). b) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- [1,1-dimethyl-2- (2nd 3 5 6-tetramethylphenyl) ethylamine] ethanone 11 g 2- [1,1-dimethyl-2- (2,3,5,6-tetramethylphenyl) ethylamine] -1- (4-methoxy-2,2-diphenylbenzo [1,3] dioxole- 5-yl) ethanone hydrochloride one leaves in Reflux 110 mL of 15% methanolic hydrochloric acid for 1.5 hours. The crude product is filtered off, washed with acetonitrile and then precipitated from methanol / diethyl ether. Yield: 7 g (hydrochloride); Mp 213-215 ° (decomposition).
- c) Darstellung von 4-{2-[1 1-Dimethvl-2-(2,3,5,6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-1,2-diol 7 g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-[1,1-dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-ethylamin]-ethanon-hydrochlorid werden mit 0.2 g Platin(IV)oxid in 100 mL Methanol hydriert. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 mL Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure versetzt. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und nach dem Trocknen in Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 5 g; Schmp. 165–168°C.c) Preparation of 4- {2- [1 1-dimethvl-2- (2,3,5,6-tetra-methylphenyl) ethylamino] -1-hydroxyethyl} -3-methoxy-benzene-1 , 2-diol 7 g of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- [1,1-dimethyl-2- (2,3,5,6-tetramethylphenyl) ethylamine] ethanone- hydrochloride are hydrogenated with 0.2 g platinum (IV) oxide in 100 mL methanol. Then the kata lysator removed by filtration and the solvent distilled off. The residue is dissolved in 20 ml of water and 1N hydrochloric acid is added. The crystals which precipitate on cooling are filtered off, washed with ice water and, after drying, recrystallized from ethyl acetate. Yield: 5 g; M.p. 165-168 ° C.
Beispiel 6: 4-[2-(1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino -1-hydroxy-ethyl]-3-methoxybenzol-1,2,-diol Example 6: 4- [2- (1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino-1-hydroxy-ethyl] -3-methoxybenzene-1,2, -diol
- a) Darstellung von 2-(1,1-Dimethvl-2-o-tolyl-ethylamin)-1-(4-methoxy-2 2-diphenylbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon 26 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon, 10 g 1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin und 9,5 g Natriumcarbonat läßt man 3 Stunden in Acetonitril refluxieren. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert, wobei das Ausgangsamin ausfiel und abgesaugt wird. Nach Zugabe von Diethylether zum Filtrat kristallisiert das Produkt aus. Ausbeute 10 g (30%; Hydrochlorid); Schmp. 180–184°C.a) Preparation of 2- (1,1-dimethvl-2-o-tolyl-ethylamine) -1- (4-methoxy-2 2-diphenylbenzo [1,3] dioxol-5-yl) -ethanone 26 g of α-bromo-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone, 10 g 1,1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamine and 9.5 g of sodium carbonate is left 3 Reflux for hours in acetonitrile. The inorganic salts are filtered off and the solvent distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate and with ethereal hydrochloric acid acidified the starting amine precipitated and was suctioned off. After adding The product crystallizes from diethyl ether to the filtrate. yield 10 g (30%; hydrochloride); Mp 180-184 ° C.
- b) Darstellung von 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1 1-dimethyl-2-o-tolylethylamin)-ethanon 10 g 2-(1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin)-1-(4-methoxy-2,2-diphenylbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-ethanon-hydrochlorid werden in 100 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 1.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat umkristallisiert. Der nach Filtration vorliegende Feststoff wird mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 6 g (85%; Hydrochlorid); Schmp. 198–201° (Zersetzung).b) Preparation of 1- (3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1 1-dimethyl-2-o-tolylethylamine) ethanone 10 g 2- (1,1-Dimethyl-2-o-tolylethylamine) -1- (4-methoxy-2,2-diphenylbenzo [1,3] dioxol-5-yl) ethanone hydrochloride are refluxed in 100 ml of 15% methanolic hydrochloric acid for 1.5 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue is recrystallized from ethyl acetate. The solid present after filtration is washed with diethyl ether washed. Yield 6 g (85%; hydrochloride); Mp 198-201 ° (decomposition).
- c) Darstellung von 4-[2-(1,1-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-1,2-diol 4 g 1-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(1,1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin)-ethanon-hydrochlorid werden mit 0.2 g Platin(IV)oxid in 50 mL Methanol unter Normalbedingungen hydriert. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Acetonitril und 3 g Natriumbenzoat versetzt. Man läßt 20 Minuten unter Rückfluß rühren und filtrierte den anorganischen Bestandteil ab. Das aus dem Filtrat auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und in Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 2.4 g (Benzoat); Schmp. 114°C.c) Preparation of 4- [2- (1,1-dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino) -1-hydroxy-ethyl] -3-methoxy-benzene-1,2-diol 4 g 1- (3,4-Dihydroxy-2-methoxyphenyl) -2- (1,1-dimethyl-2-o-tolylethylamine) ethanone hydrochloride with 0.2 g platinum (IV) oxide in 50 mL methanol under normal conditions hydrogenated. Subsequently the catalyst is removed by filtration and the solvent distilled off. The residue 100 ml of acetonitrile and 3 g of sodium benzoate are added. you leaves 20 minutes stir under reflux and filtered off the inorganic component. That from the filtrate the product which crystallizes out is filtered off with suction and recrystallized in acetonitrile. Yield 2.4 g (benzoate); Mp 114 ° C.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Dies sind beispielsweise die Therapie des Asthmas, der COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrkankung), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block, sowie die Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (GefäfSeniveiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.As was found stand out the compounds of general formula 1 through diverse application possibilities in the therapeutic field. Such possible applications should be emphasized for which the compounds of the invention Formula 1 due to its pharmaceutical effectiveness as a beta amimetic can preferably be used. These are, for example the therapy of asthma, COPD (chronic obstructive pulmonary disease), inhibition premature labor pains in obstetrics (tocolysis), restoration the sinus rhythm in the heart with atrio-ventricular block, as well as the remedy bradycal arrhythmia (Antiarrhythmic), therapy of circulatory shock (vascular senescence and increase in cardiac output) and the treatment of itching and inflammation of the skin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenenfalls andere Betamimetica, Antiallergika, PDE IV-Inhibitoren, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.The connections of the general Formula 1 can alone or in combination with other active substances according to the invention Formula 1 are used. If necessary, the Compounds of general formula 1 also in combination with others pharmacologically active substances are used. It deals in particular anticholinergics, possibly others Betamimetics, antiallergics, PDE IV inhibitors, PAF antagonists, Leukotriene antagonists and steroids and combinations of active ingredients thereof.
Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid. Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD.As examples of anticholinergics are too call this ipratropium bromide, oxitropium bromide and in particular the tiotropium bromide. Drug combinations in addition to the compounds of the invention Formula 1 contain the tiotropium bromide as another active ingredient are special according to the invention prefers. This combination is of particular importance in the Treatment of asthma or COPD, especially COPD.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen.Suitable forms of application for application of the compounds of formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, Solutions, Powder etc. The proportion of pharmaceutically active compounds) should in each case in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50 % By weight of the total composition.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Appropriate tablets can, for example by mixing the active ingredient (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, like cornstarch or alginic acid, Binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or Agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, Cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained. The Tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die. Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can be coated accordingly of cores produced analogously to the tablets with usually used in coated tablets Agents, for example kollidon or shellac, gum arabic, Talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities the core also consist of several layers. The same can also the. coated tablet consist of several layers to achieve a deposit effect, using the excipients mentioned above for the tablets can be.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.juices of the active ingredients according to the invention or combinations of active ingredients can additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. she can Moreover Suspending agents or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, Wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances such as p-hydroxybenzoates.
Lösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. HilfLösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.solutions are in more common Manner, e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent optionally organic solvents as a mediator or auxiliary solvents can be used manufactured and in injection bottles or ampoules or infusion bottles bottled.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The one or more active ingredients or capsules containing active ingredient combinations, for example be prepared by combining the active ingredients with inert carriers, such as Milk sugar or sorbitol, mix and encapsulate in gelatin capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be, for example by mixing with for it provided carriers, such as neutral greases or polyethylene glycol or its derivatives.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.Examples of auxiliary substances are Water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils Origin (e.g. peanut or sesame oil), monofunctional or polyfunctional alcohols (e.g. ethanol or glycerin), excipients such as. natural Rock flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk) synthetic Rock flour (e.g. highly disperse silica and silicates), sugar (e.g. Cane, milk and dextrose) emulsifiers (e.g. lignin, sufite liquor, Methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, Talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel; wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral use, the Tablets of course except the carriers mentioned also additives, such as. Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like included. Furthermore, lubricants; like magnesium stearate, Sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions can the active ingredients except the above-mentioned excipients with various flavor enhancers or dyes are added.
Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Applikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Asthma oder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.In the preferred according to the invention Application of the compounds of formula 1 for the therapy of asthma or COPD are particularly preferred administration forms that can be administered by inhalation used. Inhalable dosage forms are inhalable powders, MDI containing propellant gas or inhalation solutions free of propellant gas in Consideration. In the context of the present invention are of the term propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions. The Dosage forms that can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver
können
1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche
Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen
Hilfsstoffen enthalten, können
zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden
physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:
Monosaccharide
(z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose,
Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole
(z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat)
oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen
Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von
Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form
ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der
Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt
Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.Inhalable powders which can be used according to the invention can contain 1 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries. If the active ingredients 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention:
Monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these additives. Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofftraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.In the context of the inhalable powders according to the invention, the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 μm, preferably between 10 and 150 μm, particularly preferably between 15 and 80μm. If appropriate, it may appear sensible to add finer excipient tractions with an average particle size of 1 to 9 μm to the excipients mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used. Finally, to produce the inhalable powder according to the invention, micronized active ingredient 1, preferably with an average particle size of 0.5 to 10 μm, particularly preferably 1 to 5 μm, is admixed with the excipient mixture. Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art. The inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can 1 dissolved in the propellant or contained in dispersed form. Here 1 can in separate dosage forms or be contained in a common dosage form, where 1 either solved both both dispersed or only one component dissolved and the other dispersed may be included.
Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.For the production of inhalation aerosols usable propellant gases are known from the prior art. suitable Propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures the same are used. Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and Mixtures of the same.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.The inhalation aerosols containing propellant gas can also other components such as cosolvents, stabilizers, surface-active Agents (surfactants), antioxidants, lubricants and agents included to adjust the pH. All of these components are known in the art.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.The above-mentioned propellant gas Inhalation aerosols can using inhalers known in the prior art (MDIs = metered dose inhalers).
Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe 1 in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur. Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoftsäure, Salpetersäure, Schwefelsäüre und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.Furthermore, the application of the active compounds according to the invention 1 in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions. As a solvent come to this watery or alcoholic, preferably ethanolic solutions. The solvent can only Be water or it is a mixture of water and ethanol. The relative proportion of ethanol compared Water is not limited, but the maximum limit is preferred at up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferred at up to 30 percent by volume. The remaining Volume percentages are filled up by water. The 1 containing solutions or Suspensions are adjusted to a pH of with suitable acids 2 to 7, preferably from 2 to 5. To. Setting this pH value can acids selected from inorganic or organic acids are used. Examples for special suitable inorganic acids are hydrochloric acid, Bromwasserstoftsäure, Nitric acid, Sulfuric acid and / or Phosphoric acid. examples for particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, Citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic and other. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It can also the acids can be used with an acid addition salt already with one of the active ingredients form. Among the organic acids are ascorbic acid, fumaric acid and citric acid prefers. If necessary, you can also mixtures of the acids mentioned are used, especially in cases of acids, in addition to their acidifying properties other properties, e.g. as flavors, antioxidants or have complexing agents such as citric acid or Ascorbic acid. According to the invention particularly hydrochloric acid is preferred PH adjustment used.
In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.In these formulations, if necessary on the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as Stabilizer or complexing agent can be dispensed with. Other embodiments include this connection (s). In such a preferred embodiment the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml. Inhalation solutions are generally preferred in which the content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.
Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoffen) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions. Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters. In this context, auxiliaries and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation. These substances preferably have no or no significant or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the desired therapy. The auxiliaries and additives include, for example, surface-active substances, such as, for example, soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, which the ver Ensure or extend the duration of use of the finished pharmaceutical formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the prior art. The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.The preferred auxiliaries include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already for used the adjustment of pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar Vitamins or provitamins occurring in the human organism.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. As Preservatives are known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or Benzoates such as sodium benzoate in the known from the prior art Concentration. The above preservatives are preferably in concentrations of up to 50mg / 100ml, especially preferably contain between 5 and 20 mg / 100ml.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.Preferred formulations included except the solvent Water and the active ingredient 1 only benzalkonium chloride and sodium edetate.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.In another preferred embodiment sodium edetate is dispensed with.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.The dosage of the compounds according to the invention is naturally strong depends on the type of application and the disease to be treated. at The compounds of the formula are distinguished by inhalation 1 already with doses in the μg range by a high effectiveness. Above the μg range, too Use compounds of formula 1 sensibly. The dosage can then, for example, also be in the gram range.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:The following formulation examples illustrate the present invention without, however, in its Restrict scope:
Pharmazeutische Formulierungsbeispielepharmaceutical formulation Examples
-
A)
Tabletten pro Tablette Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg 500 mg tablets per tablet active substance 100 mg lactose 140 mg corn starch 240 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg magnesium stearate 5 mg 500 mg -
B)
Tabletten pro Tablette Wirkstoff 80 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 400 mg tablets per tablet active substance 80 mg lactose 55 mg corn starch 190 mg Microcrystalline cellulose 35 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg Sodium carboxymethyl starch 23 mg magnesium stearate 2 mg 400 mg -
C)
Amgullenlösung Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml Amgullenlösung active substance 50 mg sodium chloride 50 mg Aqua per inj. 5 ml -
D)
Dosieraerosol Wirkstoft 0,005 Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und TG 134a : TG227 2:1 ad 100 metered dose inhaler Wirkstoft 0.005 trioleate 0.1 Monofluorotrichloromethane and TG 134a: TG227 2: 1 ad 100 -
E)
Lösungen (in mg/100ml) Wirkstoft 333.3 mg Tiotropiumbromid 333.3 mg Benzalkoniumchlorid 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCI (1 n) ad pH 3.4 Solutions (in mg / 100ml) Wirkstoft 333.3 mg tiotropium 333.3 mg benzalkonium chloride 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCI (1 n) ad pH 3.4 -
F) Inhalationpulver
Wirkstoff 6 μg Tiotropiumbromid 6 μg Lactose Monohydrat ad 25 mg active substance 6 μg tiotropium 6 μg Lactose monohydrate ad 25 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.The manufacture of the inhalation powder takes place in the usual Way by mixing the individual components.
Claims (14)
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10246374A DE10246374A1 (en) | 2002-10-04 | 2002-10-04 | New 4-(2-alkylamino-1-hydroxyethyl)-3-alkoxy-benzene-1,2-diol derivatives, are beta-mimetics having a long duration of action, useful e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia |
US10/666,068 US6951888B2 (en) | 2002-10-04 | 2003-09-19 | Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
JP2004542369A JP2006502207A (en) | 2002-10-04 | 2003-09-25 | Novel beta mimetics with extended duration of action, methods for their preparation and their use as drugs |
PCT/EP2003/010661 WO2004033412A1 (en) | 2002-10-04 | 2003-09-25 | Novel beta mimetics with extended duration of action, method for production and use thereof as medicaments |
AU2003270262A AU2003270262A1 (en) | 2002-10-04 | 2003-09-25 | Novel beta mimetics with extended duration of action, method for production and use thereof as medicaments |
CA002501055A CA2501055A1 (en) | 2002-10-04 | 2003-09-25 | Novel betamimetics with extended duration of action, method for production and use thereof as medicaments |
EP03750623A EP1551792A1 (en) | 2002-10-04 | 2003-09-25 | Novel beta mimetics with extended duration of action, method for production and use thereof as medicaments |
US11/146,268 US20050234134A1 (en) | 2002-10-04 | 2005-06-06 | Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10246374A DE10246374A1 (en) | 2002-10-04 | 2002-10-04 | New 4-(2-alkylamino-1-hydroxyethyl)-3-alkoxy-benzene-1,2-diol derivatives, are beta-mimetics having a long duration of action, useful e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10246374A1 true DE10246374A1 (en) | 2004-04-15 |
Family
ID=32010227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10246374A Withdrawn DE10246374A1 (en) | 2002-10-04 | 2002-10-04 | New 4-(2-alkylamino-1-hydroxyethyl)-3-alkoxy-benzene-1,2-diol derivatives, are beta-mimetics having a long duration of action, useful e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1551792A1 (en) |
JP (1) | JP2006502207A (en) |
AU (1) | AU2003270262A1 (en) |
CA (1) | CA2501055A1 (en) |
DE (1) | DE10246374A1 (en) |
WO (1) | WO2004033412A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005102349A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations containing benzoxazine for treating respiratory diseases |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
GT200500281A (en) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | ORGANIC COMPOUNDS. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE102005030733A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New drug combinations for the treatment of respiratory diseases containing long-acting beta-2 agonists and at least one other active ingredient |
GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
US7994211B2 (en) | 2005-08-08 | 2011-08-09 | Argenta Discovery Limited | Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
EP1915152A2 (en) * | 2005-08-08 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the protection against the risk of cardiac disorders comprising administration of tiotropium salts |
CA2619402C (en) | 2005-08-15 | 2015-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing betamimetics |
RU2421464C2 (en) | 2005-10-21 | 2011-06-20 | Новартис Аг | Human il-13 antibodies and their therapeutic application |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0710573A2 (en) | 2006-04-21 | 2012-02-28 | Novartis Ag | organic compounds, uses and processes for the preparation of said compounds as well as a pharmaceutical composition comprising them |
BRPI0717564A2 (en) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | PIRAZOLOPYRIMIDINES AS PI3K LIPID KINASE INHIBITORS |
AU2007342223B2 (en) | 2007-01-10 | 2011-02-24 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
JP2010518097A (en) | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
NZ580737A (en) | 2007-05-07 | 2012-03-30 | Novartis Ag | Organic compound |
PT2444120T (en) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Spirocyclic amiloride analogues as enac blockers |
ES2442930T3 (en) | 2008-01-11 | 2014-02-14 | Novartis Ag | Pyrimidines as kinase inhibitors |
MX2010013675A (en) | 2008-06-10 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers. |
US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
DK2379507T3 (en) | 2008-12-30 | 2014-01-27 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
ES2396023T3 (en) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
JP5781510B2 (en) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | Heterocyclic hydrazone compounds and their use for the treatment of cancer and inflammation |
PT2467141T (en) | 2009-08-17 | 2019-02-06 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2467383A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | Novartis AG | Heterocyclic oxime compounds |
WO2011050325A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
UY33597A (en) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF THE TRK |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PE20140378A1 (en) | 2011-02-25 | 2014-03-28 | Irm Llc | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF TRK |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
ES2691650T3 (en) | 2011-09-15 | 2018-11-28 | Novartis Ag | 3- (quinolin-6-yl-thio) - [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] -pyridines 6-substituted as inhibitors of tyrosine kinase c-Met |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038390A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
JP5886433B2 (en) | 2011-09-16 | 2016-03-16 | ノバルティス アーゲー | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
CN104363914A (en) | 2011-11-23 | 2015-02-18 | 因特利凯有限责任公司 | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
MX371119B (en) | 2012-04-03 | 2020-01-17 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use. |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
CN106458966B (en) | 2014-04-24 | 2019-05-07 | 诺华股份有限公司 | Pyrazines derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol3 3-kinase |
EP3134397A1 (en) | 2014-04-24 | 2017-03-01 | Novartis AG | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
JP6454727B2 (en) | 2014-04-24 | 2019-01-16 | ノバルティス アーゲー | Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
EP3174869B1 (en) | 2014-07-31 | 2020-08-19 | Novartis AG | Combination therapy of a met inhibitor and an egfr inhibitor |
KR20220019015A (en) | 2019-06-10 | 2022-02-15 | 노파르티스 아게 | Pyridine and pyrazine derivatives for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis |
BR112022002569A2 (en) | 2019-08-28 | 2022-07-19 | Novartis Ag | SUBSTITUTE HETEROARYL 1,3-PHENYL DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASES |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1543372A1 (en) * | 1966-10-18 | 1971-04-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of o-substituted 3,4-dioxyphenylalkanolamines |
DE3743265A1 (en) * | 1987-12-19 | 1989-06-29 | Boehringer Ingelheim Kg | NEW AMMONIUM COMPOUNDS, THEIR MANUFACTURE AND USE |
YU79502A (en) * | 2000-04-27 | 2006-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. | Novel,slow-acting betamimetics,a method for their production and their use as medicaments |
-
2002
- 2002-10-04 DE DE10246374A patent/DE10246374A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-25 AU AU2003270262A patent/AU2003270262A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-25 WO PCT/EP2003/010661 patent/WO2004033412A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-09-25 CA CA002501055A patent/CA2501055A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-25 JP JP2004542369A patent/JP2006502207A/en active Pending
- 2003-09-25 EP EP03750623A patent/EP1551792A1/en not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005102349A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations containing benzoxazine for treating respiratory diseases |
EA013157B1 (en) * | 2004-04-22 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Pharmaceutical combinations containing benzoxazine for treating respiratory diseases |
EP2422786A1 (en) * | 2004-04-22 | 2012-02-29 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | New medicine combinations for treating respiratory diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1551792A1 (en) | 2005-07-13 |
WO2004033412A1 (en) | 2004-04-22 |
CA2501055A1 (en) | 2004-04-22 |
JP2006502207A (en) | 2006-01-19 |
AU2003270262A1 (en) | 2004-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE10246374A1 (en) | New 4-(2-alkylamino-1-hydroxyethyl)-3-alkoxy-benzene-1,2-diol derivatives, are beta-mimetics having a long duration of action, useful e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia | |
EP1911749B1 (en) | New long-working Beta-2 agonists and their use as medicine | |
EP1720546B1 (en) | Novel, sustained-action beta-2-agonists and their use as medicaments | |
EP1761509B1 (en) | Substituted cycloalkyl derivatives for the treatment of respiratory diseases | |
EP1562603B3 (en) | Novel medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases | |
DE10253220A1 (en) | New 2-(N-phenylalkyl-amino)-1-phenyl-ethanol derivatives, are beta-adrenergic agents especially useful for treating inflammatory and obstructive respiratory diseases such as asthma or COPD | |
EP1794154B1 (en) | Heteroaryl compounds for use as betamimetics in the treatment of respiratory diseases | |
EP1765355B1 (en) | Benzoxazine for treating respiratory tract diseases | |
EP1305300A1 (en) | Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments | |
WO2005110990A1 (en) | Hydroxy-substituted benzo-condensed heterocycles for use as beta agonists in the treatment of respiratory diseases | |
EP1940409B1 (en) | Novel pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory disorders | |
EP1853596B1 (en) | Novel, long-acting betamimetics for treating respiratory diseases | |
EP2422786A1 (en) | New medicine combinations for treating respiratory diseases | |
EP1706389A1 (en) | 3-hydroxymethyl-4-hydroxy-phenyl derivatives for the treatment of respiratory illnesses | |
DE10258695A1 (en) | New 2-(2-hydroxy-2-(3-methylsulfonylamino-4-hydroxyphenyl)ethylamino-4-(pyrid-2-ylamino)-2-methylbutane used e.g. for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease | |
US20040122108A1 (en) | Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions | |
DE10051318A1 (en) | New N-substituted phenyethanolamine derivatives, useful as beta-mimetics having a long duration of action, e.g. for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or arrhythmia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |