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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Prüfung der
Integrität
von Filterelementen, insbesondere von Filterelementen für die Sterilfiltration.
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In
vielen Bereichen der Technik, insbesondere in der pharmazeutischen
Industrie aber auch in der Lebensmittelproduktion, der elektronischen
Industrie etc. werden Filtrationssysteme zur Sterilfiltration von Gasen
und Flüssigkeiten
eingesetzt. Zur Sterilfiltration kommen Sterilfilter mit Membranen
aus unterschiedlichen Polymeren zum Einsatz. Bei der Sterilfiltration
von Gasen und bei der sterilen Belüftung von Behältern, insbesondere
in der pharmazeutischen Industrie, werden heute standardmäßig Sterilfilter
mit Membranen auf Basis von Polytetrafluorethylen (PTFE; Teflon®)
eingesetzt.
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Um
den behördlichen
Anforderungen der verschiedenen Länder und beispielsweise auch
den sogenannten cGMP-Richtlinien (= current Good Manufacturers Practice – Richtlinien)
und den Maßgaben
des Technical Report 26 der „PDA" (Parenteral Drug
Association) der USA zu genügen,
werden die Filtrationssysteme vor und/oder nach der Filtration und/oder
nach erfolgter Sterilisation mit sterilem Reindampf periodisch auf
ihre Integrität
hin überprüft, um damit
die Filtrations- und
Produktsicherheit zu gewährleisten.
Zu den Integritätstests
gehören
je nach Art und Anwendungsgebiet der Filtermembranen der Diffusionstest,
der Druckhaltetest, der Blasendrucktest (engl. bubble point test)
und der Wasser-Intrusions-Test
(WIT-Test), die auch im Pharmabereich mit den dort herrschenden
besonderen Sicherheitsanforderungen hinsichtlich der Sterilfiltration
zugelassen sind. Die vorgenannten, nicht-destruktiven Testmethoden
korrelieren mit destruktiven Belastungstests, den sogenannten Bakterienbelastungstests
(engl. bacteria challenge tests; BCT-tests) bei denen mit Standardtestkeimen
mit Hilfe standardisierter Testmethoden (ASTM 838-83) der Grad des
Bakerienrückhaltevermögens festgestellt
wird.
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Bei
der Verwendung von hydrophoben Sterilfiltern bzw. hydrophoben Membranen,
beispielsweise bei der Sterilfiltration von Gasen oder bei der sterilen Belüftung von
Behältern,
wird die Integrität
der Membranen heutzutage meist mit Hilfe des Wasser-Intrusions-Tests überprüft.
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Beim
WIT-Test handelt es sich um eine Testmethode, bei welcher die Kapillardepression
an einer nicht mit Wasser benetzbaren, d.h. hydrophoben Oberfläche gemessen
und bewertet wird. Mit dieser nicht-destruktiven Testmethode wird
letztlich eine Aussage hinsichtlich der Durchmesser der innerhalb der
zu überprüfenden Membranmatrix
vorhandenen Porenstruktur getroffen. Wie erwähnt, werden die auf diese Weise
ermittelten Integritätstestwerte
hin zu einem destruktiven Bakterienbelastungstest (BCT-Test) korreliert.
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Im
Falle der Sterilfiltration von Flüssigkeiten mit hydrophilen
Sterilfiltern bzw. hydrophilen Membranen erfolgt die Integritätsprüfung zumeist
mit Hilfe des Diffusionstests. Dabei handelt es sich ebenfalls um
eine nicht-destruktive Testmethode, bei welcher die Diffusion eines
Gases durch eine Flüssigkeit,
welche sich in den Poren einer benetzten Membran befindet, gemessen
und bewertet wird. Auch hier wird eine Aussage bezüglich der
Durchmesser der in der Membran vorhandenen Porenstruktur getroffen,
wobei die ermittelten Integritätstestwerte
ebenfalls zu einem BCT-Test hin korreliert werden müssen.
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Die
Tests (WIT-Test und Diffusionstest) werden praktisch ausschließlich mittels
der sogenannten Druckabfallmeßmethode
in der nachfolgend beschriebenen Weise durchgeführt.
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Für beide
Tests kann eine wie in 1 schematisch
gezeigte Filtervorrichtung verwendet werden, die ein Behältnis 1 aufweist,
welches ein Filtergehäuse 2 und
ein darin angeordnetes Filtermaterial 3 (z.B. eine Sterilfilterkerze)
umfaßt.
Ferner weist die Filtervorrichtung Leitungen 4, 5 und 6 auf
sowie Ventile bzw. Absperrhähne 7, 8 und 9.
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Beim
WIT-Test von hydrophoben Filterelementen wird das Behältnis 1 über Lei tung 4 mit
Wasser geflutet, bis das Filterelement 3 (z.B. die Filterkerze)
vollständig
von Wasser umschlossen ist.
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Danach
wird der Zustrom von Wasser bei geschlossenem Ventil 8 noch
so lange aufrechterhalten, bis der Druck der oberhalb der Filterkerze 3 eingeschlossenen
Luft den Wert des einströmenden Wassers
erreicht hat. Danach wird Ventil 7 geschlossen. Zu diesem
Zeitpunkt existiert anströmseitig
in dem Raum zwischen dem Filtergehäuse 2 und der Filterkerze 3 ein
Zweistoffsystem aus Luft und Wasser, wobei die komprimierte Luft
einen Druck auf das (nicht komprimierbare) Wasser ausübt. Die
auf diese Weise auf das Wasser ausgeübte Kraft führt nun dazu, daß das Wasser
graduell in die Poren der (an sich hydrophoben) Membran der Filterkerze 3 eindringt. Durch
das Eindringen des Wassers in die Porenstruktur der Membran sinkt
das Niveau des Wassers in dem besagten Zweistoffsystem ab und das
Volumen der eingeschlossenen Luft vergrößert sich, wobei der Druck
abnimmt.
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Auf
andere Weise führt
der Diffusionstest von hydrophilen Filtern zum selben Ergebnis.
Hier wird ebenfalls das Behältnis 1 über Leitung 4 mit Wasser
geflutet, bis die Filterkerze 3 vollständig von Wasser umschlossen
ist. Bei geschlossenem Ventil 8 und geöffnetem Ventil 9 wird
solange Wasser zugeführt,
bis die Filterkerze über
eine gewissen Zeit komplett mit Wasser durchströmt wurde, welches über Leitung 6 aus
dem Behältnis 1 abgeleitet
wird. Danach wird das sich anströmseitig
in dem Raum zwischen Filtergehäuse 2 und
Filterkerze 3 befindliche Wasser über Leitung 4 abgelassen
und nach Entfernen des Wassers wird Ventil 7 geschlossen.
Anschließend
wird über
die Leitung 5 das Behältnis 1 mit
Druckluft beaufschlagt. Dadurch entsteht wiederum ein Zweistoffsystem
aus Luft und Wasser, wobei die komprimierte Luft einen Druck auf
das sich in den Poren der Membran der Filterkerze 3 befindliche Wasser
ausübt.
Solange der Druck der Luft nicht ausreicht, die Flüssigkeit
aus den Poren zu verdrängen, wird
ein Teil der Luft in das Wasser in den Poren eindringen und durch
die gefüllten
Poren zur sterilen Seite der Membran hindurchdiffundieren. Dadurch sinkt
ebenfalls der Druck in dem Raum zwischen dem Filtergehäuse 2 und
der Filterkerze 3.
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Die Änderung
des Drucks, d.h. der erzeugte Druckgradient kann in beiden Test methoden
mittels einer hochpräzisen
Druckabfallmessung ermittelt werden. Der Druckabfall kann mit dem
Gesetz von Boyle-Mariotte in eine Volumenänderung und damit in einen
Durchflußwert
umgerechnet werden. Am Markt haben sich zwei Arten der Ermittlung
der Diffusions- bzw. Durchflußwerte
mit Hilfe der Druckabfallmeßmethode
etabliert, nämlich
die klassische Druckabfallmeßmethode
und die sogenannte Forward Flow Methode.
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In
der klassischen Druckabfallmeßmethode wird
der gesamte Druckabfall, welcher im Zweistoffsystem während der
gesamten Testzeit entsteht, gemessen und mit dem zu Beginn der Druckabfallmessung
vorhandenen Gasvolumen mit Hilfe des Gesetzes von Boyle-Mariotte
zu einem Durchflußwert
des Gases umgerechnet.
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In
der Forward Flow Methode wird der zur Ermittlung der Integritätswerte
notwendige Druckabfall in viele kleine Einzeldruckabfälle aufgeteilt.
Das Verfahren wird wie vorstehend beschrieben durchgeführt mit
dem Unterschied, daß dann,
wenn ein zuvor festgelegter Druckabfallwert erreicht wurde, jeweils
die Menge an Gas aus einem Gasreservoir mit bekanntem Druck und
Volumen in das Meßsystem
nachgeliefert wird, die benötigt
wird, damit der Druck wieder auf den zu Beginn zur Messung vorhandenen
Ausgangsdruck gebracht wird.
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Zur
Ermittlung der Volumenänderung
und damit des Durchflußwertes
werden die einzelnen Druckluftportionen ermittelt und aufsummiert.
Dabei ist im Falle des WIT-Tests bei hydrophoben Filterns zusätzlich zu
beachten, daß das
System komplett mit Wasser geflutet sein muß, damit sich nur in dem nachzuliefernden
Gasvolumen ein Druckabfall bilden kann.
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In
der Forward Flow Methode erfolgt die Ermittlung des notwendigen
Durchflußwertes
ebenfalls mit dem Gesetz nach Boyle-Mariotte.
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Die
beschriebenen Meßmethoden
haben den Vorteil, daß die
Messung eines Druckabfalls mit den zur Verfügung stehenden Drucksensoren
sehr genau durchgeführt
werden kann. Ferner ist die Druckabfallmessung steuerungs- und verfahrenstechnisch
einfach zu bewerkstelligen.
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Diesen
Vorteilen stehen jedoch erhebliche Nachteile gegenüber, die
in den physikalischen Gesetzmäßigkeiten
begründet
sind. Die Meßmethoden verwenden
Gase als Meßmedium
und hängen
daher stark von der Thermodynamik der Gase ab. Dadurch reagieren
die Meßmethoden
sehr sensibel auf Umwelteinflüsse,
wie Temperaturschwankungen und auf kleinste Systemundichtigkeiten.
Zudem muß das
Volumen aus welchem heraus die Meßwerte ermittelt werden, sehr
akkurat ermittelt werden.
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Ein
weiterer gravierender Nachteil besteht in dem Umstand, daß während der
Messung der Druck im System nicht konstant ist. Dies führt zu einer
unerwünschten
Verfälschung
der ermittelten Testresultate wegen der Abnahme des Transmembrandrucks
während
der Testzeit.
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Schließlich ist
als weiterer Nachteil der bekannten Meßmethoden anzuführen, daß zur möglichst
genauen Ermittlung von verläßlichen
Testresultaten eine relativ lange Meßzeit nötig ist. Wird diese Meßzeit nicht
eingehalten, sinkt die Prägnanz
und Genauigkeit der ermittelten Meßresultate in erheblichem Maße.
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DE 43 15 718 A1 beschreibt
ein Verfahren zum Testen von Membranen auf Unversehrtheit, wobei
die zu testende Membran zuerst gründlich mit einer benetzenden
Flüssigkeit
benetzt wird, die in der Lage ist, die Membran vollständig zu
benetzen. Eine Verdrängungsflüssigkeit
wird anschließend
in Kontakt mit einer Seite der benetzten Membran gebracht und ein
sich vergrößernder
Druck wird an die Verdrängungsflüssigkeit
angelegt und die Strömungsrate
durch die Membran wird als eine Funktion des angelegten Drucks gemessen,
wobei die Verdrängungsflüssigkeit
im wesentlichen unlöslich
in der benetzenden Flüssigkeit
ist.
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US-A-5,616,828
beschreibt ein Verfahren für einen
Integritätstest
von hydrophoben Filtern, welches den Verfahrensschritt des Steuerns
des Luftdrucks in dem unter Druck stehenden System auf einen vorbestimmten
Druck umfaßt.
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DE 197 04 028 A1 beschreibt
ein Verfahren zum Prüfen
von Filterelementen einer Filteranordnung mit porösen Filtern
auf Integrität,
wobei das Verfahren die Schritte aufweist: Durchspülen der
Filter der Filterelemente mit einem Spülgas, das eine größere Löslichkeit
gegenüber
einer Porenflüssigkeit besitzt
als ein Prüfgas,
Beaufschlagen beider Seiten der Filter mit der Porenflüssigkeit
unter Druck, die das verwendete Spülgas besser löst als das
Prüfgas, Durchströmen der
Filter mit einer Prüfflüssigkeit,
Beaufschlagen der einen Seite der Filter mit einem unter Druck stehenden
Prüfgas
und Bestimmen der Gasdurchflußrate
durch die Filterelemente durch Messen mindestens einer ihr proportionalen
physikalischen Größe auf mindestens
einer Seite der Filterelemente.
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S.
Ripperger, „Mikrofiltration
mit Membranen",
VCH Weinheim, 1992, Seiten 50,102 und 103 beschreibt Testverfahren
von Membranfiltern.
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Es
ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren
zur Prüfung
der Integrität von
Filterelementen, insbesondere Sterilfiltern anzugeben, welches die
Nachteile der bekannten Meßverfahren
nicht aufweist.
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Insbesondere
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur
Integritätsprüfung von
Filterelementen bereitzustellen, das sowenig wie möglich von
sich ändernden
Umweltbedingungen beeinflußt
wird, das unter konstanten Druckverhältnissen durchgeführt werden
kann, um damit die systembedingte Ungenauigkeit der Messung bei herkömmlichen
Verfahren, die durch den während der
Messung sich verändernden
Testdruck hervorgerufen wird und die damit verbundenen Ergebnisverfälschungen
zu vermeiden, und das weniger Zeit als herkömmliche Prüfverfahren benötigt.
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Diese
Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung gelöst.
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Insbesondere
wird gemäß der vorliegenden Erfindung
ein Verfahren zur Durchführung
eines Integritätstests
von Filterelementen (3), umfassend die Schritte:
- – Bereitstellen
einer Meßanordnung,
umfassend mindestens ein Behältnis
(1), umfassend ein Filtergehäuse (2) mit einem
Einlaß und
einem Auslaß für ein Fluid
und trennend dazwischen angeordnet mindestens ein Filterelement
(3), wobei das Behältnis
anströmseitig über druckfeste
Leitungen (4, 5, 6, 14, 15, 16, 19, 20, 22, 26, 28, 31) mit
einer Durchflußmeßzelle (24)
für ein
flüssiges wässriges
Medium, einem druckfesten Vorlagentank (10), einer Druckregulierstation
(17) für
ein gasförmiges
Medium, einer Druckgasquelle (18) und gegebenenfalls einem
Zwischenbehälter
(27) verbunden ist;
- – Füllen des
Vorlagentanks (10) mit einem flüssigen wässrigen Medium;
- – Beaufschlagen
des gefüllten
Vorlagentanks (10) mit einem Gasdruck;
- – Konstanthalten
des Gasdrucks auf die Flüssigkeit
in dem Vorlagentank (10);
- – direktes
Messen des flüssigen
Massenstroms durch die Durchflußmeßzelle (24);
und
- – Vergleichen
des bei auf der Anströmseite
des Behältnisses
(1) konstantgehaltenem Druck gemessenen Durchflusses durch
die Durchflußmeßzelle (24)
mit dem für
ein integeres Filterelement (3) angegebenen oder bestimmten
Durchflußwert,
wobei
das Filterelement (3) ein hydrophobes Membranfilter ist,
wobei
- – das
Behältnis
(1) auf der Anströmseite
im Kopfteil eine Leitung (5) mit einem Entlüftungs-
bzw. Absperrventil (8) aufweist und im Bodenteil mit der
Durchflußmeßzelle (24),
dem druckfesten Vorlagentank (10), der Druckregulierstation
(17) und der Druckgasquelle (18) verbunden ist;
- – das
unter Druck stehende flüssige
wässrige
Medium aus dem Vorlagentank (10) durch die Durchflußmeßzelle (24)
in den Anströmraum
des Behältnisses
(1) solange eingeleitet wird, bis der gesamte Anströmraum mit
dem flüssigen
wässrigen Medium
gefüllt
ist, worauf das Absperrventil (8) am Kopf des Behältnisses
(1) geschlossen wird;
- – danach
der Gasdruck im System um einen Arbeitsdruck erhöht wird, der ausreicht, daß das flüssige wässrige Medium
in die Poren des hydrophoben Filterelements (3) einzudringen
beginnt;
- – der
Gesamtdruck aus geostatischem Druck und Arbeitsdruck konstant gehalten
wird;
- – der
Durchfluß des
flüssigen
wässrigen
Mediums durch die Durchflußmeßzelle (24)
bei dem konstanten Gesamtdruck in der Stabilisierungsphase gemessen
wird, bis sich ein konstanter Durchfluß durch die Durchflußmeßzelle (24)
einstellt;
- – nach
Beendigung der Stabilisierungsphase der Durchfluß des flüssigen wässrigen Mediums durch die Durchflußmeßzelle (24)
in der Meßphase
bei konstantem Druck gemessen und aufgezeichnet wird; und
- – der
erhaltene Durchflußwert
mit dem für
ein integeres Filterelement (3) angegebenen oder bestimmten
Durchflußwert
verglichen wird; und
ein Verfahren zur Durchführung eines
Integritätstests
von Filterelementen (3), umfassend die Schritte:
- – Bereitstellen
einer Meßanordnung,
umfassend mindestens ein Behältnis
(1), umfassend ein Filtergehäuse (2) mit einem
Einlaß und
einem Auslaß für ein Fluid
und trennend dazwischen angeordnet mindestens ein Filterelement
(3), wobei das Behältnis
anströmseitig über druckfeste
Leitungen (4, 5, 6, 14, 15, 16, 19, 20, 22, 26, 28, 31) mit
einer Durchflußmeßzelle (24)
für ein
flüssiges wässriges
Medium, einem druckfesten Vorlagentank (10), einer Druckregulierstation
(17) für
ein gasförmiges
Medium, einer Druckgasquelle (18) und gegebenenfalls einem
Zwischenbehälter
(27) verbunden ist;
- – Füllen des
Vorlagentanks (10) mit einem flüssigen wässrigen Medium;
- – Beaufschlagen
des gefüllten
Vorlagentanks (10) mit einem Gasdruck;
- – Konstanthalten
des Gasdrucks auf die Flüssigkeit
in dem Vorlagentank (10);
- – direktes
Messen des flüssigen
Massenstroms durch die Durchflußmeßzelle (24);
und
- – Vergleichen
des bei auf der Anströmseite
des Behältnisses
(1) konstantgehaltenem Druck gemessenen Durchflusses durch
die Durchflußmeßzelle (24)
mit dem für
ein integeres Filterelement (3) angegebenen oder bestimmten
Durchflußwert,
wobei
das Filterelement (3) ein hydrophiles Membranfilter ist,
wobei
- – das
mindestens eine hydrophile Filterelement (3) vor Beginn
der Messung mit dem flüssigen wässrigen
Medium benetzt wird;
- – das
flüssige
wässrige
Medium aus dem Anströmraum
des Behältnisses
(1) nach dem Benetzen des Filterelements (3) entfernt
wird;
- – das
Behältnis
(1) auf der Anströmseite
im Bodenteil eine Leitung (31) mit einem Absperrventil (32)
aufweist und im Kopfteil über
eine durch ein Ventil (30) absperrbare Leitung (26)
mit einem Zwischenbehälter
(27), der Durchflußmeßzelle (24),
dem druckfesten Vorlagentank (10), der Druckregulier station
(17) und der Druckgasquelle (18) verbunden ist;
- – das
Behältnis
(1) auf der Anströmseite
im Kopfteil durch eine weitere, durch ein Ventil (29) absperrbare
Leitung (28) zusätzlich
direkt mit der Druckregulierstation (17) verbunden ist;
- – das
unter Druck stehende flüssige
wässrige
Medium bei geschlossenen Ventilen (29, 30) im
Kopfteil des Behältnisses
(1) aus dem Vorlagentank (10) durch die Durchflußmeßzelle (24)
so lange in den Zwischenbehälter
(27) einströmt,
bis das im Kopfteil des Zwischenbehälters (27) eingeschlossene
Gas denselben Druck aufweist, der im Vorlagentank (10)
anliegt;
- – parallel
dazu oder anschließend
der Anströmraum
des Behältnisses
(1) durch Öffnen
des in der direkten Leitung zwischen dem Kopfteil des Behältnisses
(1) und der Druckregulierstation (17) sich befindlichen
Ventils (29) mit demselben, wie im Vorlagentank (10)
herrschenden Druck beaufschlagt wird, wodurch im gesamten System
ein konstanter Testdruck herrscht und die Druckaufbauphase abgeschlossen
ist;
- – danach
das Ventil (29) der Leitung, die den Kopfteil des Behältnisses
(1) mit der Druckregulierstation (17) verbindet,
geschlossen und das Ventil (30) der Leitung, welche den
Kopfteil des Behältnisses
(1) mit dem Zwischenbehälter
(27) verbindet, geöffnet
wird;
- – sodann
der Durchfluß des
flüssigen
wässrigen Mediums
durch die Durchflußmeßzelle (24)
bei dem konstanten Testdruck in der Stabilisierungsphase gemessen
wird, bis sich ein konstanter Durchfluß durch die Durchflußmeßzelle (24)
einstellt;
- – nach
Beendigung der Stabilisierungsphase der Durchfluß des flüssigen wässrigen Mediums durch die Durchflußmeßzelle (24)
in der Meßphase
bei konstantem Testdruck gemessen und aufgezeichnet wird; und
- – der
erhaltene Durchflußwert
mit dem für
ein integeres Filterelement (3) angegebenen oder bestimmten
Durchflußwert
verglichen wird, bereitgestellt.
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Die
vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die vorgenannten
Probleme dadurch gelöst
werden können,
daß bei
dem erfindungsgemäßen Meßverfahren
der Durchfluß nicht
mehr über die
Umrechnung eines in einem Gasvolumen gemessenen Druckabfalls mit
Hilfe des Gesetzes von Boyle-Mariotte ermittelt wird, sondern über eine
direkte Messung eines Flüssigkeitsstroms.
Das erfin dungsgemäße Verfahren
beruht somit auf der direkten Messung des Massenstroms einer Flüssigkeit,
was mehrere Vorteile mit sich bringt.
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Bei
der Flüssigkeit,
zumeist Wasser, deren Massenstrom gemessen wird, handelt es sich
um ein in dem zu betrachtenden Druckbereich nicht kompressiblen
Stoff. Damit entfallen alle bei einer Messung eines Gases sich als
störend
auswirkenden Umwelteinflüsse.
Auch der gegenüber
Gasen wesentlich höhere
spezifische Wärmeinhalt
einer Flüssigkeit,
insbesondere Wasser, macht das System thermisch wesentlich stabiler
gegen schwankende Umweltbedingungen. Kleinste Systemundichtigkeiten
machen sich nicht oder zumindest nur in vernachlässigbarer Weise bemerkbar.
Die erfindungsgemäße Technologie
erlaubt die Durchführung
der Messung bei einem während
der Meßdauer
konstanten Systemdruck. Ferner kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
die benötigte
Testzeit in signifikanter Weise verkürzt werden.
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Bei
der Prüfung
von hydrophoben Filtern mit dem WIT-Test kommt noch hinzu, daß es sich
bei der Flüssigkeit,
deren Massenstrom zu messen ist, um exakt den Stoff handelt, welcher
letztlich für
die Kapillardepression an einer nicht benetzbaren Fläche, d.h. der
hydrophoben Membran und somit für
die Intrusion in die Poren der hydrophoben Membran direkt verantwortlich
ist. Somit entfallen alle bisher notwendigen Umrechnungen zwischen
der Masse des gemessenen Gasstroms und der dazu korrelierenden Masse
der in die Membran eingedrungenen Flüssigkeitsmenge.
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Die
im erfindungsgemäßen Verfahren
durchzuführende
Messung des flüssigen
Massenstroms kann in an sich bekannter Weiser durchgeführt werden
und ist nicht besonders beschränkt.
Als im erfindungsgemäßen Verfahren
besonders geeignete Verfahren sind das Hitzdraht-Meßverfahren
und das Coriolis-Meßverfahren
anzuführen,
wobei das letztgenannte zwar kostenintensiver ist, als das erste,
dafür über eine
extrem genaue Messung des Massenstroms der Flüssigkeit gestattet.
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Beiden
Verfahren ist gemeinsam, daß es sich
um Verfahren handelt, welche eine direkte Messung eines flüssigen Massenstroms
gestatten und die dafür
notwendi gen Vorrichtungen sich in kompakt aufgebauten Meßzellen
unterbringen lassen. Damit sind beide Verfahren sowohl für die Integritätsprüfung von
hydrophoben als auch hydrophilen Filtermaterialien bestens geeignet.
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Die
Messung des Massenstroms der Flüssigkeit
geschieht in einer Meßzelle,
wobei beide Meßzellentypen
(d.h. Meßzellen
für das
Hitzdraht-Verfahren und das Coriolis-Verfahren) jeweils einen Einlaß und einen
Auslaß für das zu
messende flüssige
Medium aufweisen. Die Ausgabe der jeweilig ermittelten Meßwerte kann
in analoger Weise (z.B. als 4–20
mA Signal) oder in digitaler Weise (z.B. in Form eines entsprechenden
RS-232/RS-485 Signals) erfolgen.
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Beide
Massenstrommeßzellen
haben den Vorteil, daß sie
auch z.B. mittels Reindampf mit einer Temperatur von 121 °C sterilisiert
werden können. Dadurch
können
sie selbst in sterile Systeme integriert werden, wie sie in der
pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
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Die
Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Zeichnungen
näher erläutert. Dabei
zeigen
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2 eine
schematische Meßanordnung
zur Integritätsprüfung von
hydrophoben Filtern gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung; und
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3 eine
schematische Meßanordnung
zur Integritätsprüfung von
hydrophilen Filtern gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung.
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Da
die Integritätsprüfung von
hydrophoben und hydrophilen Filtermaterialien gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung zwar demselben Prinzip unterliegt, jedoch
in unterschiedlicher Weise durchgeführt wird, werden beide Vorgehensweisen nachfolgend
näher erläutert.
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Zunächst wird
unter Bezugnahme auf 2 die Integritätsprüfung eines
hydrophoben Filtermaterials mit dem WIT-Test beschrieben.
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Die
Meßanordnung
umfaßt
ein Behältnis 1 mit
einem Filtergehäuse 2 und
einem darin angeordneten Filterelement 3, z.B. eine Filterkerze,
dessen filterwirksame Fläche
aus einer hydrophoben Mikrofiltrationsmembran zur Sterilfiltration
gebildet ist. Ferner umfaßt
die Meßanordnung
einen druckfesten Vorlagentank 10 mit einer kapazitiven
Niveausonde und einer Temperaturmeßsonde, eine Druckregulierstation 17 zur
Regulierung des Gasdrucks, eine Druckgasquelle 18 und eine
Durchflußmeßzelle 24 mit
Meßwertaufnehmern
für Druck
und Durchflußmenge.
Die Meßanordnungsbestandteile
sind in der in 2 angegebenen Weise durch druckfeste
Leitungen (4, 5, 6, 14, 15, 16, 19, 20, 22)
miteinander verbunden, wobei in den Leitungen an den gezeigten Stellen
Ventile (7, 8, 9, 11, 12, 13, 21, 23, 25)
angeordnet sind.
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An
der Kopfseite des Vorlagentanks 10 befinden sich eine Leitung 14 mit
Membranventil 11 zum Befüllen des Vorlagentanks 10 mit
WFI-Wasser (d.h. "water
for injection",
ein hochreines, pyrogenfreies Wasser mit einer Oberflächenspannung
von mindestens 70 dyn/cm2); eine Leitung 15 mit
Proportionaldruckregelventil 13 zur Verbindung des Vorlagentanks 10 mit
der Druckregulierstation 17, mit welcher der Druck des
für das
Verfahren benötigten
Druckgases (meist Druckluft) geregelt wird; und eine Leitung 16 mit
einem Sicherheitsventil 12. Die Druckregulierstation 17 ist über Leitungen 19 mit
Ventil 25 mit einer Druckgasquelle 18 verbunden.
Vom Boden des Vorlagentanks 10 führt eine Leitung zu einem T-Stück, von
welchem zwei Leitungen abzweigen, nämlich Leitung 20 mit
Ventil 21 zum Entleeren des Vorlagentanks 10 und
Leitung 22 mit Ventil 23, welche zur Durchflußmeßzelle 24 führt. Die
Durchflußmeßzelle 24 ist über Leitung 4 und
Ventil 7 mit dem Behältnis 1 verbunden.
Dieses weist am Kopfteil eine Leitung 5 mit Ventil 8 zum
Entlüften
des Behältnisses 1 auf.
Ein dem Behältnis 1 über Leitung 4 zugeführtes Medium kann
das Behältnis 1 auf
der Anströmseite
(Retentatseite) des Filterelements 3, z.B. einer Filterkerze
bei geöffnetem
Ventil 8 über
Leitung 5 verlassen oder bei geschlossenem Ventil 5 und
geöffnetem
Ventil 9 nur nach Passieren des Filterelements 3 über Leitung 6, welche
sich auf der Reinseite (Filtratseite) des Filterelements 3 befindet.
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Im
folgenden wird das Verfahren unter Verwendung einer Filterkerze
als Filterelement und Luft als gasförmiges Medium beschrieben.
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Zu
Beginn der Messung wird der Vorlagentank 10 über Leitung 14 mit
WFI- Wasser gefüllt. Danach
werden die Ventile 11 und 12 geschlossen und der
Vorlagentank 10 über
das Proportionaldruckregelventil 13 mit Druckluft aus der
Druckluftquelle 18 beaufschlagt. Der im Vorlagentank 10 erzeugte Überdruck
fördert
das unter Druck stehende WFI-Wasser bei geschlossenem Ventil 21 und
geöffnetem
Ventil 23 über
die beiden Meßwertaufnehmer
für Druck
und Durchfluß in
der Durchflußmeßzelle 24 und
durch das geöffnete
Ventil 7 in den Anströmraum
des Behältnisses 1,
wobei das Entlüftungs-
bzw. Absperrventil 8 im Kopfteil des Behältnisses 1 geöffnet ist.
In Behältnis 1 steigt
das Niveau der Flüssigkeit
solange, bis der Flüssigkeitsspiegel
bis in das Entlüftungs- bzw.
Absperrventil 8 gestiegen ist. Das Entlüftungs- bzw. Absperrventil 8 wird
dann geschlossen bzw. ist so ausgestaltet, daß es in diesem Moment automatisch
schließt.
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Sobald
der Testdruck im System erreicht wurde, beginnt die sogenannte Stabilisierungsphase. Dabei
wird der im System herrschende Druck soweit erhöht, daß das Wasser in die Poren der
hydrophoben Membran einzudringen beginnt. Dieser Druck wird als
Arbeitsdruck oder Testdruck bezeichnet. Nun steht das System unter
dem realen Testdruck, welcher während
der gesamten Stabilisierungszeit (und der anschließenden Meßphase)
konstant gehalten wird.
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Sobald
der vorbestimmte reale Testdruck im System erreicht ist, beginnt
die Stabilisierungszeit zu laufen.
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Während der
gesamten Stabilisierungszeit wird bereits der entsprechende Wasserdurchfluß in der
Durchflußmeßzelle 24 ermittelt
und protokolliert. Überschreitet
der während
der Stabilisierungsphase gemessene Durchfluß einen vom Filterhersteller
vorgegebenen Grenzwert, wird das Verfahren nicht in die Meßphase übergehen.
Vielmehr wird das Verfahren an dieser Stelle abgebrochen und es
wird eine entsprechende Fehlermeldung generiert, was im Ergebnis
bedeutet, daß das
Filtermaterial bzw. die Membran nicht mehr integer ist.
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Nachdem
sich in der Stabilisierungsphase ein quasi-konstanter Durchfluß eingestellt
hat, beginnt die eigentliche Meßphase.
Während
der Meßphase
steht das System unter dem realen Testdruck.
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Die
Testzeit kann im Verfahren der vorliegenden Erfindung sehr kurz
angesetzt werden. Im Prinzip reichen für die Prüfung des Filtermaterials auf
Integrität
wenige Sekunden aus. Aus praktischen Gründen und um eine längere Aufzeichnungszeit
der Testwerte zu ermöglichen,
ist es vorteilhaft, die Testzeit auf etwa 10 Sekunden bis 2 Minuten
festzulegen; eine Testzeit von 60 Sekunden hat sich in der Praxis als
vorteilhaft erwiesen. Nach Ablauf der Meßzeit wird das System entleert.
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Wenn
das Behältnis 1 vollständig entleert
ist und der Druck im System vollständig abgebaut ist, ist der
Verfahrensablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Prüfung der
Integrität
mit Hilfe des WIT-Tests beendet.
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Die
Prüfung
der Integrität
von hydrophilen Filterelementen mit Hilfe des Diffusionstests in
dem erfindungsgemäßen Verfahren
erfolgt mit einer wie in 3 schematisch dargestellten
Meßanordnung,
die gegenüber
der Meßanordnung
gemäß 2 abgeändert und
ergänzt
ist.
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Die
Meßanordnung
zur Durchführung
des Diffusionstests umfaßt,
wie in 3 gezeigt, ebenfalls ein Behältnis 1 mit einem
Filtergehäuse 2 und mindestens
einem darin angeordneten Filterelement 3, dessen filterwirksames
Material aus einer hydrophilen Mikrofiltrationsmembran zur Sterilfiltration
gebildet ist. Ferner umfaßt
die Meßanordnung
ebenfalls einen druckfesten Vorlagentank 10, eine Druckregulierstation 17,
eine Druckgasquelle 18 und eine Durchflußmeßzelle 24 sowie
Leitungen und Ventile, wie sie in 2 beschrieben
sind.
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Zusätzlich bzw.
in Abänderung
weist die Meßanordnung
gemäß 3 einen
Zwischenbehälter 27 auf,
der über
Leitung 26 stromaufwärts
mit der Durchflußmeßzelle 24 und
stromabwärts über das Ventil 30 mit
dem Kopfteil des Behältnisses 1 verbunden
ist. Außerdem
ist die Druckregulierstation 17 über Leitung 28 mit
Ventil 29 ebenfalls mit dem Kopfteil des Behältnisses 1 verbunden. Über Leitung 31 und
Ventil 32 kann der Anströmraum des Behältnisses 1 befüllt oder
entleert werden.
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Vor
Beginn der Integritätsprüfung mit
dem Diffusionstest wird das Filterelement 3, z.B. die hydrophile
Mikrofiltrationsmembran einer Filterkerze in an sich bekannter Weise
mit dem flüssigen
Meßmedium,
hier WFI-Wasser, benetzt.
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Dann
wird der Vorlagentank 10 über Leitung 14 mit
WFI-Wasser gefüllt.
Danach werden die Ventile 11, 12 und 29 geschlossen
und der Vorlagentank 10 über das Proportionaldruckregelventil 13 mit Druckgas,
d.h. im beschriebenen Fall mit Druckluft aus der Druckluftquelle 18 beaufschlagt.
Der im Vorlagentank 10 erzeugte Überdruck fördert das unter Druck stehende
WFI-Wasser bei geschlosssenen Ventilen 21 und 30 und
geöffneten
Ventil 23 über
Leitung 22 über
die beiden Meßwertaufnehmer
für Druck
und Durchfluß zunächst durch
die Durchflußmeßzelle 24 und
dann über
Leitung 26 in den Zwischenbehälter 27. Im Zwischenbehälter 27 beginnt sodann
das Niveau der Flüssigkeit
so lange zu steigen, bis der Druck der im Kopfteil des Zwischenbehälters 27 eingeschlossenen
Luft dem Druck im Vorlagentank 10 entspricht. Parallel
dazu wird die Anströmseite
des Behältnisses 1 über die
Leitung 28 und das geöffnete
Ventil 29 mit demselben Luftdruck beaufschlagt, der im
Vorlagentank 10 herrscht. Nun herrscht im gesamten System
derselbe Druck, nämlich
der Testdruck und die Druckaufbauphase ist damit abgeschlossen.
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Zu
Beginn der nun folgenden Stabilisierungsphase wird das Ventil 29 geschlossen
und das Ventil 30 geöffnet.
Da sich das System in einem stabilen Druckzustand befindet führt die
durch die Diffusion der Luft durch die mit Wasser gefüllten Poren
der Filtrationsmembran der Filterkerze 3 zur Reinseite entweichende
Luft zu einem Druckabfall im Anströmraum des Filtergehäuses 2 und
im Zwischenbehälter 27.
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Der
auf diese Weise entstehende Druckabfall wird nun mittels des vom
Vorlagentank 10 in den Zwischenbehälter 27 ständig nachströmenden Wassers
kompensiert, so daß der
Druck im System immer konstant ist. Da das Wasser zwischen dem Vorlagentank 10 und
dem Zwischenbehälter 27 über die Meßwertaufnehmer
in der Durchflußmeßzelle 24 geführt wird,
kann die durch Diffusion entweichende Luft mittels der Flüssigkeitsmenge,
die zur Konstanthaltung des Drucks im System notwendig ist, exakt bestimmt
werden.
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Während der
gesamten Stabilisierungszeit, die im WIT-Test etwa 10 min dauert
und im Diffusionstest variabel ist und beispielsweise 1 bis 5 min
betragen kann, wird bereits der entsprechende Durchfluß ermittelt
und protokolliert. Ist der während
der Stabilisierungsphase gemessene Durchfluß zu hoch, wird das Verfahren
nicht in die Meßphase übergehen. Das
Verfahren wird in diesem Fall abgebrochen und es wird eine entsprechende
Fehlermeldung generiert, was bedeutet, daß das Filtermaterial bzw. die Membran
nicht mehr integer ist.
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Nachdem
sich in der Stabilisierungsphase ein konstanter Durchfluß eingestellt
hat, der einen vorbestimmten Wert nicht überschreitet, beginnt die eigentliche
Meßphase.
Auch während
der Meßphase steht
das System unter dem konstanten Testdruck.
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Die
im Diffusionstest benötigte
Zeit bewegt sich im selben Rahmen, wie vorstehend für den WIT-Test
angegeben.
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Nach
Ablauf der Meßzeit
wird das System druckentlastet. Sobald das Behältnis 1 entlastet
ist und der Druck im restlichen System ebenfalls vollständig abgebaut
ist, ist der Verfahrensablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Prüfung der
Integrität
mit Hilfe des Diffusionstests beendet.
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In
den Meßanordnungen,
wie sie schematisch in 1 und 2 dargestellt
sind, wird ein Behältnis 1 beschrieben.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
können
jedoch auch zwei oder mehr Behältnisse 1 mit
Filterelementen gleichzeitig getestet werden. Dazu müssen lediglich
mehrere Behältnisse 1 in
analoger Weise in das System integriert werden. Ferner kann jedes
Behältnis 1 mehr
als ein Filterelement, z.B. mehrere Filterkerzen, enthalten. Beim Prüfverfahren
können
dann die einzelnen Behältnisse 1 mit
den darin befindlichen Filterelementen der Reihe nach in der beschriebenen
Weise getestet werden. Vorteilhafterweise wird jedoch im Fall mehrerer
Behältnisse 1 die
Stabilisierungsphase für
alle Behältnisse 1 gleichzeitig
durchgeführt
und danach die Ventile derart geschlossen, daß bei der eigentlichen Messung
nurmehr ein Behältnis 1 gleichzeitig getestet
wird. Dies hat den zusätzlichen
Vorteil, daß die
Länge der
Stabilisierungszeit nur einmal aufgewendet werden muß und danach
sehr schnell die Messung der Integrität der einzelnen Filterelemente durchgeführt werden
kann.
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Die
vorliegende Erfindung wird nunmehr anhand von Beispielen, die in
keiner Weise beschränkend
wirken sollen, näher
erläutert.
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Beispiel 1
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Es
wurde ein Filterkerze vom Typ Sartofluor GA, 10'' der
Sartorius AG mit einer hydrophoben PTFE-Mikrofiltrationsmembran
mit einem mittleren Porendurchmesser von 0,2 μm und einer Gesamtfilterfläche von
0,8 m2, die in einem Filtergehäuse untergebracht
ist, auf Integrität
mit dem WIT-Test überprüft. Vom
Hersteller ist ein Durchfluß von
maximal 1,3 ml/min bei einem Druck von 2500 mbar für eine integere
Filterkerze angegeben. Die Prüfung
erfolgte mit einer wie in 2 gezeigten
Meßanordnung
und in der für
den WIT-Test beschriebenen Weise. In den Vorlagentank waren ein
kapazitiver Niveausensor 0–100
% und ein Temperatursensor Pt 100 für 0–150°C (Klasse A) integriert.
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Die
Durchflußmeßzelle umfaßte einen Drucksensor
für 0–4000 mbar
(Klasse 0,2% FS, d.h. Full/Scale) und eine Massenstrommeßzelle (Meßwertaufnehmer
für Durchfluß) für 0–200 ml
(Klasse 0,1% FS). Ferner umfaßte
die Durchflußmeßzelle eine
SPS-Software (SPS = speicherprogrammierbare Steuerung) und eine
als Touch-Screen ausgeführte
MMI (Mann-Maschinen-Interface).
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Beide
Geräteteile
sind als eine Einheit ausgeführt.
Die SPS/MMI-Kombination ist sowohl mit analogen als auch mit digitalen
Ein- und Ausgängen bestückt (analog:
4–20 mA;
digital: RS-232/RS-485-Signal).
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Nach
dem Befüllen
des Vorlagentanks mit WFI-Wasser wurde der Tank mit Luftdruck beaufschlagt
und vor Beginn der Stabilisierungsphase wurde der geostatische Druck
manuell einprogrammiert. Danach wurde der Druck um einen Betrag
von 100 mbar (dem Arbeitsdruck) erhöht, so daß das System unter einem realen
Testdruck von 2600 mbar stand.
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Gleichzeitig
wurde der aufgrund der Kapillardepression entstehende Durchfluß des Wassers durch
die Durchflußmeßzelle 24 gemessen
und zu 0,1 ml/min ermittelt. Nachdem der Durchfluß einen konstanten
Wert erreicht hatte, wurde die Stabilisierungsphase noch bis zum
Ablauf von 10 min fortgesetzt.
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Danach
wurde die Meßphase
gestartet, d.h. der Durchfluß wurde
für 60
sec gemessen und aufgezeichnet. Der in der Meßphase bestimmte Durchfluß des Wassers
durch die Durchflußmeßzelle betrug konstant
0,09 ml/min. Da der Wert unterhalb des vom Hersteller der Filterkerze
angegebenen Durchflußes für die integere
Filterkerze von 1,3 ml/min lag, wurde die Filterkerze als integer
beurteilt. Nach dem Ende der Meßphase
wurde das System entlastet und entleert. Damit war die Prüfung der
Filterkerze auf Integrität
dem WIT-Test innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens beendet.
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Beispiel 2
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In
diesem Beispiel wurde eine Filterkerze vom Typ Sartopore, 10'' der Sartorius AG mit einer hydrophilen
Mikrofiltrationsmembran auf Basis von Polyethersulfon (PESU) mit
einem mittleren Porendurchmesser von 0,2 μm und einer Gesamtfilterfläche von
0,6 m2, die in einem Filtergehäuse untergebracht
ist, auf Integrität
mit dem Diffusionstest überprüft. Vom
Hersteller ist ein Durchfluß von
maximal 16 ml/min für
die integere Filterkerze bei einem Druck von 2500 mbar angegeben.
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Die
Prüfung
erfolgt mit einer wie in 3 gezeigten Meßanordnung
und in der vorstehend für
den Diffusionstest beschriebenen Weise. Der Vorlagentank 10 und
die Durchflußmeßzelle 24 waren
identisch mit den in Beispiel 1 beschriebenen.
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Vor
Beginn der Integritätsprüfung mit
dem Diffusionstest wurde das Filterelement mit WFI-Wasser in bekannter
Weise benetzt. Danach wurde der Vorlagentank 10 mit WFI-Wasser
gefüllt
und mit einem Luftdruck von 2500 mbar beaufschlagt. Dieser Druck
wurde durch entsprechende Ventilsteuerung im gesamten System (Vorlagentank 10,
Zwischenbehälter 27 und
Behältnis 1)
erzeugt und betrug 2500 mbar. Danach wurde Ventil 29 geschlossen.
Der nun bei diesem Testdruck entstehende Wasserdurchfluß durch
die Durchflußmeßzelle 24 (und
damit der Luft-Durchfluß durch
das Filtermaterial aufgrund von Diffusion der Luft durch die mit
Wasser gefüllten
Poren der Membran) wurde zu 15 ml/min gemessen. Nach dem der Durchfluß einen
konstanten Wert erreicht hatte, wurde die Stabilisierungsphase noch
bis zum Ablauf von der zuvor einprogrammierten Stabilisierungszeit
von 4 min fortgesetzt. Danach wurde die Meßphase gestartet, d.h. der
Durchfluß wurde
für 60 sec
gemessen und aufgezeichnet. Der in der Meßphase bestimmte Durchfluß des Wassers
durch die Durchflußmeßzelle betrug
konstant 13 ml/min. Da der Wert unterhalb der vom Hersteller angegebenen Grenze
von 16 ml/min für
eine integere Filterkerze lag, wurde die Filterkerze als integer
beurteilt. Nach dem Ende der Meßphase
wurde das System druckentlastet und entleert. Damit war die Prüfung der
Filterkerze auf Integrität
mit dem Diffusionstest innerhalb des Verfahrens der vorliegenden
Erfindung beendet.
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Wie
vorstehend gezeigt, können
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
Filterelemente, insbesondere Sterilfilter, auf ihre Integrität hin überprüft werden,
wobei das in 2 illustrierte Wasser-Intrusionstest-Verfahren
nicht durch umweltbedingte Veränderungen,
wie Temperaturschwankungen beeinflußt wird. Bei dem in 3 dargestellten
Diffusionstest-Verfahren wird durch eine Messung der Temperatur
des Gases im Gehäuse
des Zwischenbehälters 27 mit
einem Temperatursensor 33 und durch eine entsprechende
Temperaturkompensation nach dem Gesetz von Gay-Lussac der negative
Umwelteffekt weitestgehend kompensiert. Während der gesamten Meßphase herrscht
ein konstanter Druck im System, so daß keine Verfälschungen
des Meßergebnisses aufgrund
von sich änderndem
Druck im Meßsystem auftreten
können. Überdies
benötigt
das erfindungsgemäße Verfahren
deutlich weniger Zeit als herkömmliche
Meßverfahren.
-
- 1
- Behältnis
- 2
- Filtergehäuse
- 3
- Filterelement
- 4
- Leitung
(Gehäuseeingang)
- 5
- Leitung
- 6
- Leitung
(Gehäuseausgang)
- 7,
8, 9
- Ventile
(Absperrhähne)
- 10
- druckfester
Vorlagentank mit kapazitiver Niveausonde und Temperaturmeßsonde
- 11
- Membranventil
- 12
- Membranventil
(Sicherheitsventil)
- 13
- Membranventil
(Proportionaldruckregelventil)
- 14
- Leitung
zum Befüllen
des Vorlagentanks
- 15
- Leitung
zur Druckregulierstation
- 16
- Leitung
zum Sicherheitsventil
- 17
- Druckregulierstation
für Gasdruck
- 18
- Druckgasquelle
- 19
- Leitung
- 20
- Leitung
- 21
- Ventil
- 22
- Leitung
- 23
- Ventil
- 24
- Durchflußmeßzelle mit
Meßwertaufnehmern
für Druck
und Durchfluß
- 25
- Ventil
- 26
- Leitung
- 27
- Zwischenbehälter
- 28
- Leitung
- 29
- Ventil
- 30
- Ventil
- 31
- Leitung
- 32
- Ventil
- 33
- Temperatursensor