DE10221885B4 - Sensor unit, sensor arrangement and method for operating a sensor unit - Google Patents

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Abstract

Sensor-Einheit
• mit einem Substrat, auf dem Fängermoleküle immobilisierbar sind;
• mit einer elektrischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals erfassbar ist;
• mit einer optischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist;
• mit einer mit der elektrischen und der optischen Erfassungseinheit gekoppelten Auswerteeinheit, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal gemeinsam auswertbar sind.Sensor unit
With a substrate on which catcher molecules can be immobilized;
With an electrical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that it can detect a change in electrical parameters in the form of a first signal that may be present in connection with a hybridization event between particles to be detected and catcher molecules possibly contained in an analyte;
With an optical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that an electromagnetic radiation intensity incident on the optical detection unit in the form of a second signal can be detected in a particle to be detected and catcher molecules possibly contained in an analyte in the context of a hybridization event is;
With an evaluation unit coupled to the electrical and the optical detection unit, which is set up such that the first and the second signal can be evaluated together.

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Description

Die Erfindung betrifft eine Sensor-Einheit, eine Sensor-Anordnung und ein Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Einheit.The The invention relates to a sensor unit, a sensor arrangement and a Method for operating a sensor unit.

Das Detektieren von makromolekularen Biopolymeren ist von großem Interesse für viele Bereiche der chemischen, biologischen und pharmazeutischen Analytik. Insbesondere werden zeitlich parallel eine Vielzahl von Biopolymeren in einer Lösung simultan analysiert, wodurch ein hoher Durchsatz ermöglicht ist ("high-throughput-screening"). Dies ist beispielsweise für die Erforschung von neuartigen pharmazeutischen Wirkstoffen mittels kombinatorischer Chemie von essentieller Bedeutung.The Detecting macromolecular biopolymers is of great interest for many Areas of chemical, biological and pharmaceutical analytics. In particular, a multiplicity of biopolymers will be produced parallel in time in a solution analyzed simultaneously, allowing high throughput ( "High-throughput screening"). This is for example for the Research into novel pharmaceutical agents by means of combinatorial chemistry of essential importance.

In 1A, 1B ist ein Biosensor 100 gezeigt, wie er in [1] beschrieben ist.In 1A . 1B is a biosensor 100 shown as described in [1].

Der Sensor 100 weist zwei Elektroden 101, 102 aus Gold auf, die in einer Isolatorschicht 103 aus elektrisch isolierendem Material eingebettet sind. An die Elektroden 101, 102 sind Elektrodenanschlüsse 104, 105 angeschlossen, mittels derer ein elektrisches Potential an die Elektroden 101, 102 angelegt werden kann. Auf jeder Elektrode 101, 102 sind DNA-Sondenmoleküle 106 (auch als Fängermoleküle bezeichnet) immobilisiert. Das Immobilisieren erfolgt unter Verwendung der Gold-Schwefel-Kopplung, die eine besonders günstige Kopplungschemie aufweist. Ein zu untersuchender Analyt, beispielsweise ein Elektrolyt 107, ist in Wirkkontakt mit den Elektroden 101, 102 gebracht.The sensor 100 has two electrodes 101 . 102 made of gold, in an insulator layer 103 are embedded from electrically insulating material. To the electrodes 101 . 102 are electrode connections 104 . 105 connected, by means of which an electrical potential to the electrodes 101 . 102 can be created. On each electrode 101 . 102 are DNA probe molecules 106 (also referred to as catcher molecules) immobilized. Immobilization occurs using the gold-sulfur coupling, which has a particularly favorable coupling chemistry. An analyte to be tested, for example an electrolyte 107 , is in operative contact with the electrodes 101 . 102 brought.

Sind in dem Elektrolyt 107 DNA-Stränge 108 mit einer Basensequenz enthalten, die zu der Sequenz der DNA- Sondenmoleküle 106 komplementär ist, das heißt die zu den Fängermolekülen gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip sterisch passen, so hybridisieren diese DNA-Stränge 108 mit den DNA-Sondenmolekülen 106, vgl. 1B.Are in the electrolyte 107 DNA strands 108 containing a sequence of bases leading to the sequence of the DNA probe molecules 106 is complementary, that is, the steric match to the capture molecules according to the key-lock principle, so hybridize these DNA strands 108 with the DNA probe molecules 106 , see. 1B ,

Ein Hybridisieren eines DNA-Sondenmoleküls 106 und eines DNA-Strangs 108 findet nur statt, wenn die Sequenzen des jeweiligen DNA-Sondenmoleküls 106 und des entsprechenden DNA-Strangs 108 zueinander komplementär sind. Ist dies nicht der Fall, so findet keine Hybridisierung statt. Daher ist ein DNA-Sondenmolekül einer vorgegebenen Sequenz jeweils nur in der Lage, einen bestimmten, nämlich den DNA-Strang mit dazu komplementärer Sequenz, zu binden.Hybridizing a DNA Probe Molecule 106 and a DNA strand 108 only takes place when the sequences of the respective DNA probe molecule 106 and the corresponding DNA strand 108 are complementary to each other. If this is not the case, then no hybridization takes place. Therefore, a DNA probe molecule of a given sequence is only able to bind a particular, namely the DNA strand with a sequence complementary thereto.

Erfolgt eine Hybridisierung, so verändert sich, wie aus 1B ersichtlich, der Wert der Impedanz zwischen den Elektroden 101 und 102. Die möglicherweise veränderte Impedanz wird mittels Anlegens einer geeigneten elektrischen Spannung an die Elektrodenanschlüsse 104, 105 und mittels Erfassens des daraus resultierenden elektrischen Stroms detektiert.If a hybridization takes place, then everything changes 1B As can be seen, the value of the impedance between the electrodes 101 and 102 , The possibly changed impedance is made by applying a suitable electrical voltage to the electrode terminals 104 . 105 and detected by detecting the resulting electric current.

Im Falle einer Hybridisierung verändert sich die Impedanz zwischen den Elektroden 101, 102. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sowohl die DNA-Sondenmoleküle 106 als auch die DNA-Stränge 108, die möglicherweise mit den DNA-Sondenmolekülen 106 hybridisieren, elektrisch nichtleitend sind und somit anschaulich die jeweilige Elektrode 101, 102 teilweise elektrisch abschirmen.In the case of hybridization, the impedance between the electrodes changes 101 . 102 , This is due to the fact that both the DNA probe molecules 106 as well as the DNA strands 108 that may interfere with the DNA probe molecules 106 hybridize, are electrically non-conductive and thus vividly the respective electrode 101 . 102 partially shielded electrically.

Zum Verbessern der Messgenauigkeit ist aus [2] bekannt, eine Mehrzahl von Elektrodenpaaren zu verwenden und diese parallel zueinander anzuordnen, wobei diese anschaulich miteinander verzahnt angeordnet sind, wodurch sich eine sogenannte Interdigitalelektrode ergibt.To the Improving the measurement accuracy is known from [2], a majority to use electrode pairs and these parallel to each other to arrange, with these arranged vividly interlocked are, resulting in a so-called interdigital electrode.

Als weiteres elektrisches Detektions-Verfahren ist das sogenannte Redox-Recycling-Verfahren bekannt. Gemäß diesen werden zu erfassende DNA-Halbstränge mit einem derartigen Molekül-Label versehen, mittels dem eine einsetzende Reduktion bzw. Oxidation in Form eines elektrischen Stroms erfassbar ist. Grundlagen über einen solchen Reduktions-/Oxidations-Recycling-Vorgang zum Erfassen makromolekularer Biomoleküle ist beispielsweise aus [1], [3] bekannt. Ein Redox-Recycling-Vorgang wird im Weiteren anhand 2A bis 2C näher erläutert.As a further electrical detection method, the so-called redox recycling method is known. According to these DNA half strands to be detected are provided with such a molecular label, by means of which an incipient reduction or oxidation in the form of an electric current can be detected. Fundamentals about such a reduction / oxidation recycling process for detecting macromolecular biomolecules is known, for example, from [1], [3]. A redox recycling process is described below 2A to 2C explained in more detail.

In 2A ist ein Biosensor 200 mit einer ersten Elektrode 201 und einer zweiten Elektrode 202 gezeigt, die auf einer Isolatorschicht 203 aufgebracht sind. Auf der ersten Elektrode 201 aus Gold ist ein Haltebereich 204 aufgebracht. Der Haltebereich 204 dient zum Immobilisieren von DNA-Sondenmolekülen 205 auf der ersten Elektrode 201. Auf der zweiten Elektrode 202 ist ein solcher Haltebereich nicht vorgesehen.In 2A is a biosensor 200 with a first electrode 201 and a second electrode 202 shown on an insulator layer 203 are applied. On the first electrode 201 gold is a holding area 204 applied. The holding area 204 serves to immobilize DNA probe molecules 205 on the first electrode 201 , On the second electrode 202 If such a holding area is not provided.

Sollen mittels des Biosensors 200 DNA-Stränge 207 einer Sequenz, die komplementär ist zu der Sequenz der immobilisierten DNA-Sondenmoleküle 205, erfasst werden, so wird der Sensor 200 mit einer zu untersuchenden Lösung, beispielsweise einem Elektrolyt 206, in Wirkkontakt gebracht, derart, dass in der zu untersuchenden Lösung 206 eventuell enthaltene DNA-Stränge 207 mit einer zu der Sequenz der DNA-Sondenmoleküle 205 komplementären Sequenz hybridisieren können.Should by means of the biosensor 200 DNA strands 207 a sequence that is complementary to the sequence of immobilized DNA probe molecules 205 , be detected, then the sensor 200 with a solution to be examined, for example an electrolyte 206 , brought into operative contact, such that in the solution to be examined 206 possibly contained DNA strands 207 with one to the sequence of DNA probe molecules 205 hybridize complementary sequence.

In 2B ist der Fall gezeigt, dass in der zu untersuchenden Lösung 206 die zu erfassenden DNA-Stränge 207 enthalten sind und bereits mit den DNA-Sondenmolekülen 205 hybridisiert sind. Die DNA-Stränge 207 in der zu untersuchenden Lösung sind mit einem Enzym 208 markiert, mit dem es möglich ist, die im weiteren beschriebenen Moleküle in elektrisch geladene Teilmoleküle zu spalten. Üblicherweise ist die Anzahl von DNA-Sondenmolekülen 205 in der zu untersuchenden Lösung 206 erheblich größer als die Anzahl zu erfassender DNA-Stränge 207.In 2 B the case is shown that in the solution to be studied 206 the DNA strands to be detected 207 are included and already with the DNA probe molecules 205 are hybridized. The DNA strands 207 in the solution to be examined are with an enzyme 208 marked, with which it is possible to split the molecules described below into electrically charged partial molecules. Usually, the number of DNA probe molecules is 205 in the solution to be examined 206 significantly larger than the number of DNA strands to be detected 207 ,

Nachdem in der zu untersuchenden Lösung 206 möglicherweise enthaltene DNA-Stränge 207 mit immobilisierten DNA-Sondenmolekülen 205 hybridisiert sind, erfolgt eine Spülung des Biosensors 200, wodurch die nicht hybridisierten DNA-Stränge 205 entfernt werden und der Biosensorchip 200 von der zu untersuchenden Lösung 206 gereinigt wird. Einer zur Spülung verwendeten Spüllösung wird eine elektrisch ungeladene Substanz beigegeben, die Moleküle enthält, die mittels des Enzyms 208 an den hybridisierten DNA-Strängen 207 gespalten werden können, in ein erstes Teilmolekül 210 mit einer negativen elektrischen Ladung und in ein zweites Teilmolekül mit einer positiven elektrischen Ladung.After in the solution to be examined 206 possibly contained DNA strands 207 with immobilized DNA probe molecules 205 are hybridized, a rinse of the biosensor 200 causing the unhybridized DNA strands 205 be removed and the biosensor chip 200 from the solution to be investigated 206 is cleaned. A rinse solution used for rinsing is added with an electrically uncharged substance which contains molecules which, by means of the enzyme 208 on the hybridized DNA strands 207 can be cleaved, in a first sub-molecule 210 with a negative electric charge and into a second partial molecule with a positive electric charge.

Die negativ geladenen ersten Teilmoleküle 210 werden, wie in 2C gezeigt, zu der positiv geladenen ersten Elektrode 201 gezogen, was mittels eines Pfeils 211 in 2C angedeutet ist. Die negativ geladenen ersten Teilmoleküle 210 werden an der ersten Elektrode 201, die ein positives elektrisches Potential aufweist, oxidiert, und werden als oxidierte Teilmoleküle 213 an die negativ geladene zweite Elektrode 202 gezogen, wo sie wieder reduziert werden. Die reduzierten Teilmoleküle 214 wiederum wandern zu der positiv geladenen ersten Elektrode 201. Auf diese Weise wird ein elektrischer Kreisstrom generiert, der charakteristisch ist für die Anzahl der jeweils mittels der Enzyme 206 generierten Ladungsträger.The negatively charged first part molecules 210 be like in 2C shown to the positively charged first electrode 201 pulled, what with an arrow 211 in 2C is indicated. The negatively charged first part molecules 210 be at the first electrode 201 , which has a positive electric potential, oxidizes, and are called oxidized partial molecules 213 to the negatively charged second electrode 202 pulled where they are reduced again. The reduced partial molecules 214 in turn migrate to the positively charged first electrode 201 , In this way, an electrical circulating current is generated, which is characteristic of the number of each by means of the enzymes 206 generated charge carriers.

Gemäß einem optischen Verfahren zum Detektieren von Biomolekülen werden diese mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert. Infolge eines Hybridisierungsereignisses zwischen an einer Sensoroberfläche immobilisierten Fängermolekülen und mit Fluoreszenzmarkern versehenen zu erfassenden Partikeln verändert sich eine detektierbare Intensität von elektromagnetischer Strahlung, die von den Fluoreszenzlabeln nach entsprechender Anregung mit elektromagnetischer Primärstrahlung reemittiert werden kann. Die Veränderung der Intensität ist charakteristisch für die Anzahl der erfolgten Hybridisierungsereignisse.According to one optical methods for detecting biomolecules are these with a fluorescent dye marked. As a result of a hybridization event between at one sensor surface immobilized catcher molecules and Fluorescent-labeled particles to be detected change a detectable intensity of electromagnetic radiation emitted by the fluorescent labels after appropriate excitation with electromagnetic primary radiation can be re-emitted. The change the intensity is characteristic of the number of hybridization events.

Allerdings ist die Messunsicherheit bei den vorgestellten Verfahren erheblich. Außerdem sind die vorgestellten Biochipsysteme aufwendig zu kalibrieren. Das Hauptproblem ist jedoch die hohe Messunsicherheit und die geringe Reproduzierbarkeit der Ereignisse.Indeed the measurement uncertainty in the presented procedures is considerable. Furthermore the presented biochip systems are expensive to calibrate. The main problem, however, is the high measurement uncertainty and the low Reproducibility of events.

Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, eine Sensor-Einheit bereitzustellen, die gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Sensoren eine erhöhte Nachweisempfindlichkeit und eine verbesserte Fehlerrobustheit aufweisen.Of the The invention is based on the problem of providing a sensor unit, the opposite to the sensors known from the prior art have an increased detection sensitivity and have improved error robustness.

Das Problem wird durch eine Sensor-Einheit, durch eine Sensor-Anordnung und durch ein Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Einheit mit den Merkmalen gemäß den unabhängigen Patenansprüchen gelöst.The Problem is posed by a sensor unit, by a sensor arrangement and by a method of operating a sensor unit having the features solved according to the independent claims.

Die erfindungsgemäße Sensor-Einheit hat ein Substrat, auf dem Fängermoleküle immobilisierbar sind. Ferner weist die Sensor-Einheit eine elektrische Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat auf, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyt möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals erfassbar ist. Darüber hinaus hat die Sensor-Einheit eine optische Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist. Die Sensor-Einheit hat ferner eine mit der elektrischen und optischen Erfassungseinheit gekoppelte Auswerteeinheit, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal gemeinsam auswertbar sind.The inventive sensor unit has a substrate, immobilized on the capture molecules are. Furthermore, the sensor unit has an electrical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that it is associated with a hybridization event between in an analyte, possibly contained to be detected particles and catcher molecules of altered electrical parameters can be detected in the form of a first signal. In addition, the sensor unit has an optical detection unit on and / or in the substrate, the is arranged such that one in connection with a hybridization event between in an analyte, possibly to be detected particles and catcher molecules changed to the optical detection unit incident electromagnetic radiation intensity in shape a second signal is detectable. The sensor unit also has one coupled to the electrical and optical detection unit Evaluation unit, which is set up so that the first and the second signal can be evaluated together.

Ferner ist erfindungsgemäß eine Sensor-Anordnung mit einer Mehrzahl von Sensor-Einheiten mit den oben genannten Merkmalen geschaffen.Further is a sensor arrangement according to the invention with a plurality of sensor units having the above features created.

Darüber hinaus ist ein Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Einheit mit den oben genannten Merkmalen bereitgestellt, wobei gemäß dem Verfahren ein Analyt in die Sensor-Einheit eingebracht wird, so dass in dem Analyt möglicherweise enthaltene zu erfassende Partikel mit den Fängermolekülen hybridisieren können. Ferner wird ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten elektrischen Signals mittels der elektrischen Erfassungseinheit erfasst. Eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität wird in Form eines zweiten Signals mittels der optischen Erfassungseinheit erfasst. Dann werden das erste und das zweite Signal mittels der Auswerteeinheit gemeinsam ausgewertet.Furthermore is a method of operating a sensor unit having the above features provided according to the method An analyte is introduced into the sensor unit, so that in the Analyte maybe contained particles to be detected with the capture molecules can hybridize. Further becomes a changed one in connection with a hybridization event electrical parameter in the form of a first electrical signal detected by the electric detection unit. One related with a hybridization event changed to the optical detection unit incident electromagnetic radiation intensity is in Shape of a second signal by means of the optical detection unit detected. Then, the first and the second signal by means of Evaluation unit evaluated together.

Eine Grundidee der Erfindung besteht anschaulich darin, ein elektrisches und ein optisches Messverfahren miteinander derart zu kombinieren, dass mittels Erfassens eines Sensorereignisses unter Verwendung zweier komplementärer Detektions-Verfahren die Messgenauigkeit erhöht und die Fehlerrobustheit des Sensors verbessert ist. Mit anderen Worten wird ein Sensorereignis in Form zweier, jeweils mit unvermeidbaren statistischen und/oder systematischen Fehlern behafteter Signale (optisch und elektrisch) detektiert. Dadurch ist eine gegenseitige Kontrollmöglichkeit geschaffen, wodurch der Grad der Verlässlichkeit der Messung verbessert ist. Durch eine Mittelung der Signale wird der Messfehler verringert. Die Abweichung der Messergebnisse voneinander ist ein Maß für die Güte der Messung.A The basic idea of the invention is evident in that an electric and to combine an optical measuring method with each other such that by detecting a sensor event using two complementary Detection method increases measurement accuracy and error robustness of the sensor is improved. In other words, it becomes a sensor event in the form of two, each with unavoidable statistical and / or systematic Errors of corrupted signals (optical and electrical) detected. As a result, a mutual control option is created, which the degree of reliability the measurement is improved. By an averaging of the signals the measurement error is reduced. The deviation of the measurement results from each other is a measure of the quality of the measurement.

Daher ist eine Sensor-Einheit zum Detektieren von makromolekularen Biopolymeren mit einer On-Chip-Detektion geschaffen, bei der ein elektrisches und ein optisches Messverfahren im Rahmen der Auswertung miteinander kombiniert werden, um eine verbesserte Genauigkeit zu erreichen. Vorzugsweise werden auf einem Chip eine optische und eine elektrische Erfassungseinheit ausgebildet und mit einer Auswerteeinheit gekoppelt derart, dass sowohl ein optisches Messsignal infolge eines Hybridisierungsereignisses zu erfassender makromolekularer Biopolymere als auch ein elektrisches Messsignal aufgenommen werden können, die unter Verwendung der Auswerteeinheit ausgewertet werden. Als elektrisches Messverfahren kann zum Beispiel das oben beschriebenen Impedanzverfahren oder das oben beschriebene Redox-Recycling-Verfahren verwendet werden. Als optische Messgröße dient beispielsweise eine erhöhte Absorption elektromagnetischer Strahlung infolge eines Hybridisierungsereignisses zu erfassender makromolekularer Biopolymere. Auch kann eine Emission elektromagnetischer Strahlung durch mit zu erfassenden Biopolymeren gekoppelten Farbstoffen (unter Verwendung der Phänomene der Fluoreszenz bzw. der Chemolumineszenz) zum optischen Detektieren verwendet werden.Therefore is a sensor unit for detecting macromolecular biopolymers created with an on-chip detection, in which an electric and an optical measuring method in the context of the evaluation with each other combined to achieve improved accuracy. Preferably, on a chip, an optical and an electrical Detection unit formed and coupled to an evaluation such that both an optical measurement signal due to a hybridization event to be detected macromolecular biopolymers as well as an electrical Measuring signal can be recorded, which are evaluated using the evaluation unit. As electrical Measuring method may, for example, the impedance method described above or the redox recycling process described above. Serves as an optical measurement for example, an increased Absorption of electromagnetic radiation due to a hybridization event to be detected macromolecular biopolymers. Also, an issue electromagnetic radiation coupled with to be detected biopolymers Dyes (using the phenomena of fluorescence or chemiluminescence) can be used for optical detection.

Mittels Kombinierens eines elektrischen und eines optischen Messverfahrens wird die Messgenauigkeit bei der Detektion von makromolekularen Biomolekülen verbessert und die Fehlerempfindlichkeit herabgesetzt.through Combining an electrical and an optical measuring method the measurement accuracy in the detection of macromolecular biomolecules is improved and the sensitivity to error is lowered.

Bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.preferred Further developments of the invention will become apparent from the dependent claims.

Bei der Sensor-Einheit der Erfindung kann die Auswerteeinheit derart eingerichtet sein, dass sie, wenn ein Vergleich zwischen dem ersten und der zweiten Signal eine Ergebnis innerhalb eines vorgebbaren Toleranzbereichs liefert, an einem Ausgang einen Messwert bereitstellt. Wenn ein Vergleich zwischen dem ersten und dem zweiten Signal ein Ergebnis außerhalb des vorgebbaren Toleranzbereichs liefert, wird an einem Ausgang ein Fehlersignal bereitgestellt.at The sensor unit of the invention, the evaluation unit so be set up that, if a comparison between the first and the second signal is a result within a predeterminable one Tolerance range provides an output at a reading provides. If a comparison between the first and the second signal on Result outside of the predetermined tolerance range, is at an output an error signal is provided.

Die Auswerteeinheit kann eine Integratoreinheit zum zeitlichen Integrieren des ersten und/oder zweiten Signals aufweisen. Mittels Summierens von Sensorereignissen über ein vorgebbares Zeitintervall hinweg können hinsichtlich Amplitude bzw. Anzahl der Hybridisierungsereignisse selbst sehr kleine Messsignale erfasst werden (z.B. bei einem Analyten, der zu erfassende Partikel in einer sehr geringen Konzentration aufweist). Dadurch ist die Messgenauigkeit erhöht.The Evaluation unit can be an integrator unit for time integration of the first and / or second signal. By summing from sensor events via a predetermined time interval can respect amplitude or number of hybridization events even very small measurement signals (for example, for an analyte, the particles to be detected in a very low concentration). This is the result Measurement accuracy increased.

Die Sensor-Einheit kann ferner auf dem Substrat immobilisierte Fängermoleküle aufweisen, die derart eingerichtet sind, dass in einem Analyt möglicherweise enthaltene zu erfassende Partikel mit den Fängermolekülen hybridisieren können.The Sensor unit may further comprise capture molecules immobilized on the substrate, which are set up so that in an analyte may be contained particles to be detected with the capture molecules can hybridize.

Die Fängermoleküle können auf einer Halteschicht immobilisiert sein, die auf dem Substrat ausgebildet sein kann. Mittels Auswählens des Materials der Halteschicht kann eine besonders vorteilhafte Kopplungschemie zwischen Fängermolekülen und der Halteschicht erzielt werden.The Catcher molecules can open be immobilized on a holding layer formed on the substrate can be. By selecting the material of the holding layer can be a particularly advantageous coupling chemistry between catcher molecules and the Holding layer can be achieved.

Die Halteschicht weist vorzugsweise Siliziumdioxid und/oder Gold auf.The Retention layer preferably comprises silicon dioxide and / or gold.

Die Fängermoleküle können Oligonukleotide, DNA-Halbstränge, Peptide, Proteine oder niedermolekulare Verbindungen sein.The Capture molecules can be oligonucleotides, DNA single strands, Be peptides, proteins or low molecular weight compounds.

Insbesondere können die Fängermoleküle zum Hybridisieren mit makromolekularen Biomolekülen eingerichtet sein. In diesem Fall ist die Sensor-Einheit anschaulich als Biosensor ausgestaltet.Especially can the catcher molecules for hybridization with macromolecular biomolecules be furnished. In this case, the sensor unit is illustrative designed as a biosensor.

Das Substrat kann Silizium aufweisen, wodurch die Vorzüge der Siliziummikroelektronik ausgenutzt werden können.The Substrate may include silicon, thereby providing the benefits of silicon microelectronics can be exploited.

Darüber hinaus kann die optische Erfassungseinheit eine Photodiode, eine Anordnung von Photodioden, eine CMOS-Kamera ("complementary metal-oxide-semiconductor") oder eine CCD-Kamera ("charge coupled device") sein.Furthermore the optical detection unit may be a photodiode, an arrangement photodiodes, a complementary metal-oxide-semiconductor (CMOS) camera, or a charge coupled device (CCD) camera.

Insbesondere kann die optische Erfassungseinheit unterhalb der Halteschicht ausgebildet sein.Especially For example, the optical detection unit may be formed below the holding layer be.

Das erste Signal kann für den Wert eines ohmschen Widerstands, einer elektrischen Spannung, eines elektrischen Stroms oder einer Kapazität charakteristisch sein. Das zweite Signal kann für eine elektrische Spannung oder einen elektrischen Strom charakteristisch sein.The first signal can for the value of an ohmic resistance, an electrical voltage, be characteristic of an electric current or a capacity. The second signal can for an electrical voltage or current characteristic be.

Die elektrische Erfassungseinheit kann ein oder zwei Elektroden aufweisen, die in einem Oberflächenbereich des Substrats ausgebildet ist oder sind.The electrical detection unit may have one or two electrodes, in a surface area of the substrate is or are formed.

Darüber hinaus kann die Sensor-Einheit eine Fängermolekül-Entfern-Einrichtung aufweisen, die derart eingerichtet ist, dass damit spezifisch solche Fängermoleküle von der Sensor-Einheit entfernbar sind, die von einer Hybridisierung mit von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln frei sind. Die Fängermolekül-Entfern-Einrichtung ist vorzugsweise derart eingerichtet, dass damit eine Spüllösung in Wirkkontakt mit der Sensor-Einheit gebracht werden kann, wodurch aufgrund der Funktionalität der Spüllösung nur einsträngige, nicht aber doppelsträngige DNA von der Sensor-Einheit entfernt wird.Furthermore The sensor unit may have a catcher molecule removal device , which is set up so that specifically such catcher molecules of the Sensor unit are removable, that may be due to hybridization with in an analyte contained particles to be detected are free. The catcher molecule removal facility is preferably set up so that a rinsing solution in Active contact with the sensor unit can be brought, thereby because of the functionality the rinse solution only stranded, but not double-stranded DNA is removed from the sensor unit.

Die Fängermoleküle können ein Fluoreszenzlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass bei Einstrahlen elektromagnetischer Primärstrahlung auf das Fluoreszenzlabel elektromagnetische Fluoreszenzstrahlung von dem Fluoreszenzlabel emittiert wird, die von der optischen Erfassungseinheit erfassbar ist.The Catcher molecules can Have fluorescent label, which is set up so that at Irradiation of electromagnetic primary radiation on the fluorescent label electromagnetic fluorescence radiation from the fluorescent label is emitted, which can be detected by the optical detection unit is.

Ferner können die Fängermoleküle derart eingerichtet sein, dass bei Einstrahlen elektromagnetischer Strahlung auf das Fängermolekül das Fängermolekül die elektromagnetische Strahlung zumindest teilweise absorbiert, so dass eine verminderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende Strahlungsintensität erfassbar ist.Further can set up the catcher molecules in such a way be that when irradiating electromagnetic radiation on the Catcher molecule the catcher molecule the electromagnetic Radiation at least partially absorbed, so that a diminished Radiation intensity incident on the optical detection unit can be detected is.

Darüber hinaus können die Fängermoleküle ein Chemolumineszenzlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass infolge Einwirkens eines Lumineszenzstoffs auf das Chemolumineszenzlabel elektromagnetische Chemolumineszenzstrahlung emittiert wird, die von der optischen Erfassungseinheit erfassbar ist.Furthermore can the catcher molecules a chemiluminescence label have, which is set up so that as a result of acting a luminescent substance on the chemiluminescent label electromagnetic Chemiluminescence radiation is emitted by the optical Detection unit is detected.

Die Fängermoleküle können ein Redoxlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass bei Einwirken eines Redoxstoffs auf das Redoxlabel elektrische Ladungsträger generiert werden, die von der elektrischen Erfassungseinheit erfassbar sind.The Catcher molecules can Have redox label, which is set up so that when exposed a redox substance on the redox label generates electrical charge carriers which are detectable by the electrical detection unit.

Im Weiteren wird die erfindungsgemäße Sensor-Anordnung, die erfindungsgemäße Sensor-Einheiten aufweist, näher beschrieben. Ausgestaltungen der Sensor-Einheit gelten auch für die Sensor-Einheiten aufweisende Sensor-Anordnung.in the Furthermore, the sensor arrangement according to the invention, the sensor units according to the invention has, closer described. Embodiments of the sensor unit also apply to the sensor units having sensor arrangement.

Unterschiedliche Sensor-Einheiten der erfindungsgemäßen Sensor-Anordnung können unterschiedliche Fängermoleküle aufweisen. Dadurch ist eine hochgradig parallele Analyse ermöglicht, so dass simultan eine Vielzahl unterschiedlicher Komponenten eines Analyten mittels der erfindungsgemäßen Sensor-Anordnung quantitativ erfasst werden können.different Sensor units of the sensor arrangement according to the invention can have different Have catcher molecules. This allows a highly parallel analysis, so that simultaneously a variety of different components of a Analytes quantitatively by means of the sensor arrangement according to the invention can be detected.

Die Sensor-Anordnung kann als in einem Halbleiter-Chip integrierte Sensor-Anordnung eingerichtet sein. Mit anderen Worten können die Komponenten der Sensor-Anordnung in einem Halbleiter-Chip oder Wafer (z.B. aus Silizium) als integrierte Bauelemente realisiert sein.The Sensor arrangement may be integrated as a semiconductor chip sensor array be furnished. In other words, the components of the sensor arrangement in a semiconductor chip or wafer (e.g., silicon) as integrated devices be realized.

Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Figuren dargestellt und werden im Weiteren näher erläutert.embodiments The invention is illustrated in the figures and will be discussed below explained in more detail.

Es zeigen:It demonstrate:

1A, 1B Querschnittsansichten eines Sensors gemäß dem Stand der Technik in unterschiedlichen Betriebszuständen, 1A . 1B Cross-sectional views of a sensor according to the prior art in different operating states,

2A bis 2C einen auf dem Prinzip des Redox-Recyclings basierenden Biosensor gemäß dem Stand der Technik in unterschiedlichen Betriebszuständen, 2A to 2C a biosensor according to the prior art based on the principle of redox recycling in different operating states,

3A bis 3E Querschnittsansichten einer Sensor-Anordnung gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung in unterschiedlichen Betriebszuständen, 3A to 3E Cross-sectional views of a sensor arrangement according to a first embodiment of the invention in different operating states,

4A bis 4E Querschnittsansichten einer Sensor-Anordnung gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung in unterschiedlichen Betriebszuständen. 4A to 4E Cross-sectional views of a sensor arrangement according to a second embodiment of the invention in different operating conditions.

Im Weiteren wird bezugnehmend auf 3A bis 3E eine Sensor-Anordnung 300 gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben.In the following, reference is made to 3A to 3E a sensor arrangement 300 described according to a first embodiment of the invention.

Die in 3A gezeigte Sensor-Anordnung 300 weist eine erste Sensor-Einheit 301 und eine zweite Sensor-Einheit 302 auf. Die Sensor-Anordnung 300 hat ein Silizium-Substrat 303. Auf einem ersten Oberflächenbereich des Silizium-Substrats 303 ist eine erste Gold-Halteschicht 304 aufgebracht, und auf einem zweiten Oberflächenbereich des Silizium-Substrats 303 ist eine zweite Gold-Halteschicht 305 aufgebracht. Auf der ersten Gold-Halteschicht 304 ist ein erster DNA-Halbstrang 306 eines ersten Typs von DNA-Halbsträngen (d.h. erste Basensequenz) immobilisiert, und auf der zweiten Gold-Halteschicht 305 ist ein zweiter DNA-Halbstrang 307 eines zweiten Typs von DNA-Halbsträngen (d.h. zweite Basensequenz) immobilisiert. Ferner weist die erste Sensor-Einheit 301 ein erstes Elektrodenpaar aus Elektroden 308a, 308b als erste elektrische Erfassungseinheit auf. Das erste Elektrodenpaar 308a, 308b ist derart eingerichtet, dass damit ein elektrischer Parameter, der durch ein Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten 309 möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und einem ersten DNA-Halbstrang 306 charakteristisch verändert wird, in Form eines ersten Signals erfassbar ist. Darüber hinaus weist die erste Sensor-Einheit 301 eine erste Photodiode 310 als erste optische Erfassungseinheit in dem Silizium-Substrat 303 auf, die derart eingerichtet ist, dass eine im Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in dem Analyten 309 möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und dem ersten DNA-Halbstrang 306 veränderte auf die erste Photodiode 310 einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist.In the 3A shown sensor arrangement 300 has a first sensor unit 301 and a second sensor unit 302 on. The sensor arrangement 300 has a silicon substrate 303 , On a first surface area of the silicon substrate 303 is a first gold-holding layer 304 applied, and on a second surface area of the silicon substrate 303 is a second gold-retaining layer 305 applied. On the first gold-holding layer 304 is a first DNA half strand 306 of a first type of DNA half-strands (ie, first base sequence) and immobilized on the second gold-retaining layer 305 is a second DNA half strand 307 a second type of DNA half-strands (ie second base sequence) immobilized. Furthermore, the first sensor unit 301 a first electrode pair of electrodes 308a . 308b as the first electrical Erfas on. The first pair of electrodes 308a . 308b is configured to provide an electrical parameter determined by a hybridization event between in an analyte 309 possibly contained particles to be detected and a first DNA half strand 306 is changed characteristically, can be detected in the form of a first signal. In addition, the first sensor unit points 301 a first photodiode 310 as the first optical detection unit in the silicon substrate 303 which is arranged such that one associated with a hybridization event between in the analyte 309 possibly contained particles to be detected and the first DNA half strand 306 changed to the first photodiode 310 incident electromagnetic radiation intensity in the form of a second signal can be detected.

Ferner weist die zweite Sensor-Einheit 302 als zweite elektrische Erfassungseinheit ein zweites Elektrodenpaar aus einer dritten Elektrode 311a und einer vierten Elektrode 311b auf, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in dem Analyten 309 möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und dem zweiten DNA-Halbstrang 307 veränderter elektrischer Parameter in Form eines dritten Signals erfassbar ist. Darüber hinaus hat die zweite Sensor-Einheit 302 eine zweite Photodiode 312 als zweite optische Erfassungseinheit, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in dem Analyten 309 möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und dem zweiten DNA-Halbstrang 307 veränderte auf die zweite Photodiode 312 einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines vierten Signals erfassbar ist. Ferner hat die Sensor-Anordnung 300 ein mit dem Photodioden 310, 312 sowie den Elektroden 308a, 308b, 311a, 311b gekoppelte Auswerteeinheit 313, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal bzw. das dritte und vierte Signal jeweils gemeinsam auswertbar sind. Mittels der Auswerteeinheit 313 ist der Wert eines elektrischen Photostroms der ersten Photodiode 310 infolge des Einfallens elektromagnetischer Strahlung auf die erste Photodiode 310 auswertbar. Ferner ist mittels der Auswerteeinheit 313 der Wert eines zwischen der ersten Elektrode 308a und der zweiten Elektrode 308b fließenden elektrischen Stroms und der Wert eines elektrischen Photostroms der zweiten Photodiode 312 infolge des Einfallens elektromagnetischer Strahlung auf die zweite Photodiode 312 auswertbar. Darüber hinaus ist mittels der Auswerteeinheit 313 der Wert eines zwischen der dritten Elektrode 311a und der vierten Elektrode 311b fließenden elektrischen Stroms auswertbar.Furthermore, the second sensor unit 302 as a second electrical detection unit, a second pair of electrodes from a third electrode 311 and a fourth electrode 311b configured to interfere with a hybridization event between in the analyte 309 possibly contained particles to be detected and the second DNA half strand 307 changed electrical parameters can be detected in the form of a third signal. In addition, the second sensor unit has 302 a second photodiode 312 as a second optical detection unit, arranged such that one in connection with a hybridization event between in the analyte 309 possibly contained particles to be detected and the second DNA half strand 307 changed to the second photodiode 312 incident electromagnetic radiation intensity in the form of a fourth signal can be detected. Furthermore, the sensor arrangement 300 one with the photodiodes 310 . 312 and the electrodes 308a . 308b . 311 . 311b coupled evaluation unit 313 , Which is set up so that the first and the second signal or the third and fourth signal can be evaluated together. By means of the evaluation unit 313 is the value of an electrical photocurrent of the first photodiode 310 due to the incidence of electromagnetic radiation on the first photodiode 310 evaluable. Furthermore, by means of the evaluation unit 313 the value of one between the first electrode 308a and the second electrode 308b flowing electrical current and the value of an electric photocurrent of the second photodiode 312 due to the incidence of electromagnetic radiation on the second photodiode 312 evaluable. In addition, by means of the evaluation unit 313 the value of one between the third electrode 311 and the fourth electrode 311b evaluable flowing electrical current.

Der erste DNA-Halbstrang 306 und der zweite DNA-Halbstrang 307 weisen jeweils ein Chemolumineszenzlabel 314 auf, das derart eingerichtet ist, dass unter Einwirkung eines Lumineszenzstoffs auf das Chemolumineszenzlabel 314 elektromagnetische Chemolumineszenzstrahlung emittiert wird, die von der ersten Photodiode 310 bzw. zweiten Photodiode 312 erfassbar ist. Ferner weisen die DNA-Halbstränge 306, 307 jeweils ein Redoxlabel 315 auf, das derart eingerichtet ist, dass bei Einwirken eines Redoxstoffs auf das Redoxlabel 315 elektrische Ladungsträger generiert werden, die in Form eines zwischen der ersten und zweiten Elektrode 308a, 308b bzw. zwischen der dritten und vierten Elektrode 311a, 311b fließenden elektrischen Stroms erfassbar sind. Die Gold-Halteschicht ist so beschaffen, dass sie einerseits für solche elektromagnetische Strahlung weitgehend durchlässig ist, die von dem Chemolumineszenzlabel 314 (Farbstoff) emittiert wird, und die andererseits eine geeignete Kopplungschemie für die DNA-Halbstränge 306, 307 aufweist. Die Kopplung zwischen den DNA-Halbsträngen 306, 307 einerseits und der jeweiligen Halte-Schicht 304 bzw. 305 andererseits erfolgt jeweils über eine Gold-Schwefel-Kopplung, wobei ein schwefelhaltiger Endabschnitt der DNA-Halbstränge 306, 307 einer Thiol-Gruppe (SH-Gruppe) mit Gold-Material der Halte-Schichten 304 bzw. 305 gebunden ist. Unterhalb der Halte-Schichten 304 bzw. 305 befindet sich die erste Photodiode 310 bzw. die zweite Photodiode 312. Die Elektroden 308a, 308b, 311a, 311b sind elektrisch leitfähig und aus einem solchen Material, dass die Fängermoleküle 306, 307 darauf nicht oder nur in sehr geringem Ausmaß immobilisiert werden können. Die DNA-Halbstränge 306, 307 sind jeweils mit einem geeigneten Marker für das Redox-Recycling-Verfahren (Redoxlabel 315) und für das Chemolumineszenz-Verfahren (Chemolumineszenzlabel 314) versehen.The first DNA half strand 306 and the second DNA half strand 307 each have a chemiluminescence label 314 which is set up such that under the action of a luminescent substance on the chemiluminescence label 314 electromagnetic chemiluminescent radiation is emitted by the first photodiode 310 or second photodiode 312 is detectable. Furthermore, the DNA half strands 306 . 307 one redox label each 315 on, which is set up such that upon exposure of a redox substance to the redox label 315 electric charge carriers are generated, which take the form of a between the first and second electrode 308a . 308b or between the third and fourth electrodes 311 . 311b flowing electrical current can be detected. The gold-retaining layer is such that on the one hand, it is largely permeable to electromagnetic radiation that is emitted by the chemiluminescence label 314 (Dye) is emitted, and on the other hand, a suitable coupling chemistry for the DNA half-strands 306 . 307 having. The coupling between the DNA half-strands 306 . 307 on the one hand and the respective holding layer 304 respectively. 305 on the other hand, in each case via a gold-sulfur coupling, wherein a sulfur-containing end portion of the DNA half-strands 306 . 307 a thiol group (SH group) with gold material of the holding layers 304 respectively. 305 is bound. Below the holding layers 304 respectively. 305 is the first photodiode 310 or the second photodiode 312 , The electrodes 308a . 308b . 311 . 311b are electrically conductive and made of such a material that the catcher molecules 306 . 307 can not be immobilized on it or only to a very limited extent. The DNA half strands 306 . 307 each with a suitable marker for the redox recycling process (redox label 315 ) and for the chemoluminescence method (Chemilumineszenzlabel 314 ) Mistake.

Im Weiteren wird bezugnehmend auf 3A bis 3E die Funktionalität der Sensor-Anordnung 300 beschrieben.In the following, reference is made to 3A to 3E the functionality of the sensor arrangement 300 described.

In 3B ist gezeigt, dass nachdem in die Sensor-Anordnung 300 ein Analyt 309 eingefüllt ist, der solche zu erfassenden Partikel aufweist, die zu dem ersten DNA-Halbstrang 306 komplementär sind, ein Hybridisierungsereignis zwischen einem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 und dem ersten DNA-Halbstrang 306 erfolgt ist. Dadurch ist aus dem ersten DNA-Halbstrang 306 und dem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 ein DNA-Doppelstrang generiert. Da der zweite DNA-Halbstrang 307 eine Basensequenz aufweist, die zu der Basensequenz des zu erfassenden DNA-Halbstrangs 316 nicht komplementär ist, erfolgt an dem zweiten DNA-Halbstrang 307 kein Hybridisierungsereignis.In 3B is shown that after in the sensor arrangement 300 an analyte 309 is filled with such particles to be detected, leading to the first DNA half strand 306 are complementary, a hybridization event between a DNA half strand to be detected 316 and the first DNA half-strand 306 is done. This makes the first DNA half strand 306 and the DNA half strand to be detected 316 generates a DNA double strand. Because the second DNA half strand 307 has a base sequence corresponding to the base sequence of the DNA half strand to be detected 316 is not complementary occurs at the second DNA half strand 307 no hybridization event.

Der in 3C gezeigte Betriebszustand der Sensor-Anordnung 300 wird erhalten, indem eine weitere Lösung mit DNA-Nuklease der Sensor-Anordnung 300 hinzugegeben wird. DNA-Nuklease weist eine solche Funktionalität auf, dass nur einsträngige DNA von den DNA-Nukleasen entfernt wird, nicht hingegen doppelsträngige. Dadurch wird, wie in 3C gezeigt, der zweite DNA-Halbstrang 307 von der zweiten Gold-Halteschicht 305 entfernt, wohingegen der DNA-Doppelstrang aus erstem DNA-Halbstrang 306 und zu dem erfassenden DNA-Halbstrang 316 auf der ersten Gold-Halteschicht 304 verbleibt. Mit anderen Worten werden die einzelsträngigen DNA-Moleküle samt Chemolumineszenzlabel 314 und Redoxlabel 315 von der Sensor-Anordnung entfernt, es bleiben nur die Doppelstrangstücke zurück.The in 3C shown operating state of the sensor arrangement 300 is obtained by adding another solution using DNA nuclease of the sensor order 300 is added. DNA nuclease has such functionality that only single-stranded DNA is removed from the DNA nucleases, but not double-stranded ones. This will, as in 3C shown the second DNA half strand 307 from the second gold-holding layer 305 whereas the DNA double strand consists of the first DNA half strand 306 and the detecting DNA half-strand 316 on the first gold-holding layer 304 remains. In other words, the single-stranded DNA molecules including chemiluminescence label 314 and redox label 315 removed from the sensor assembly, only the double strand pieces remain.

In 3D ist ein Betriebszustand der Sensor-Anordnung 300 gezeigt, nachdem der Sensor-Anordnung 300 in dem Betriebszustand aus 3C ein Lumineszenzstoff zugegeben ist. Dieser wechselwirkt mit dem Chemolumineszenzlabel 314 des ersten DNA-Halbstrangs 306 derart, dass dort eine elektromagnetische Lumineszenzstrahlung 317 generiert wird. Ein Teil der Lumineszenzstrahlung 317 trifft auf die erste Photodiode 310 und erzeugt einen Photostrom, der unter Verwendung der Auswerteeinheit 313 ortsaufgelöst gemessen wird. Als Messgröße dient das elektrische Signal der ersten Photodiode 310, alternativ kann auch eine Photospannung erfasst werden. Der Photostrom der ersten Photodiode 310 ist das erste Signal, das der Auswerteeinheit 313 bereitgestellt wird.In 3D is an operating state of the sensor arrangement 300 shown after the sensor assembly 300 in the operating state 3C a luminescent substance is added. This interacts with the chemiluminescence label 314 of the first DNA half-strand 306 such that there is an electromagnetic luminescence radiation 317 is generated. Part of the luminescence radiation 317 meets the first photodiode 310 and generates a photocurrent using the evaluation unit 313 measured in a spatially resolved manner. The measured value is the electrical signal of the first photodiode 310 Alternatively, a photovoltage can be detected. The photocurrent of the first photodiode 310 is the first signal, that of the evaluation unit 313 provided.

In 3E ist ein weiterer Betriebszustand der Sensor-Anordnung 300 gezeigt, nachdem in die Sensor-Anordnung 300 ein solcher Enzymkomplex eingefüllt ist, mittels dem ein Redox-Recycling-Prozess (vgl. obige Beschreibung) ausgelöst wird. Der Enzymkomplex wechselwirkt mit dem Redoxlabel 315 derart, dass dadurch elektrische Ladungsträger, nämlich ein positiver Ladungsträger 318a mit einer positiven elektrischen Ladung und ein negativer elektrischer Ladungsträgerteil 318b mit einer negativen elektrischen Ladung generiert wird. Infolge einer zueinander komplementären Vorspannung der ersten Elektrode 308a und der zweiten Elektrode 308b werden die Ladungsträger 318a, 318b infolge einer elektrischen Kraft zu der jeweils entgegengesetzt geladenen Elektrode 308a bzw. 308b gezogen. Die Strom-Spannungs-Charakteristik wird über die Elektroden 308a, 308b erfasst, und wird der Auswerteeinheit 313 als zweites Signal bereitgestellt.In 3E is another operating state of the sensor arrangement 300 shown after in the sensor assembly 300 such an enzyme complex is filled, by means of which a redox recycling process (see above description) is triggered. The enzyme complex interacts with the redox label 315 such that thereby electrical charge carriers, namely a positive charge carrier 318a with a positive electric charge and a negative electric charge carrier part 318b is generated with a negative electrical charge. As a result of a mutually complementary bias of the first electrode 308a and the second electrode 308b become the charge carriers 318a . 318b due to an electrical force to the respective oppositely charged electrode 308a respectively. 308b drawn. The current-voltage characteristic is across the electrodes 308a . 308b recorded, and becomes the evaluation unit 313 provided as a second signal.

Mit anderen Worten ist gemäß dem beschriebenen Ausführungsbeispiel das Hybridisierungsereignis zwischen dem ersten DNA-Halbstrang 306 und dem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 zunächst optisch erfasst und anschließend elektrisch erfasst. Alternativ kann auch zuerst das elektrische Erfassen (Redox-Recycling-Messung) erfolgen und danach das optische Erfassen (Messung der Chemolumineszenzstrahlung).In other words, according to the described embodiment, the hybridization event is between the first DNA half-strand 306 and the DNA half strand to be detected 316 initially optically detected and then recorded electrically. Alternatively, the electrical detection (redox recycling measurement) can be carried out first and then the optical detection (measurement of the chemiluminescence radiation).

Die Auswerteeinheit 313 wertet das erste und das zweite Signal gemeinsam aus und gibt bei ausreichender Übereinstimmung einen Messwert aus. Falls eine ausreichend gute Übereinstimmung nicht erzielt werden kann, wird ein Fehlersignal bereitgestellt. Ein Wert für eine gerade noch akzeptable Abweichung zwischen den beiden Messergebnissen ist beispielsweise mittels Einstellens eines Toleranzbereiches vorgebbar. Gegebenenfalls kann die Messung wiederholt werden.The evaluation unit 313 evaluates the first and the second signal together and outputs a measured value with sufficient agreement. If a sufficiently good match can not be achieved, an error signal is provided. A value for a just acceptable deviation between the two measurement results can be predetermined, for example, by setting a tolerance range. If necessary, the measurement can be repeated.

Gemäß dem beschriebenen Ausführungsbeispiel wird das erste und das zweite Signal jeweils über mehrere Minuten hinweg integriert. Dies erfolgt unter Verwendung einer On-Chip vorgesehenen Integratorstufe der Auswerteeinheit 313.According to the described embodiment, the first and the second signal are respectively integrated over several minutes. This is done using an on-chip integrator stage of the evaluation unit 313 ,

Als Chemolumineszenzmarker 314 wird Horseradish Peroxidase (HRP) verwendet. Als Lumineszenzstoff wird Luminol (3-Aminophthalsäure-hydrazid) in Verbindung mit Wasserstoffperoxid verwendet.As chemiluminescent marker 314 Horseradish peroxidase (HRP) is used. The luminescent substance used is luminol (3-aminophthalic acid hydrazide) in combination with hydrogen peroxide.

Unter Verwendung eines Biotin-Streptavidin Systems kann das zu detektierende Lichtsignal unter Verwendung von Multiplikationseffekten verbessert werden, indem eine Signalverstärkung über eine Enzymkaskade erzielt wird.Under Using a biotin-streptavidin system can detect the Be improved light signal using multiplier effects, by amplifying a signal over one Enzyme cascade is achieved.

Sowohl die Auswerteeinheit 313 als auch die Photodioden 310, 312 bzw. die Elektroden 308a, 308b, 311a, 311b sind in das Silizium-Substrat 303 integriert. Damit ist anschaulich die Sensor-Anordnung 300 als integrierter Schaltkreis ausgebildet.Both the evaluation unit 313 as well as the photodiodes 310 . 312 or the electrodes 308a . 308b . 311 . 311b are in the silicon substrate 303 integrated. This clearly illustrates the sensor arrangement 300 designed as an integrated circuit.

Bei der Sensor-Anordnung 300 ist eine kontinuierliche Messung auf jedem der Sensor-Einheiten 301, 302 ermöglicht. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn ein Vorgang, der eine Reaktionskinetik betrifft, untersucht werden soll.In the sensor arrangement 300 is a continuous measurement on each of the sensor units 301 . 302 allows. This is particularly advantageous if a process which relates to a reaction kinetics is to be investigated.

Im Weiteren wird bezugnehmend auf 4A bis 4E eine Sensor-Anordnung 400 gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben. Solche Elemente, die bei der Sensor-Anordnung 400 identisch ausgebildet sind wie bei der Sensor-Anordnung 300, sind mit den gleichen Bezugsziffern versehen.In the following, reference is made to 4A to 4E a sensor arrangement 400 described according to a second embodiment of the invention. Such elements involved in the sensor arrangement 400 are identically formed as in the sensor arrangement 300 , are provided with the same reference numerals.

Abweichend von der Sensor-Anordnung 300 ist bei der in 4A gezeigten Sensor-Anordnung 400 mit einer ersten Sensor-Einheit 401 und einer zweiten Sensor-Einheit 402 für jede der Sensor-Einheiten 401, 402 jeweils nur eine Elektrode 403 bzw. 404 als elektrische Erfassungseinheit vorgesehen. Ferner sind der erste DNA-Halbstrang 306 und der zweite DNA-Halbstrang 307 sowohl von einem Chemolumineszenzlabel als auch von einem Redoxlabel frei.Deviating from the sensor arrangement 300 is at the in 4A shown sensor arrangement 400 with a first sensor unit 401 and a second sensor unit 402 for each of the sensor units 401 . 402 only one electrode at a time 403 respectively. 404 provided as an electrical detection unit. Further, the first DNA half strand 306 and the second DNA half strand 307 from both a chemiluminescence label and a redox label free.

Die erste Elektrode 403 und die zweite Elektrode 404 sind wiederum aus einem derartigen Material, dass die DNA-Halbstränge 306, 307 daran nicht oder nur in unwesentlicher Menge immobilisiert werden.The first electrode 403 and the second electrode 404 are in turn made of such a material that the DNA half-strands 306 . 307 not be immobilized on it or immobilized only in insignificant amount.

Nach Zugabe einer Lösung mit einem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 wird der in 4B gezeigte Betriebszustand der Sensor-Anordnung 400 erhalten. Da der zu erfassende DNA-Halbstrang 316 zu dem ersten DNA-Halbstrang 306 komplementär ist und zu dem zweiten DNA-Halbstrang 307 nicht komplementär ist, erfolgt ein Hybridisierungsereignis nur zwischen dem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 und dem ersten DNA-Halbstrang 306.After adding a solution with a DNA half strand to be detected 316 will the in 4B shown operating state of the sensor arrangement 400 receive. Since the to be detected DNA half strand 316 to the first DNA half strand 306 is complementary and to the second DNA half strand 307 is not complementary, a hybridization event occurs only between the DNA half strand to be detected 316 and the first DNA half-strand 306 ,

Die Sensor-Anordnung 400 in dem in 4C gezeigten Betriebszustands wird erhalten, nachdem eine Lösung mit DNA-Nukleasen der Sensor-Anordnung 400 zugegeben wird, welche DNA-Nukleasen derart eingerichtet sind, dass nur einzelsträngige DNA dadurch abgebaut wird, wohingegen doppelsträngige DNA von den DNA-Nukleasen unbeeinflusst bleibt. Dadurch wird der zweite DNA-Halbstrang 307 von der zweiten Gold-Halteschicht 305 entfernt, wohingegen der DNA-Doppelstrang aus erstem DNA-Halbstrang 306 und zu erfassendem DNA-Halbstrang 316 auf der ersten Gold-Halteschicht 304 unverändert zurückbleibt.The sensor arrangement 400 in the 4C shown operating state is obtained after a solution with DNA nucleases of the sensor array 400 it is added which DNA nucleases are designed so that only single-stranded DNA is thereby degraded, whereas double-stranded DNA is unaffected by the DNA nucleases. This will be the second DNA half strand 307 from the second gold-holding layer 305 whereas the DNA double strand consists of the first DNA half strand 306 and to be detected DNA half strand 316 on the first gold-holding layer 304 remains unchanged.

Bei dem in 4D gezeigten Betriebszustand der Sensor-Anordnung 400 wird die Sensor-Anordnung 400 mit elektromagnetischer Strahlung 405 einer Leuchtdiode (nicht gezeigt) bestrahlt. Infolge einer teilweisen Absorption der elektromagnetischen Strahlung 405 durch die Doppelstrang-DNA aus erstem DNA-Halbstrang 306 und dem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 ist die Intensität der Strahlungsintensität und daher der Photostrom der ersten Photodiode 310 gegenüber dem Photostrom der zweiten Photodiode 312 verringert. Auch ist der Photostrom der ersten Photodiode 310 gegenüber einem Betriebszustand verringert, bei dem die Photodiode 310 nur mit dem ersten DNA-Halbstrang 306 belegt ist, aber von dem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 frei ist. Das veränderte Signal, d.h. der veränderte Photostrom, der ersten Photodiode 310 wird als Detektionssignal verwendet.At the in 4D shown operating state of the sensor arrangement 400 becomes the sensor arrangement 400 with electromagnetic radiation 405 a light emitting diode (not shown) irradiated. Due to a partial absorption of the electromagnetic radiation 405 by the double-stranded DNA from the first DNA half-strand 306 and the DNA half strand to be detected 316 is the intensity of the radiation intensity and therefore the photocurrent of the first photodiode 310 opposite to the photocurrent of the second photodiode 312 reduced. Also, the photocurrent is the first photodiode 310 reduced compared to an operating state in which the photodiode 310 only with the first DNA half-strand 306 is occupied, but of the DNA half strand to be detected 316 free is. The changed signal, ie the changed photocurrent, the first photodiode 310 is used as a detection signal.

In dem in 4E gezeigten Betriebszustand der Sensor-Anordnung 400 wird unter Verwendung einer Impedanzmessung (z.B. Anlegen einer Wechselspannung zwischen erste Elektrode 403 und eine Gegenelektrode und Erfassen des Wechselstromsignals) ein infolge des Hybridisierungsereignisses an der Oberfläche der ersten Sensor-Einheit 401 veränderter Wert der Impedanz erfasst.In the in 4E shown operating state of the sensor arrangement 400 is determined using an impedance measurement (eg applying an AC voltage between the first electrode 403 and a counter electrode and detecting the AC signal) due to the hybridization event on the surface of the first sensor unit 401 changed value of the impedance detected.

Alternativ zu dem beschriebenen Verfahren kann auch zuerst die Impedanzmessung erfolgen und anschließend die Messung der elektromagnetischen Absorption. Die zugehörigen Sensorsignale werden der Auswerteeinheit 313 bereitgestellt. In der Auswerteeinheit 313 werden die Messergebnisse miteinander verglichen und bei ausreichend guter Übereinstimmung wird ein beispielsweise gemittelter Messwert ausgegeben. Wird eine ausreichend gute Übereinstimmung zwischen den beiden Messungen nicht erreicht, wird ein Fehlersignal ausgegeben und die Messung wird als fehlerhaft markiert. Dann kann die Messung gegebenenfalls wiederholt werden.As an alternative to the described method, it is also possible first to carry out the impedance measurement and then to measure the electromagnetic absorption. The associated sensor signals become the evaluation unit 313 provided. In the evaluation unit 313 the measurement results are compared with each other and with sufficiently good agreement, for example, an average measured value is output. If a sufficiently good match between the two measurements is not achieved, an error signal is output and the measurement is marked as faulty. Then the measurement can be repeated if necessary.

In diesem Dokument sind folgende Veröffentlichungen zitiert:

  • [1] Hintsche, R, Paeschke, M, Uhlig, A, Seitz, R (1997) „Microbiosensors using Electrodes made in Sitechnology", Frontiers in Biosensorics, Fundamental Aspects, Scheller, FW, Schubert, F, Fedrowitz, J (eds.), Birkhauser Verlag Basel, Schweiz, S.267-283
  • [2] van Gerwen, P (1997) „Nanoscaled Interdigitated Electrode Arrays for Biochemical Sensors", IEEE, International Conference on Solid-State Sensors and Actuators, 16.-19. Juni 1997, Chicago, S.907-910
  • [3] Paeschke, M, Dietrich, F, Uhlig, A, Hintsche, R (1996) „Voltammetric Multichannel Measurements Using Silicon Fabricated Microelectrode Arrays", Electroanalysis, Vol. 7, No.1, S.1-8
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  • [1] Hintsche, R, Paeschke, M, Uhlig, A, Seitz, R (1997) Microbiosensors using Electrodes made in Site Technology, Frontiers in Biosensorics, Fundamental Aspects, Scheller, FW, Schubert, F, Fedrowitz, J (eds .), Birkhauser Verlag Basel, Switzerland, p.267-283
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100100
Sensorsensor
101101
Elektrodeelectrode
102102
Elektrodeelectrode
103103
Isolatorinsulator
104104
Elektrodenanschlusselectrode connection
105105
Elektrodenanschlusselectrode connection
106106
DNA-SondenmolekülDNA probe molecule
107107
Elektrolytelectrolyte
108108
DNA-SträngeDNA strands
200200
Biosensorbiosensor
201201
erste Elektrodefirst electrode
202202
zweite Elektrodesecond electrode
203203
Isolatorschichtinsulator layer
204204
Haltebereich erste Elektrodeholding area first electrode
205205
DNA-SondenmolekülDNA probe molecule
206206
Elektrolytelectrolyte
207207
DNA-StrangDNA strand
208208
Enzymenzyme
209209
spaltbares Molekülfissionable molecule
210210
negativ geladenes erstes Teilmolekülnegative charged first part molecule
211211
Pfeilarrow
212212
weitere LösungFurther solution
213213
oxidiertes erstes Teilmoleküloxidized first part molecule
214214
reduziertes erstes Teilmolekülreduced first part molecule
300300
Sensor-AnordnungSensor arrangement
301301
erste Sensor-Einheitfirst Sensor unit
302302
zweite Sensor-Einheitsecond Sensor unit
303303
Silizium-SubstratSilicon substrate
304304
erste Gold-Halteschichtfirst Gold-holding layer
305305
zweite Gold-Halteschichtsecond Gold-holding layer
306306
erster DNA-Halbstrangfirst DNA single strand
307307
zweiter DNA-Halbstrangsecond DNA single strand
308a308a
erste Elektrode first electrode
308b308b
zweite Elektrodesecond electrode
309 Analyt309 analyte
310310
erste Photodiodefirst photodiode
311a311
dritte Elektrodethird electrode
311b311b
vierte Elektrodefourth electrode
312312
zweite Photodiodesecond photodiode
313313
Auswerteeinheitevaluation
314314
ChemolumineszenzlabelChemolumineszenzlabel
315315
Redoxlabelredox labels
316316
zu erfassender DNA-Halbstrangto detecting DNA half strand
317317
Lumineszenzstrahlungluminescence
318a318a
positiver elektrischer Ladungsträgerpositive electric charge carrier
318b318b
negativer elektrischer Ladungsträgernegative electric charge carrier
400400
Sensor-AnordnungSensor arrangement
401401
erste Sensor-Einheitfirst Sensor unit
402402
zweite Sensor-Einheitsecond Sensor unit
403403
erste Elektrodefirst electrode
404404
zweite Elektrodesecond electrode
405405
elektromagnetische Strahlungelectromagnetic radiation

Claims (23)

Sensor-Einheit • mit einem Substrat, auf dem Fängermoleküle immobilisierbar sind; • mit einer elektrischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals erfassbar ist; • mit einer optischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist; • mit einer mit der elektrischen und der optischen Erfassungseinheit gekoppelten Auswerteeinheit, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal gemeinsam auswertbar sind.Sensor unit • with a substrate on the Catcher molecules immobilizable are; • With an electrical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that it is associated with a hybridization event between in an analyte, possibly contained particles to be detected and catcher molecules of altered electrical parameters in Form of a first signal is detectable; • with an optical detection unit on and / or in the substrate, which is arranged such that one in connection with a hybridization event between in an analyte, possibly particles to be detected and capture molecules changed incident on the optical detection unit electromagnetic radiation intensity in the form of a second signal is detectable; • With one coupled to the electrical and the optical detection unit Evaluation unit, which is set up so that the first and the second signal can be evaluated together. Sensor-Einheit nach Anspruch 1, bei der die Auswerteeinheit derart eingerichtet ist, dass sie, wenn ein Vergleich zwischen dem ersten und dem zweiten Signal ein Ergebnis • innerhalb eines vorgebbaren Toleranzbereichs liefert, an einem Ausgang einen Messwert bereitstellt; • außerhalb des vorgebbaren Toleranzbereichs liefert, an einem Ausgang ein Fehlersignal bereitstellt.Sensor unit according to claim 1, wherein the evaluation unit is set up so that, if a comparison between the first and the second signal a result • within a predefinable Provides tolerance range, provides a measured value at an output; • outside of the predeterminable tolerance range, an error signal is output at one output provides. Sensor-Einheit nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Auswerteeinheit eine Integratoreinheit zum zeitlichen Integrieren des ersten und/oder des zweiten Signals aufweist.Sensor unit according to claim 1 or 2, wherein the Evaluation unit an integrator unit for time integration of the first and / or the second signal. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit auf dem Substrat immobilisierten Fängermolekülen, die derart eingerichtet sind, dass in einem Analyten möglicherweise enthaltene zu erfassende Partikel mit den Fängermolekülen hybridisieren können.Sensor unit according to one of claims 1 to 3 with capture molecules immobilized on the substrate, thus arranged are that in an analyte may be contained particles to be detected with the capture molecules can hybridize. Sensor-Einheit nach Anspruch 4, bei der die Fängermoleküle auf einer Halteschicht immobilisiert sind, die auf dem Substrat ausgebildet ist.Sensor unit according to claim 4, wherein the catcher molecules on a Retaining layer are immobilized, which formed on the substrate is. Sensor-Einheit nach Anspruch 5, bei der die Halteschicht • Siliziumdioxid und/oder • Gold aufweist.Sensor unit according to claim 5, wherein the holding layer • silicon dioxide and or • Gold having. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei der die Fängermoleküle • Oligonukleotide • DNA-Halbstränge • Peptide • Proteine oder • niedermolekulare Verbindungen sind.Sensor unit according to one of claims 4 to 6, in which the catcher molecules • oligonucleotides • DNA half strands • peptides • proteins or • low molecular weight Connections are. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei der die Fängermoleküle zum Hybridisieren mit makromolekularen Biomolekülen eingerichtet sind.Sensor unit according to one of claims 4 to 7, in which the capture molecules for hybridization with macromolecular biomolecules are set up. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der das Substrat Silizium aufweist.Sensor unit according to one of claims 1 to 8, wherein the substrate comprises silicon. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der die optische Erfassungseinheit • eine Photodiode • eine Anordnung von Photodioden • eine CMOS-Kamera oder • eine CCD-Kamera aufweist.Sensor unit according to one of claims 1 to 9, in which the optical detection unit • a photodiode • an arrangement of photodiodes • one CMOS camera or • one CCD camera having. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 5 bis 10, bei der die optische Erfassungseinheit unterhalb der Halteschicht ausgebildet ist.Sensor unit according to one of claims 5 to 10, in which the optical detection unit below the holding layer is trained. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der das erste Signal für den Wert • eines ohmschen Widerstands • einer elektrischen Spannung • eines elektrischen Stroms oder • einer Kapazität charakteristisch ist.Sensor unit according to one of claims 1 to 11, where the first signal for the value • one ohmic resistance • one electrical voltage • one electric current or • one capacity characteristic is. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der das zweite Signal für • eine elektrische Spannung oder • einen elektrischer Strom charakteristisch ist.Sensor unit according to one of claims 1 to 12, wherein the second signal for • an electrical voltage or • an electric current is characteristic. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der die elektrische Erfassungseinheit eine oder zwei Elektroden aufweist, die in einem Oberflächenbereich des Substrats ausgebildet ist oder sind.Sensor unit according to one of claims 1 to 13, wherein the electrical detection unit one or two electrodes that is in a surface area of the substrate is or are formed. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 14, die eine Fängermolekül-Entfern-Einrichtung aufweist, die derart eingerichtet ist, dass damit spezifisch solche Fängermoleküle von der Sensor-Einheit entfernbar sind, die von einer Hybridisierung mit von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln frei sind.Sensor unit according to one of claims 4 to 14, which has a catcher molecule removal device, which is set up so that specifically such catcher molecules of the Sensor unit removable from hybridization with from in an analyte, possibly contained particles to be detected are free. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 15, bei der die Fängermoleküle ein Fluoreszenzlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass bei Einstrahlen elektromagnetischer Primärstrahlung auf das Fluoreszenzlabel elektromagnetische Fluoreszenzstrahlung von dem Fluoreszenzlabel emittiert wird, die von der optischen Erfassungseinheit erfassbar ist.Sensor unit according to one of claims 4 to 15, in which the catcher molecules a fluorescent label have, which is arranged such that when irradiated electromagnetic primary radiation on the fluorescent label electromagnetic fluorescence radiation from the fluorescent label emitted by the optical detection unit is detectable. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 16, bei der die Fängermoleküle derart eingerichtet sind, dass bei Einstrahlen elektromagnetischer Strahlung auf das Fängermolekül das Fängermolekül die elektromagnetische Strahlung zumindest teilweise absorbiert, so dass eine verminderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende Strahlungsintensität erfassbar ist.Sensor unit according to one of claims 4 to 16, in which the catcher molecules in such a way are set up that when irradiating electromagnetic radiation on the catcher molecule the catcher molecule the electromagnetic Radiation at least partially absorbed, so that a diminished Radiation intensity incident on the optical detection unit can be detected is. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 17, bei der die Fängermoleküle ein Chemolumineszenzlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass unter Einwirkung eines Lumineszenzstoffs auf das Chemolumineszenzlabel elektromagnetische Chemolumineszenzstrahlung emittiert wird, die von der optischen Erfassungseinheit erfassbar ist.Sensor unit according to one of claims 4 to 17, in which the catcher molecules a chemiluminescence label , which is arranged such that under the action of a Luminescent substance on the chemiluminescence label electromagnetic chemiluminescence radiation is emitted, which can be detected by the optical detection unit is. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 18, bei der die Fängermoleküle ein Redoxlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass bei Einwirken eines Redoxstoffs auf das Redoxlabel elektrische Ladungsträger generiert werden, die von der elektrischen Erfassungseinheit erfassbar sind.Sensor unit according to one of claims 4 to 18, in which the catcher molecules have a redox label, which is set up such that upon exposure to a redox substance On the redox label electrical charge carriers are generated by the electrical detection unit can be detected. Sensor-Anordnung mit einer Mehrzahl von Sensor-Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 19.Sensor arrangement with a plurality of sensor units according to one of the claims 1 to 19. Sensor-Anordnung nach Anspruch 20, bei der unterschiedliche Sensor-Einheiten unterschiedliche Fängermoleküle aufweisen.Sensor arrangement according to claim 20, in which different Sensor units have different catcher molecules. Sensor-Anordnung nach Anspruch 20 oder 21, eingerichtet als in einem Halbleiter-Chip integrierte Sensor-Anordnung.Sensor arrangement according to claim 20 or 21, arranged as in a semiconductor chip integrated sensor array. Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Einheit • mit einer Sensor-Einheit – mit einem Substrat, auf dem Fängermoleküle immobilisiert sind; – mit einer elektrischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals erfassbar ist; – mit einer optischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist; – mit einer mit der elektrischen und der optischen Erfassungseinheit gekoppelten Auswerteeinheit, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal gemeinsam auswertbar sind; wobei gemäß dem Verfahren – ein Analyt in die Sensor-Einheit eingebracht wird, so dass in dem Analyten möglicherweise enthaltene zu erfassende Partikel mit den Fängermolekülen hybridisieren können; – ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals mittels der elektrischen Erfassungseinheit erfasst wird; – eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals mittels der optischen Erfassungseinheit erfasst wird; – das erste und das zweite Signal mittels der Auswerteeinheit gemeinsam ausgewertet werden.Method for operating a sensor unit • with a Sensor unit - With a substrate immobilized on the capture molecules are; - With an electrical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that it is associated with a hybridization event between in an analyte, possibly contained particles to be detected and catcher molecules of altered electrical parameters in Form of a first signal is detectable; - With an optical detection unit on and / or in the substrate, which is arranged such that one in connection with a hybridization event between in an analyte, possibly particles to be detected and capture molecules changed incident on the optical detection unit electromagnetic radiation intensity in the form of a second signal is detectable; - With one coupled to the electrical and the optical detection unit Evaluation unit, which is set up so that the first and the second signal are jointly evaluable; wherein according to the method - an analyte is introduced into the sensor unit, so that in the analyte possibly contained particles to be detected can hybridize with the catcher molecules; - an in Associated with a hybridization event modified electrical parameter in the form of a first signal by means of electrical detection unit is detected; - one in Related to a hybridization event changed the optical detection unit incident electromagnetic radiation intensity in the form a second signal detected by the optical detection unit becomes; - the first and the second signal by means of the evaluation together be evaluated.
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