DE10217518A1 - Lactone - Google Patents

Lactone

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DE10217518A1
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Tobias Wunberg
Ulrich Betz
Judith Baumeister
Axel Jensen
Susanne Nikolic
Juergen Reefschlaeger
Holger Zimmermann
Franz Zumpe
Rolf Grosser
Gerald Kleymann
Wolfgang Bender
Kerstin Henninger
Guy Hewlett
Joerg Keldenich
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Die Erfindung betrifft Lactone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

  • Die Erfindung betrifft Lactone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
  • Es beschreiben A. Martinez, A. Castro, C. Gil, C. Perez: "Recent Strategies in the Development of New Human Cytomegalovirus Inhibitors", Med. Res. Rev. 2001, 21(3), 227-244 und A. Castro, A. Martinez: "Patent focus on antiviral agents: June-November 2000", Exp. Opin. Ther. Pat. 2001, 11(2), 165-176 antiviral wirkende Mittel. Es kann aber regelmässig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Lactone antiviral wirksam sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel


    in welcher
    der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
    D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    R1 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, oder
    R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6- Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkyl,
    R3 Wasserstoff C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, oder
    R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Carboxy, C1-C6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Amino, C1-C6- Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht.
    R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, und
    R1, R3, R4 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen.
  • Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dehydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 10, bevorzugt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl.
  • Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
  • Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei
    der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
    D für Sauerstoff steht,
    R1 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6- Alkylamino,
    R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und C1-C6-Alkyl,
    R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R4 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6- Alkylamino,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6- Alkyl steht, und
    R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei
    der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
    D für Sauerstoff steht,
    R1 für C1-C6-Alkyl steht,
    R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und C1-C6-Alkyl,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für C1-C6-Alkyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
    R6 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei
    der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R5 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R5 für Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht und über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei D für Sauerstoff steht.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R1 für Methyl steht.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R3 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R4 für Methyl steht.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R4 für Benzyl steht.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R6 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R1 und R4 für Methyl stehen.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] Verbindungen der Formel


    in welcher
    -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
    D, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    R7 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht,
    mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden oder
    dass nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel


    in welcher
    -NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel

    DCN-R2 (IV)

    in welcher
    D die oben angegebene Bedeutung hat,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methanol, Diethylether oder Gemische aus Methanol und Diethylether.
  • Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Tetrabutylammoniumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, bevorzugt Natriumborhydrid.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Ethylacetat.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen nach den in Verfahren [B] beschriebenen Bedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    reduziert werden, z. B. mit Zinn(II)-chlorid, Zinn in Salzsäure oder Wasserstoff mit Palladium auf Kohle.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol, iso-Propanol, Ethylacetat oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid oder Dioxan.
  • Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel

    R7-OH (VII),

    in welcher
    R7 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Verbindungen der Formel (VII), gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol oder Methanol.
  • Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Schwefelsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2- Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan.
  • Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumtrichlorid oder Titantetrachlorid, bevorzugt ist Aluminiumtrichlorid.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) und (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel


    in welcher
    R3, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    L1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol.
  • Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) und (XIX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (für (XVIII) vgl. M. R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79).
  • In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (Va), welches Verbindungen der Formel (V) sind, in denen
    R6 für Wasserstoff steht,
    hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, nach dem für die Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen Verfahren umsetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der Formel (XIV),


    in welcher
    R1, R3, R4 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan und/oder Ethylbenzol.
  • Basen sind beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithiumbis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (XIII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    -NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert werden, z. B. mit Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen nach den für die Verbindungen der Formel (III) beschriebenen Bedingungen.
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (V) nach den in Verfahren [A] beschriebenen Bedingungen umgesetzt werden.
  • In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    N-Diallyl über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1,3-Dimethylbarbitursäure, Triphenylphosphin und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln, bevorzugt Dimethylformamid, Toluol oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Toluol.
  • Die Verbindungen der Formel (XX) lassen sich nach dem für die Formel (VIII) beschriebenen alternativen Syntheseverfahren oder bekannten Verfahren aus den entsprechenden N,N-Diallylamino-substituierten Edukten synthetisieren.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Syntheseschema 1 Grundkörpersynthese

    Syntheseschema 2 Synthese der β-Dimethyllactone

    Syntheseschema 3 Synthese der α-Dimethyllactone

  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridae, insbesondere von Erkrankungen, die durch humane Cytomegaloviren hervorgerufen werden, geeignet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere viraler Erkrankungen, geeignet sind, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen aufgrund ihrer Eigenschaften wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Cytomegalovirus- Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
    • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
    • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
    • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
    • 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
    • 5. Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
  • Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topisch oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
  • Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
    • A. Beispiele Abkürzungen
  • DC Dünnschichtchromatographie
    DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
    DCM Dichlormethan
    DIEA N,N-Diisopropylethylamin
    DMSO Dimethylsulfoxid
    DMF N,N-Dimethylformamid
    d. Th. der Theorie
    EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
    EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
    ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    Fp. Schmelzpunkt
    ges. gesättigt
    h Stunde
    HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    konz. konzentriert
    LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    LDA Lithium-Diisopropylamid
    MS Massenspektroskopie
    proz. prozentig
    NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
    RP-HPLC Reverse Phase HPLC
    RT Raumtemperatur
    Rt Retentionszeit (bei HPLC)
    THF Tetrahydrofuran
    • Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC HPLC-Parameter Methode 1
  • Säule: Kromasil C18 60.2, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 mlmin-1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98% A → 4.5 min 10% A → 6.5 min 10% A
    • Methode 2
  • Säule: Packungsmaterial 6371 (250.20); Temperatur: 23°C; Eluent: Essigsäureethylester; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester.
    • Methode 3
  • Säule: Packungsmaterial 6371 (250.20); Temperatur: 23°C; Eluent: Essigsäureethylester; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester/Tetrahydrofuran (1 : 1 (v/v)).
    • LCMS-Parameter Methode 4
  • Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1, 3.5 µm; Eluent: A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B → 5.0 min 10% B → 6.0 min 10% B; Temperatur: 50°C; Fluss: 1.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen Beispiel 1A (4-Bromphenyl)-[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril

  • Nach einer Vorschrift von K. Deuchert, U. Hertenstein, S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1979, 112, 2045-2061 werden unter einer Argonatmosphäre 2.73 g (27.5 mmol) Trimethylsilylcyanid mit einer kleinen Spatelspitze Zinkiodid als Katalysator versetzt und auf 60°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4.23 g (25 mmol) 4-Brombenzaldehyd als Feststoff portionsweise zugegeben. Daraufhin wird die Temperatur auf 95°C erhöht und 8 Stunden gehalten. Reinigung erfolgt danach durch Kugelrohrdestillation im Hochvakuum (220-230°C). Es werden 6.11 g (85% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.88 min
    MS (ESIpos): m/z = 306 (M+Na)+ Beispiel 2A 4-(4-Bromphenyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-4-[trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester

  • Nach einer Vorschrift von S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1980, 113, 302-323 werden 6 g (21.11 mmol) (4-Bromphenyl)-[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril unter einer Argonatmosphäre in 21 ml trockenem Diethylether gelöst und die erhaltene Lösung auf -78°C abgekühlt. Innerhalb von 20 min werden 11.1 ml (22.2 mmol) einer 2 molaren Lithiumdiisopropylamidlösung zugetropft. Nach 30 min wird tropfenweise mit einer Lösung von 2.48 g (21.11 mmol) 3-Methyl-2-butensäuremethylester in 2 ml trockenem Diethylether versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung im Kühlbad innerhalb von 4-5 Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Danach werden 40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und noch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der Phasen wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 9.48 g Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthese verwendet wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.72 min
    MS (EI): m/z = 397 (M)+ Beispiel 3A 4-(4-Bromphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • Unter einer Argonatmosphäre werden 8.65 g 4-(4-Bromphenyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-4-[trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester (Rohprodukt) in 87 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 21.7 ml (21.7 mmol) einer 1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung langsam zugetropft. Nach 4.5 Stunden bei 0°C wird mit 75 ml Wasser versetzt und 3 × mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 85 : 15), wobei 4.25 g (57% d. Th. über 2 Stufen) Produkt erhalten werden.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.84 min
    MS (EI): m/z = 298 (M)+ Beispiel 4A 4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • Unter Argon werden 6 ml rauchende Salpetersäure auf -30°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 3.71 g (12.4 mmol) 4-(4-Bromphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei -30°C bevor man auf Eis gießt und 3 × mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9 : 1). Es werden 2.83 g (66% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.75 min
    MS (DCI): m/z = 361 (M+NH4)+ Beispiel 5A 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • 0.85 g (2.46 mmol) 4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden in 12 ml entgastem Ethanol gelöst, mit 131 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis Reaktionskontrolle mit Hilfe analytischer HPLC vollständigen Umsatz anzeigt. Es wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels erhält man 0.52 g (83% d. Th.) Produkt, das als Rohprodukt für die weitere Synthesen verwendet wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.35 min
    MS (ESIpos): m/z = 236 (M+H)+ Beispiel 6A 4-Phenyl-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure

  • In einer Argonatomosphäre werden 23.8 g (178.4 mmol) Aluminiumtrichlorid mit 100 ml 1,2-Dichlorethan versetzt und die erhaltene Suspension im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 10 g (78 mmol) 3,3-Dimethyldihydro-2,5- furandion tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 10 min bei 0°C gerührt und anschließend mit 5.81 g (74.3 mmol) Benzol versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und man lässt 5 Stunden bei RT rühren. Dann wird vorsichtig mit Eis hydrolysiert und der ausgefallene Niederschlag durch Zugabe von wenig konz. Salzsäure wieder in Lösung gebracht. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird 2 × mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 3 × mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung fällt ein farbloser Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Cyclohexan gewaschen wird. Nach Trocknung im Vakuum werden 12.6 g (82% d. Th.) Produkt erhalten.
    Fp.: 174°C
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.93 min
    MS (DCI): m/z = 207 (M+H)+ Beispiel 7A 4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure

  • Unter einer Argonatmosphäre werden 50 ml rauchende Salpetersäure auf -30°C abgekühlt und dann langsam portionsweise insgesamt 18.05 g (87.5 mmol) 4-Phenyl- 2,2-dimethyl-4-oxobutansäure zugegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 30 min bei -30°C rühren und gießt dann vorsichtig auf Eis. Dabei fällt ein farbloser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wird. Es werden 21.6 g (67% d. Th.) Produkt als Regioisomerengemisch erhalten (m-Produkt zu 70% enthalten).
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.10 min
    MS (DCI): m/z = 269 (M+NH4)+ Beispiel 8A 4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • 1.5 g (6 mmol) 4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure (Regioisomeren-gemisch) werden in 10 ml Methanol gelöst und mit einigen Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Es wird so lange zum Rückfluss erhitzt bis DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über Magnesiumsulfat. Nach Filtration und Einengen erfolgt die Reinigung säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 8 : 2). Es werden 620 mg (33% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.24 min
    MS (DCI): m/z = 266 (M+H)+ Beispiel 9A 4-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • 619 mg (2.33 mmol) 4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden in 10 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 124 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und dann in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis DC-Kontrolle vollständige Umsetzung anzeigt (ca. 5 Stunden). Danach wird über Celite abfiltriert, das Filtrat eingeengt und aus Cyclohexan/Essigsäureethylester 7 : 3 kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 152 mg (23% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.38 min
    MS (DCI): m/z = 236 (M+H)+ Beispiel 10A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • 3 g (11.14 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure werden zusammen mit einigen Tropfen konz. Schwefelsäure und 15 ml Methanol über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Daraufhin wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase 1 × mit Wasser und 1 × mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es werden 2.85 g (90% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.62 min
    MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+ Beispiel 11A 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • 2.85 g (10 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden in 15 ml Ethanol gelöst. Nach Evakuieren und Etablierung einer Schutzgasatmosphäre werden 535 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) zugegeben. Anschließend wird so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis DC- Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt (ca. 3 Stunden). Es wird über Celite abfiltriert und eingeengt. So werden 1.9 g (75% d. Th.) Produkt erhalten, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift A Synthese der Harnstoffe
  • 1 Äquivalent 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester wird in Essigsäureethylester gelöst (0.1-0.25 M Lösung) und mit 1.1 Äquivalenten des entsprechenden Isocyanates versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung kann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen werden. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels kann die Reinigung durch Umkristallisation, säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7 : 3) oder durch präparative RP-HPLC vorgenommen werden.
  • Die Beispiele 12A bis 21A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A hergestellt. Beispiel 12A 4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4- oxobutansäuremethylester

  • Ausgehend von 0.51 g (2.17 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 0.4 g (2.39 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 0.71 g (76% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.80 min
    MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+ Beispiel 13A 4-[3-({[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4- oxobutansäuremethylester

  • Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 125 mg (0.73 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat 164 mg (61% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.73 min
    MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ Beispiel 14A 4-[3-({[(3-Fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester

  • Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 100 mg (0.73 mmol) 3-Fluorphenylisocyanat 162 mg (65% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = z 4.56 min
    MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ Beispiel 15A 4-[3-({[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4- oxobutansäure-methylester

  • Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 112 mg (0.73 mmol) 3-Chlorphenylisocyanat 197 mg (76% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.72 min
    MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+ Beispiel 16A 4-[3-({[(4-Fluor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4- oxobutansäuremethylester

  • Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 110 mg (0.73 mmol) 4-Fluor-2-methylphenylisocyanat 178 mg (70% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.52 min
    MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+ Beispiel 17A 4-[3-({[(1-Adamantyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester

  • 110 mg (0.47 mmol)) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden in einer Mischung aus 1 ml THF und 1 ml DMF gelöst, mit 91.2 mg (0.51 mmol) Adamantylisocyanat versetzt und 72 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird in DMSO aufgenommen und mittels RP-HPLC gereinigt. Dabei werden 54.5 mg (28% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.05 min
    MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+ Beispiel 18A 4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-2,2-dimethyl-4- oxobutansäuremethylester

  • Ausgehend von 150 mg (0.64 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 117.5 mg (0.70 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Synthese der Harnstoffe 52.6 mg (20% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.93 min
    MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+ Beispiel 19A 4-[2-Fluor-5-({[1-adamantylamino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutan-säuremethylester

  • 100 mg (0.39 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden zusammen mit 77 mg (0.43 mmol) 1-Adamantylisocyanat in 2 ml DMF bei 50°C über Nacht gerührt. Die Reinigung erfolgt direkt mittels RP- HPLC. Es werden 76.7 mg (45% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.16 min
    MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+ Beispiel 20A 4-[2-Fluor-5-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • Ausgehend von 100 mg (0.39 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4- oxobutan-säuremethylester werden mit 73 mg (0.43 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat 118 mg (71% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.03 min
    MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+ Beispiel 21A 4-[2-Fluor-5-({[(3-fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4- oxobutan-säuremethylester

  • Ausgehend von 100 mg (0.39 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4- oxobutan-säuremethylester werden mit 59.6 mg (0.43 mmol) 3-Fluorphenylisocyanat 97.4 mg (51% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.82 min
    MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ Beispiel 22A 1-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-1-propanon

  • In 50 ml Diethylether werden 5.10 g 2-Fluorbenzonitril vorgelegt und bei 0°C mit 25.27 ml 2-Propylmagnesiumchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden bei 0°C 60 ml 10 proz. Salzsäure zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) die Zielverbindung in einer Ausbeute von 67.9% (4.8 g) erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min
    MS (DCI/NH3): m/z = 184 (M+NH4)+ Beispiel 23A 4-(2-Fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure

  • In Tetrahydrofuran werden 1.75 g 1-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-1-propanon gelöst und mit 13.00 ml Lithiumhexamethyldisilazid versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 3.77 g Iodessigsäureethylester zugetropft. Nach vier Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml 20 proz. Natronlauge zugegeben und über Nacht gerührt. Es wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester und Waschen mit gesättigter Natiumchlorid-Lösung wird die organische Phase abgetrennt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Diisopropylether das Produkt in einer Ausbeute von 30% (0.6 g) erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min
    MS (DCI/MH3): m/z = 242 (M+NH4)+ Beispiel 24A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure

  • In 25 ml Schwefelsäure werden 10.0 g 4-(2-Fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure vorgelegt und bei -5°C ein Gemisch aus 13 ml konz. Schwefelsäure und 3.4 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Nach 60 min wird mit 400 ml Eiswasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei werden 12 g (quantitativ) Zielverbindung erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min
    MS (DCI/NH3): m/z = 287 (M+NH4)+ Beispiel 25A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • In 140 ml Methanol werden 12 g 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure gelöst und mit 10 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 7 Stunden unter Rückfluß wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen werden 12.5 g (99%) der Zielverbindung erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.55 min
    MS (DCI/NH3): m/z = 301 (M+NH4)+ Beispiel 26A 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furan

  • In 40 ml Methanol/Diethylether werden 4.53 g 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester bei -20°C mit 0.73 g Natriumborhydrid versetzt. Nach DC-Kontrolle wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt. Es werden Essigsäureethylester und Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Nach Waschen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 40 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 1.85 ml TFA versetzt. Nach 30 min wird mit Wasser und 10 proz. Natriumacetat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird durch Umkristallisation aus Diethylether/n-Pentan das Zielprodukt in einer Ausbeute von 3.2 g (79%) erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min
    MS (ESI): m/z = 254 (M+H)+ Beispiel 27A 5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon

  • In 90 ml Ethanol werden 3.55 g 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyldihydro- 2(3H)-furan bei Raumtemperatur mit 18.28 g Zinn und 75 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach einer Stunde Rühren unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert, mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt. Es wird über Celite abgesaugt und die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat kristallisiert das Produkt in einer Ausbeute von 2.97 g (95%) aus der Lösung aus.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.4 min
    MS (ESI): m/z = 224 (M+H)+ Beispiel 28A 3-Diallylaminobenzonitril

  • 50 g (423.23 mmol) 3-Aminobenzonitril werden in 1 l trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Kühlung werden innerhalb 1 Stunde 221.2 ml (1270 mmol) N,N-Diisopropylamin und 183.1 ml (2116 mmol) Allylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird zum Rückfluss erhitzt und 60 Stunden bei Rückfluss gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer Mischung aus Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wird 3 × mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach erneutem Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über eine mit Kieselgel gefüllte Fritte filtriert. Es werden 80 g (95% d. Th.) Produkt erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nächste Synthese eingesetzt wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min
    MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+ Beispiel 29A 1-[3-(Diallylamino)phenyl]-2-methyl-1-propanon

  • Unter einer Argonatmosphäre werden 80 g (403.5 mmol) 3-Diallylaminobenzonitril in 800 ml trockenem Diethylether gelöst. Bei Raumtemperatur werden 404 ml (807 mmol) 2-Propylmagnesiumchlorid als 2 molare Lösung in Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird zum Sieden erhitzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man lässt abkühlen und tropft dann unter Eiskühlung langsam 250 ml einer 10%igen Salzsäure zu. Man lässt noch 30 min rühren und extrahiert dann die wässerige Phase 3 × mit Diethylether. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird im Hochvakuum getrocknet und man erhält 76.7 g (75% d. Th.) Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung weiterverwendet wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.63 min
    MS (DCI): m/z = 244 (M+H)+ Beispiel 30A 4-(3-Diallylaminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester

  • Die zur Durchführung dieser Reaktion benötigte LDA-Lösung wird frisch bereitet. Dazu werden unter einer Argonatmosphäre 21.4 ml (153 mmol) Diisopropylamin in 25 ml trockenem THF gelöst und auf -20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 61.2 ml (153 mmol) n-Butyllithium als 2.5 molare Lösung zugetropft. Die erhaltene Lösung wird dann unter Erwärmen auf 0°C noch 30 min gerührt. Ebenfalls unter einer Argonatmosphäre werden 12.4 g (51 mmol) 1-[3-(Diallylamino)phenyl]- 2-methyl-1-propanon in 10 ml trockenem THF gelöst. Nach Abkühlung auf -78°C wird die frisch bereitete LDA-Lösung langsam zugetropft. Es wird noch 1 Stunde bei -78°C gerührt bevor 43.6 g (204 mmol) Iodessigsäureethylester, gelöst in 30 ml THF, zugetropft werden. Unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird dann mit 1 N Salzsäure hydrolysiert und das Produkt 3 × mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 95 : 5). Es werden 7.23 g (37% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.71 min
    MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+ Beispiel 31A 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester

  • Unter Argon werden 8.27 g (53 mmol) 1,3-Dimethylbarbitursäure, 204 mg (0.18 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 185 mg (0.71 mmol) Triphenylphosphin in einem Gemisch aus 30 ml Toluol und 10 ml DMF gelöst. Diese Katalysatorlösung wird zu einer Lösung von 2.91 g (8.83 mmol) 4-(3-Diallylaminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester in 30 ml Toluol gegeben. Man lässt bei 80°C über Nacht rühren, verdampft dann das Toluol, nimmt den Rückstand in Essigsäureethylester auf und wäscht 2 × mit gesättigter Natriumcarbonatlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Unter der Annahme einer kompletten Umsetzung erhält man das Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für die weitere Synthese verwendet wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.69 min
    MS (DCI): m/z = 250 (M+H)+ Beispiel 32A 1-[3-(Diallylamino)phenyl]-3-phenyl-1-propanon

  • Unter einer Argonatmosphäre werden 5 g (25.22 mmol) 3-Diallylaminobenzonitril in 50 ml trockenem Diethylether gelöst. Bei Raumtemperatur werden anschließend 25.22 ml (50.44 mmol) 2-Phenylethylmagneisumchlorid als 2 molare Lösung in Diethylether zugetropft. Die Mischung wird 9 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 20%iger Salzsäure vorsichtig hydrolysiert. Nach 30 min rühren werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase wird 3 × mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Methylenchlorid/Petrolether 5 : 1). Es werden 3.53 g (46% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.30 min
    MS (DCI): m/z = 306 (M+H)+ Beispiel 33A 3-Benzyl-4-[3-(diallylamino)phenyl]-4-oxobutansäuremethylester

  • Unter einer Argonatmosphäre wird aus 1.15 g (11.38 mmol) Diisopropylamin und 4.55 ml einer 2.5 molaren n-Butyllithiumlösung in 15 ml trockenem THF eine frische LDA-Lösung hergestellt. Zwischenzeitlich werden 3.16 g (10.35 mmol) unter einer Argonatmosphäre in 30 ml THF gelöst und die erhaltene Lösung auf -78°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei -78°C die frisch bereitete LDA-Lösung langsam zugetropft. Man lässt noch eine Stunde bei -78°C rühren bevor 4.75 g (31 mmol) Bromessigsäuremethylester in 15 ml THF zugetropft werden. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und noch 4 Stunden bei RT rühren. Dann wird mit 14 ml 1 N Salzsäure, 70 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch 3 × mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung des Rückstandes säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Methylenchlorid 2 : 1 dann 1 : 1 und schließlich mit reinem Methylenchlorid). Es werden 1.17 g (28% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.11 min
    MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ Beispiel 34A 4-Benzyl-5-[3-(diallylamino)phenyl]dihydro-2(3H)-furanon

  • 823.4 mg (2.18 mmol) 3-Benzyl-4-[3-(diallylamino)phenyl]-4-oxobutansäuremethylester werden in 4 ml Methanol und 4 ml Diethylether gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nun werden 90.8 mg (2.4 mmol) festes Natriumborhydrid zugegeben. Man lässt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt die Reaktionsmischung über Nacht. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand mit 1 N Salzsäure, Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wird noch 2 × mit Essigsäureethylester extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Dabei werden 383.2 mg (49% d. Th.) Produkt als Diastereomerengemisch erhalten, das nicht in die Diastereomeren aufgetrennt wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.52 min
    MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+ Beispiel 35A 5-(3-Aminophenyl)-4-benzyldihydro-2(3H)-furanon

  • 433 mg (1.25 mmol) 4-Benzyl-5-[3-(diallylamino)phenyl]dihydro-2(3H)-furanon werden in 2 ml trockenem THF gelöst und mit einer Lösung von 14.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 584 mg (3.74 mmol) 1,3- Dimethylbarbitursäure in 2 ml THF versetzt. Es wird für 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Da der Umsatz noch nicht vollständig ist, werden nochmals 14 mg Palladium-Katalysator zugegeben und für weitere 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Daraufhin wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 20 ml Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase 3 × mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration eingeengt und getrocknet. Dabei werden 487 mg (93% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung für die nächsten Synthesen verwendet wird.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.67 min
    MS (DCI): m/z = 285 (M+NH4)+
    • Ausführungsbeispiele Allgemeine Arbeitsvorschrift B Synthese der Lactone
  • Analog zu einer Vorschrift von A. L. Gutman, K. Zuobi, T. Bravdo, J. Org. Chem. 1990, 55, 3546-3552 wird 1 Äquivalent der umzusetzenden 4-Oxo-Verbindung in einer 1 : 1-Mischung aus Diethylether und Methanol gelöst. Die Mischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und dann mit 1 Äquivalent festem Natriumborhydrid versetzt (Bei größeren Ansätzen wird das Natriumborhydrid in Wasser gelöst). Man lässt so lange bei 0°C rühren bis DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt, gibt dann 1 N Salzsäure zu, verdünnt mit Wasser und extrahiert anschließend 3 × mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden daraufhin mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand durch präparative RP-HPLC gereinigt.
  • Die Beispiele 1 bis 10 werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B hergestellt. Beispiel 1 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]- harnstoff

  • Ausgehend von 650 mg (1.61 mmol) 4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]- carbonyl}-amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 62 mg (1.61 mmol) Natriumborhydrid in 0.22 ml Wasser 426 mg (71% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min
    MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.63 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H) Beispiel 2 N-(3-Fluorphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]harnstoff

  • Ausgehend von 142 mg (0.38 mmol) 4-[3-({[(3-Fluorphenyl)-amino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 14 mg (0.38 mmol) Natriumborhydrid 104 mg (80% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.58 min
    MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+ Beispiel 3 N-(3-Chlorphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]harnstoff

  • Ausgehend von 170 mg (0.44 mmol) 4-[3-({[(3-Chlorphenyl)-amino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 17 mg (0.44 mmol) Natriumborhydrid 119 mg (76% d. Th.) erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.41 min
    MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+ Beispiel 4 N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]- harnstoff

  • Ausgehend von 154 mg (0.40 mmol) 4-[3-({[(4-Fluor-2-methylphenyl)amino]- carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 15 mg (0.40 mmol) Natriumborhydrid 85 mg (60% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.38 min
    MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+ Beispiel 5 N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]- harnstoff

  • Ausgehend von 153 mg (0.38 mmol) 4-[3-({[(3-Chlor-4-fluormethylphenyl)amino]- carbonyl}-amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 14 mg (0.38 mmol) Natriumborhydrid 81 mg (57% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.62 min
    MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ Beispiel 6 N-(1-Adamantyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]-harnstoff

  • Ausgehend von 47.3 mg (0.11 mmol) 4-[3-({[(1-Adamantyl)-amino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 4.5 mg (0.11 mmol) Natriumborhydrid 36.5 mg (83% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.93 min
    MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+ Beispiel 7 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(2,2-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]- harnstoff

  • Ausgehend von 52.6 mg (0.13 mmol) 4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)-amino]- carbonyl}-amino)phenyl]-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 5 mg (0.13 mmol) Natriumborhydrid 20.5 mg (42% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min
    MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ Beispiel 8 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4- fluor-phenyl]harnstoff

  • Ausgehend von 117 mg (0.28 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[(4-chlor-2-methylphenyl)- amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 10.5 mg (0.28 mmol) Natriumborhydrid 40.7 mg (37% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.88 min
    MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.74 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.39-7.52 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.22 (s, 1H) Beispiel 9 N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-fluorphenyl]-N'-(3-fluorphenyl)- harnstoff

  • Ausgehend von 97 mg (0.20 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[(3-fluorphenyl)amino]- carbonyl}-amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 7.5 mg (0.20 mmol) Natriumborhydrid 40 mg (56% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.67 min
    MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+ Beispiel 10 N-(1-Adamantyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-fluorphenyl]- harnstoff

  • Ausgehend von 63 mg (0.15 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[1-adamantylamino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 5.5 mg (0.15 mmol) Natriumborhydrid 10.5 mg (18% d. Th.) Produkt erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.72 (s, 3H), 1.92 (d, 3H), 1.63 (sbr, 6H), 1.92 (sbr, 6H), 2.02 (sbr, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H). Beispiel 11 N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4- fluorphenyl]harnstoff

  • In 20 ml Dichlormethan werden 0.67 g 5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon mit 0.57 g 4-Isocyanato-2-methylbenzonitril unter Rückfluß eine Stunde gerührt und anschließend über Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3/1; 2/1) gereinigt. Es werden 1.02 g (89%) der Zielverbindung erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.6 min
    MS (ESI): m/z = 382 (M+H)+ Beispiel 12 N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4- fluorphenyl]harnstoff

  • Nach chromatographischer Enantiomerentrennung von Verbindung des Beispiels 11 (Methode 2) werden 154 mg (31%) des Enantiomers B erhalten.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.62 min
    MS (ESI): m/z = 382 (M+H)+ Beispiel 13 N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4- fluorphenyl]harnstoff

  • In 10 ml Dichlormethan werden 0.67 g 5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon gelöst und mit 0.54 g 4-Fluor-2-methylphenylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde unter Rückfluß kristallisiert das Produkt durch Zugabe von 10 ml Diethylether aus und wird nach Trocknen in einer Ausbeute von 1.1 g (98%) erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.6 min
    MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+ Beispiel 14 N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4- fluorphenyl]harnstoff

  • Nach chromatographischer Enantiomerentrennung von Verbindung des Beispiels 13 (Methode 3) werden 157 mg (31%) des Entiomers B erhalten.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.5 min
    MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+
  • Die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden analog der oben aufgeführten Beispiele hergestellt.















    • B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
    • Anti-HCMV-(Anti-Humanes Cytomegalo-Virus)Zytopathogenitätstests
  • Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 µl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 µl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 : 2-Verdünnungen mit je 50 µl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 µl Medium. In die Wells werden dann je 150 µl einer Suspension von 1 × 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF- Zellen (M.O.I. = 0,001-0,002), d. h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250-0,0005 µM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C/5% CO2 inkubiert, d. h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100% cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
  • Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
    CC50 (MIDF) = Substanzkonzentration in µM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
    EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in µM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50% im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
    SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV).
  • Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A

  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV- Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
    • HCMV Xenograft-Gelfoam®-Modell Tiere
  • 3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
    • Virusanzucht
  • Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm DavisSmith, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10% foetalem Kälberserum (FKS) mit 10% DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot.
    • Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung
  • 1 × 1 × 1 cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K. T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphatgepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10% FKS aufbewahrt. 1 × 106 virusinfizierte NHDF- Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 µl MEM, 10% FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. 12-13 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 µl PBS/0,1% BSA/1 mM DTT mit 5 ng/µl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 7 oder 15 oder 30 oder 60 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%-igen Tylosesuspension mit 2% DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U/1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10% foetalem Kälberserum, 10% DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
    • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
    • Tablette Zusammensetzung
  • 100 mg der Verbindung von Beispiel 1,50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
    • Herstellung
  • Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
    • Oral applizierbare Suspension Zusammensetzung
  • 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
    • Herstellung
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims (20)

1. Verbindungen der Formel


in welcher
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6 -Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, oder
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6 -Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht.
R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, und
R1, R3, R4 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und C1-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R4 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht, und
R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für C1-C6-Alkyl steht,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und C1-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C1-C6-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
R6 für Wasserstoff steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R5 für Wasserstoff steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R5 für Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht und über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei D für Sauerstoff steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 für Methyl steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R3 für Wasserstoff steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R4 für Methyl steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R4 für Benzyl steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R6 für Wasserstoff steht.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 und R4 für Methyl stehen.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] Verbindungen der Formel


in welcher
-NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R7 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht,
mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden oder
dass nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel


in welcher
-NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel

D=C=N-R2 (IV)

in welcher
D und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
17. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
18. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
19. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
20. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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