WO2004058716A1 - Substituierte 4-aryl-pyridine als kiss-1 antagonisten - Google Patents

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WO2004058716A1
WO2004058716A1 PCT/EP2003/014199 EP0314199W WO2004058716A1 WO 2004058716 A1 WO2004058716 A1 WO 2004058716A1 EP 0314199 W EP0314199 W EP 0314199W WO 2004058716 A1 WO2004058716 A1 WO 2004058716A1
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alkyl
salts
alkoxycarbonyl
amino
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PCT/EP2003/014199
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Donatella D'urso
Bernd Kalthof
Heinrich Meier
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Bayer Healthcare Ag
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Definitions

  • the invention relates to new 4-aryl pyrides, processes for their preparation and their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases, and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for treatment and / or prophylaxis of pain and / or urological dysfunction.
  • G-protein coupled receptors represent a large family of membrane receptors: A member of this family is the KiSS-1 receptor (Metastin receptor).
  • the KiSS-1 receptor is related to the galanin receptor (45% identity of the protein sequences), but galanin does not bind to the KiSS-1 receptor.
  • the KiSS-1 receptor is mainly expressed in the dorsal spinal cord, in sensory neurons in spinal root ganglia and in the brain. Enhanced expression of KiSS-1 receptor occurs in inflammatory (CFA) and in neuropathic (CCI) 'rat pain models.
  • KiSS-1 a carboxy-terminally amidated peptide (54-amino acids)
  • the KiSS-1 peptide triggers the phosphorylation of the ERK1 / 2 and p38 MAP kinases (Kotani M et al., 2001, J. Bio. Chem. , 276, 34631-34636).
  • the activation of these kinases plays an important role in pain.
  • WO 01/64882 describes KiSS-1 inter alia in connection with the treatment of pain.
  • Metastin is known to be expressed in normal bladder epithelium (Am. J. Pathol. 2003, 162, 609). Expression of the KiSS receptor is induced in several animal models for hyperactive blisters. The KiSS receptor Gq is probably coupled, which leads to the fact that the PLC / TP3 / Ca2 + / PKC signal path is stimulated and the activation threshold of the sensory neurons is lowered (J. Biol. Chem. 2001, 276, 28969; J. Biol. Chem 2001, 276, 34631). A series of bladder stimuli, such as stretching of the bladder, increasing bladder pressure or unpredictable changes, can lead to the release of metastin, which then stimulates its receptor. This can trigger hyperactivity of the sensory neurons, which can lead to urological dysfunction.
  • An object of the present invention is therefore to provide new modulators of the KiSS-1 receptor for the treatment of pain and or urological dysfunction in humans and animals. Surprisingly, it was found that the substituted 4-aryl-pyridines described in the present invention are highly effective KiSS-1 antagonists.
  • WO 02/24679 and WO 02/44153 describe substituted pyridines for the treatment of inflammatory diseases, such as, for. B. Asthma.
  • WO 01/62233 describes pyridinamides as adenosine receptor modulators for the treatment of diseases of the central nervous system, such as. B. Depression or Parkinson's.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R ? represents 5- or 6-membered heteroaryl
  • heteroaryl is optionally substituted with up to 3 radicals independently of one another from the group halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R 3 represents hydrogen, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • R 4 represents hydrogen, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • R 5 represents alkyl, alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl or a group of the formula
  • alkyl is optionally substituted with up to 3 radicals independently of one another from the group amino, hydroxy, alkoxy, allcylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) encompassed by the formulas mentioned below and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds encompassed by the formula (I) hereinafter referred to as exemplary embodiments and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the Compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • salts are also included which are not themselves suitable for pharmaceutical applications but which can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, for example and by way of preference, alkali metal salts (e.g. sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium and magnesium salts) and.
  • alkali metal salts e.g. sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts e.g. calcium and magnesium salts
  • Ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine Arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a complex by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk” and “alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl stand for a linear or branched alkyl radical with usually 1 to 6 (“Ci-C ⁇ - alkyl”), preferably 1 to 4 , particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents.
  • (CC 3 ) alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical with 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents.
  • (C 1 -C 3 ) Alkylaminocarbonyl stands for example for a monoalkylaminocarbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms or for a dialkylaminocarbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Examples include and are preferably: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-ethyl -methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert.-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylamino-carbonyl and Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl represent an aromatic monocyclic radical with 5 or 6 ring atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or ⁇ .
  • the heteroaryl radical is bound via a carbon atom.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • radicals in the compounds according to the invention are optionally substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • R 2 represents 5-membered heteroaryl
  • heteroaryl optionally with up to 3 radicals independently selected from the group halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl sub- R 3 represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy,
  • R 4 represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy
  • R 5 represents alkyl, alkoxycarbonyl or a group of the formula
  • alkyl is optionally substituted with up to 3 radicals selected independently of one another from the group consisting of amino, hydroxy, alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl
  • R 2 represents thienyl, furyl or isoxazolyl
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 represents hydrogen
  • R 5 represents alkyl, alkoxycarbonyl or a group of the formula
  • alkyl is optionally substituted by methoxy
  • R 2 represents thienyl, furyl or isoxazolyl.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention, compounds of the formula
  • R 5 has the meanings given above, and
  • X 1 represents halogen, preferably bromine or chlorine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C. at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or hydrides such as sodium hydride, organic amines such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine are preferred.
  • alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide
  • hydrides such as sodium hydride
  • organic amines such as DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine are preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone or 2-butanone, amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, nitriles such as ace
  • the compounds of the formula (II) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given above,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Reducing agents are, for example, palladium on activated carbon and hydrogen, tin dichloride, titanium trichloride or a mixture of sodium borohydride and bismuth (III) chloride, palladium on activated carbon and hydrogen or a mixture of sodium borohydride and bismuth (III) chloride is preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile or heteroaromatics such as pyridine, preferably methanol, ethanol or isopropanol as the solvent.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane,
  • R 3 and R 4 have the meanings given above,
  • R 2 has the meanings given above, and
  • X 2 represents halogen, preferably bromine or chlorine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C. at normal pressure.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium tert-butoxide, or hydrides such as sodium hydride or organic amines such as DBU, triethylamine, diisopropylethylamine or heteroaromatics such as pyridine, pyridine being preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetra- hydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone or 2-butanone, amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides such as dimethylsulfonone such as pyridilidine or nitrile
  • the reaction takes place with ammonia in an alcohol, preferably methanol, ethanol or isopropanol, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C. at normal pressure.
  • an alcohol preferably methanol, ethanol or isopropanol, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C. at normal pressure.
  • reaction of compounds of the formula (IV) with an equivalent of the compounds of the formula (V) can also be carried out in one step to give compounds of the formula (III).
  • the compounds of formula (IV) can be prepared by a method from Manna, F., et al., Ew. J. Med. Chem. 1999, 34, 245-254.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological action.
  • the compounds according to the invention are suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as KiSS-1 receptor modulators.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably acute and / or chronic pain (for a classification see "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms" , 2nd ed., Meskey and Begduk, eds .; IASP-Press, Seattle, 1994), in particular for the treatment of cancer-induced pain, such as, for example, visceral or neuropathic pain in cancer or cancer treatment, and neuropathic pain, such as '' Painful diabetic neuropathies, post-therapeutic neuralgia, peripheral nerve damage, trigeminal neuralgia, neuropathic back pain, post-traumatic and operative neuralgia, neuralgia as a result of compressed nerves, infectious and para-infectious neuropathies, for example as a result of HIV infection, or other
  • agents that bind to the KiSS-1 receptor can also be used to influence processes that contribute to pain, such as changes in excitability, peripheral or central sensitization, synaptic reorganization, phenotype modulation or disinhibition.
  • these substances are also suitable for the therapy of primary acute pain of any genesis and resulting secondary pain conditions, as well as for the treatment of chronic, formerly acute pain conditions.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of urological functional disorders, such as, for example, diseases of the bladder, including but not limited to urinary incontinence including hyperactive / hypersensitive bladder, overflow bladder and stress incontinence, caused by dysfunction of the bladder, the urether or but not limited to a disorder in the male pelvic region, characterized by, for example, male sexual dysfunction and / or urological symptoms.
  • urogenital inflammation eg inflammation of the smooth muscle cells
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • cancer of the prostate eg prostate cancer or prostate adenocarcinoma.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compounds according to the invention.
  • the present invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and at least one or more further active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • rapidly working and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (non-coated or coated tablets, for example), are suitable for oral administration with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), in the oral cavity, rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophylisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, Powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
  • Suitable forms of application for parenteral administration include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhaled drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays including tablets, films / wafers or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, puff mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as plasters), Milk, pastes, foams, scattering powder, implants or stents.
  • inhaled drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays including tablets, films / wafers or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, puff mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as plasters), Milk, pastes, foams
  • the compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • auxiliary substances include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g. sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g. albumin), Stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as iron oxides) and taste and / or odor corrections.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
  • amounts of about 0.01 to 30 mg / kg preferably about 0.1 to 20 mg / kg body weight, orally about 0.1 to 30 mg / kg, preferably about 0, Give 5 to 10 mg / kg body weight for effective results.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Column Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 ⁇ m
  • Eluent B acetonitrile + 0.05% formic acid
  • eluent A water + 0.05% formic acid
  • Gradient 0.0 min 5% B - 2.0 min 40% B - 4.5 min 90% B -> 5.5 min 90% B
  • Oven 45 ° C
  • Flow 0.0 min 0.75 ml / min - »4.5 min 0.75 ml / min-> 5.5 min 1.25 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • the filtrate is concentrated, the remaining crude product is drawn up on silica gel and purified by chromatography using first cyclohexane, then cyclohexane / ethyl acetate in a ratio of 3: 1 as the eluent. This gives 35.5 mg (61%) of the target compound.
  • Examples 4 to 6 can be prepared from the corresponding starting materials by the methods described above.
  • a fusion protein of the human KiSS-1 receptor (Accession # AB051065) and the human G ⁇ l6 .cDNA (Accession # M63904) is cloned in pcDNA3.1 (Invitrogen).
  • the construct is stably transfected into a CHO cell, which expresses the mitochondrial aequorin, using lipofectamines (according to the test description by the manufacturer Invitrogen).
  • Clones expressing KiSS-1 receptor are selected in G418 (1 mg / ml; GLBCO).
  • the clones are cultivated in 45% Dulbecco's modified Eagle Medium, 45% F12 (DMEM / F12) and 10% fetal calf serum at 37 ° C in 5% C0 2 at 100% humidity.
  • DMEM / F12 Dulbecco's modified Eagle Medium
  • F12 fetal calf serum
  • 2000 cells / well are sown in 35 ⁇ l culture medium (DMEM / F12 with 1% FBS) in 384 well plates and cultivated for 48 hours.
  • the culture medium is then replaced by a Tyrode solution (cafty buffer pH 7.4; PAA Laboratories GmbH). Cells are then incubated for 4 hours with Coelenteracine (1 ⁇ g / ml) in 2 mM calcium chloride Tyrode.
  • Substances dissolved in DMSO are diluted in Tyrode with 0.1% bovine albumin and added to the cell cultures (maximum 10 ⁇ M substance). The cells are then stimulated with 5 nM of the amidated KiSS-1 peptide (H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-amide). The maximum DMSO concentration in the test is 1%.
  • the receptor-mediated change in luminescence is detected using a camera photomultiplier system.
  • a fusion protein of the rat KiSS-1 receptor (Accession # AB051066), and the human G ⁇ ⁇ 6 .cDNA (Accession # M63904) into pcDNA3.1 (Invitrogen) cloned.
  • the KonstruM is stably transfected into a CHO cell, which expresses the mitochondrial aequorin, using Lipofectamine (according to the test description by the manufacturer Invitrogen).
  • Clones expressing KiSS-1 receptor are selected in G418 (1 mg / ml; GIBCO).
  • the clones are cultivated in 45% Dulbecco's modified Eagle Medium, 45% F12 (DMEM / F12) and 10% fetal calf serum at 37 ° C in 5% C0 2 at 100% humidity.
  • DMEM / F12 Dulbecco's modified Eagle Medium
  • F12 fetal calf serum
  • 2000 cells / well are sown in 35 ⁇ l culture medium (DMEM / F12 with 1% FBS) in 384 well plates and cultivated for 48 hours.
  • the culture medium is then replaced by a Tyrode solution (cafty buffer pH7.4; PAA Laboratories GmbH). Cells are then incubated for 4 hours with Coelenteracine (1 ⁇ g / ml) in 2mM calcium chloride Tyrode.
  • DMSO Resolved in DMSO Substances are diluted in Tyrode with 0.1% bovine albumin and added to the cell cultures (maximum 10 ⁇ M substance). The cells are then stimulated with 5 nM of the amidated KiSS-1 peptide (H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-amide). The maximum DMSO concentration in the test is 1%. The receptor-mediated change in luminescence is detected with a camera photomultiplier system.
  • Acute pain is tested with a hot plate mainly ah rats.
  • Two test methods are mainly used for this.
  • rats are placed on a hot surface (52 to 56 ° C) and the time until nocifensive behavior (e.g. licking the paws, lifting the paws) is measured.
  • the rat is placed on a non-preheated plate which is then slowly warmed until the rat begins to lick a hind paw.
  • the temperature at which the rat begins to lick its paws is a measure of the pain threshold.
  • Substance-treated animals are compared to solvent-treated animals.
  • Substance administration takes place at different times and via different routes (i.V., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) before the pain test.
  • Persistent pain is examined with the formalin or capsaicin test (mainly in rats).
  • a 1 to 5% formalin solution or 10-100 ⁇ g capsaicin are in one Hind paw injected. After the injection of formalin or capsaicin, the animals show nocifensive behavior such as licking, biting and twitching the paw. The number of nocifensive reactions within 90 minutes is a measure of the pain intensity.
  • Substance-treated animals are compared to solvent-treated animals. Substances are administered at different times and via different routes (i.V., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) before the administration of formalin or capsaicin.
  • routes i.V., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradermal, transdermal
  • neuropathic pain can be caused by unilateral damage to the sciatic nerve (mainly in rats). The operation is carried out on anesthetized animals. Damage to the sciatic nerve can be triggered by a slightly constructive ligature around the sciatic nerve (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107). Alternatively, a ligature can be set by tightly tying together about half of the neurons (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218). In a further procedure, the L5 and L6 spinal nerves or only the L5 spinal nerve are severed or damaged by a constrictive ligature (Kim S.H .; Chung, J.M. Pain 50 (3) (1992): 355-363).
  • the fourth variant is an axotomy model.
  • 2 of the 3 terminal branches of the sciatic nerve tibial nerve and common peroneus nerve
  • tibial nerve and common peroneus nerve are severed, leaving the sural nerve undamaged.
  • tibial nerve and common peroneus nerve are severed, leaving the suralis nerve and the common peroneus nerve intact. Control animals are subjected to a 'sham operation' without nerve damage.
  • the mechanical allodynia is determined by means of a pressure transducer (electronic from Frey Anesthesiometer, IITC Lac-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; electronic from Frey System, Somedic Sales AB, Hörby, Sweden).
  • Thermal hyperalgesia is examined using a heat source (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy) or a cold plate at 5 to 10 ° C. The nocifensive responses are counted and are a measure of pain intensity.
  • Another model for cold-induced pain is the plantar application of acetone. The number and duration of the nocifensive reactions are measured here.
  • Chronic pain can also be assessed by examining the circadian rhythm (Surjo and Arndt, University of Cologne, Cologne, Germany) and by examining the gait (Paw prints; Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyze footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54).
  • Substance-treated animals are compared to 'sham-operated' and solvent-treated animals.
  • Substance administration takes place at different times and via different routes (i.V., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) before the pain test.
  • Inflammatory pain can e.g. in rats by injeMion of 0.75 mg carrageenan or Freund's complete adjuvant in a hind paw.
  • the animals develop edema, mechanical allodynia and thermal hyperalgesia.
  • the mechanical allodynia is determined by means of a pressure transducer (electronic from Frey Anesthesiometer, IITC Inc- Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; electronic from Frey System, Somedic Sales AB, Hörby, Sweden).
  • Thermal hyperalgesia is evaluated using a heat source (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. OzaM, University of California, USA). Two methods are used to determine edema: 1.
  • the hind paw is removed and weighed. 2. The enlargement of the paw volume is determined with a plethysmograph (Ugo Basile, Comerio, Italy). Substance-treated animals are compared to animals without inflammation and solvent-treated animals. Substance administration takes place at different times and via different routes (i.V., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) before the pain test.
  • routes i.V., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c, intradermal, transdermal
  • the mechanical allodynia is determined by means of a pressure transducer (electronic from Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; electronic from Frey System, Somedic Sales AB, Hörby, Sweden).
  • Substance-treated animals are compared to diabetic and non-diabetic solvent-treated animals. Substance treatment takes place at different times and via different routes (iV, ip, po, it, icv, sc, intradermal, transdermal) before the pain test. 6. Urological dysfunction
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • lactose monohydrate
  • corn starch 50 mg
  • PVP 25 polyvinylpyrrolidone
  • the mixture of compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above). A press force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until swelling of the Rhodigel is complete.
  • Orally applicable solution :
  • the compound according to the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring process is continued until the compound according to the invention has completely dissolved.
  • the compound according to the invention is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue 4-Aryl-Pyridine Der Formel (I) mit den Bedeutungen von R1-R4 gemäss Ansprüche 1, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen und/oder urologischen Funktionsstörungen.

Description

SUBSTITUIERTE 4-ARY -PYRIDINE ALS KISS-1 A TAGONISTEN
Die Erfindung betrifft neue 4-Aryl-Pyridme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Be- handlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen und/oder urologischen Funktionsstörungen.
G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) stellen eine große Familie von Membran- Rezeptoren dar: Ein Mitglied aus dieser Familie ist der KiSS-1 Rezeptor (Metastin Rezeptor). Der KiSS-1 Rezeptor ist verwandt mit dem Galanin Rezeptor (45 % Identität der Proteinsequenzen), allerdings bindet Galanin nicht an den KiSS-1 Rezeptor. Der KiSS-1 Rezeptor wird hauptsächlich im dorsalen Rückenmark, in sensorischen Neuronen in Spinalwurzelganglien und im Gehirn exprimiert. Eine verstärkte Expression des KiSS-1 Rezeptors erfolgt in inflammatorischen (CFA) und in neuropathischen (CCI)' Ratten-Schmerzmodellen.
In 2001 wurde berichtet (Ohtaki et al., 2001, Nature, 411, 613-617), dass das Genprodukt von KiSS-1 (Metastin), ein carboxy-terminal amidiertes Peptid (54-Aminosäuren), der Ligand für den KiSS-1 Rezeptor/Metastin Rezeptor ist. Weiterhin wurde in CHOK1 Zellen, die mit dem KiSS-1 Rezeptor transfϊziert wurden, gezeigt, dass das KiSS-1 Peptid die Phosphorylierung der ERK1/2 und p38 MAP Kinasen auslöst (Kotani M et al., 2001, J. Bio. Chem., 276, 34631-34636). Die Aktivierung dieser Kinasen spielt eine wichtige Rolle im Schmerz. WO 01/64882 beschreibt KiSS-1 unter anderem im Zusammenhang mit der Behandlung von Schmerz.
Es ist bekannt, dass Metastin in normalem Blasenepithel exprimiert wird (Am. J. Pathol. 2003, 162, 609). Die Expression des KiSS Rezeptors ist in mehreren Tiermodellen für hyperaktive Blasen induziert. Wahrscheinlich ist der KiSS Rezeptor Gq gekoppelt, was dazu führt, dass der PLC/TP3/Ca2+/PKC Signalweg stimuliert wird und die Aktivierungsschwelle der sensorischen Neuronen abgesenkt wird (J. Biol. Chem. 2001, 276, 28969; J. Biol. Chem. 2001, 276, 34631). Eine Reihe von Blasenstimuli, wie Dehnung der Blase, Anstieg des Blasendrucks oder lαankhafte Veränderungen können zu einer Freisetzung von Metastin führen, das dann seinen Rezeptor stimuliert. Dies kann eine Hyperaktivität der sensorischen Neuronen auslösen, die zu urologischer Dysfunktion führen kann.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Modulatoren des KiSS-1 Rezeptors zur Behandlung von Schmerz und oder urologischen Funktionsstörungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten 4-Aryl-Pyridine hochwirksame KiSS-1 Antagonisten sind.
WO 02/24679 und WO 02/44153 beschreiben substituierte Pyridine für die Behandlung von Inflammatorischen Erkrankungen, wie z. B. Asthma.
WO 01/62233 beschreibt Pyridinamide als Adenosin Rezeptor Modulatoren für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, wie z. B. Depressionen oder Parkinson.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für Amino oder -NHC(=0)R5 steht,
R? für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heteroaryl gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl sub- stituiert ist,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,
R5 für Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Alkoxy, Allcylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl substituiert ist
und
wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
' Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der er- findungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan-sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin-disulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und . Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6 („Ci-Cδ-Alkyl"), vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander ge- wählten) Alkylsubstituenten. (C C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylamino- rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N- Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylarnino, N-Iso- propyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylan ino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N- methylamino. Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tertButoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (C1-C3)-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino- carbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugs- weise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Iso- propylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder Ν. Der Heteroarylrest ist dabei über ein Kohlenstoffatom gebunden. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazόlyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Amino oder -ΝHC(=0)R5 steht,
R2 für 5- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heteroaryl gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl sub- R3 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht,
R5 für Alkyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl substituiert ist
und
wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Amino oder -NHC(=0)R5 steht,
R2 für Thienyl, Furyl oder Isoxazolyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Alkyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0002
steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls mit Methoxy substituiert ist, und
wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Amino steht.
- Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Thienyl, Furyl oder Isoxazolyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R für einer Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei Verbindungen der Formel
Figure imgf000008_0002
in welcher
R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000009_0001
in welcher
R5 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
umgesetzt werden und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Salzen, Solvaten und/oder Solvaten der Salze umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder Hydride wie Natriumhydrid, organische Amine wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitrile wie Acetonitril oder Heteroaromaten wie Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (la) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000010_0001
in welcher
R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichlorid, Titantrichlorid oder eine Mischung aus Natriumborhydrid und Wismut(III)-chlorid, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder eine Mischung aus Natriumborhydrid und Wismut(III)-chlorid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol-dimethyl- ether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Amide wie Dimethylfonnamid oder Dimethylacetamid, Nitrile wie Acetonitril oder Heteroaromaten wie Pyridin, als Lösungsmittel ist bevorzugt Methanol, Ethanol oder iso-Propanol.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000011_0001
in welcher
R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit 3 bis 4 Äquivalenten der Verbindungen der Formel
Figure imgf000011_0002
in welcher
R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und
X2 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
in einer zweistufigen Synthese umgesetzt werden.
In der ersten Stufe erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Nonnaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium-tert.-butylat, oder Hydride wie Natriumhydrid oder organische Amine wie DBU, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Heteroaromaten wie Pyridin, bevorzugt ist Pyridin.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitrile wie Acetonitril oder Heteroaromaten wie Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Pyridin
In der zweiten Stufe erfolgt die Umsetzung mit Ammoniak in einem Alkohol, bevorzugt ist Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
Für ausgewählte Beispiele kann in einem alternativen Verfahren die Umsetzung von Ver- bindungen der Formel (IV) mit einem Äquivalent der Verbindungen der Formel (V) auch in einer Stufe zu Verbindungen der Formel (III) erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (IV) lassen sich nach einem Verfahren von Manna, F., et al., Ew. J. Med. Chem. 1999, 34, 245-254 synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die oben beschriebenen Verfahren können durch das folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Schema 1 :
Figure imgf000013_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als KiSS-1 Rezeptor Modulatoren erklären. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von akuten und/oder chronischen Schmerzen (für eine Klassifizierung siehe "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2. Aufl., Meskey und Begduk, Hrsg.; IASP-Press, Seattle, 1994), insbesondere zur Behandlung von Krebs-induzierten Schmerzen, wie zum Beispiel viszeralem oder neuropathischem Schmerz bei Krebs oder Krebsbehandlung, und neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel ' schmerzhaften diabetischen Neuropathien, postherpetischen Neuralgien, peripheren Nerven-schädigungen, trigeminaler Neuralgie, neuropathischen Rückenschmerzen, post-traumatischen und -operativen Neuralgien, Neuralgien als Folge von komprimierten Nerven, infektiösen und para-infektiösen Neuropathien zum Beispiel als Folge einer HIV-Infektion, oder anderen Neuralgien, Phantomschmerz, komplexen regionalen Schmerzsyndromen, Schmerzen bei Parkinson oder bei Verletzungen des Rückenmarks oder traumatischen Gehirnverletzungen, zentralem Schmerz, beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie und Schlaganfall, und schmerzhaften Zuständen des Muskel- Skelett-Systems, wie zum Beispiel bei Osteoarthritis oder rheumathischer Arthrits oder anderen Formen der Arthritis oder Rückenschmerzen, und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerzen anderer Genese, und viszeralen Schmerzen, wie zum Beispiel Schmerz in den inneren Organen zum Beispiel Gallenkolik, Colon irritabile, Pelvisschmerz, Orchilagie oder Prostatodynie, und anderen Schmerzzuständen bei entzündlichen und rheumatischen Prozessen, wie zum Beispiel der Knochen, Haut, Muskeln oder Nerven, und orofazialer Schmerzen und Kopfschmerzen, wie zum Beispiel Migräne oder Spannungskopfschmerz.
Zusätzlich können mit Wirkstoffen, die an den KiSS-1 Rezeptor (Metastin Rezeptor) binden, auch Prozesse, die zu Schmerzen beitragen, beeinfiusst werden, zum Beispiel veränderte Erregbarkeit, periphere oder zentrale Sensitivierung, synaptische Reorganisation, Phänotypmodulierung oder Disinhibition.
Daneben eignen sich diese Substanzen auch zur Therapie von primär akuten Schmerzen jeglicher Genese und von daraus resultierenden sekundären Schmerzzuständen, sowie zur Therapie chronifizierter, ehemals akuter Schmerzzustände.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von urologischen Funktionsstörungen, wie zum Beispiel Krankheiten der Blase, einschließlich aber nicht beschränkt auf Harninkontinenz einschließlich hyperaktiver/hypersensitiver Blase, Überlaufblase und Stress-inkontinenz, verursacht durch Dysfunktion der Blase, des Urether oder aber nicht beschränkt auf eine Störung in der männlichen Beckenregion, gekennzeichnet durch z.B. männliche sexuelle Dysfunktion und/oder urologische Symptome. Diese Störungen können sich manifestieren durch urogenitale Entzündung (z.B. Entzündung der Zellen der glatten Muskulatur) wie in weit, verbreiteten Erkrankungen der Prostata, z.B. Prostatitis, benigner Prostatahyperplasie (BPH) und Krebs der Prostata, z.B. Prostatakarzinom oder Prostataadeno- karzinom.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, ins- besondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle, schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszu- bereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüftelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hiϊfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zu- vor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, bei oraler Anwendung etwa 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen
Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw.
Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/fiüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
CDCI3 Deuterochloroform
DBU Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DCI • direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Dimethylformamid
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid HCl
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H20 h Stunde i.V. intravenous i.p. intraperitoneal i.t. intrathecal i.c.v. intracerebroventricular
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
MeOH Methanol
N Normal
NH3 Ammoniak
NMR Kernresonanzspektroskopie p.o. peroral
RT Raumtemperatur, 20 °C
Rt Retentionszeit (bei HPLC) s.c. subcutaneous
Zers. Zersetzung HPLC- und LCMS-Methoden:
Methode A (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HC104/1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2 %B, 0.5 min 2 %B, 4.5 min 90 %B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode B (LCMS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5 %B - 2.0 min 40 %B - 4.5 min 90 %B -> 5.5 min 90 %B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min -» 4.5 min 0.75 ml/min-> 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
2-Thiophencarbonsäure-(2-[6-[bis(2-thienylcarbonyl)amino]-5-cyano-4-(3-nitrophenyl)-2- pyridinyl])phenylester
Figure imgf000020_0001
Unter Argon werden 1000 mg (3.01 mmol) 2-Amino-6-(2-hydroxyphenyl)-4-(3-nitrophenyl)- nicotinsäurenitril (Manna, F., et al., Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 245-254) in 15 ml Pyridin vorgelegt und 1540 mg (10.5 mmol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid unter starkem Rühren zugetropft. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Pyridin wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und IN Salzsäure verteilt und die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und chromatographisch in einem Essigsäureethyl- ester/Cyclohexan-Gemisch mit steigendem Essigsäureethylester- Anteil (1:10 - 1:2) gereinigt. Man erhält so 808 mg (41 %) der Zielverbindung.
H -NMR (400MHz, CDC13): δ = 7.05 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (t, 1H). 7.52 (t, 1H), 7.60 - 7.72 (m, 7H), 7.81 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.29 (s, br, 1H), 8.35 (s, 1H). '
MS (ESIpos): m/z = 663 (M+H)+ HPLC (Methode A): Rt = 5.32 min Beispiel 2A
N-[3-Cyano-6-(2-hydroxyphenyl)-4-(3-nitrophenyl)-2-pyridinyl]-2-thiophen-carbonsäureamid
Figure imgf000021_0001
Unter Argon werden 790 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A mit 7.6 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden noch einmal 4 ml der Ammoniaklösung zugegeben, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das als Niederschlag in der Reaktionsmischung anfallende Produkt wird durch Filtration gewonnen und mit Diethylether nachgewaschen. Man erhält so 380 mg (72 %) der Zielverbindung.
XH -NMR (400MHz, DMF-d7): δ = 6.96 (t, IH), 6.99 (d, IH), 7.26 (t, IH), 7.41 (t, IH), 7.90 (d, IH), 7.97 (t, IH), 8.11 (d, IH), 8.18 (s, IH), 8.24 (d, IH), 8.31 (d, IH), 8.50 (d, IH), 8.69 (s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 443 (M+H)+ HPLC (Methode A): Rt = 4.97 min
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
N-[4-(3-Aminophenyl)-3-cyano-6-(2-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]-2-thiophen-carbonsäureamid
Figure imgf000022_0001
Unter Argon werden 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 100 ml Iso- propanol/Ethanol 3:1 vorgelegt, unter Argongegenstrom 100 mg Palladium (10 %) auf Aktivkohle zugegeben und die Reaktionsmischung bei 3 bar Wasserstoff über Nacht in einer Schüttelapparatur hydriert. Man trennt den Katalysator durch Filtration über Kieselgur ab, wäscht mit Isopropanol nach, und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und chromatographisch gereinigt mit zunächst Cyclohexan, dann Cyclohexan/Essig- säureethylester im Verhältnis 3:1 als Laufmittel. Man erhält so 28.4 mg (30 %) der Zielverbindung.
Η -NMR (400MHz, DMF-d7): δ = 5.54 (s, 2H), 6.90 (d, IH), 6.94 (d, IH), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 7.06 (s, br, IH), 7.28 (t, IH), 7.33 (t, IH), 7.43 (t, IH), 8.05 (d, IH), 8.20 (s, IH), 8.21 - 8.28 (m, 2H).11.46 (s, IH), 12.38 (s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+ HPLC (Methode A): Rt = 4.25 min
Alternatives Verfahren:
Unter Argon werden 1500 mg (3.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 22.5 ml Ethanol vorgelegt und mit 1600 mg (5.09 mmol) Wismut(m)chlorid versetzt. Unter kräftigem Rühren werden dann 1030 mg (27.2 mmol) Natriumborhydrid portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung werden 3 ml IN Salzsäure zugegeben und 1 h nachgerührt. Das Ethanol wird im Vakuum entfernt, der wässrige Rückstand mit 25 %iger wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und chromatographisch zunächst mit Cyclohexan, dann einem Cyclohexan/Essig- säureethylester-Gemisch 2:1 als Laufmittel gereinigt. Man erhält so 145 mg (10 %) der Zielverbindung. Daneben werden 85 mg (8 %) 2-Amino-4-(3-aminophenyl)-6-(2-hydroxyphenyl)- nicotinsäurenitril isoliert.
2-Amino-4-(3-aminophenyl)-6-(2-hydroxyphenyl)-nicotinsäurenitril:
XH -NMR (400MHz, DMF-d7): δ = 5.44 (s, 2H), 6.90 (t, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 7.01 (s, br, IH), 7.26 (t, IH), 7.41 (t, IH), 7.48 (s, IH), 7.59 (s, br, 2H), 8.17 (d, IH), 13.58 (s, IH).
MS (ESIpos): m z = 303 (M+H)+ HPLC (Methode A): Rt = 3.81 min
Beispiel 2
2-[(3-{3-Cyano-6-(2-hydroxyphenyl)-2-[(2-thienylcarbonyl)amino]-4-pyridinyl}-phenyl)amino]- 2-oxoessigsäureethylester
Figure imgf000023_0001
Unter Argon werden 125 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 15 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur 38 μl (28 mg, 0.28 mmol) Triethylamin und 31 μl (38 mg, 0.28 mmol) Ethoxalylchlorid zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und engt dann das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und filtriert, der Filterrückstand auf der Fritte noch dreimal mit Diethylether aufgeschlämmt, erneut filtriert und getrocknet. Man erhält so 81.4 mg (57 %) der Zielverbindung.
XH -NMR (400MHz, DMF-d7): δ = 1.35 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.98 - 7.07 (m, 2H), 7.34 (t, IH), 7.43 (t, IH), 7.61 - 7.72 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.16 (d, IH), 8.29 - 8.35 (m, 4H), 11.11 (s, IH), MS (ESIpos) : m/z = 513 (M+H)+ HPLC (Methode A): Rt = 4.55 min
Beispiel 3
N-(3-Cyano-6-(2-hydroxyphenyl)-4-{3-[(methoxyacetyl)amino]phenyl}-2-pyridinyl)-2-thiophen- carbonsäureamid
Figure imgf000024_0001
Unter Argon werden 50 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur 13.5 μl (9.8 mg, 0.10 mmol) Triethylamin und 9.1 μl (10.9 mg, 0.10 mmol) Methoxyacetylchlorid zugegeben. Man lässt 4h bei dieser Temperatur nach- rühren und engt dann das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit 0.5 ml Wasser versetzt, das Gemisch 30 Minuten gerührt, über eine Extrelut- kartusche filtriert und diese mit der 3 -fachen Menge Dichlormethan nachgewaschen. Man engt das Filtrat ein, zieht das verbleibende Rohprodukt auf Kieselgel auf und reinigt chromatographisch mit zunächst Cyclohexan, dann Cyclohexan/Essigsäureethylester im Verhältnis 3:1 als Laufmittel. Man erhält so 35.5 mg (61 %) der Zielverbindung.
l -NMR (400MHz, DMF-d7): δ = 3.57 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 2H), 7.45 (t, IH), 7.56 (t, IH), 7.66 (d, IH), 7.72 (t, IH), 8.17 (d, IH), 8.21 (d, IH), 8.34 - 8.42 (m, 4H), 10.15 (s, IH), 11.64 (s, IH), 12.46 (s, IH).
MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+ HPLC (Methode A): Rt = 4.74 min
Die Beispiele 4 bis 6 können aus den entsprechenden Edukten nach den oben beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Figure imgf000025_0001
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in vz'tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:
1. Humaner KiSS-1 Rezeptor-Assay
Zur Entwicklung eines biologischen Assays wird ein Fusionsprotein des humanen KiSS-1 Rezeptors (Accession #AB051065) und der humanen Gαl6.cDNA (Accession #M63904) in pcDNA3.1 (Invitrogen) Moniert. Das Konstrukt wird mittels Lipofectamine (laut Versuchsbeschreibung des Herstellers Invitrogen) stabil in eine CHO Zelle transfiziert, die das mitochondriale Aequorin exprimiert. KiSS-1 Rezeptor exprimierende Klone werden in G418 (lmg/ml; GLBCO) selektiert. Die Klone werden in 45 % Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium, 45 % F12 (DMEM/F12) und 10 % fötalem Kälberserum bei 37°C in 5% C02 bei 100 % Luftfeuchtigkeit kultiviert. Zur Substanztestung werden 2000 Zellen/Loch in 35 μl Kulturmedium (DMEM/F12 mit 1 % FBS) in 384-Lochplatten ausgesät und für 48 Stunden kultiviert. Das Kulturmedium wird dann durch eine Tyrodelösung ersetzt (Cafty-Puffer pH 7.4; PAA Laboratories GmbH). Zellen werden dann für 4 Stunden mit Coelenteracine (1 μg/ml) in 2 mM Calciumchlorid Tyrode inkubiert. In DMSO gelöste Substanzen werden in Tyrode mit 0.1 % Rinder Albumin verdünnt und den Zellkulturen zugegeben (maximal 10 μM Substanz). Die Zellen werden dann mit 5 nM des amidierten KiSS-1 Peptides (H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-amid) stimuliert. Die maximale DMSO Konzentration im Test beträgt 1 %. Die rezeptorvermittelte Änderung der Lumineszenz wird mit einem Kamera-Photomultipliersystem delektiert.
2. Ratten KiSS-1 Rezeptor-Assay
Zur Entwicklung eines biologischen Assays wird ein Fusionsprotein des Ratten KiSS-1 Rezeptors (Accession #AB051066) und der humanen Gαι6.cDNA (Accession #M63904) in pcDNA3.1 (Invitrogen) Moniert. Das KonstruM wird mittels Lipofectamine (laut Versuchsbeschreibung des Herstellers Invitrogen) stabil in eine CHO Zelle transfiziert, die das mitochondriale Aequorin exprimiert. KiSS-1 Rezeptor exprimierende Klone werden in G418 (1 mg/ml; GIBCO) selektiert. Die Klone werden in 45 % Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium, 45 % F12 (DMEM/F12) und 10 % fötalem Kälberserum bei 37°C in 5 % C02 bei 100 % Luftfeuchtigkeit kultiviert. Zur Substanztestung werden 2000 Zellen/Loch in 35 μl Kulturmedium (DMEM/F12 mit 1 % FBS) in 384-Lochplatten ausgesät und für 48 Stunden kultiviert. Das Kulturmedium wird dann durch eine Tyrodelösung ersetzt (Cafty-Puffer pH7.4; PAA Laboratories GmbH). Zellen werden dann für 4 Stunden mit Coelenteracine (1 μg/ml) in 2mM Calciumchlorid Tyrode inkubierf . In DMSO gelöste Substanzen werden in Tyrode mit 0.1 % Rinder Albumin verdünnt und den Zellkulturen zugegeben (maximal 10 μM Substanz). Die Zellen werden dann mit 5 nM des amidierten KiSS-1 Peptides (H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-amid) stimuliert. Die maximale DMSO Konzentration im Test beträgt 1 %. Die rezeptorvermittelte Änderung der Lumineszenz wird mit einem Kamera-Photomultipliersystem detektiert.
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten (Humaner KiSS-1 Rezeptor) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben:
Tabelle A
Figure imgf000027_0001
Die in v/vo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:
1. Akuter Schmerz
Akuter Schmerz wird mit einer heißen Platte hauptsächlich ah Ratten getestet. Hierfür werden hauptsächlich 2 Testverfahren eingesetzt. In dem klassischen Testverfahren werden Ratten auf eine heiße Oberfläche (52 bis 56°C) gesetzt und die Zeit bis zum nozifensiven Verhalten (z.B. Lecken der Pfoten, Heben der Pfoten) gemessen. Bei dem anderen Testverfahren wird die Ratte auf eine nicht vorgewärmte Platte gesetzt, die dann langsam erwärmt wird, bis die Ratte anfängt eine Hinterpfote zu lecken. Die Temperatur, bei der die Ratte beginnt die Pfoten zu lecken, ist ein Maß für die Schmerzschwelle.
Substanzbehandelte Tiere werden mit lösungsmittelbehandelten Tieren verglichen. Substanzapplikation erfolgt zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Routen (i.V., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) vor der Schmerztestung.
2. Persistierender Schmerz
Persistierender Schmerz wird mit dem Formalin- oder dem Capsaicin-Test untersucht (haupt- sächlich an Ratten). Eine 1 bis 5 %ige Formalinlösung oder 10-100 μg Capsaicin werden in eine Hinterpfote injiziert. Nach der InjeMion von Formalin oder Capsaicin zeigen die Tiere nozifensives Verhalten z.B. Lecken, Beißen und Zucken der Pfote. Die Anzahl der nozifensiven Reaktionen innerhalb von 90 Minuten ist ein Maß für die Schmerzintensität.
Substanzbehandelte Tiere werden mit lösungsmittelbehandelten Tieren verglichen. Substanz- applikation erfolgt zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Routen (i.V., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) vor der Verabreichung von Formalin oder Capsaicin.
3. Neuropathischer Schmerz
Neuropathischer Schmerz kann tierexperimentell durch unilaterale Schädigung des Nervus ischiadicus (hauptsächlich an Ratten) verursacht werden. Die Operation erfolgt an narkotisierten Tieren. So kann die Schädigung des Nervus ischiadicus durch eine leicht konstrüctive Ligatur um den Nervus ischiadicus ausgelöst werden (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107). Alternativ kann eine Ligatur dadurch gesetzt werden, dass ca. die Hälfte der Neuronen fest zusammengeschnürt werden (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218). In einem weiteren Verfahren werden die L5 und L6 Spinalnerven oder nur der L5 Spinalnerv durchtrennt oder durch eine konstriktive Ligatur geschädigt (Kim S.H.; Chung, J.M, Pain 50 (3) (1992): 355-363). Die vierte Variante ist ein Axotomie-Modell. Hier werden 2 der 3 terminalen Verzweigungen des Nervus ischiadicus (Nervus tibialis und Nervus peroneus communis) durchtrennt, wobei der Nervus suralis unverletzt bleibt. In einem weiteren Axotomie-Modell wird nur der Nervus tibialis durchtrennt, wobei der Nervus suralis und der Nervus peroneus communis unverletzt bleiben. Kontrolltiere werden einer 'Sham Operation' ohne Nervenschädigung unterzogen.
Nach der Nervenschädigung kommt es post-operativ zur chronischen mechanischen Allodynie, Kälte-Allodynie wie auch zu einer thermalen Hyperalgesie. Die mechanische Allodynie wird mittels eines Druck-Transduktors (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Lac-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hörby, Sweden) bestimmt. Die thermale Hyperalgesie wird mittels einer Hitzequelle (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy) oder einer Kälteplatte von 5 bis 10°C untersucht. Die nozifensiven ReaMionen werden gezählt und sind ein Maß der Schmerzintensität.
Ein weiteres Modell für Kälte-induzierten Schmerz ist die plantare Applikation von Aceton. Hier wird die Zahl und die Dauer der nozifensiven Reaktionen gemessen.
Chronischer Schmerz kann auch mittels Untersuchung des zirkadianen Rhythmus (Surjo and Arndt, Universität zu Köln, Cologne, Germany) und durch Untersuchung des Gangs (Pfotenabdrücke; Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54) evaluiert werden.
Substanzbehandelte Tiere werden mit 'Sham-operierten' und lösungsmittelbehandelten Tieren verglichen. Substanzapplikation erfolgt zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Routen (i.V., i.p., p.o., i.t, i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) vor der Schmerztestung.
4. Entzündlicher Schmerz
Entzündlicher Schmerz kann z.B. in Ratten durch InjeMion von 0.75 mg Carrageen oder komplettem Freunds Adjuvans in eine Hinterpfote ausgelöst werden. Die Tiere entwickeln ein Ödem, eine mechanische Allodynie und eine thermische Hyperalgesie. Die mechanische Allodynie wird mittels eines Druck-TransduMors (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc- Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hörby, Sweden) bestimmt. Die thermale Hyperalgesie wird mittels einer Hitzequelle (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. OzaM, University of California, USA) evaluiert. Zur Ödembestimmung werden 2 Methoden eingesetzt: 1. Nach Tötung des Tieres wird die Hinterpfote entfernt und gewogen. 2. Die Vergrößerung des Pfotenvolumens wird mit einem Plethysmograph ermittelt (Ugo Basile, Comerio, Italy). Substanzbehandelte Tiere werden mit Tieren ohne Entzündungen und lösungsmittelbehandelten Tieren verglichen. Substanzapplikation erfolgt zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Routen (i.V., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) vor der Schmerztestung.
5. Diabetischer neuropathischer Schmerz
Ratten, die intraperitoneal 50 bis 80 mg/kg Streptozoticin verabreicht bekommen, entwickeln innerhalb von 1-3 Wochen eine Hyperglykämie und eine mechanische Allodynie. Die mechanische Allodynie wird mittels eines Druck-Transduktors (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc. -Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hörby, Sweden) bestimmt.
Substanzbehandelte Tiere werden mit diabetischen und nicht-diabetischen lösungsmittelbehandelten Tieren verglichen. Substanzbehandlung erfolgt zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Routen (i.V., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c, intradermal, transdermal) vor der Schmerztestung. 6. Urologische Funktionsstörungen
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Funktionsstörungen kann in geeigneten' in vitro und in vivo Systemen untersucht werden, wie sie zum Beispiel in WO 03/14064 beschrieben sind:
a) Messung der Inhibition der Capsaicin-induzierten KontraMion an isolierten Blasen der männlichen Wistar-Ratte.
b) Cystometrische Messungen im Modell einer Capsaicin-induzierten hyperaMiven Blase in anaesthisierten weiblichen Sprague-Dawley-Ratten.
c) Cystometrische Messungen in einem Cystitis-Modell in weiblichen Sprague-Dawley-Ratten.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine PressMaft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung
500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglykol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglykol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzun :
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für InjeMions- zwecke.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000033_0001
in welcher
R1 für Amino oder -NHC(=0)R5 steht,
R2 für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heteroaryl gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,
R5 für Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel
Figure imgf000033_0002
steht, wobei Alkyl gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl substituiert ist,
und
wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Amino oder -NHC(=0)R5 steht,
R2 für 5- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heteroaryl gegebenenfalls bis zu 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxycarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht,
R5 für Alkyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel
Figure imgf000034_0001
steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls mit bis zu 3 Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl substituiert ist,
und
wobei * für die AnMiüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Amino oder -NHC(=0)R5 steht,
R2 für Thienyl, Furyl oder Isoxazolyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Alkyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0001
steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls mit Methoxy substituiert ist,
und
wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000036_0001
in welcher
R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000036_0002
in welcher
R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
umgesetzt wird und die resultierende Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu einem ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze umgesetzt wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens- einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen.
8. > Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz- zuständen.
9- Verfahren zur Bekämpfung von Schmerzzuständen in Menschen und Tieren durch
Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von urologischen FunMionsstörungen.
11. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von urologischen FunMionsstörungen.
12. Verfahren zur Bekämpfung von urologischen FunMionsstörungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge- mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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