DE102020126210A1 - Plant and method for microwave vacuum drying, in particular microwave freeze drying, of products with, in particular pharmaceutical, active ingredients in containers, such as vials, carpules, bottles, pre-filled syringes, preferably in batch operation - Google Patents

Plant and method for microwave vacuum drying, in particular microwave freeze drying, of products with, in particular pharmaceutical, active ingredients in containers, such as vials, carpules, bottles, pre-filled syringes, preferably in batch operation Download PDF

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Abstract

Anlage zur Mikrowellen-Vakuumtrocknung, insbesondere Mikrowellen-Gefriertrocknung von Produkten mit, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoffen in Behältern, wie zum Beispiel Vials, Karpulen, Fläschchen, Fertigspritzen, vorzugsweise im Batch-Betrieb.Plant for microwave vacuum drying, in particular microwave freeze drying of products with, in particular pharmaceutical, active ingredients in containers, such as vials, carpules, bottles, pre-filled syringes, preferably in batch operation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Anlage und ein Verfahren zur Mikrowellen-Vakuumtrocknung, insbesondere Mikrowellen-Gefriertrocknung, von Produkten mit, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoffen in Behältern, wie zum Beispiel Vials, Karpulen, Fläschchen, Fertigspritzen, vorzugsweise im Batch-Betrieb und insbesondere einen Aufbau und ein Verfahren zur schnellen und produktschonenden Trocknung, insbesondere Mikrowellen(Mw)-Gefriertrocknung, von Wirkstoffen in Vials/Ampullen, insbesondere in Multimode-Batchanlagen. Die Produkte können jeweils einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten. Bei den pharmazeutischen Wirkstoffen kann es sich insbesondere um aktive pharmazeutische Wirkstoffe handeln. Ganz allgemein können die Wirkstoffe etc. in Behältern, wie z. B. Karpulen, allgemein Fläschchen, Fertigspritzen, Vials etc., enthalten sein.The present invention relates to a system and a method for microwave vacuum drying, in particular microwave freeze drying, of products with, in particular pharmaceutical, active ingredients in containers, such as vials, carpules, bottles, pre-filled syringes, preferably in batch operation and in particular a structure and a method for fast and product-friendly drying, in particular microwave (Mw) freeze drying, of active substances in vials/ampoules, in particular in multimode batch systems. The products can each contain one or more active ingredients. The pharmaceutically active substances can in particular be active pharmaceutically active substances. In general, the active ingredients, etc. in containers such. B. cartridges, bottles in general, pre-filled syringes, vials, etc., may be included.

Gefriertrocknung ist das übliche Verfahren, um aktive pharmazeutische Wirkstoffe zu trocknen und zu stabilisieren.Freeze drying is the usual method to dry and stabilize active pharmaceutical ingredients.

Immer mehr Wirkstoffe basieren auf biotechnologischen Verfahren. Ihre molekulare Struktur wird immer komplexer und die Trocknungszeiten in der konventionellen Gefriertrocknung werden immer kritischer. Übliche Trocknungszeiten in konventionellen Mehretagen-Gefriertrocknern liegen im Bereich von 50-70h.More and more active ingredients are based on biotechnological processes. Their molecular structure is becoming more and more complex and the drying times in conventional freeze drying are becoming increasingly critical. Usual drying times in conventional multi-level freeze dryers are in the range of 50-70 hours.

Es besteht ein großes Interesse an alternativen Gefriertrocknungsverfahren, um die Trocknungszeit zu reduzieren als auch um produktschonender zu trocknen.There is great interest in alternative freeze-drying methods to reduce drying time and to dry more gently.

In der Wirkstoffentwicklung werden derzeit Proteinlösungen entwickelt, deren Wirkungsweise hoch selektiv in Stoffwechselvorgänge eingreifen kann. Diese neuen Wirkstoffgenerationen sind allerdings auch wesentlich empfindlicher in der Trocknung, wobei vorzugsweise Trocknungstemperaturen oberhalb von 20-40°C für längere Zeiträume zu vermeiden sind. Konventionelle Trocknungen von 50-70h bedeuten eine lange Verweildauer in der Endtrocknung bei Temperaturen über dem Gefrierpunkt, typischerweise bei ca. 20-40\°C und darüber. Durch den lang anhaltenden thermischen Stress in der Endtrocknung werden die Überlebensraten dieser neuen Wirkstoffgeneration nennenswert beeinträchtigt.In the development of active ingredients, protein solutions are currently being developed whose mode of action can intervene highly selectively in metabolic processes. However, these new generations of active ingredients are also significantly more sensitive during drying, and drying temperatures above 20-40° C. should preferably be avoided for longer periods of time. Conventional drying of 50-70h means a long dwell time in the final drying at temperatures above the freezing point, typically at approx. 20-40\°C and above. The survival rates of this new generation of active ingredients are significantly impaired by the long-lasting thermal stress in the final drying stage.

Mit Mikrowellen-Gefriertrocknung können diese Trocknungszeiten drastisch verkürzt werden (Faktor ca. 6-10x). Somit ist die Mikrowellen-Gefriertrocknung nicht nur wirtschaftlicher, sondern auch produktschonender für die neue Wirkstoffgeneration.With microwave freeze drying, these drying times can be drastically reduced (factor approx. 6-10x). Microwave freeze-drying is therefore not only more economical, but also gentler on the product for the new generation of active ingredients.

In DE102006051656 B4 ist bereits ein Vakuum-TopLoader offenbart, der in mehreren Ebenen z.B. Membranmodule trocknet, die sich kreisförmig um eine Achse drehen. Die Drehachse ist mit einer Gewichtsmesseinrichtung verbunden, so dass der Gewichtsverlust während der Mikowellentrocknung überwacht werden kann. Darüber hinaus ist auf jeder Ebene ein Pyrometer angeordnet, so dass die Temperaturen der Membranmodule gemessen werden können.In DE102006051656 B4 a vacuum top loader has already been disclosed which, for example, dries membrane modules on several levels, which rotate in a circle around an axis. The axis of rotation is connected to a weight measuring device so that the weight loss during microwave drying can be monitored. In addition, a pyrometer is arranged on each level so that the temperatures of the membrane modules can be measured.

Für die Wirkstofftrocknung in Vials wird der Aufbau mit ähnlichen Merkmalen benutzt.The structure with similar characteristics is used for the drying of active substances in vials.

Die Infrarot-Temperaturmessung muss jedoch so abgestimmt sein, dass eine repräsentative Produkttemperatur in den Vials gemessen werden kann.However, the infrared temperature measurement must be coordinated in such a way that a representative product temperature can be measured in the vials.

Grundsätzlich lässt sich die Mw-Leistungsaufnahme in einer Ebene und bei kreisförmig angeordneten Vials so einstellen, dass alle Vials die gleiche Mw-Energieaufnahme am Ende der Trocknung haben und somit die Trocknungsergebnisse von jedem Vial gleich sind.In principle, the Mw power consumption in one plane and with vials arranged in a circle can be set in such a way that all vials have the same Mw energy consumption at the end of drying and the drying results of each vial are therefore the same.

Jedoch ist die Mw-Modenverteilung in verschiedenen Ebenen nicht gleich, welche eine reduzierte bzw. erhöhte Energieaufnahme in der jeweiligen unteren bzw. oberen Ebene zur Referenzebene bedeutet.However, the Mw mode distribution is not the same in different planes, which means a reduced or increased energy consumption in the respective lower or upper plane to the reference plane.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine einheitliche oder einheitlichere Trocknung von, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoffen in Behältern, wie zum Beispiel Vials, Karpulen, Fläschchen, Fertigspritzen, vorzugsweise im Batch-Betrieb, zu ermöglichen.The present invention is therefore based on the object of enabling uniform or more uniform drying of, in particular pharmaceutical, active substances in containers, such as for example vials, carpules, bottles, ready-to-use syringes, preferably in batch operation.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gemäß einem ersten Aspekt gelöst durch eine Anlage zur Mikrowellen-Vakuumtrocknung, insbesondere Mikrowellen-Gefriertrocknung, von Produkten mit, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoffen in Behältern, wie zum Beispiel Vials, Karpulen, Fläschchen, Fertigspritzen, vorzugsweise im Batch-Betrieb, aufweisend:

  • - einen für Mikrowellen undurchlässigen Vakuumbehälter mit einem Heiz-/Kühlmantel sowie einem daran angeschlossenen Heiz-/Kühlaggregat zum Kühlen eines zu trocknenden Produkts mit einem Wirkstoff,
  • - ein an den Vakuumbehälter angeschlossenes Vakuumsystem zum Erzeugen eines Vakuums in dem Vakuumbehälter,
  • - einen in dem Vakuumbehälter um eine, vorzugsweise mittig angeordnete, Drehachse drehbar angeordneten oder anordbaren, steuerbar drehbaren Ladungsträger für das zu trocknende Produkt mit dem Wirkstoff, wobei der Ladungsträger mindestens zwei Ladungsträgerebenen aufweist,
  • - mindestens eine Mikrowellenerzeugungseinrichtung,
  • - mindestens eine Mikrowelleneinkoppeleinrichtung zum Einkoppeln der von der mindestens einen Mikrowellenerzeugungseinrichtung erzeugten Mikrowellen in den Vakuumbehälter,
  • - mindestens eine Mikrowellen-Phasenverschiebungseinrichtung zur Verschiebung der Phase der von der mindestens einen Mikrowellenerzeugungseinrichtung erzeugten Mikrowellen und/oder mindestens eine Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung zur Änderung der Frequenz der von der mindestens einen Mikrowellenerzeugungseinrichtung erzeugten Mikrowellen,
  • - mindestens eine IR-Temperaturmesseinrichtung je Ladungsträgerebene zur kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Messung der Produkttemperatur des zu trocknenden Produkts mit dem Wirkstoff in dem Behälter und
  • - eine Steuereinrichtung zur Verschiebung der Mikrowellen-Phase mittels der mindestens einen Mikrowellen-Phasenverschiebungseinrichtung und/oder Änderung der Mikrowellen-Frequenz mittels der mindestens einen Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung, wenn die in den verschiedenen Ladungsträgerebenen mittels der IR-Temperaturmesseinrichtungen gemessenen Produkttemperaturen voneinander abweichen, derart, dass die Abweichung oder die Summe der Abweichungen zwischen den in den verschiedenen Ladungsträgerebenen gemessenen Produkttemperaturen minimal wird.
According to the invention, this object is achieved according to a first aspect by a system for microwave vacuum drying, in particular microwave freeze drying, of products with, in particular pharmaceutical, active ingredients in containers, such as vials, carpules, bottles, pre-filled syringes, preferably in batch operation, having:
  • - a microwave-impermeable vacuum container with a heating/cooling jacket and a heating/cooling unit connected to it for cooling a product to be dried with an active substance,
  • - a vacuum system connected to the vacuum vessel for creating a vacuum in the vacuum vessel,
  • a charge carrier for the material to be dried, which is arranged or can be arranged such that it can be rotated about a preferably centrally arranged axis of rotation and is rotatable in a controllable manner Product with the active ingredient, where the charge carrier has at least two charge carrier levels,
  • - at least one microwave generating device,
  • - at least one microwave coupling device for coupling the microwaves generated by the at least one microwave generating device into the vacuum container,
  • - at least one microwave phase shifting device for shifting the phase of the microwaves generated by the at least one microwave generating device and/or at least one microwave frequency changing device for changing the frequency of the microwaves generated by the at least one microwave generating device,
  • - At least one IR temperature measuring device per charge carrier level for continuous or discontinuous measurement of the product temperature of the product to be dried with the active substance in the container and
  • - a control device for shifting the microwave phase by means of the at least one microwave phase shifting device and/or changing the microwave frequency by means of the at least one microwave frequency changing device if the product temperatures measured in the different charge carrier levels by means of the IR temperature measuring devices deviate from one another, such, that the deviation or the sum of the deviations between the product temperatures measured in the different charge carrier levels becomes minimal.

Weiterhin wird diese Aufgabe gemäß einem zweiten Aspekt gelöst durch ein Verfahren zur Mikrowellen-Vakuumtrocknung, insbesondere Mikrowellen-Gefriertrocknung, von Produkten mit, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoffen in Behältern, wie zum Beispiel Vials, Karpulen, Fläschchen, Fertigspritzen, vorzugsweise im Batch-Betrieb, umfassend:

  • - Anordnen von Behältern mit einem zu trocknenden Produkt mit einem, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoff auf einem Ladungsträger mit mindestens zwei Ladungsträgerebenen in einem Vakuumbehälter, wobei der Ladungsträger um eine, vorzugweise mittig angeordnete, Drehachse in dem Vakuumbehälter angeordnet ist,
  • - Kühlen der Wand des Vakuumbehälters und Reduzieren des Drucks im Vakuumbehälter auf ein Vakuumniveau, um das zu trocknende Produkt mit dem Wirkstoff über das Vakuum ein- oder nachzufrieren,
  • - Drehen des Ladungsträgers mit den Behältern um die Drehachse unter gleichzeitiger Einstrahlung von Mikrowellen mit einer vorgegebenen Phase und einer Frequenz zur Trocknung edes zu trocknenden Produkts mit dem Wirkstoff,
  • - kontinuierliches oder diskontinuierliches Messen der Produkttemperatur des zu trocknenden Produkts mit dem Wirkstoff in dem Behälter in jeder der Ladungsträgerebenen während der Trocknung und
  • - Verschieben der Phase und/oder Ändern der Frequenz während der Trocknung, wenn die in den verschiedenen Ladungsträgerebenen gemessenen Produkttemperaturen voneinander abweichen, derart, dass die Abweichung oder die Summe der Abweichungen zwischen den in den verschiedenen Ladungsträgerebenen gemessenen Produkttemperaturen minimal wird.
Furthermore, this object is achieved according to a second aspect by a method for microwave vacuum drying, in particular microwave freeze drying, of products with, in particular pharmaceutical, active ingredients in containers, such as vials, carpules, bottles, pre-filled syringes, preferably in batch operation, full:
  • - arranging containers with a product to be dried with an, in particular pharmaceutical, active ingredient on a charge carrier with at least two charge carrier levels in a vacuum container, the charge carrier being arranged around an axis of rotation, preferably arranged centrally, in the vacuum container,
  • - cooling the wall of the vacuum container and reducing the pressure in the vacuum container to a vacuum level in order to freeze or post-freeze the product to be dried with the active substance via the vacuum,
  • - rotating the charge carrier with the containers around the axis of rotation while simultaneously irradiating microwaves with a predetermined phase and frequency for drying the product to be dried with the active substance,
  • - continuously or discontinuously measuring the product temperature of the product to be dried with the active substance in the container in each of the charge carrier planes during the drying and
  • - Shifting the phase and/or changing the frequency during drying if the product temperatures measured in the different charge carrier levels deviate from each other, such that the deviation or the sum of the deviations between the product temperatures measured in the different charge carrier levels becomes minimal.

Bei der Anlage kann vorgesehen sein, dass der Vakuumbehälter mindestens einen Sichtstutzen aufweist und die Anlage ferner mindestens eine Kamera für eine Sichtprüfung durch den Sichtstutzen aufweist.In the system, it can be provided that the vacuum container has at least one viewing port and the system also has at least one camera for a visual inspection through the viewing port.

Vorteilhafterweise ist die mindestens eine Mikrowellenerzeugungseinrichtung zur Erzeugung von Mikrowellen mit einer Frequenz in einem Bereich von 2400 bis 2500 MHz gestaltet.The at least one microwave generating device is advantageously designed to generate microwaves with a frequency in a range from 2400 to 2500 MHz.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform ist die mindestens eine Mikrowellenerzeugungseinrichtung ein Magnetron, insbesondere ein 2450 MHz-Magnetron, oder ein Halbleitergenerator.According to a particular embodiment, the at least one microwave generating device is a magnetron, in particular a 2450 MHz magnetron, or a semiconductor generator.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform weist die mindestens eine Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung mindestens einen induktiven Stift auf.According to a further particular embodiment, the at least one microwave frequency changing device has at least one inductive pin.

Insbesondere kann dabei vorgesehen sein, dass die mindestens eine Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung einen Frequenzzähler aufweist.In particular, it can be provided that the at least one microwave frequency changing device has a frequency counter.

Günstigerweise weist jede der Ladungsträgerebenen eine kreis- oder ringförmige Scheibe mit Öffnungen zur Halterung der Behälter im Kreis in einer oder mehreren Reihen um die Drehachse auf. Vorzugsweise sind die Scheiben bzw. Öffnungen zur Befestigung der Vials an deren Hälsen gestaltet, damit keine zusätzlichen Störeinflüsse auf das Vial einwirken können und der freie Zugang zur IR-Temperaturmesseinrichtung und Mantelheizung /-kühlung sichergestellt ist.Conveniently, each of the charge carrier planes has a circular or ring-shaped disc with openings for holding the containers in a circle in one or more rows around the axis of rotation. The discs or openings for fastening the vials to their necks are preferably designed so that no additional interference can affect the vial and free access to the IR temperature measuring device and jacket heating/cooling is ensured.

Insbesondere kann dabei vorgesehen sein, dass die Anlage ferner einen Verschlussmechanismus zum Verschließen der Behälter und der aufgesetzten Verschlussstopfen nach Abschluss der Trocknung aufweist.In particular, it can be provided that the system also has a locking mechanism for locking the containers and the sealing plugs placed thereon after the drying is complete.

Vorzugsweise weist der Verschlussmechanismus eine obere Druckscheibe oberhalb der oberen oder obersten Ladungsträgerebene und eine untere Druckscheibe unterhalb der unteren oder untersten Ladungsträgerebene auf, wobei die Druckscheiben in der Höhe gesteuert verfahrbar sind, um die Behälter auf den Ladungsträgerebenen dazwischen zu verpressen und die aufgesetzten Verschlussstopfen vollständig zu schließen.The closure mechanism preferably has an upper pressure disk above the upper or top load carrier level and a lower pressure disk below the lower or bottom load carrier level, with the pressure disks being height-controlled and movable in order to press the containers on the load carrier levels between them and completely close the sealing plugs that have been put on conclude.

Vorteilhafterweise ist die mindestens eine IR-Temperaturmesseinrichtung eine IR-Kamera oder ein IR-Pyrometer.The at least one IR temperature measuring device is advantageously an IR camera or an IR pyrometer.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform ist die Steuereinrichtung gestaltet, um das Heiz-/Kühlaggregat so anzusteuern, dass die Wandtemperatur des Vakuumbehälters während des Trocknungsbetriebs auf dem gleichen Niveau wie die mittels der mindestens einen IR-Temperaturmesseinrichtung gemessenen Produkttemperatur nachgefahren wird.According to a further particular embodiment, the control device is designed to control the heating/cooling unit in such a way that the wall temperature of the vacuum container during the drying operation is tracked at the same level as the product temperature measured by the at least one IR temperature measuring device.

Bei dem Verfahren kann vorgesehen sein, dass während der Trocknung die Wandtemperatur des Vakuumbehälters auf dem gleichen Niveau wie die gemessene Produkttemperatur nachgefahren wird.In the method, it can be provided that the wall temperature of the vacuum container is tracked at the same level as the measured product temperature during drying.

Günstigerweise werden die Behälter hängend angeordnet.Conveniently, the containers are arranged hanging.

Schließlich kann vorgesehen sein, dass die Behälter mit aufgesetzten Verschlussstopfen versehen sind oder versehen werden und nach der Trocknung durch Druck von oben und von unten zum vollständigen Schließen der Verschlussstopfen verpresst werden.Finally, it can be provided that the containers are provided or will be provided with attached sealing plugs and, after drying, are pressed by pressure from above and below to completely close the sealing plugs.

Der vorliegenden Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, dass die Mikrowellen-Feldverteilung durch Phasenverschiebung und/oder Frequenzänderung der Mikrowellen verändert werden kann.The present invention is based on the surprising finding that the microwave field distribution can be changed by changing the phase and/or frequency of the microwaves.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den beigefügten Ansprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung, in der mehrere Ausführungsbeispiele anhand der schematischen Zeichnungen im Einzelnen erläutert werden. Dabei zeigt:

  • 1 eine Querschnittsansicht von einer Anlage zur Mikrowellen-Gefriertrocknung von Produkten mit pharmazeutischen Wirkstoffen in Vials im Batch-Betrieb gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
  • 2 Einzelheiten der Anlage von 1 in Seitenansicht (links) sowie in Draufsicht (rechts);
  • 3 eine Graphik von beispielhaften Verläufen von tatsächlicher Produkttemperatur, mittels eines IR-Pyrometers gemessener Produkttemperatur und gefahrener Wandtemperatur eines Vakuumbehälters der Anlage;
  • 4 eine Seitenansicht eines beispielhaften Ladungsträgers gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
  • 5 eine Seitenansicht von Vials, in einer Ladungsträgerebene hängend, gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung; und
  • 6 eine Seitenansicht von einem mit Vials beladenen Ladungsträger und einen Verschlussmechanismus gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Further features and advantages of the invention result from the appended claims and from the following description, in which several exemplary embodiments are explained in detail with reference to the schematic drawings. It shows:
  • 1 a cross-sectional view of a system for microwave freeze-drying of products with pharmaceutical active ingredients in vials in batch operation according to a particular embodiment of the present invention;
  • 2 Details of the installation of 1 in side view (left) and top view (right);
  • 3 a graph of exemplary curves of actual product temperature, product temperature measured by means of an IR pyrometer and driven wall temperature of a vacuum container of the plant;
  • 4 a side view of an exemplary load carrier according to a particular embodiment of the present invention;
  • 5 a side view of vials hanging in a charge carrier level, according to a particular embodiment of the present invention; and
  • 6 a side view of a load carrier loaded with vials and a closure mechanism according to a particular embodiment of the present invention.

1 zeigt Komponenten einer Anlage 10 zur Mikrowellen-Gefriertrocknung von Produkten 12 mit pharmazeutischen Wirkstoffen in Vials 14 im Batch-Betrieb gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. 1 shows components of a system 10 for microwave freeze-drying of products 12 with active pharmaceutical ingredients in vials 14 in batch operation according to a particular embodiment of the present invention.

Die Anlage 10 weist einen für Mikrowellen undurchlässigen Vakuumbehälter 16 mit einem Heiz-/Kühlmantel 18 sowie einem daran angeschlossenen Heiz-/Kühlaggregat 20 zum Kühlen des zu trocknenden Produkts 12 mit Wirkstoff, ein an dem Vakuumbehälter angeschlossenes Vakuumsystem (nicht gezeigt) zum Erzeugen eines Vakuums in dem Vakuumbehälter 16, einen in dem Vakuumbehälter 16 um eine mittig angeordnete Drehachse 22 steuerbar drehbaren Ladungsträger 24 für das zu trocknende Produkt 12 mit Wirkstof, wobei der Ladungsträger 24 in dem gezeigten Beispiel zwei Ladungsträgerebenen 24a und 24b aufweist, eine Mikrowellenerzeugungseinrichtung 26, eine Mikrowelleneinkoppeleinrichtung 28 zum Einkoppeln der von der Mikrowellenerzeugungseinrichtung 26 erzeugten Mikrowellen in den Vakuumbehälter 16, eine Mikrowellen-Phasenverschiebungseinrichtung 30 zur gesteuerten Verschiebung der Phase der von der Mikrowellenerzeugungseinrichtung 26 erzeugten Mikrowellen und eine Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung zur gesteuerten Änderung der Frequenz der von der Mikrowellenerzeugungseinrichtung 28 erzeugten Mikrowellen, eine IR-Temperaturmesseinrichtung 34 je Ladungsträgerebene 24a und 24b zur kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Messung der Produkttemperatur eines Produkts mit dem Wirkstoff in dem Vial 14 und eine Steuereinrichtung (nicht gezeigt) zur Verschiebung der Mikrowellen-Phase mittels der Mikrowellen-Phasenverschiebungseinrichtung 30 und/oder Änderung der Mikrowellen-Frequenz mittels der Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung 32, wenn die in den verschiedenen Ladungsträgerebenen 24a und 24b mittels der IR-Temperaturmesseinrichtungen 34 gemessenen Produkttemperaturen voneinander abweichen, derart, dass die Abweichung zwischen denen den verschiedenen Ladungsträgerebenen 24a, 24b gemessenen Produkttemperaturen minimal wird, auf.The system 10 has a microwave-impermeable vacuum container 16 with a heating/cooling jacket 18 and a heating/cooling unit 20 connected thereto for cooling the product 12 to be dried with active substance, a vacuum system (not shown) connected to the vacuum container for generating a vacuum in the vacuum container 16, a charge carrier 24 that can be rotated in a controllable manner about a centrally arranged axis of rotation 22 in the vacuum container 16 for the product 12 to be dried with active substance, the charge carrier 24 having two charge carrier planes 24a and 24b in the example shown, a microwave generating device 26, a microwave coupling device 28 for coupling the microwaves generated by the microwave generating device 26 into the vacuum container 16, a microwave phase shifting device 30 for the controlled shifting of the phase of the microwaves generated by the microwave generating device 26 and a microwave frequency changing device for controlled changing of the frequency of the microwaves generated by the microwave generating device 28, an IR temperature measuring device 34 for each charge carrier level 24a and 24b for continuous or discontinuous measurement of the product temperature of a product with the active substance in the vial 14 and a control device (not shown) for shifting the microwaves - Phase by means of the microwave phase shifter 30 and/or change of the microwave frequency by means of the microwave frequency changing device 32 if the product temperatures measured in the different charge carrier levels 24a and 24b by means of the IR temperature measuring devices 34 deviate from one another in such a way that the deviation between the product temperatures measured on the different charge carrier levels 24a, 24b becomes minimal .

Der Vakuumbehälter 16 kann beispielsweise auch einen Sichtstutzen (nicht gezeigt) aufweisen und die Anlage 10 kann ferner mindestens eine Kamera (nicht gezeigt) für eine Sichtprüfung durch den Sichtstutzen aufweisen.The vacuum container 16 can also have a viewing port (not shown), for example, and the system 10 can also have at least one camera (not shown) for a visual inspection through the viewing port.

Im vorliegenden Beispiel umfasst die Mikrowellenerzeugungseinrichtung 26 einen Halbleitergenerator. Ein derartiger Halbleitergenerator bringt die Möglichkeit einer gesteuerten Frequenzänderung innerhalb eines Frequenzbereiches von beispielsweise 2400 bis 2500 MHz technologiebedingt mit, da er einen diskret gesteuerten Schwingkreis zur Frequenzerzeugung beinhaltet. Somit kann in diesem Beispiel die Frequenz dort direkt eingestellt werden.In the present example, the microwave generating device 26 includes a semiconductor generator. Such a semiconductor generator brings with it the possibility of a controlled frequency change within a frequency range of, for example, 2400 to 2500 MHz due to the technology, since it contains a discretely controlled oscillating circuit for frequency generation. Thus, in this example, the frequency can be set there directly.

Die Mikrowellen-Phasenverschiebungseinrichtung 30 umfasst in diesem Beispiel einen Phasenschieber (nicht gezeigt), der in einem Grundhohlleiter (nicht gezeigt) installiert ist. Dazu ist in dem Vakuumbehälter 16 eine Auskopplungsstelle 36 in den Grundhohlleiter vorgesehen. Der Phasenschieber kann zum Beispiel die Phase im Bereich von 0-180° verändern. Dies kann zum Beispiel über eine Kurzschlussplatte (nicht gezeigt) geschehen, die beispielsweise über einen Schrittmotor (nicht gezeigt) angesteuert wird bzw. ansteuerbar ist.The microwave phase shifter 30 in this example comprises a phase shifter (not shown) installed in a basic waveguide (not shown). For this purpose, a decoupling point 36 in the basic waveguide is provided in the vacuum container 16 . For example, the phase shifter can vary the phase in the range of 0-180°. This can be done, for example, via a short-circuit plate (not shown), which is controlled or can be controlled, for example, via a stepping motor (not shown).

Wie auch in den Beispielen gemäß den 2, 4, 5 und 6 gezeigt, weist jede der Ladungsträgerebenen 24a, 24b eine kreis- oder ringförmige Scheibe mit Öffnungen 38 zum Einhängen der Vials 14 im Kreis in einer oder mehreren Reihen um die Drehachse 22 auf. Die Öffnungen 38 oder zumindest ein Teil davon können/kann zum äußeren Rand und/oder zum inneren Rand gelegen sein und darin auch münden. Dann können die Vials 14 von der Seite her eingehängt werden. Dadurch hängen die Vials mit dem Produktkuchen (Das Ergebnis der Trocknung des Produkts wird auch als „Produktkuchen“ bezeichnet.) im unteren Teil der Vial frei im Mikrowellenfeld und sind nicht konduktiv in Kontakt mit anderen Materialien umgeben. Somit werden Fokuseffekte durch die Mikrowellen vermieden. Auch sind die Vials nahe an der Mantelfläche des Vakuumsbehälters, wodurch die Kälte- bzw. Wärmeleistung ungehinderten Zugang zu dem Produktkuchen der Vials hat.As in the examples according to the 2 , 4 , 5 and 6 shown, each of the charge carrier planes 24a, 24b has a circular or ring-shaped disk with openings 38 for hanging the vials 14 in a circle in one or more rows around the axis of rotation 22. The openings 38 or at least a part thereof can be located towards the outer edge and/or the inner edge and also open into them. Then the vials 14 can be hung in from the side. As a result, the vials with the product cake (the result of drying the product is also referred to as "product cake") hang freely in the microwave field in the lower part of the vial and are not surrounded by conductive contact with other materials. This avoids focus effects caused by the microwaves. The vials are also close to the outer surface of the vacuum container, which means that the cold or heat output has unimpeded access to the product cake in the vials.

Darüber hinaus weist die Anlage 10 einen Verschlussmechanismus 40 zum Verschließen der Vials 14 mit z.B. bereits vorab aufgesetzten Verschlussstopfen 42 nach Abschluss der Trocknung auf. Der Verschlussmechanismus 40 umfasst eine obere Druckscheibe 40a oberhalb der oberen Ladungsträger 24a und eine untere Druckscheibe 40b unterhalb der unteren Ladungsträgerebene 24b auf, wobei die Druckscheiben 40a und 40b in der Höhe mittels der Steuereinrichtung gesteuert verfahrbar sind, um die Vials 14 auf den Ladungsträgerebenen 24a und 24b dazwischen zu verpressen und die aufgesetzten Verschlussstopfen 42 vollständig zu schließen.In addition, the system 10 has a sealing mechanism 40 for sealing the vials 14 with, for example, sealing plugs 42 that have already been put on in advance after drying is complete. The closure mechanism 40 comprises an upper pressure disk 40a above the upper load carrier level 24a and a lower pressure disk 40b below the lower load carrier level 24b, wherein the pressure disks 40a and 40b can be moved in height in a controlled manner by means of the control device in order to enclose the vials 14 on the load carrier levels 24a and 24a 24b between them and to completely close the attached sealing plugs 42.

In diesem Beispiel umfassen die IR-Temperaturmesseinrichtungen 34 IR-Pyrometer.In this example, the IR temperature measurement devices include 34 IR pyrometers.

Die Steuereinrichtung ist gestaltet, um das Heiz-/Kühlaggregat 20 so anzusteuern, dass die Wandtemperatur des Vakuumbehälters 16 während des Trocknungsbetriebs auf dem gleichen Niveau wie die mittels der IR-Temperaturmesseinrichtungen 34 gemessenen Produkttemperatur nachgefahren wird.The control device is designed to control the heating/cooling unit 20 in such a way that the wall temperature of the vacuum container 16 is tracked during the drying operation at the same level as the product temperature measured using the IR temperature measuring devices 34 .

Der Vakuumbehälter kann z. B. Bestandteil eines Batch-Karussell-Mikrowellen-Gefriertrockners sein.The vacuum container can e.g. B. be part of a batch carousel microwave freeze dryer.

Typischerweise liegt die Mikrowellenleistungsdichte für 0,5 bis 2g Produktlösung (30-80% Wasseranteil) im Bereich von 0,25 bis 0,5W/g. Die erforderliche Mikrowellenleistung liegt unter der in WO 2015/057541 A1 genannten Leistung von 0,5 bis 8 kW/hr/kg. Bei einer typischen Beladung von 4 Ebenen mit je 100 Vials sowie 19 Produktbeladung pro Vial ergeben sich Mw-Leistungen im Bereich von 100-200W.Typically, the microwave power density for 0.5 to 2g of product solution (30-80% water content) is in the range of 0.25 to 0.5W/g. The required microwave power is below the in WO 2015/057541 A1 Mentioned power from 0.5 to 8 kW/hr/kg. With a typical loading of 4 levels with 100 vials each and 19 product loads per vial, Mw outputs in the range of 100-200W result.

Beispielsweise arbeiten 2450MHz-Magnetrons im Bereich von 2400 bis 2500MHz (Mittenfrequenz 2450MHz). Meist schwingen sie bei 2440 MHz an und erhöhen die Frequenz mit zunehmender Leistung. Da die Grundhohlleiter durch ihre Geometrie ebenso die Wellenlänge und somit die Frequenz beeinflussen, kann man z.B. über induktive Stifte gezielt die Frequenz verändern sowie die tatsächliche Frequenz im Hohlleiter auch beispielsweise über einen Frequenzzähler messen.For example, 2450MHz magnetrons operate in the 2400 to 2500MHz range (center frequency 2450MHz). Mostly they oscillate at 2440 MHz and increase the frequency with increasing power. Since the basic waveguide also influences the wavelength and thus the frequency due to its geometry, the frequency can be changed in a targeted manner, e.g. using inductive pins, and the actual frequency in the waveguide can also be measured using a frequency counter, for example.

Abhängig von der Frequenz ergeben sich dominante Mw-Feldmoden in dem Vakuumbehälter im Zusammenspiel mit den Einbauten und dem eingebrachten zu trocknenden Produkt. Die räumliche Verteilung der Mw-Feldmoden hängt von der Frequenz ab. Durch eine z.B. kreisförmige Bewegung der Vials mittels des Ladungsträgers können die Vials in eine jeweiligen Ebene Mw-Feldmaxima und -Feldminima durchlaufen und kann dadurch eine Mittelung erfolgen. Dennoch können Produktes in den Vials in der verschiedenen Ebenen bei einem Umlauf unterschiedliche Mw-Energiemengen aufnehmen und unterschiedlich trocknen. Durch Ändern der Frequenz können die Mw-Feldmoden räumlich in dem Vakuumbehälter verschoben werden und man kann die Energiebilanz der Ebenen mit z. B. den Vials beeinflussen. Wird bei einer bestimmten Frequenz z.B. die unterste Vial-Ebene in der Energieaufnahme beeinträchtigt, wird man dies durch einen geringeren Temperaturanstieg in der untersten Ebene (z.B. Ladungsträgerebene) im Vergleich zu den anderen Ebenen (z.B. Ladungsträgerebenen) z. B. mittels eines IR-Pyrometers oder einer IR-Kamera messen können. Durch Frequenzänderung können die Mw-Feldmoden im Raum so verschoben werden, dass die untere Ebene (Ladungsträgerebene) dann mehr Energieeintrag bekommt und der Temperaturanstieg ggf. unter Berücksichtigung von Toleranzen vergleichbar zu den anderen Ebenen (Ladungsträgerebenen) ist.Depending on the frequency, dominant Mw field modes result in the vacuum container in interaction with the internals and the product to be dried that is introduced. The spatial distribution of the Mw field modes depends on the frequency. For example, by moving the vials in a circular motion by means of the charge carrier, the vials can pass through in a respective plane Mw field maxima and field minima and a mit take place. Nevertheless, products in the vials on the various levels can absorb different amounts of Mw energy during one cycle and dry differently. By changing the frequency, the Mw field modes can be shifted spatially in the vacuum container and one can balance the planes with e.g. B. affect the vials. If, for example, the lowest vial level is impaired in terms of energy absorption at a certain frequency, this is indicated by a lower temperature rise in the lowest level (e.g. charge carrier level) compared to the other levels (e.g. charge carrier levels), e.g. B. can be measured using an IR pyrometer or an IR camera. By changing the frequency, the Mw field modes can be shifted in space in such a way that the lower level (charge carrier level) then receives more energy input and the temperature rise is comparable to the other levels (charge carrier levels), possibly taking tolerances into account.

Mit beispielsweise einem Phasenschieber können ebenso die Mw-Feldmodenverteilungen beeinflusst werden. Dies ist alternativ oder zusätzlich zur Mw-Frequenzänderung möglich.The Mw field mode distributions can also be influenced with a phase shifter, for example. This is possible as an alternative or in addition to changing the Mw frequency.

Da die Volumenausnutzung der Vials im Vakuumbehälter bei größeren Ladungsträger- bzw. Drehtellerdurchmessern fällt und ebenso das Produkthandling der Vials schwieriger wird, sind Ladungsträger- bzw. Drehtellergrößen im Bereich von beispielsweise ca. d=0.3m bis ca. d=1.4m sinnvoll. Die Zahl der nebeneinander angeordneten kreisförmigen Produktreihen je Ebene (Ladungsträgerebene) liegt typischerweise bei 2-3 Reihen und bei max 5-8 Reihen. Die Anzahl der Ebenen (Ladungsträgerebenen) liegt üblicherweise im Bereich von 1-32. Idealerweise wird in zwei Reihen pro Ebene (Ladungsträgerebene) gefahren, damit beispielweise ein IR-Pyrometer oder eine IR-Kamera auch noch die zweite Reihe messen kann (siehe 2).Since the volume utilization of the vials in the vacuum container decreases with larger load carriers or turntable diameters and product handling of the vials also becomes more difficult, load carriers or turntable sizes in the range from approx. d=0.3m to approx. d=1.4m, for example, make sense. The number of circular product rows arranged next to each other per level (load carrier level) is typically 2-3 rows and a maximum of 5-8 rows. The number of levels (carrier levels) is usually in the range of 1-32. Ideally, there are two rows per level (charge carrier level), so that an IR pyrometer or an IR camera, for example, can also measure the second row (see 2 ).

Die verwendeten IR-Pyrometer messen beispielsweise im Bereich von unter 10µm, in dem beispielhafte Quarzglas-Vials transparent sind. Die Emissionsleistungen des Produktes werden über -20°C besser, so dass die Genauigkeit der Messung bei ±4-8°C liegt. Ab +10°C liegen sie dann bei ±2°C. Bei +20°C liegen die Genauigkeiten typischerweise bei ±1°C.The IR pyrometers used measure, for example, in the range below 10 µm, in which exemplary quartz glass vials are transparent. The emission performance of the product improves above -20°C, so that the accuracy of the measurement is ±4-8°C. From +10°C they are then at ±2°C. At +20°C, the accuracies are typically around ±1°C.

Der Vakuumbehälter besitzt in diesem Beispiel einen Heiz- bzw. Kühlmantel, der an ein Heiz-/Kühlaggregat angeschlossen wird. Das Einfrieren der flüssigen Produktlösung innerhalb des Mw-Vakuumbehälters ist neben der Trocknung auch ein wichtiger Verfahrensschritt. Typischerweise wird von ca. 20°C auf unter -40°C mit ca. 0,25 bis 1,5°C/min eingefroren. Das Einfrieren geschieht vorzugsweise in vordefinierten Profilen, um das Eiskristallwachstum gezielt zu beeinflussen. Innerhalb des Einfrierens kann phasenweise auch die Mikrowellenleistung dazugeschaltet werden, um das Kristallwachstum sinnvoll zu beeinflussen. Das Einfrieren wird über beispielsweise IR(Infrarot)-Pyrometer in der Temperatur gemessen und vorzugsweise auch optisch beispielsweise an Sichtstutzen über Kameras überwacht.In this example, the vacuum container has a heating or cooling jacket that is connected to a heating/cooling unit. In addition to drying, the freezing of the liquid product solution inside the Mw vacuum container is also an important process step. Typically, freezing occurs from approx. 20°C to below -40°C at approx. 0.25 to 1.5°C/min. Freezing preferably takes place in predefined profiles in order to specifically influence the growth of ice crystals. During freezing, the microwave power can also be switched on in phases in order to influence crystal growth in a meaningful way. The temperature of the freezing is measured using, for example, an IR (infrared) pyrometer and is preferably also monitored optically, for example using cameras on viewing ports.

Konventionelle Gefriertrockner frieren über Kontaktplatten, auf denen die Vials stehen, ein. Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass bei Manteltemperaturen von -60 bis -90°C im Vakuumbehälter über Strahlungskälte die Vials in ähnlichen Zeiten wie bei den konventionellen Gefriertrocknern (über Kontaktkühlung) von 2-4h komplett eingefroren werden können, wenn die Vials nahe an der gekühlten Mantelfläche des Vakuumbehälters geführt werden. Bei Temperaturen von kleiner -30°C und nach Abschluss der Nukleation kann das Vakuumsystem noch dazugeschaltet werden, um Temperaturen von -40 bis -80°C schneller zu erreichen.Conventional freeze dryers freeze over contact plates on which the vials stand. Surprisingly, it was found that at jacket temperatures of -60 to -90°C in the vacuum container via radiation cooling, the vials can be completely frozen in similar times of 2-4 hours as with conventional freeze dryers (via contact cooling) if the vials are close to the cooled jacket surface of the vacuum tank. At temperatures below -30°C and after nucleation is complete, the vacuum system can be switched on to reach temperatures of -40 to -80°C more quickly.

Beim Beginn der Mikrowellentrocknung wird der Vakuumdruck vorzugsweise auf unter 0,027 mbar reduziert. Der erforderliche Vakuumdruck liegt in WO 2015/057541 A1 oberhalb von 0,027mbar (20mTorr).At the beginning of the microwave drying, the vacuum pressure is preferably reduced to below 0.027 mbar. The required vacuum pressure is in WO 2015/057541 A1 above 0.027mbar (20mTorr).

Um Fehler in der Infrarot-Temperaturmessung durch die IR-Pyrometer zu minimieren, wird beispielsweise die Wandtemperatur durch das Heiz-/Kühlaggregat, vorzugsweise über die gesamte Mikrowellentrocknung in 3 (beispielhafter Temperaturverlauf von tatsächlicher Produkttemperatur 1, mittels einer IR-Temperaturmesseinrichtung gemessener Produktemperatur 2 und nachgefahrener Wandtemperatur 3) auf dem gleichen Niveau wie die tatsächliche Produkttemperatur nachgefahren. Dadurch hält man die Produkttemperatur im Inneren des Produktkuchens in einem „adiabaten“ Gleichgewicht zu der Wand- und der Umgebungstemperatur (Umgebungstemperatur der Vials in dem Behälter/Vakuumbehälter). Grund ist, dass die Mikrowellenerwärmung hauptsächlich im Volumen wirkt und die Oberflächen gerade bei den gut isolierenden Produktkuchen auch einen beträchtlichen Teil, in diesem Fall Kälte, aus der Umgebung aufnimmt. Würde die Wandtemperatur des Vakuumbehälters z. B. konstant auf -30°C gehalten werden, würde sich in der Oberflächentemperaturmessung ein beträchtlicher Fehler ergeben, insbesondere wenn die Produkttemperatur im Inneren des Produktkuchens bereits auf +20°C wäre. Für die gleichmäßige Trocknung des Produktvolumens ist es auch wichtig, dass die Produkttemperatur im Inneren des Produktkuchens nahe an der tatsächlichen Oberflächentemperatur ist, wobei die Oberflächentemperatur die Temperatur an der Oberfläche des Produktkuchens im Vial ist und im Produktkuchen die Wirkstoffe eingelagert sind.In order to minimize errors in the infrared temperature measurement by the IR pyrometer, the wall temperature is, for example, measured by the heating/cooling unit, preferably over the entire microwave drying process 3 (Example of temperature profile of actual product temperature 1, product temperature 2 measured using an IR temperature measuring device and tracked wall temperature 3) tracked at the same level as the actual product temperature. This keeps the product temperature inside the product cake in “adiabatic” equilibrium with the wall and ambient temperature (ambient temperature of the vials in the container/vacuum container). The reason for this is that the microwave heating mainly works in the volume and the surfaces, especially in the case of the well insulating product cakes, also absorb a considerable part, in this case cold, from the environment. If the wall temperature of the vacuum vessel z. B. kept constant at -30°C, there would be a considerable error in the surface temperature measurement, especially if the product temperature inside the product cake were already at +20°C. For the uniform drying of the product volume, it is also important that the product temperature inside the product cake is close to the actual surface temperature where the surface temperature is the temperature on the surface of the product cake in the vial and the active ingredients are embedded in the product cake.

Sowohl eine genaue Temperaturmessung als auch, dass die Temperatur für die Trocknung im Innersten des Produktkuchens gleich oder sehr nahe an der Temperatur der Produktoberfläche ist, ist von Vorteil.Both an exact temperature measurement and the fact that the temperature for drying in the core of the product cake is the same as or very close to the temperature of the product surface are advantageous.

Während der Mikrowellentrocknung wird vorteilhafterweise die beispielsweise mit einem IR-Pyrometer gemessene Produkttemperatur für jede Ebene (Ladungsträgerebene) über Frequenzanpassung oder Phasenverschiebung der Mikrowellen auf kleinstmögliche Abweichung zwischen den Ebenen (Ladungsträgerebenen) geregelt.During the microwave drying, the product temperature, measured with an IR pyrometer for each level (charge carrier level), for example, is advantageously controlled via frequency adjustment or phase shift of the microwaves to the smallest possible deviation between the levels (charge carrier levels).

Typische Abweichungen betragen vorzugsweise maximal 5-10°C. Günstigerweise werden diese in der Endtrocknung auf maximal 1-5°C reduziert.Typical deviations are preferably a maximum of 5-10°C. Favorably, these are reduced to a maximum of 1-5°C in the final drying process.

Nach Abschluss der Mikrowellentrocknung werden in einer besonderen Ausführungsform offene Verschlusskappen 42 der Vials 14 durch den Verschlussmechanismus 40 auf der Welle des Ladungsträgers 24 geschlossen, vorzugsweise wenn die Produkttemperaturen im Bereich von 10-40°C liegen. Dazu werden die offenen Vials 14 beispielsweise mit den oberen und unteren Druckscheiben 40a und 40b (siehe 4) verpresst, die z. B. über eine Spindel (nicht gezeigt) zusammengedrückt werden. Das Vakuum beträgt dabei beispielsweise ca. 500-800mbar. Die dafür benötigten Kräfte liegen pro Vial bei z. B. 10N (2R Vial) und z. B. bei 40N (10R Vial). In Summe können bei z.B. 400 Vials dann Kräfte von 4.000N bis 16.000N aufgebracht werden.After completion of the microwave drying, in a particular embodiment, open closure caps 42 of the vials 14 are closed by the closure mechanism 40 on the shaft of the charge carrier 24, preferably when the product temperatures are in the range of 10-40°C. For this purpose, the open vials 14 are pressed, for example, with the upper and lower pressure disks 40a and 40b (see 4 ) pressed, the z. B. a spindle (not shown) are compressed. The vacuum is, for example, about 500-800 mbar. The forces required for this per vial are e.g. B. 10N (2R Vial) and z. B. at 40N (10R vial). In total, with 400 vials, for example, forces of 4,000N to 16,000N can then be applied.

Der Halterung der Vials 14 kommt zumindest in einer besonderen Ausführungsform eine besondere Bedeutung zu. Um thermische Einflüsse im Kontakt der Produktlösung zu vermeiden, werden die Vials 14 nicht auf Stellflächen abgestellt, sondern über den „Hals“ der Vials 14 beispielsweise in den als Haltescheiben ausgebildeten Ladungsträgerebenen 24a und 24b beispielsweise aus Kunststoff (siehe 5) gehaltert bzw. aufgehängt/eingehängt. Dieses erlaubt der Mikrowelle ungehinderten Zugang zur Produktlösung, ohne dass andere thermisch konduktive Einflüsse sowie Feldfokussierungen durch z. B. Kunststoffe im Bereich der Produktlösungen behindern.The holder of the vials 14 is of particular importance, at least in one particular embodiment. In order to avoid thermal influences when the product solution comes into contact, the vials 14 are not set down on shelves, but over the "neck" of the vials 14, for example in the charge carrier levels 24a and 24b designed as holding discs, for example made of plastic (see Fig 5 ) held or hung/hooked. This allows the microwave unhindered access to the product solution without other thermally conductive influences and field focusing caused by e.g. B. hinder plastics in the area of product solutions.

In konventionellen Gefriertrocknern werden die Vial-Ebenen hauptsächlich einzeln verpresst.In conventional freeze dryers, the vial levels are mainly pressed individually.

Durch die gerade vertikale Ausrichtung der Vials steht das obere Vial 14 genau auf dem Verschluss 42 des darunterliegenden Vials 14. Alle Vials sind über die Fixier- und Haltescheiben genau in ihrer Position definiert. Somit bedarf es normalerweise keiner Zwischenebenen und es wird in diesem Beispiel nur eine Druckscheibe oben und unten (Druckscheiben 40a und 40b) benötigt, um die Vials 14 zu verpressen und die Verschlussstopfen 42 vollständig zu schließen.Due to the straight vertical alignment of the vials, the upper vial 14 stands exactly on the closure 42 of the vial 14 below. All vials are precisely defined in their position by the fixing and retaining disks. Thus, no intermediate levels are normally required and in this example only one pressure disc at the top and bottom (pressure discs 40a and 40b) is required to compress the vials 14 and to completely close the closure plugs 42.

6 zeigt ein Beispiel eines Ladungsträgers 24 mit drei Ladungsträgerebenen 24a, 24b und 24c mit beispielsweise je einhunderzwanzig Vials. 6 shows an example of a charge carrier 24 with three charge carrier levels 24a, 24b and 24c with, for example, one hundred twenty vials each.

Beim Beginn des Zusammenfahrens der beiden Druckscheiben 40a und 40b fahren die einzelnen Ladungsträgerebenen zunächst auf Kontakt, so dass zwischen den Vials 14 der Boden des Vials 14 auf den Verschlusstopfen 42 des darunterliegenden Vials 14 drückt. Erst beim Kontakt aller Vials 14 in einer vertikalen Linie müssen die maximalen Zustellkräfte über die Spindel in der Mittelachse aufgebracht werden, um die Verschlusskappen 42 in die Vials 14 zu drücken. Die maximalen Kräfte sind die Anzahl der Vials 14 einer Ladungsträgerebene multipliziert mit der Zustellkraft eines Vials.When the two pressure disks 40a and 40b begin to move together, the individual charge carrier planes first make contact, so that between the vials 14 the bottom of the vial 14 presses on the stopper 42 of the vial 14 underneath. Only when all vials 14 come into contact in a vertical line do the maximum feed forces have to be applied via the spindle in the central axis in order to press the closure caps 42 into the vials 14 . The maximum forces are the number of vials 14 in a charge carrier level multiplied by the delivery force of a vial.

Also für 120x 2R Vials (10N) = 1200N.So for 120x 2R vials (10N) = 1200N.

Danach wird weiterhin mit beispielsweise Stickstoff (N2) das Vakuum gebrochen und der Vakuumbehälter geöffnet.Then the vacuum is broken with nitrogen (N2), for example, and the vacuum container is opened.

Das Karussell mit den Ladungsträgerebenen mit den Vials kann danach manuell oder automatisiert als Einheit mit allen verschlossenen Vials 14 entnommen werden.The carousel with the load carrier levels with the vials can then be removed manually or automatically as a unit with all of the closed vials 14 .

Die in der vorstehenden Beschreibung, in den Zeichnungen sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in den beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.The features of the invention disclosed in the above description, in the drawings and in the claims can be essential both individually and in any combination for the realization of the invention in its various embodiments.

BezugszeichenlisteReference List

1010
Anlageinvestment
1212
Produktproduct
1414
Vialsvials
1616
Vakuumbehältervacuum tank
1818
Heiz-/Kühlmantelheating/cooling jacket
2020
Heiz-/Kühlaggregatheating/cooling unit
2222
Drehachseaxis of rotation
2424
Ladungsträgercharge carrier
24a, 24b, 24c24a, 24b, 24c
Ladungsträgerebenencharge carrier levels
2626
Mikrowellenerzeugungseinrichtungmicrowave generating device
2828
Mikrowelleneinkoppeleinrichtungmicrowave coupling device
3030
Mikrowellen-PhasenverschiebungseinrichtungMicrowave Phase Shift Device
3232
Mikrowellen-FrequenzänderungseinrichtungMicrowave frequency changer
3434
IR-TemperaturmesseinrichtungenIR temperature measuring devices
3636
Auskopplungsstelleoutcoupling point
3838
Öffnungenopenings
4040
Verschlussmechanismuslocking mechanism
40a40a
obere Druckscheibeupper thrust washer
40b40b
untere Druckscheibelower thrust washer
4242
Verschlussstopfensealing plug

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDED IN DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturPatent Literature Cited

  • DE 102006051656 B4 [0007]DE 102006051656 B4 [0007]
  • WO 2015/057541 A1 [0040, 0048]WO 2015/057541 A1 [0040, 0048]

Claims (15)

Anlage (1) zur Mikrowellen-Vakuumtrocknung, insbesondere Mikrowellen-Gefriertrocknung, von Produkten (12) mit, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoffen in Behältern, wie zum Beispiel Vials (14), Karpulen, Fläschchen, Fertigspritzen, vorzugsweise im Batch-Betrieb, aufweisend: - einen für Mikrowellen undurchlässigen Vakuumbehälter (16) mit einem Heiz-/Kühlmantel (18) sowie einem daran angeschlossenen Heiz-/Kühlaggregat (20) zum Kühlen eines zu trocknenden Produkts (12) mit einem Wirkstoffes, - ein an den Vakuumbehälter (16) angeschlossenes Vakuumsystem zum Erzeugen eines Vakuums in dem Vakuumbehälter, - einen in dem Vakuumbehälter um eine, vorzugsweise mittig angeordnete, Drehachse (22) drehbar angeordneten oder anordbaren, steuerbar drehbaren Ladungsträger (24) für das zu trocknende Produkt (12) mit dem Wirkstoff, wobei der Ladungsträger (24) mindestens zwei Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) aufweist, - mindestens eine Mikrowellenerzeugungseinrichtung (26), - mindestens eine Mikrowelleneinkoppeleinrichtung (28) zum Einkoppeln der von der mindestens einen Mikrowellenerzeugungseinrichtung (26) erzeugten Mikrowellen in den Vakuumbehälter (16), - mindestens eine Mikrowellen-Phasenverschiebungseinrichtung (30) zur Verschiebung der Phase der von der mindestens einen Mikrowellenerzeugungseinrichtung (26) erzeugten Mikrowellen und/oder mindestens eine Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung (32) zur Änderung der Frequenz der von der mindestens einen Mikrowellenerzeugungseinrichtung (26) erzeugten Mikrowellen, - mindestens eine IR-Temperaturmesseinrichtung (34) je Ladungsträgerebene (24a, 24b, 24c) zur kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Messung der Produkttemperatur des zu trocknenden Produkts (12) mit dem Wirkstoff in dem Behälter und - eine Steuereinrichtung zur Verschiebung der Mikrowellen-Phase mittels der mindestens einen Mikrowellen-Phasenverschiebungseinrichtung (30) und/oder Änderung der Mikrowellen-Frequenz mittels der mindestens einen Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung (32), wenn die in den verschiedenen Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) mittels der IR-Temperaturmesseinrichtungen (34) gemessenen Produkttemperaturen voneinander abweichen, derart, dass die Abweichung zwischen oder die Summe der Abweichungen den in den verschiedenen Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) gemessenen Produkttemperaturen minimal wird.System (1) for microwave vacuum drying, in particular microwave freeze drying, of products (12) with, in particular pharmaceutical, active ingredients in containers, such as vials (14), carpules, bottles, pre-filled syringes, preferably in batch operation, having: - a microwave-impermeable vacuum container (16) with a heating/cooling jacket (18) and a heating/cooling unit (20) connected thereto for cooling a product (12) to be dried with an active ingredient, - a vacuum system connected to the vacuum container (16) for generating a vacuum in the vacuum container, - a charge carrier (24) for the product (12) to be dried with the active substance that is or can be arranged to rotate about a preferably centrally arranged axis of rotation (22) and is or can be arranged to rotate in the vacuum container, the charge carrier (24) having at least two charge carrier planes (24a , 24b, 24c), - at least one microwave generating device (26), - at least one microwave coupling device (28) for coupling the microwaves generated by the at least one microwave generating device (26) into the vacuum container (16), - at least one microwave phase shifting device (30) for shifting the phase of the microwaves generated by the at least one microwave generating device (26) and/or at least one microwave frequency changing device (32) for changing the frequency of the microwaves generated by the at least one microwave generating device (26). , - At least one IR temperature measuring device (34) per charge carrier level (24a, 24b, 24c) for continuous or discontinuous measurement of the product temperature of the product (12) to be dried with the active substance in the container and - a control device for shifting the microwave phase by means of the at least one microwave phase shifting device (30) and/or changing the microwave frequency by means of the at least one microwave frequency changing device (32) if the charge carrier planes (24a, 24b, 24c ) product temperatures measured by the IR temperature measuring devices (34) deviate from one another in such a way that the deviation between or the sum of the deviations in the different charge carrier levels (24a, 24b, 24c) measured product temperatures is minimal. Anlage (10) nach Anspruch 1, wobei der Vakuumbehälter (16) mindestens einen Sichtstutzen aufweist und die Anlage (10) ferner mindestens eine Kamera für eine Sichtprüfung durch den Sichtstutzen aufweist.Annex (10) according to claim 1 , wherein the vacuum container (16) has at least one viewing port and the system (10) further has at least one camera for a visual inspection through the viewing port. Anlage (10) nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mindestens eine Mikrowellenerzeugungseinrichtung (26) zur Erzeugung von Mikrowellen mit einer Frequenz in einem Bereich von 2400 bis 2500 MHz gestaltet ist.Annex (10) according to claim 1 or 2 , wherein the at least one microwave generating device (26) is designed to generate microwaves with a frequency in a range from 2400 to 2500 MHz. Anlage (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die mindestens eine Mikrowellenerzeugungseinrichtung (26) ein Magnetron, insbesondere ein 2450 MHz-Magnetron, oder ein Halbleitergenerator ist.Plant (10) according to one of the preceding claims, wherein the at least one microwave generating device (26) is a magnetron, in particular a 2450 MHz magnetron, or a semiconductor generator. Anlage (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die mindestens eine Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung (32) mindestens einen induktiven Stift aufweist.Plant (10) according to any one of the preceding claims, wherein the at least one microwave frequency changing device (32) comprises at least one inductive pin. Anlage (10) nach Anspruch 5, wobei die mindestens eine Mikrowellen-Frequenzänderungseinrichtung (32) einen Frequenzzähler aufweist.Annex (10) according to claim 5 , wherein the at least one microwave frequency changing device (32) has a frequency counter. Anlage (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei jede der Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) eine kreis- oder ringförmige Scheibe mit Öffnungen (38) zur Halterung der Behälter im Kreis in einer oder mehreren Reihen um die Drehachse (22) aufweist.System (10) according to one of the preceding claims, wherein each of the load carrier planes (24a, 24b, 24c) has a circular or ring-shaped disc with openings (38) for supporting the containers in a circle in one or more rows about the axis of rotation (22). . Anlage (10) nach Anspruch 7, wobei die Anlage (10) ferner einen Verschlussmechanismus (40) zum Verschließen der Behälter mit aufgesetzten Verschlussstopfen (42) nach Abschluss der Trocknung aufweist.Annex (10) according to claim 7 , wherein the system (10) further comprises a closure mechanism (40) for closing the container with the closure plug (42) in place after the drying has been completed. Anlage (10) nach Anspruch 8, wobei der Verschlussmechanismus (40) eine obere Druckscheibe (40a) oberhalb der oberen oder obersten Ladungsträgerebene (24a) und eine untere Druckscheibe (4ob) unterhalb der unteren oder untersten Ladungsträgerebene (24b) aufweist, wobei die Druckscheiben (40a, 40b) in der Höhe gesteuert verfahrbar sind, um die Behälter auf den Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) dazwischen zu verpressen und die aufgesetzten Verschlussstopfen (42) vollständig zu schließen.Annex (10) according to claim 8 , wherein the closure mechanism (40) has an upper thrust washer (40a) above the upper or top load carrier level (24a) and a lower thrust washer (4ob) below the lower or bottom load carrier level (24b), the thrust washers (40a, 40b) in the Can be moved in a height-controlled manner in order to compress the containers on the load carrier levels (24a, 24b, 24c) in between and to completely close the sealing plugs (42) that have been placed on them. Anlage (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die mindestens eine IR-Temperaturmesseinrichtung (34) eine IR-Kamera oder ein IR-Pyrometer ist.Plant (10) according to one of the preceding claims, wherein the at least one IR temperature measuring device (34) is an IR camera or an IR pyrometer. Anlage (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Steuereinrichtung gestaltet ist, um das Heiz-/Kühlaggregat (20) so anzusteuern, dass die Wandtemperatur des Vakuumbehälters (16) während des Trocknungsbetriebs auf dem gleichen Niveau wie die mittels der mindestens einen IR-Temperaturmesseinrichtung gemessenen Produkttemperatur nachgefahren wird.System (10) according to one of the preceding claims, wherein the control device is designed to control the heating/cooling unit (20) in such a way that the wall temperature of the vacuum container (16) during the drying operation is at the same level as that by means of the at least one IR temperature measuring device measured product temperature is tracked. Verfahren zur Mikrowellen-Vakuumtrocknung, insbesondere Mikrowellen-Gefriertrocknung, von Produkten (12) mit, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoffen (12) in Behältern, wie zum Beispiel Vials (14), Karpulen, Fläschchen, Fertigspritzen, vorzugsweise im Batch-Betrieb, umfassend: - Anordnen von Behältern mit einem zu trocknenden Produkt (12) mit einem, insbesondere pharmazeutischen, Wirkstoff (14) auf einem Ladungsträger (24) mit mindestens zwei Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) in einem Vakuumbehälter (16), wobei der Ladungsträger (24) um eine, vorzugweise mittig angeordnete, Drehachse in dem Vakuumbehälter (16) angeordnet ist, - Kühlen der Wand des Vakuumbehälters (16) und Reduzieren des Drucks im Vakuumbehälter (16) auf ein Vakuumniveau, um das zu trocknende Produkt (12) mit dem Wirkstoff über das Vakuum ein- oder nachzufrieren, - Drehen des Ladungsträgers (24) mit den Behältern um die Drehachse (22) unter gleichzeitiger Einstrahlung von Mikrowellen mit einer vorgegebenen Phase und einer Frequenz zur Trocknung des zu trocknenden Produkts (12) mit dem Wirkstoff, - kontinuierliches oder diskontinuierliches Messen der Produkttemperatur des zu trocknenden Produkts (12) mit dem Wirkstoff in dem Behälter in jeder der Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) während der Trocknung und - Verschieben der Phase und/oder Ändern der Frequenz während der Trocknung, wenn die in den verschiedenen Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) gemessenen Produkttemperaturen voneinander abweichen, derart, dass die Abweichung oder die Summe der Abweichungen zwischen den in den verschiedenen Ladungsträgerebenen (24a, 24b, 24c) gemessenen Produkttemperaturen minimal wird.Method for microwave vacuum drying, in particular microwave freeze drying, of products (12) with, in particular pharmaceutical, active ingredients (12) in containers, such as vials (14), carpules, bottles, pre-filled syringes, preferably in batch operation, comprising: - arranging containers with a product (12) to be dried with an, in particular pharmaceutical, active substance (14) on a charge carrier (24) with at least two charge carrier levels (24a, 24b, 24c) in a vacuum container (16), the charge carrier ( 24) is arranged around a preferably centrally arranged axis of rotation in the vacuum container (16), - cooling the wall of the vacuum container (16) and reducing the pressure in the vacuum container (16) to a vacuum level in order to freeze or post-freeze the product (12) to be dried with the active ingredient via the vacuum, - rotating the charge carrier (24) with the containers about the axis of rotation (22) while simultaneously irradiating microwaves with a predetermined phase and a frequency for drying the product (12) to be dried with the active substance, - continuously or discontinuously measuring the product temperature of the product (12) to be dried with the active substance in the container in each of the charge carrier planes (24a, 24b, 24c) during the drying and - Shifting the phase and/or changing the frequency during drying if the product temperatures measured in the different charge carrier levels (24a, 24b, 24c) deviate from each other in such a way that the deviation or the sum of the deviations between the in the different charge carrier levels (24a , 24b, 24c) measured product temperatures becomes minimal. Verfahren nach Anspruch 12, wobei während der Trocknung die Wandtemperatur des Vakuumbehälters (16) auf dem gleichen Niveau wie die gemessene Produkttemperatur nachgefahren wird.procedure after claim 12 , whereby the wall temperature of the vacuum container (16) is tracked to the same level as the measured product temperature during drying. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Behälter hängend angeordnet werden.procedure after claim 12 or 13 , whereby the containers are arranged hanging. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die Behälter mit aufgesetzten Verschlussstopfen (42) versehen sind oder versehen werden und nach der Trocknung durch Druck von oben und von unten zum vollständigen Schließen der Verschlussstopfen (42) verpresst werden.Procedure according to one of Claims 12 until 14 , wherein the containers are provided or are provided with attached closure plugs (42) and, after drying, are pressed by pressure from above and from below to completely close the closure plugs (42).
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