DE3311525A1

DE3311525A1 - Process and apparatus for freeze-drying a product in a vessel with a narrow opening

Info

Publication number: DE3311525A1
Application number: DE19833311525
Authority: DE
Inventors: Helmut 7980 Ravensburg Vetter
Original assignee: Apotheker Vetter and Company Arzneimittel GmbH Ravensburg
Current assignee: Apotheker Vetter and Company Arzneimittel GmbH Ravensburg
Priority date: 1983-03-30
Filing date: 1983-03-30
Publication date: 1984-10-04
Also published as: DE3311525C2

Abstract

In the process for freeze-drying (lyophilisation) of a product (P) in a vessel (1) with a narrow opening (2.1), the liquid product is first filled into the vessel and frozen in it, and the frozen product in the vessel is dried by sublimation of the ice. For this purpose the vessel (1) is connected during the drying via the opening (2.1) to an ice condenser (3) and a reduced pressure pump (4), and is furthermore supplied, through a second opening (2.2), with drying gas or with gas of a humidity which decreases according to the progress of the drying process. A flow (arrow 5) is thus produced in the atmosphere of the vessel (1) and flows from this second opening (2.2) to the opening (2.1) which is connected to the ice condenser (3), the pressure and temperature of the atmosphere in the vessel (1) being kept at the values desired for the sublimation. <IMAGE>

Description

Verfahren und Vorrichtung zum Gefriertrocknen einesMethod and apparatus for freeze-drying a

Produktes in einem Gefäß mit enger Offnung.Product in a jar with a narrow opening.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Gefriertrocknen (Lyophilisation) eines Produktes in einem Gefäß mit enger Öffnung, wobei das zunächst flüssige Produkt in das Gefäß abgefüllt, darin gefroren und das gefrorene Produkt im Gefäß durch Sublimation des Eises getrocknet wird, wozu während des Trocknens das Gefäß über die Öffnung mit einem Eiskondensator und einer Unterdruckpumpe in Verbindung gebracht wird.The invention relates to a method and a device for freeze drying (Lyophilization) of a product in a vessel with a narrow opening, initially liquid product filled into the vessel, frozen in it and the frozen product is dried in the vessel by sublimating the ice, including during the drying process the vessel through the opening with an ice condenser and a vacuum pump in Is associated.

Die Erfindung betrifft außerdem eine Anwendung dieses Verfahrens und der Vorrichtung beim Befüllen von Mehrkammer-Einmalspritzen mit einem lyophilisierten Produkt.The invention also relates to an application of this method and of the device when filling multi-chamber disposable syringes with a lyophilized Product.

Verfahren und Vorrichtungen zur Gefriertrocknung sind vielfach bekannt. Insbesondere ist es beispielsweise aus den US-PS 21 99 817 und 22 90 355, den DE-OS 26 34 404 und 29 07 452 oder den DE-PS 11 98 291 und 12 76 554 bekannt, Pharmazeutika, biologische Substanzen oder andere Produkte, die sich in flüssigem Zustand nicht über längere Zeit aufbewahren lassen, durch Gefriertrocknung haltbar zu machen und die dabei gewonnene Trockensubstanz unter Wasserdampf- und eforderlichenfalls auch Luftabschluß aufzubewahren. Zur Anwendung als Injektion wird die Trockensubstanz erst unmittelbar vor Gebrauch wieder aufgelöst und so da Produkt rekonstituiert. - Im einzelnen beschreiben die US-PS 21 99 817 und 22 90 355 Verfahrensvarinten, bei welchen das im übrigen geschlossene Gefäß, ein sogenanntes Vial, über den Gefäßhals und eine Saugleitung an den Eiskondensator und die Unterdruckpumpe angeschlossen und nach dem Trocknungsvorgang der Gefäßhals verschlossen wird. Im Fall der US-PS 22 90 55 geschieht der Verschluß mittels eines elastischen Stopfens, durch den anschließend noch eine Hohlnadel in das Gefäßinnere eingestochen wird, um durch die Hohlnadel hindurch das Gefäßinnere weiter zu evakuieren.Methods and devices for freeze drying are widely known. In particular, it is for example from US-PS 21 99 817 and 22 90 355, the DE-OS 26 34 404 and 29 07 452 or the DE-PS 11 98 291 and 12 76 554 known, pharmaceuticals, biological substances or other products that are not in a liquid state Leave to store for a long time by freeze-drying durable to make and the dry substance obtained in the process under steam and if necessary also keep airtight. The dry substance is used as an injection only dissolved again immediately before use, thus reconstituting the product. - In detail, US-PS 21 99 817 and 22 90 355 describe procedural variants, in which the otherwise closed vessel, a so-called vial, over the vessel neck and a suction line connected to the ice condenser and the vacuum pump and after the drying process, the neck of the vessel is closed. In the case of the US PS 22 90 55 is the closure by means of an elastic stopper, through which then Another hollow needle is inserted into the inside of the vessel in order to pass through the hollow needle through to further evacuate the inside of the vessel.

Ist das gewünschte Endvakuum erreicht, wird die Hohlnadel aus dem Stopfen zurückgezogen, der sich wegen seiner elastischen Eigenschaften wieder dicht schließt und das im Gefäß erzeugte Vakuum aufrecht erhält. - Bei den aus den DE-PS 11 98 291 und 12 76 554 bekannten Vorrichtungen ist an den Eiskondensator und die Unterdruckpumpe ein Unterdruckbehälter angeschlossen, in den die Gefäße mit der gefrierzutrocknenden Substanz auf wahlweise kühl- oder heizbaren Gestellen oder Stellplatten eingesetzt werden. In solchen Vorrichtungen können beispielsweise die in der DE-OS 26 34 404 beschriebenen Spritzen mit dem Lyophilisat versehen werden. Die Spritzen bestehen aus siegelfähigem elastischem Kunststoff und werden mit nach unten gerichtetem verschlossenem Spritzenhals durch das noch offene rückwärtige Spritzenende von oben her mit dem flüssigen Produkt geffillt, anschließend gefroren und schließlich lyophilisiert, worauf das offene Spritzenende zwischen erhitzten Platten unter wasserfreien Bedingungen versiegelt wird.Once the desired final vacuum has been reached, the hollow needle is removed from the Stopper withdrawn, which is tight again due to its elastic properties closes and maintains the vacuum created in the vessel. - In the case of the DE-PS 11 98 291 and 12 76 554 known devices is to the ice condenser and the Vacuum pump connected to a vacuum tank into which the vessels with the Substance to be freeze-dried on either coolable or heatable racks or Plates are used. In such devices, for example, the Syringes described in DE-OS 26 34 404 are provided with the lyophilizate. The syringes are made of sealable elastic plastic and are supplied with the closed syringe neck pointing downwards through the still open back Syringe end from above with the liquid product filled, then frozen and finally lyophilized, followed by the open end of the syringe between heated plates is sealed under anhydrous conditions.

Im allgemeinen erfolgt der Trocknungsverlauf der Gefriertrocknung in zwei Stufen. Die Haupttrocknung dauert so lange, wie im Produkt noch gefrorene Bereiche mit Eis vorhanden sind. Dazu muß dem Produkt die erforderliche Sublimationswärme zugeführt werden, wobei aber einerseits die für die Trockensubstanz maximal zulässige Temperatur nicht überschritten werden darf, andererseits Auftauschäden am noch gefrorenen Produkt vermieden werden müssen. Die Nachtrocknung setzt ein, wenn alles Eis sublimiert ist. Sie soll das an der Trockensubstanz adsorptiv gebundene Wasser entfernen. Das dazu erforderliche große Gefälle im Wasserdampf-Partialdruck wird durch starkes Absenken der Eiskondensatortemperatur in dieser Behandlungsphase hergestellt. Im Ergebnis ist die Trocknungszeit einerseits stark vom Produkt selbst abhängig, andererseits von der Transportgeschwindigkeit des Wasserdampfes und von der Zuführung der für die Sublimation notwendigen Wärme. Zwar kann somit die Trocknungszeit nicht unter einen produktbedingten Mindestwert verringert werden, wohl aber kann sich die Trocknungszeit ganz wesentlich über diesen Mindestwert hinaus verlängern, bedingt durch die äußeren Umstände, soweit sie den Wasserdampftransport und die Wärmezufuhr beeinträchtigen. Erfolgt daher der Gefriertrocknungsprozeß in einem im übrigen geschlossenen Gefäß mit enger Öffnung, so dauert er um so länger, je kleiner die Öffnung ist. Deswegen besteht keine Möglichkeit, innerhalb wirtschaftlich vernUnftiger Zeiten Substanzen in Gefäßen mit sehr enger Öffnung, beispielsweise unter 1 mm Durchmesser, gefrierzutrocknep. us diesem Grunde ist es insbesondere beim Füllen von A,ehrkammer-Ei,-malspritzen ausgeschlossen, in die im Spritzenzylinder unmittelbar an den zum Ansetzen der Injektionsnadel dienenden Spritzenhals anschließende, nach hinten durch einen Kolben abgeschlossene erste Spritzenkammer eine Trockensubstanz dadurch einzubringen, daß ein zunächst flüssiges Produkt durch den Spritzenhals in die Kammer eingefüllt und darin nach dem Gefrieren durch den offenen Spritzenhals hindurch lyophilisiert wird. Es bleibt für einen solchen Fall nur die Möglichkeit, durch den Spritzenhals hindurch die außerhalb der Spritze durch Gefriertrocknung gewonnene Trockensubstanz einzufüllen, was aber ausreichend geringe Korn- oder Kristallgröße und Rieselfähigkeit der Trockensubstanz voraussetzt.In general, the course of drying is freeze-drying in two stages. The main drying lasts as long as the frozen ones in the product Areas with ice are present. To do this, the product must have the necessary heat of sublimation are supplied, but on the one hand the maximum permissible for the dry matter Temperature must not be exceeded, on the other hand, damage to thawing is still frozen Product must be avoided. Post-drying begins when all the ice sublimes is. It is supposed to remove the water bound adsorptively on the dry substance. That the necessary great gradient in the water vapor partial pressure is achieved by strong Lowering the ice condenser temperature produced in this treatment phase. in the As a result, the drying time is heavily dependent on the product itself on the one hand, and on the other of the transport speed of the water vapor and of the supply of the for the sublimation necessary heat. It is true that the drying time cannot fall short a product-related minimum value can be reduced, but the drying time can increase Extend significantly beyond this minimum value, due to the external Circumstances insofar as they impair the transport of water vapor and the supply of heat. Therefore, the freeze-drying process takes place in an otherwise closed vessel with a narrow opening, the smaller the opening, the longer it lasts is. Therefore there is no possibility within economically reasonable times Substances in vessels with a very narrow opening, for example less than 1 mm in diameter, freeze-to-dry For this reason, it is particularly useful when filling A-chamber eggs and paint syringes excluded, in the syringe cylinder directly to the attachment of the injection needle serving syringe neck, closed to the rear by a plunger first syringe chamber to introduce a dry substance that a first liquid product is poured into the chamber through the syringe neck and afterwards lyophilized through the open neck of the syringe after freezing. It stays for such a case only the possibility of passing through the syringe neck to fill in dry substance obtained by freeze-drying outside the syringe, But what is sufficiently small grain or crystal size and free flowing of the dry substance presupposes.

Denn eine sinngemäße Ubertragung des aus der DE-OS 26 34 404 bekannten -Verfahrens der Lyophilisation durch das noch offene hintere Spritzenende ware für den Fall der ersten Spritzenkammer einer Mehrkammer-Einmalspritze zwar bei zunächst noch fehlendem Spritzenkolben zwischen der ersten und zweiten Kammer grundsätzlich denkbar, scheidet aber in dieser Form wegen der Gefahr der Kontamination des Spritzenzylinders im Bereich der zweiten Kammer durch das in der ersten Kammer zuvor lyophilisierte Produkt aus.Because a corresponding transfer of what is known from DE-OS 26 34 404 -Process of lyophilization through the still open rear end of the syringe was for the case of the first syringe chamber of a multi-chamber disposable syringe at first still missing syringe plunger between the first and second chambers conceivable, but differs in this form because of the risk of contamination of the syringe barrel in the area of the second chamber by the previously lyophilized in the first chamber Product from.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art so auszubilden, daß der Trocknungsvorgang auch in einem Gefäß mit sehr enger Öffnung in wirtschaftlich vertretbar kurzer Zeit durchgefUhrt werden kann.The invention is based on the object of a method of the above to train named type so that the drying process in a vessel with very close Opening carried out in an economically justifiable short time can be.

Diese Aufgabe wird nach der Erfindung dadurch gelöst, daß das Gefäß während des Trocknungsvorganges durch eine zweite Öffnung mib trockenem Gas oder mit Gas von einer entsprechend dem Fortschritt des Trocknungsvorganges abnehmenden Feuchtigkeit beschickt und dadurch in der Atmosphäre des Gefässes eine Strömung erzeugt wird, die von dieser zweiten Öffnung zu der mit dem Eiskondensator in Verbindung stehenden Öffnung fließt, wobei Druck und Temperatur der Atmosphäre im Gefäß auf den für die Sublimation gewünschten Werten gehalten werden.This object is achieved according to the invention in that the vessel during the drying process through a second opening with dry gas or with gas from a decreasing according to the progress of the drying process Moisture loads and thus a current in the atmosphere of the vessel is generated from this second opening to the one in connection with the ice condenser standing opening flows, whereby pressure and temperature of the atmosphere in the vessel up the values desired for the sublimation are kept.

Der durch die Erfindung erreichte Vorteil besteht im wesentlichen darin, daß sich durch die erfindungsgemäß im Gefäß erzeugte und in ihrer Intensität leicht durch den Druckunterschied zwischen beiden Gefäßöffnungen einstellbare Strömung während des Sublimationsvorganges wesentlich bessere Voraussetzungen für eine wirksame Übertragung von Wärme auf das Produkt als ohne eine solche Strömung ergeben. So sot die Strömung nicht nur für einen zusätzlichen konvektiven Wärmetransport in das Gefäß hinein, sondern auch zu einer schnelleren Übertragung der in anderer Weise, z. B.The advantage achieved by the invention is essentially in that it is produced by the invention in the vessel and in its intensity The flow can be easily adjusted through the pressure difference between the two vessel openings during the sublimation process much better conditions for an effective Transfer of heat to the product will result as without such a flow. So sot the flow not only for an additional convective heat transport in the vessel into it, but also to a faster transfer of the in another way, z. B.

durch Wärmeleitung, Strahlung usw. dem Gefäß von außen zugeführte Wärme von der Gefäßwand auf das Produkt und außerdem zu einem besseren Wärmeausgleich zwischen dem schon getrockneten und dem noch gefrorenen Produktbereich bei entsprechendem Abbau der sonst hier bestetenden unter Umständen sehr hohen Temperaturgradienten. Gleichzeitig verbessert die Strömung den Abtransport des sublimativ entstandenen WasserdemDfes.supplied to the vessel from the outside by heat conduction, radiation, etc. Heat from the vessel wall to the product and also to a better heat balance between the already dried and the still frozen product area with the appropriate Reduction of the possibly very high temperature gradients that otherwise exist here. Simultaneously the current improves the removal of the sublimative water dem Dfes.

Im Ergebnis wird durch die im Gefäß erzeugte Strömung in besonders vorteilhafter Weise die Möglichkeit geschaffen, d für die schnelle Sublimation ciforderl.ichen Werte von Druck und Temperatur der Atmos;)hire im Gefäß optimal einzustellen und so kurze Trocknungszeiten zu erreichen. Dabei beruhen diese kürzeren Tocnungszeiten nicht etwa darauf, daß durch die neben der ersten Öffnung erfindungsgemäß vorgesehene zweite Öffnung ein zusätzlicher Öffnungsquerschnitt und -weg für den Wasserdampftransport geschaffen worden wäre.The result is special due to the flow generated in the vessel advantageously created the possibility d for rapid sublimation ciforderl.ichen Values of pressure and temperature of the atmosphere;) hire optimally set in the vessel and to achieve such short drying times. These shorter opening times are based on this not about that provided by the invention next to the first opening second opening an additional opening cross-section and path for the transport of water vapor would have been created.

Tatsächlich ergeben sich nämlich die kürzeren Trocknungszeiten im erfindungsgemäßen Fall schon beim Vergleich des erfindungsgemäßen Verfahrens einerseits mit der Sublimation durch nur eine einzige enge Öffnung,andererseits unter der Voraussetzung, daß in beiden Fällen der Gesamtöffnungsquerschnitt gleich groß ist, die beiden Gefäßöffnungen im Fall des erfindungsgemäßen Verfahrens also zusammen nicht größer sind, als im anderen Fall die Einzel öffnung.In fact, the shorter drying times result in the case according to the invention already when comparing the method according to the invention on the one hand with the sublimation through only a single narrow opening, on the other hand provided that that the total opening cross-section is the same in both cases, the two vessel openings in the case of the method according to the invention are therefore not together greater than in in the other case the single opening.

In einer bevorzugten Ausführung. des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das durch die zweite Öffnung einströmende Gas vor dem Eintritt in das Gefäß geheizt,um den Wärmetransport in das Gefäß zu verbessern.In a preferred embodiment. of the method according to the invention the gas flowing in through the second opening is before it enters the vessel heated to improve the heat transfer into the vessel.

Eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einer wahlweise kühl- oder heizbaren Stellplatte für das Gefäß und mit einem Eiskondensator und einer Unterdruckpumpe zum Anschluß an die eine Öffnung des Gefässes ist nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Gefäßöffnung über ein Reduzierventil und ein Abschließventil an einen Gasvorratsbehälter anschließbar ist. In diesem Fall wird die Gasströmung im Gefäß, so lange sie erforderlich ist, aus dem Gasvorratsbehälter gespeist.A device for carrying out the method according to the invention with an optionally coolable or heatable plate for the vessel and with a Ice condenser and a vacuum pump for connection to one opening of the vessel is according to the invention characterized in that the second vessel opening Can be connected to a gas storage container via a reducing valve and a shut-off valve is. In this case, the gas flow in the vessel, as long as it is necessary, fed from the gas storage tank.

Eine andere vorzugsweise verwendete Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Unterdruckbehälter, einer darin angeordneten wahlweise kühl- oder heizbaren Stellplatte für das Gefäß und mit einem Eiskondensator und einer Unterdruckpumpe zum Anschluß an die eine Öffnung des Gefässes ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß der Eiskondensator und die Unterdruckpumpe durch eine Saugleitung direkt an die eine Öffnung des Gefässes anschließbar sind und die zweite Gefäßöffnung frei im Unterdruckbehälter mündet. In diesem Fall besteht die Möglichkeit, den Unterdruckbehälter allein über die in der Regel in größeren Stückzahlen parallel geschaltet in den Unterdruckbehälter eingesetzten Gefäße und ihre zum Unterdruckbehälter hin offenen zweiten Gefäßöffnungen auszupumpen, so daß sich der Gasstrom im Gefäß im wesentlichen aus der Atmosphäre des Unterdruckbehälters rekrutiert. Dabei kann der Unterdruckbehälter auch zusätzlich direkt an einen zweiten Eiskondensator und/oder eine zweite Unterdruckpumpe angeschlossen sein, falls sein Auspumpen nur über die eingesetzten Gefäße zu lange dauern sollte. Schließlich besteht wieder die Möglichkeit, den Unterdruckbehälter über ein Reduzierventil und ein Abschließventil an einen Gasvorratsbehälter anzuschließen, um größere Variationsmöglichkeiten für Druck und Temperatur der Atmosphäre im Unterdruckbehälter zu erreichen.Another preferably used device for performing the Method according to the invention with a vacuum container, one arranged therein Optionally coolable or heatable shelf for the vessel and with an ice condenser and a vacuum pump for connection to one opening of the vessel is according to the invention characterized in that the ice condenser and the vacuum pump by a Suction line to which one opening of the vessel can be connected and the second Vessel opening opens freely in the vacuum tank. In this case there is the possibility the vacuum tank alone over the usually in larger numbers in parallel switched into the vacuum vessel and their vessels to the vacuum vessel to pump out open second vessel openings so that the gas flow in the vessel essentially recruited from the atmosphere of the vacuum vessel. Here can the vacuum tank also directly to a second ice condenser and / or a second vacuum pump must be connected, if its pumping out only via the inserted vessels should take too long. Finally there is again the possibility the vacuum tank via a reducing valve and a shut-off valve to one To connect gas storage tanks to allow greater variation possibilities for pressure and temperature to reach the atmosphere in the vacuum tank.

In einer zweckmäßigen Weiterbildung kann die Saugleitung über ein Zweiwegeventil mit dem Gasvorratsbehälter verbunden sein. Dann besteht die Möglichkeit, nach Abschluß des gesamten Trocknungsvorganges das Gefß vom Eiskondensator und von der Pumpe abzuschalten und nur noch mit dem Gas zu beschicken, um beispielsweise den Druck im Gefäß und im Unterdruckbehälter wieder auf Normaldruck zu erhöhen und das Gefäß außerhalb des Unterdruckbehälters verschließen zu können. In diesem Fall kann das Gas ein geeignetes Schutzgas sein, das auch über längere Zeiten hinweg nicht mit der Trokkensubstanz reagert.In an expedient development, the suction line can have a Two-way valve to be connected to the gas reservoir. Then there is the possibility after completion of the entire drying process, remove the vessel from the ice condenser and from turn off the pump and only charge with the gas, for example to increase the pressure in the vessel and in the vacuum container back to normal pressure and to be able to close the vessel outside of the vacuum container. In this case the gas can be a suitable protective gas that can also be used over longer periods of time does not react with the dry substance.

Schließlich ist eine dritte Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Unterdruckbehälter, einer darin angeordneten wahlweise kühl- oder heizbaren Stellplatte für das Gefäß und mit einem Eiskondensator und einer Unterdruckpumpe zum Anschluß an den Unterdruckbehälter, in dem die eine Gefäßöffnung frei mündet, nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Gefäßöfnung direkt über eine Beschickleitung und ein Reduzierventil und ein Abschließventil an einen Gasvorratsbehälter anschließbar ist. In diesem Fall tritt die Strömung aus dem Gefäß unmittelbar in den Unterdruckbehälter aus und die Strömung rekrutiert sich im wesentlichen aus dem Gasvorratsbehälter. Diese Vorrichtung empfiehlt sich daher besonders für Lyophilisationsvorgänge unter Schutzgas und höherem Gasdruck, wobei der Begriff Unterdruck" im Zusammenhang mit dem Unterdruckbehälter in erster Linie relativ zum Druck des aus dem Gasvorratsbehälter in das Gefäß eintretenden Gases zu verstehen ist.Finally, there is a third device for carrying out the invention Process with a vacuum container, an optionally arranged cool- or heatable plate for the vessel and with an ice condenser and a Vacuum pump for connection to the vacuum tank in which one of the vessel openings opens freely, according to the invention, characterized in that the second vessel opening directly via a feed line and a reducing valve and a shut-off valve can be connected to a gas storage container. In this case the current occurs from the vessel directly into the vacuum tank and the flow is recruited essentially from the gas reservoir. This device is recommended therefore especially for lyophilization processes under protective gas and higher gas pressure, wherein the term negative pressure "in connection with the negative pressure container in the first place Line relative to the pressure of the gas entering the vessel from the gas reservoir Gas is to be understood.

Soweit die vorbeschriebenen Vorrichtungen über Unterdruckbehälter verfügen, können darin noch Zusatzheizungen, wie Heizstrahler oder dergl. vorgesehen sein, durch die Wärme mittels Strahlung direkt auf das Gefäß übertragen werden kann. So much for the devices described above using vacuum tanks have additional heaters, such as radiant heaters or the like. Provided through which heat can be transferred directly to the vessel by means of radiation.

Die beiden erfindungsgemäß vorgesehenen GefäßöfÎnungen können leicht auf verschiedene Weise verwirklicht werden. Handelt es sich um ein Gefäß mit einem engen Gefäßhals, so ist zweckmäßig die eine Öffnung von der Mündung einer mit freiem Spiel durch den Gefäßhals in das Gefäß geführten Hohlnadel und die zweite Öffnung von dem Ringraum zwischen der Hohlnadel und dem Gefäßhals gebildet. Die Hohlnadel ist dann am besten unmittelbar an die Saugleitung von Eiskondensator und Unterdruckpumpe anschließbar. Handelt es sich dagegen um ein Gefäß mit einem von einem Stopfen aus elastischem Material verschlossenen Gefäßhals, sind die beiden Öffnungen zweckmäßig von zwei Hohlnadeln gebildet, die nebeneinander oder koaxial ineinander angeordnet durch den Stopfen in das Gefäß gestochen sind. Werden dann nach Beendigung des Trocknungsvorganges die Hohlnadeln aus dem Stopfen herausgezogen, schließt er sich als Folge seiner Elastizität wieder dicht ab.The two vessel openings provided according to the invention can easily can be realized in different ways. Is it a vessel with a narrow neck of the vessel, one opening from the mouth of the one with a free one is expedient Play through the tube neck into the tube through the hollow needle and the second opening formed by the annular space between the hollow needle and the vessel neck. The hollow needle is then best to be placed directly on the suction line of the ice condenser and vacuum pump connectable. If, on the other hand, it is a vessel with a stopper elastic material closed vessel neck, the two openings are appropriate formed by two hollow needles, which are arranged side by side or coaxially one inside the other have pierced the vessel through the stopper. Are then after completion of the drying process With the hollow needles pulled out of the stopper, it closes as a result of it Elasticity tight again.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Anwendung des Verfahrens und einer Vorrichtung nach der Erfindung beim Befüllen von Mehrkammer-Einmalspritzen, wobei die im Spritzenzylinder an den Spritzenhals anschliessende erste Spritzenkammer das für das Lyophilisat bestimmte Gefäß bildet und rückwärts durch einen die erste von der zweiten Spritzenkammer trennenden Kolben abgeschlossen ist. Erfindungsgemäß ist dabei die mit dem Eiskondensator in Verbindung stehende Öffnung von der Mündung einer durch den Spritzenhals in die erste Spritzenkammer geführten Hohlnadel und die zweite Öffnung durch den freien Ringraum zwischen der Hohlnadel und dem Spritzenhals gebildet. Handelt es sich dagegen um das Befüllen von Mehrkammer-Einmalspritzen, bei welchen der Spritzenhals für die Befüllung ausscheidet, aber die das Gefäß für das Lyophilisat bildende Spritzenkammer im Spritzenzylinder rückwärts durch einen Kolben mit elastischem Kolbenkörper abgeschlossen ist, sinddie beiden Öffnungen vorzugsweise von den Mündungen zweier Hohlnadeln gebildet, die in Anordnung nebeneinander oder koaxial ineinander durch den Kolbenkörper hindurch in die Spritzenkammer eingestochen sind.The invention also relates to the application of the method and a device according to the invention when filling multi-chamber disposable syringes, wherein the first syringe chamber adjoining the syringe neck in the syringe cylinder forms the vessel intended for the lyophilisate and backwards through one of the first from the second syringe chamber separating plunger closed is. According to the invention is that associated with the ice condenser Opening from the mouth of one through the syringe neck into the first syringe chamber guided hollow needle and the second opening through the free annular space between the Hollow needle and the syringe neck formed. If, on the other hand, it is about filling of multi-chamber disposable syringes, in which the syringe neck is separated for filling, but the syringe chamber in the syringe cylinder, which forms the vessel for the lyophilizate is closed backwards by a piston with an elastic piston body two openings preferably formed by the mouths of two hollow needles, the arranged side by side or coaxially inside each other through the piston body have pierced the syringe chamber.

In allen Anwendungsfällen sind die Spritzenzylinder vorzugsweise zu mehreren in einem mit der Stellplatte im Wärmekont-akt stehenden Aufnahmekörper aus gut wärmeleitendem Werkstoff angeordnet, wobei jeder Spritzenzylinder in eine eigene, den Spritzenzylinder mit nur geringem Spiel umgebende Aufnahme eingesetzt und über dem Aufnahmekörper eine höhenverstellbare Nadelplatte vorgesehen ist, welche für jeden Spritzenzylinder mindestens eine Hohlnadel aufweist und in der alle Hohlnadeln gemeinsam an die Saugleitung angeschlossen sind.In all applications, the syringe barrels are preferably closed several in a receiving body which is in thermal contact with the setting plate made of a material that conducts heat well, each syringe barrel in a Own, the syringe cylinder with only a small amount of play surrounding receptacle used and a height-adjustable needle plate is provided above the receiving body, which has at least one hollow needle for each syringe cylinder and in which all hollow needles are jointly connected to the suction line.

Taucht dabei die Hohlnadel durch den Spritzenhals in den Spritzenzylinder ein, ist zweckmäßig fiir den Spritzenhals jedes Spritzenzylinders eine am Spritzenhals angreifende Zentrierzange vorgesehen, die den Spritzenhals auf die ihm zugeordnete Hohlnadel ausrichtet und zentriert.The hollow needle dips through the syringe neck into the syringe barrel one on the syringe neck is expedient for the syringe neck of each syringe barrel attacking centering pliers provided, which the syringe neck on it assigned Aligns and centers the hollow needle.

Im folgenden wird die Erfindung an in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbespielen näher erläutert.In the following the invention is shown in the drawing Working examples explained in more detail.

Die Fig. 1 bis 4 zeigen in jeweils schematischer Darstellung verschiedene Vorrichtungen zur Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung. Die Fig. 5 zeigt, ebenfalls in im wesentlichen schematischer Darstellung, eine für das Befüllen einer Mehrkammerspritze geeignete Ausführungsform der Vorrichtung nach Fig. 3.FIGS. 1 to 4 each show different diagrams Devices for carrying out the method according to the invention. Fig. 5 shows also in an essentially schematic representation, one for filling a Multi-chamber syringe suitable embodiment of the device according to FIG. 3.

Fig. 6 zeigt ein Gefäß für die Vorrichtungen nach den Fig. 1 bis 4 mit einem von einem elastischen Stopfen verschlossenen Gefäßhals.FIG. 6 shows a vessel for the devices according to FIGS. 1 to 4 with a tube neck closed by an elastic stopper.

Alle in der Zeichnung dargestellten Vorrichtungen dienen zum Gefriertrocknen eines Produktes P in einem Gefäß 1 mit einer engen Öffnung 2.1, wobei das zunächst flüssige Produkt in das Gefäß 1 abgefilllt, darin gefroren und das gefrorene Produkt im Gefäß durch Sublimation des Eises getrocknet wird. Dazu wird das Gefäß 1 während des Trocknens über seine Öffnung 2.1 mit einem Eiskondensator 3 und einer Unterdruckpumpe 4 in Verbindung gebracht. Außerdem wird das Gefäß 1 während des Trocknungsvorganges durch eine zweite Öffnung 2.2 mit trockenem Gas oder mit Gas von einer entsprechend dem Fortschritt des Trocknungsvorganges abnehmenden Feuchtigkeit beschickt. Dadurch wird in der Atmosphäre des Gefässes 1 eine in der Zeichnung durch die Pfeile 5 angedeutete Strömung erzeugt, die von dieser zweiten Öffnung 2.2 zu der mit dem Eiskondensator 3 in Verbindurßg stehenden ersten Öffnung 2.1 fließt.All devices shown in the drawing are used for freeze-drying of a product P in a vessel 1 with a narrow opening 2.1, the initially liquid product filled into the vessel 1, frozen therein and the frozen product is dried in the vessel by sublimating the ice. For this purpose, the vessel 1 during of drying through its opening 2.1 with an ice condenser 3 and a vacuum pump 4 associated. In addition, the vessel 1 is during the drying process through a second opening 2.2 with dry gas or with gas from a corresponding one the progress of the drying process is charged with decreasing moisture. Through this is one indicated in the drawing by the arrows 5 in the atmosphere of the vessel 1 Flow generated from this second opening 2.2 to the one with the ice condenser 3 communicating first opening 2.1 flows.

Druck und Temperatur der Atmosphäre im Gefäß 1 werden auf den für die Sublimation gewünschten Werten gehalten, was Meß-, Steuer- und Regelglieder erfordert, die - im einzelnen bekannt - nicht dargeste1JU sind rid auch keiner weiteren Beschreibung bedilrfen. Das durch die zweite Öffnung 2.2 einströmende Gas kcn vor dem Eintritt in das Gefäß 1 geheizt werden, was im einzelnen ebenfalls nicht in der Zeichnung dargestellt ist.The pressure and temperature of the atmosphere in the vessel 1 are set to the for the sublimation held the desired values, what measuring, control and regulating elements requires that - known in detail - are not shown rid do not require any further description. The through the second opening 2.2 Inflowing gas can be heated before it enters the vessel 1, which in detail is also not shown in the drawing.

Das Gefäß 1 steht im Wärmeaustausch mit einer wahlweise kühl- oder heizbaren Stellplatte 6, so daß die Möglichkeit besteht, das Produkt im Gefäß 1 durch Kühlen der Stellplatte 6 zu gefrieren und durch Heizen der Stellplatte zu lyophilisieren.The vessel 1 is in heat exchange with an optionally cooling or heatable setting plate 6, so that there is the possibility of placing the product in the vessel 1 to freeze by cooling the setting plate 6 and by heating the setting plate to lyophilize.

Der Eiskondensator 3 und die Unterdruckpumpe 4 sind in Fig. 1 über ein Ventil 7 an die eine Öffnung 2.1 des Gefässes 1 anschließbar. Die zweite Gcfäßöffnung 2.2 ist in Fig. 1 über ein Reduzier- und A.bschließventil 8 an einen Gasvorratsbehälter 9 anschließbar.The ice condenser 3 and the vacuum pump 4 are shown in Fig. 1 above a valve 7 can be connected to one opening 2.1 of the vessel 1. The second vascular opening 2.2 is shown in Fig. 1 via a reducing and closing valve 8 to a gas storage container 9 can be connected.

Im übrigen ist eine Strahlungsheizung 10 zur zusatzlichen Erwärmung des Gefässes 1 von außen vorgesehen.In addition, there is a radiant heater 10 for additional heating of the vessel 1 provided from the outside.

In der Fig. 1 ist der Einfachheit wegen jeweils nur ein einzelnes Gefäß dargestellt. In der Regel erfolgt jedoch die Gefriertrocknung gleichzeitig in einer grösseren Anzahl von Gefäßen 1, die in paralleler Schaltungsanordnung gemeinsam über nicht dargestellte Leitungsverteiler an den Gasvorratsbehälter 9 einerseits bzw. den Eiskondensator 3 und die Unterdruckpumpe 4 andererseits angeschlossen sind.In Fig. 1, for the sake of simplicity, there is only one in each case Vessel shown. As a rule, however, the freeze-drying takes place at the same time in a larger number of vessels 1, which are common in a parallel circuit arrangement Via a line distributor, not shown, to the gas storage container 9 on the one hand or the ice condenser 3 and the vacuum pump 4 are connected on the other hand.

Die Vorrichtungen nach den Fig. 2 bis 4 besitzen Unterdruckbehälter 11 mit in der Regel mehreren wahlweise kühl- oder heizbaren Stellplatten 6 für eine im allgemeinen größere Anzahl von Gefäßen 1, von welchen in den Figuren jedoch der Einfachheit wegen wiederum nur ein einzelnes Gefäß dargestellt ist. In den Unterdruckbehältern 11 sind Zusatzheizungen, wie Heizstrahler oder dergl. vorgesehen. Die Stellplatten 6 und die Zusatzheizungen 10 erfüllen in den Fig. 2 bis 4 dieselbe Aufgabe wie im Zusammenhang mit Fig. 1 bereits beschrieben.The devices according to FIGS. 2 to 4 have vacuum containers 11 with usually several optionally coolable or heatable shelves 6 for one generally larger number of vessels 1, of which in the Figures, however, for the sake of simplicity again only show a single vessel is. In the vacuum tank 11 are additional heaters, such as radiant heaters or the like. intended. The setting plates 6 and the additional heaters 10 in FIG. 2 to 4 the same task as already described in connection with FIG.

In den Fig. 2 und 3 sind der Eiskondensator 3 und die Unterdruckpumpe 4 wiederum über ein Ventil 7 und direkt über ein Saugrohr 12 an die eine Öffnung 2.1 des im Unterdruckbehälter 11 befindlichen Gefässes 1 angeschlossen. Die zweite Öffnung 2.2 mündet frei im Unterdruckbehälter 11, so daß sich der durch die Pfeile 5 dargestellte Gasstrom im wesentlichen aus der Atmosphäre des Unterdruckbehälters 11 rekrutiert, die durch die freie Öffnung 2.2 in das Gefäß 1 einströmt. Während des Lyophilisationsvorganges wird dabei der Unterdruckbehälter 11 über die in ihn eingesetzten Gefäße 1 und die ihnen jeweils zugeordneten Saugleitungen 12 ausgepumpt. Im übrigen kann entsprechend Fig. 2 der Unterdruckbehälter 11 zusätzlich direkt an einen zweiten Eiskondensator 3a und/oder eine zweite Unterdruckpumpe 4a angeschlossen sein, um den Druck und den Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre im Unterdruckbehälter 11 zusätzlich absenken zu können. Eine solche zusätzliche Beeinflussung der Atmosphäre im Unterdruckbehälter 11 ist aber auch entsprechend Fig. 3 dadurch möglich, daß der Unterdruckbehälter 11 über ein Reduzier-und Abschließventil 8 an einen Gasvorratsbehälter 9 angeschlossen ist, aus dem der Unterdruckbehälter 11 zusätzlich mit Gas versorgt werden kann. Außerdem zeigt die Fig. 3 den Fall, daß die Saugleitung 12 über ein Zweiwegeventil 13 und eine Leitung zur mit dem Gasvorratsbehälter 9 verbindbar ist. Das bietet die Möglichkeit, nach der Lyophilisatioll durch entsprechende Verstellung des Zweiwegeventiles 13 das Gefäß 1 vom Eiskondensator 3 und von der Unterdruckpumpe 4 zu trennen und direkt mit dem Gas aus dem Gasvorratsbehälter 9 zu befüllen, beispielsweise um das Innere des Gefässes 1 und des Unterdruckbehälters 11 unter einer Schutzgasatmosphäre wieder auf Normaldruck zu bringen.In Figs. 2 and 3, the ice condenser 3 and the vacuum pump are 4 in turn via a valve 7 and directly via a suction pipe 12 to the one opening 2.1 of the vessel 1 located in the vacuum tank 11 is connected. The second Opening 2.2 opens freely in the vacuum tank 11, so that the arrows 5 illustrated gas flow essentially from the atmosphere of the vacuum container 11 is recruited, which flows into the vessel 1 through the free opening 2.2. While of the lyophilization process is the vacuum container 11 over the in it The vessels 1 used and the suction lines 12 assigned to them are pumped out. Otherwise, according to FIG. 2, the vacuum container 11 can also be used directly connected to a second ice condenser 3a and / or a second vacuum pump 4a be about the pressure and moisture content of the atmosphere in the vacuum vessel 11 can also be lowered. Such an additional influence on the atmosphere in the vacuum tank 11 is also possible in accordance with FIG. 3 in that the vacuum container 11 via a reducing and closing valve 8 to a gas storage container 9 is connected, from which the vacuum container 11 is additionally supplied with gas can be. aside from that Fig. 3 shows the case that the suction line 12 via a two-way valve 13 and a line to the gas storage container 9 is connectable. This offers the possibility of after the Lyophilisatioll by appropriate Adjustment of the two-way valve 13, the vessel 1 from the ice condenser 3 and from the Separate vacuum pump 4 and directly to the gas from the gas reservoir 9 to fill, for example to the interior of the vessel 1 and the vacuum container 11 to bring it back to normal pressure under a protective gas atmosphere.

Fig. 4 schließlich zeigt denFall, daß der Eiskondensator 3 und die Unterdruckpumpe 4 lediglich an den Unterdruckbehälter 11 angeschlossen sind und die eine Öffnung 2.1 des Gefässes 1 frei im Unterdruckbehalter 11 mündet, so daß diese Öffnung 2.1 nur über das Innere des Unterdruckbehälters 11 mit dem Eiskondensator 3 und der Unterdruckpumpe 4 in Verbindung steht. Die zweite Gefäßöffnung 2.2 ist direkt über eine Beschickleitung 15 und wiederum ein Reduzier- und Abschließventil 8 an einen Gasvorratsbehälter 9 angeschlossen. In diesem Fall riihrt die Strömung 5 im Gefäß 1 im wesentlichen vom Gas aus dem Gasvorratsbehälter 9 her, so daß sich diese Anordnung besonders dann eignet, wenn die Lyophilisation unter Schutzgas bei erhöhtem Druck erfolgen soll. Der im Unterdruckbehälter 11 von der Unterdrudgumpe4aufrecht erhaltene Unterdruck ist dabei im wesentlichen im Verhältnis zum Druck des aus der Beschickleitung 15 in das Gefäß 1 eintretenden Schutzgases und weniger im Verhältnis zur Außenatmosphäre außerhalb des Unterdruckbehälters 11 zu verstehen.Finally, Fig. 4 shows the case that the ice condenser 3 and the Vacuum pump 4 are only connected to the vacuum tank 11 and the one opening 2.1 of the vessel 1 opens freely in the vacuum container 11, so that this opening 2.1 only through the interior of the vacuum container 11 with the ice condenser 3 and the vacuum pump 4 is in communication. The second vessel opening is 2.2 directly via a feed line 15 and in turn a reducing and shut-off valve 8 connected to a gas storage container 9. In this case the flow is stirring 5 in the vessel 1 essentially from the gas from the gas reservoir 9, so that this arrangement is particularly suitable when the lyophilization is carried out under protective gas increased pressure should take place. The upright in the vacuum tank 11 from the vacuum pump 4 The negative pressure obtained is essentially in relation to the pressure of the Feed line 15 in the vessel 1 entering protective gas and less in proportion to understand the outside atmosphere outside of the vacuum container 11.

Bei einem Gefäß 1 mit engem Gefäßhals 1.1 kann die eine Öffnung 2.1 von der Mündung einer durch den Gefäßhals in das Gefäß gefIhrten Hohlnadel 16 und die zweite Öffnung 2.2 von dem freien Ringraum zwischen der Hohlnadel 16 und dem Gefäßhals 1.1 gebildet sein. In the case of a vessel 1 with a narrow vessel neck 1.1, the one opening 2.1 from the mouth of a hollow needle 16 and inserted through the neck of the vessel into the vessel the second opening 2.2 of the free annular space between the hollow needle 16 and the Vessel neck 1.1 be formed.

Dieser Fall ist in Fig. 5 am Beispiel des Befüllens von Mehrkammer-Einmalspritzen dargestellt, wobei die im Spritzenzylinder 17 an den Spritzenhals 1.1 anschliessende erste Spritzenkammer 17.1 das für das Lyophilisat bestimmte Gefäß 1 bildet. Diese Spritzenkammer 17.1 ist rückwärts durch einen die erste von der späteren zweiten Spritzenkammer trennenden Kolben 17.2 abgeschlossen. Die mit dem Eiskondensator 3 in Verbindung stehende Öffnung 2.1 wird von der durch den Spritzenhals 1.1 in die erste Spritzenkammer 17.1 geführte Hohlnadel 16 gebildet, während die zweite, durch den freien Ringraum zwischen, der Hohlnadel und dem Spritzenhals gebildete Öffnung 2.2 frei in das Innere des in Fig. 5 nicht dargestelltO Unterdruckbehälters11 mündet.This case is shown in FIG. 5 using the example of the filling of multi-chamber disposable syringes shown, the syringe cylinder 17 adjoining the syringe neck 1.1 first syringe chamber 17.1 forms the vessel 1 intended for the lyophilizate. These Syringe chamber 17.1 is backwards through one of the first from the later second Syringe chamber separating piston 17.2 completed. The one with the ice condenser 3 communicating opening 2.1 is from the syringe neck 1.1 in the first syringe chamber 17.1 guided hollow needle 16 is formed, while the second, formed by the free annular space between the hollow needle and the syringe neck Opening 2.2 freely into the interior of the vacuum container 11, not shown in FIG flows out.

Ist dagegen bei einem Gefäß 1 der Gefäßhals 1.1 von einem Stopfen 1.2 aus elastischem Material verschlossen, wie es in Fig. 6 dargestellt ist, können die beiden Öffnungen 2.1, 2.2 von zwei Hohlnadeln 16.1, 16.2 gebildet sein, die nebeneinander durch den Stopfen 1.2 in das Gefäß 1 gestochen sind. Die beiden Hohlnadeln 16.1, 16.2 können auch koaxial ineinander angeordnet und in dieser Anordnung durch den Stopfen 1.2 in das Gefäß 1 eingeführt sein. Zweckmäßig steht in beiden Fällen die eine Hohlnadel 16.1 mit ihrer gefäßseitigen Mündung 2.1 über die entsprechende Mündung 2.2 der anderen Hohlnadel 16.2 vor, um zwischen beiden Mündungen die Ausbildung des gewünschten Gasstroms zu erleichtern. Diese Anordnung nach Fig. 6 kann ebenfalls beim Befüllen von Mehrkammer-Einmalspritzen Verwendung finden, wenn nämlich der Spritzenhals, aus welchen Gründen auch immer, nicht in der aus Fig. 5 ersihtlichen Weise zum Befüllen zur Verfiigung steht.If, on the other hand, in the case of a vessel 1, the neck of the vessel is 1.1 from a stopper 1.2 closed from elastic material, as shown in Fig. 6, can the two openings 2.1, 2.2 be formed by two hollow needles 16.1, 16.2, the are pierced side by side through the stopper 1.2 into the vessel 1. The two hollow needles 16.1, 16.2 can also be arranged coaxially one inside the other and in this arrangement through the stopper 1.2 must be inserted into the vessel 1. Appropriate in both cases the one hollow needle 16.1 with its vessel-side mouth 2.1 over the corresponding Orifice 2.2 of the other hollow needle 16.2 in front of to between the two orifices the To facilitate training of the desired gas flow. This arrangement according to FIG. 6 can also be used when filling multi-chamber disposable syringes, if namely the syringe neck, for whatever reasons, not in the one shown in Fig. 5 is available for filling in a clearly visible manner.

Dann können die beiden Hohlnadeln 16.1, 16.2 entsprechend Fig. 6 vom hinteren Ende des Spritzenzylinders 17 her durch den elastischen Kolbenkörper des die erste Spritzenkammer rilekwärtig abschließenden Kolbens 17.2 eingestochen werden.Then the two hollow needles 16.1, 16.2 according to FIG. 6 from rear end of the syringe cylinder 17 through the elastic piston body of the the first syringe chamber rilekwartig closing plunger 17.2 are pierced.

In allen diesen Fällen sind die Spritzenzylinder 17 zu mehreren in einem mit der Stellplatte 6 in Kontakt stehenden Aufnahmekörper 18 aus gut wärmeleitendem Werkstoff im Unterdruckbehälter 11 angeordnet. Jeder Spritzenzylinder 17 ist in eine eigene, den Spritzenzylinder mit nur geringem Spiel umgebende und dadurch für die Wärmeübertragung zwischen der Spritze und dem Aufnahmekörper 18 besonders geeignete Aufnahme 19 eingesetzt. Uber dem Aufnahmekörper 18 ist eine in Richtung des Doppelpfeiles 20 höhenverstellbare Nadelplatte 21 vorgesehen, welche für jeden Spritzenzylinder 17 mindestens eine Hohlnadel 16 aufweist und in der alle Hohlnadeln 16 gemeinsam an die Saugleitung 12 angeschlossen sind. über die Leitung 14 kann nach der Lyophilisation Schutzgas zugefiihrt werden. In Fig. 5, bei der die Lyophilisation durch den Spritzenhals hindurch erfolgt, ist der Spritzenzylinder 17 mit aufwärts gerichtetem Spritzenhals in der Aufnahme 19 angeordnet. Soll dagegen die Befüllung der Spritze vom rückwärtigen Ende her durch den Kolben 17.2 erfolgen, wird der Spritzenzylinder 17 mit dem rückwärtigen Ende nach oben in die Aufnahme 19 eingesetzt, was aber im einzelnen nicht dargestellt ist. Bei der Anordnung nach Fig. 5 wird der Aufnahmekörper 18 zunächst in im Vergleich zur Zeichnung umgekehrter Lage mit den Spritzen bestickt. Er wird dann mit einer Verschlußplatte 22 abgedeckt, wodurch die Spritzen in ihren Aufnahmen 19 gehalten werden, wenn anschließend der mit den Spritzen bestückte Aufnahmekörper 18 in die in Fig. 5 dargestellte Lage mit nach oben weisenden Spritzenhälsen umgedreht wird. Da im übrigen der Spritzenzylinder 17 auf beiden Seiten des Kolbens 17.2 mit dem Inneren des Unterdruckbehälters 11 kommuniziert, nämlich am Spritzenhals durch den Ringraum zwischen dem Spritzenhals und der Hohlnadel einerseits und durch das rückwärtige offene Spritzenende andererseits, herrscht auf beiden Seiten des Kolbens 17.2 im wesentlichen gleicher Druck, so daß ungewUnschte Verschiebungen des Kolbens 17.2 bei der Evakuierung des Unterdruckbehälters 11 vermieden werden.In all of these cases, the syringe barrels 17 are several in one with the setting plate 6 in contact receiving body 18 made of a good heat conductor Material arranged in the vacuum tank 11. Each syringe barrel 17 is in its own, surrounding the syringe cylinder with little play and therefore for the heat transfer between the syringe and the receiving body 18 is particularly suitable Recording 19 used. Above the receiving body 18 is one in the direction of the double arrow 20 height-adjustable needle plate 21 provided, which for each syringe barrel 17 has at least one hollow needle 16 and in which all hollow needles 16 together are connected to the suction line 12. via the line 14 can after the lyophilization Protective gas can be supplied. In Fig. 5, in which the lyophilization through the syringe neck occurs therethrough, the syringe cylinder 17 is with the syringe neck pointing upwards arranged in the receptacle 19. Should, however, the filling of the syringe from the rear At the end of the piston 17.2, the syringe cylinder 17 with the rear end inserted up into the receptacle 19, but what in detail is not shown. In the arrangement according to FIG. 5, the receiving body 18 first embroidered with the syringes in the opposite position compared to the drawing. He is then covered with a closure plate 22, whereby the syringes in their Recordings 19 are held when then the receiving body equipped with the syringes 18 turned into the position shown in FIG. 5 with the syringe necks pointing upwards will. Since, moreover, the syringe cylinder 17 on both sides of the piston 17.2 with communicates with the interior of the vacuum container 11, namely through the syringe neck the annular space between the syringe neck and the hollow needle on the one hand and through the syringe rear open end, on the other hand, prevails on both sides of the plunger 17.2 essentially the same pressure, so that undesired displacements of the piston 17.2 can be avoided when evacuating the vacuum container 11.

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Claims

AnsprUche: C Verfahren zum Gefriertrocknen (Lyophilisation) eines Produktes (P) in einem Gefäß (1) mit enger Öffnung (2.1), wobei das zunächst flüssige Produkt in dag Gefäß abgefüllt, darin gefroren und das gefrorene Produkt im Gefäß durch Sublimation des Eises getrocknet wird, wozu während des Trocknens das Gefäß (1) Uber die Öffnung (2.1) mit einem Eiskondensator (3) und einer Unterdruckpumpe (4) in Verbindung gebracht wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Gefäß (1) während des Trocknungsvorganges durch eine zweite Öffnung (2.2) mit trockenem Gas oder mit Gas von einer entsprechend dem Fortschritt des Trocknungsvorganges abnehmenden Feuchtigkeit beschickt und dadurch in der Atmosphäre des Gefässes (1) eine Strömung (Pfeile 5) erzeugt wird, die von dieser zweiten Öffnung (2.2) zu der mit dem Eiskondensator (3) in Verbindung stehenden Öffnung (2.1) fließt, wobei Druck und Temperatur der Atmosphäre im Gefäß (i) auf den für die Sublimation gewünschten Werten gehalten werden. Claims: C Method for freeze-drying (lyophilization) of a Product (P) in a vessel (1) with a narrow opening (2.1), the initially liquid The product is filled into the container, frozen in it and the frozen product in the container is dried by sublimation of the ice, including the vessel during drying (1) Via the opening (2.1) with an ice condenser (3) and a vacuum pump (4) is brought into connection, characterized in that the vessel (1) during the drying process through a second opening (2.2) with dry gas or with Gas of a humidity decreasing according to the progress of the drying process charged and thus a flow in the atmosphere of the vessel (1) (arrows 5) is generated from this second opening (2.2) to the one with the ice condenser (3) communicating opening (2.1) flows, pressure and temperature of the The atmosphere in the vessel (i) was kept at the values desired for the sublimation will.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das durch die zweite Öffnung (2.2) einströmende Gas vor dem Eintritt in das Gefäß (i) geheizt wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that the by the second opening (2.2) flowing in Gas before entering the Vessel (i) is heated.

3. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder 2, mit einer wahlweise kühl- oder heizbaren Stellplatte (6) für das Gefäß (1) und mit einem Eiskondensator (3) und einer Unterdruckpumpe (4) zum Anschluß an die eine Öffnung (2.1) des Gefässes (1), dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Gefäßöffnung (2.2) über ein Reduzierventil und ein Abschließventil (8) an einen Gasvorratsbehälter (9) anschließbar ist (Fig. 1).3. Apparatus for performing the method according to claim 1 or 2, with an optionally coolable or heatable setting plate (6) for the vessel (1) and with an ice condenser (3) and a vacuum pump (4) for connection to one Opening (2.1) of the vessel (1), characterized in that the second vessel opening (2.2) via a reducing valve and a shut-off valve (8) to a gas storage container (9) can be connected (Fig. 1).

4. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder 2, mit einem Unterdruckbehälter (11), einer darin angeordneten wahlweise kühl- oder heizbaren Stellplatte (6) für das Gefäß (1) und mit einem Eiskondensator (3) und einer Unterdruckpumpe (4) zum Anschluß an die eine Öffnung (2.1) des Gefässes (1), dadurch gekennzeichnet, daß der Eiskondensator (3) und die Unterdruckpumpe (4) durch eine Saugleitung (12) direkt an die eine Öffnung (2.1.) des Gefässes (1) anschließbar sind und die zweite Gefäßöffnung (2.2) frei im Unterdruckbehälter (11) mündet (Fig. 2, 3).4. Apparatus for performing the method according to claim 1 or 2, with a vacuum container (11), one arranged therein optionally cooling or heatable setting plate (6) for the vessel (1) and with an ice condenser (3) and a vacuum pump (4) for connection to one opening (2.1) of the vessel (1), characterized in that the ice condenser (3) and the vacuum pump (4) through a suction line (12) can be connected directly to one opening (2.1.) of the vessel (1) and the second vessel opening (2.2) opens freely in the vacuum container (11) (Fig. 2, 3).

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Unterdruckbehälter (11) zusätzlich direkt an einen zweiten Eiskondensator (3a) und/oder eine zweite Unterdruckpumpe (4a) angeschlossen ist (Fig.2).5. Apparatus according to claim 4, characterized in that the vacuum container (11) in addition directly to a second ice condenser (3a) and / or a second Vacuum pump (4a) is connected (Fig. 2).

6. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch je'eine zeichnet, daß der Unterdruckbehälter (il) fiber ein Reduzierventil und ein Abschließvent (8) an einen Gasvorratsbehälter (9) angeschlossen ist (Fig. 3). 6. Apparatus according to claim 4 or 5, characterized in each case that the vacuum tank (il) has a reducing valve and a closing valve (8) is connected to a gas storage container (9) (Fig. 3).

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Saugleitung (12) über ein Zweiwegeventil (13) mit dem Gasvorratsbehälter (9) verbindbar ist (Fig. 3). 7. Apparatus according to claim 6, characterized in that the suction line (12) can be connected to the gas storage container (9) via a two-way valve (13) (Fig. 3).

8. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder 2, mit einem Unterdruckbehalter (11), einer darin angeordneten wahlweise kühl- oder heizbaren Stellplatte (6) filr das Gefäß (1) und mit einem Eiskondensator (3) und einer Unterdruckpumpe (4) zum Anschluß an den Unterdrucbehelter (11), in dem die eine Gefäßöffnung (2.1) frei mündet, dadurch gekennzeichnet, daß die'zweite Gefcißöffnung (2.2) direkt über eine Beschickleitung (is) und ein Reduzierventil und ein Ptschließventil (8) an einen Gasvorratsbehälter (9) anschließbar ist (Fig. 4). 8. Apparatus for performing the method according to claim 1 or 2, with a vacuum tank (11), one arranged therein optionally cooling or heatable setting plate (6) for the vessel (1) and with an ice condenser (3) and a vacuum pump (4) for connection to the vacuum container (11) in which the a vessel opening (2.1) opens freely, characterized in that the second vessel opening (2.2) directly via a feed line (is) and a reducing valve and a shut-off valve (8) can be connected to a gas storage container (9) (Fig. 4).

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß im Unterdruckbehälter (11) Zusatzheizungen (10), wie Heizstrahler oder dergl.9. Device according to one of claims 4 to 8, characterized in that that in the vacuum tank (11) additional heaters (10), such as radiant heaters or the like.

vorgesehen sind. are provided.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem Gefäß (i) mit engem Gefäßhals (1.1) die eine Öffnung (2.1) von der Mündung einer mit freiem Spiel durch den Gefäßhals in das Gefäß geführten Hohlnadel (16) und die zweite Öffnung (2.2) von dem Ringraum zwischen der Hohlnadel (16) und dem Gefäßhals (1.1) gebildet ist (Fig. 5).10. Device according to one of claims 3 to 9, characterized in that that in a vessel (i) with a narrow neck (1.1) the one opening (2.1) from the Mouth of a hollow needle guided through the neck of the vessel into the vessel with free play (16) and the second opening (2.2) from the annular space between the Hollow needle (16) and the vessel neck (1.1) is formed (Fig. 5).

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlnadel (16) unmittelbar an die Saugleitung (12) von Eiskondensator (3) und Unterdrucpumpe (4) anschließbar ist.11. The device according to claim 10, characterized in that the Hollow needle (16) directly on the suction line (12) of the ice condenser (3) and vacuum pump (4) can be connected.

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem Gefäß (1), dessen Gefäßhals (1.1) von einem Stopfen (1.2) aus elastischem Material verschlossen ist, die beiden Öffnungen (2.1, 2.2) von zwei Hohlnadeln (16.1, 16.2) gebildet sind, die nebeneinander oder koaxial ineinander angeordnet durch den Stopfen (1.2) in das Gefäß (1) gestochen sind.12. Device according to one of claims 3 to 9, characterized in that that in a vessel (1), the vessel neck (1.1) of a stopper (1.2) made of elastic Material is closed, the two openings (2.1, 2.2) of two hollow needles (16.1, 16.2) are formed, which are arranged side by side or coaxially inside each other by the stopper (1.2) are inserted into the vessel (1).

13. Anwendung des Verfahrens und der Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 und 4 beim Befüllen von Mehrkammer-Einmalspritzen, wobei die im Spritzenzylinder (17) an den Spritzenhals (1.1) anschließende erste Spritzenkammer (17.1) das für das Lyophilisat bestimmte Gefäß (1) bildet und rückwärts durch einen die erste von der zweiten Spritzenkammer trennenden Kolben (17.2) abgeschlossen ist, dadurch gekennzeichnet, daß die mit dem Eiskondensator (3) in Verbindung stehende Öffnung (2.1) von der Mündung einer durch den Spritzenhals (1.1) in die erste Spritzenkammer (17.1) geführten Hohlnadel (16) und die zweite Öffnung (2.2) durch den Ringraum zwischen der Hohlnadel (16) und dem Spritzenhals (1.1) gebildet ist.13. Application of the method and the device according to the claims 1 and 4 when filling multi-chamber disposable syringes, with those in the syringe barrel (17) adjoining the syringe neck (1.1) first syringe chamber (17.1) for the lyophilizate certain vessel (1) forms and backwards through one of the first of the piston (17.2) separating the second syringe chamber is closed, characterized in that that with the ice condenser (3) in communication opening (2.1) from the Opening of a through the syringe neck (1.1) into the first syringe chamber (17.1) Hollow needle (16) and the second opening (2.2) through the annular space between the hollow needle (16) and the syringe neck (1.1) is formed.

14. Anwendung des Verfahren und der Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 und 4 beim Befüllen von Mehrkammer-Einmalspritzen, bei welchen der Spritzenhals für die Befüllung ausscheidet, aber die das Gemaß für das Lyophilisat bildende Spritzel1rammr im Spritzenzylinder rückwärts durch einen Kolben mit elastischem Kolbenkörper abgeschlossen ist, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Öffnungen schon den Mündungen zweier Hohlnadeln gebildet sind, die in Anordnung nebeneinander oder koaxial ineinander durch den Kolbenkörper hindurch in die erste Spritze zenkammer eingestochen sind.14. Application of the method and the device according to the claims 1 and 4 when filling multi-chamber disposable syringes in which the syringe neck for the filling separates, but the Spritzel1rammr forming the measure for the lyophilisate closed backwards in the syringe barrel by a plunger with an elastic plunger body is, characterized in that the two openings already the mouths of two Hollow needles are formed which are arranged side by side or coaxially inside one another are pierced through the plunger body into the first syringe zenkammer.

15. Anwendung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Spritzenzylinder (17) zu mehreren in einem mit der Stellplatte (6) im Kontakt stehenden Aufnahmekörper (18) aus gut wärmeleitendem.\\rerk stoff angeordnet sind, wobei weder Spritzenzylinder (17) in eine eigene, den Spritzenzylinder mit nur geringem Spiel umgebende Aufnahme (19) eingesetzt und über dem Aufnahmekd'rper (ins) eine höhenverstellbare Nadelplatte (21) vorgesehen ist, welche für Jeden Spritzenzylinder (17) mindestens eine Hohlnadel (16) aufweist und in der alle Hohlnadeln (16) gemeinsam an die Saugleitung (12) angeschlossen sind.15. Use according to claim 13 or 14, characterized in that several of the syringe cylinders (17) in contact with the setting plate (6) upright receiving body (18) made of good heat-conducting material are arranged, with neither syringe cylinder (17) in its own, the syringe cylinder with only little Game surrounding recording (19) used and above the recording body (ins) a height-adjustable needle plate (21) is provided, which for each syringe cylinder (17) has at least one hollow needle (16) and in which all hollow needles (16) are common are connected to the suction line (12).

16. Anwendung nach Anspruch 15, wobei die Hohlnadel (16) durch den Spritzenhals (1.1) in den Spritzenzylinder (17) eintaucht, dadurch gekennzeichnet, daß für den Spritzenhals (1.1) beides Spritzenzylinders (17) eine am Spritzenhals angreifende Zentrierzange vorgesehen ist, die den Spritzenhals auf die ihm zugeordnete Hohlnadel zentriert.16. Use according to claim 15, wherein the hollow needle (16) through the The syringe neck (1.1) dips into the syringe cylinder (17), characterized in that that for the syringe neck (1.1) both syringe cylinders (17) one on the syringe neck attacking centering pliers are provided, which the syringe neck on it assigned Centered hollow needle.