WO2013030119A1 - Darreichungsform mit stabilisierten wirkstoffpartikeln - Google Patents

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WO2013030119A1
WO2013030119A1 PCT/EP2012/066529 EP2012066529W WO2013030119A1 WO 2013030119 A1 WO2013030119 A1 WO 2013030119A1 EP 2012066529 W EP2012066529 W EP 2012066529W WO 2013030119 A1 WO2013030119 A1 WO 2013030119A1
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WO
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cinnarizine
stabilizer
grinding
dosage form
particle size
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PCT/EP2012/066529
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gernot Francas
Karl-Heinz PRZYKLENK
Original Assignee
Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical dosage forms which are suitable for improving the release of cinnarizine and thus its bioavailability, even with a low supply of liquid in the gastrointestinal tract. According to the invention, there are also a production process for such dosage forms and their uses. An aspect of this invention also relates to a particle matrix which contributes substantially to the effect of the invention.
  • Cinnarizine is currently used in the form of a conventional formulation as a combined preparation with dimenhydrinate (tablet) in the treatment of dizziness of various origins.
  • pH values of 2.0 to 4.9 can certainly occur individually in the human body. However, the release and thus the absorption of the active ingredient are not optimally guaranteed if the pH is too high in individual cases. There is therefore a need to increase the dissolution rate and thus the absorption of cinnarizine at pH values of> 1.6, in order to achieve optimal patient compliance and to reduce the known gastrointestinal intolerances (especially at the beginning of the therapy) ,
  • This BCS system basically differentiates between four categories, depending on the poor solubility and permeability of the respective active ingredient. Due to its poor solubility in water ( ⁇ 2 pg / ml) and its good permeability, cinnarizine is clearly classified in the BCS II category, which also contains about 40 to 50% of the known poorly soluble active ingredients.
  • nanoparticles show improved dissolution rates and supersaturated solutions, they are also absorbed by endocytosis.
  • Nanoparticles tend to form agglomerates in suspension, which reduces the surface of the drug again and avoids the positive effects. Therefore, it is the object of this invention to provide dosage forms which are suitable for releasing the active substance cinnarizine in such a way that the rate of dissolution is improved. At the same time the dosage forms should have a good shelf life. This means that the active ingredient particles in the dosage forms do not agglomerate even after a long storage time, but are present in the form of very small particles.
  • This invention is based on the object to provide dosage forms with which an improved release of the active ingredient cinnarizine can be achieved. At the same time the dosage forms should have a very good Lagerstabütician especially with regard to agglomeration of the drug particles.
  • the present invention relates to a preparation method for providing a dosage form comprising the active ingredient cinnarizine.
  • the dosage form may additionally comprise the active ingredient dimenhydrinate.
  • the manufacturing process involves the provision of nanoparticles of the active ingredient cinnarizine. If “cinnarizine” is mentioned in this description, this term also covers pharmaceutical compatible salts and prodrugs of this substance.
  • the term “cinnarizine” includes only the cinnarizine base itself.
  • the production method of the present invention is a method for producing a dosage form comprising cinnarizine, a matrix material and a stabilizer, comprising the steps of a. Comminution of cinnarizine to nanoparticles, b. if necessary, isolation of the nanoparticles, c. Embedding the nanoparticles in a matrix to obtain a particle matrix comprising a matrix material, cinnarizine and a stabilizer, wherein during the process, such amount of substance will add to stabilizer that an amount of the stabilizer of at least 0.5 nmol / m 2 is present in relation to the surface of Cinnarizins.
  • the stabilizer should not be used in smaller quantities because this minimum amount is required to stabilize the nanoparticles obtained during comminution. For smaller amounts, the particles agglomerate again into larger aggregates, so that the effect according to the invention is not achieved.
  • at least 0.8 nmol / m 2 , more preferably at least 1.2 nmol / m 2 and particularly preferably at least 2 nmol / m 2 of stabilizer based on the surface of the cinnarizine are used.
  • di amount of the stabilizer may be more than 3 nmol / m 2.
  • the amount of substance of the stabilizer during the manufacturing process preferably not more than 500 ⁇ / ⁇ ⁇ 2 , more preferably not more than 50 ⁇ / ⁇ - ⁇ 2 , even more preferably not more than 20 ⁇ / m 2 and especially ders preferably not more than 10 ⁇ / m 2 based on the surface of the
  • Cinnarizins amount is not more than 10 nmol / m 2 , more preferably not more than 7 nmol / m 2 and particularly preferably not more than 5 nmol / m 2 , based on the surface of cinnarizine.
  • this invention relates to the particulate matrix thus prepared and to the dosage forms comprising this particulate matrix. Furthermore, the use of the administration forms for the treatment of dizziness according to the invention is also.
  • the dosage form according to the invention is preferably intended for oral administration.
  • the following administration forms are preferred: tablets, coated tablets, capsules, powders, granules, pellets and MUPS.
  • the dosage form is selected from tablets and coated tablets.
  • the dosage form can be in the form of granules or extrudate-filled capsules, wherein the granules or extrudate contains the particle matrix.
  • the dosage forms may be modified release preparations.
  • the dosage form has the advantage of good stabilization of the nanoparticles embedded in the particle matrix.
  • the formulation of the drug in the form of nanoparticles has the advantage that it gives the cinnarizine a high specific surface area. A large specific surface facilitates the dissolution and thus the absorption of the active substance.
  • nanoparticles in pharmaceutical dosage forms tend to agglomerate. The agglomeration causes the specific surface area of the active ingredient to be reduced again and its dissolution rate to be reduced again. Cinnarizine is particularly prone to agglomeration.
  • the nanoparticles are stabilized in such a way that even after months of use. no or only little agglomeration of the nanoparticles occurs. This advantage of the dosage form is achieved by the interaction of the measures described herein.
  • the dosage form of the invention improves the absorption of the drug in the gastrointestinal tract. This is particularly important because cinnarizine has poor water solubility at pH greater than 1.6.
  • the solubility of the active ingredient is improved by the pharmaceutical dosage form such that an excellent bioavailability of the sparingly soluble active ingredient is achieved.
  • the manufacturing process comprises the step of comminuting the active substance into nanoparticles.
  • the optionally contained dimenhydrinate can be comminuted together with cinnarizine.
  • Nanopartikei The comminution of the active ingredient and thus the production of Nanopartikei is preferably carried out by high-pressure homogenization or wet grinding. Wet grinding is preferred.
  • a grinding mixture is prepared containing at least the active substance, a stabilizer and the grinding fluid.
  • Stabilized grinding media preferably zirconium- or zirconium-yttrium-stabilized, preferably zirconium oxide-stabilized grinding balls, are preferably added to the grinding mixture.
  • the grinding balls used for grinding preferably have diameters of ⁇ 5 mm, more preferably ⁇ 2 mm, more preferably -SO, 7 mm and particularly preferably ⁇ 0.5 mm. Although these mills are added to the milling mixture, they are not taken into account in the description of the percentage composition of the mixture.
  • the number of revolutions is preferably at least 400 U / min, preferably at most 800 U / min. Preferably, every 30 minutes, a change of direction.
  • Suitable machines for wet grinding are in particular nanomillers, mention may be made of the corresponding models of the companies Retsch, F ritsch,
  • the ahl toughkeit is preferably selected from water-miscible liquids, in particular lower alkanols having 1 to 5 carbon atoms and water and mixtures thereof. Water is particularly preferred.
  • the method used for comminution of the active substance is preferably carried out such that nanoparticles of the active substance having an average particle size of ⁇ 2000 nm, preferably ⁇ 1700 nm, more preferably ⁇ 600 nm and particularly preferably ⁇ 400 nm and most preferably - £ 200 nm and more preferably ⁇ 200 nm are obtained.
  • the specific surface area of the active ingredient is at least 10 m / g, more preferably at least 15 m 2 / g, and most preferably at least 20 m 2 / g. In particularly preferred embodiments, the specific surface area is even at least 30 m 2 / g. In order to further limit the agglomeration tendency, it has proved advantageous to choose the specific surface area smaller than 85 m 2 / g and more preferably smaller than 75 m 2 / g.
  • the specific surface area is determined by the BET method known to those skilled in the art (DIN ISO 9277: 2003-05). Nitrogen is used as gas.
  • the comminution is preferably for a duration of at most 48 hours, more preferably at most 24 hours, and more preferably less than
  • the grinding process can preferably within
  • the temperature during the grinding process preferably remains at ⁇ 45 ° C, more preferably ⁇ 40 ° C, further preferably at ⁇ 35 ° C and preferably at ⁇ 30 ° C. If these temperatures are exceeded, the risk of unwanted agglomeration of the active ingredient particles increases.
  • a stabilizer is added to the grinding mixture.
  • the stabilizer already reduces the agglomeration of the nanoparticles produced during the grinding.
  • Preferred stabilizers are surfactants.
  • the surfactants may be ionic or nonionic.
  • the stabilizer may be a mixture of several surfactants.
  • the stabilizer comprises at least one nonionic surfactant.
  • the stabilizer may alternatively or in addition to one or more nonionic surfactants comprise one or more ionic surfactants. It is preferred that the ionic surfactants be used in amounts of less than 10 wt .-%, more preferably less than 2 wt .-% based on the active ingredient.
  • the preferred concentrations of the nonionic and ionic surfactants just mentioned are in the range acceptable for these substances.
  • the compatibility takes into account that in the further course of the preparation process by the addition of further auxiliaries, the amount of the respective nonionic surfactant to preferably 10 wt .-% or tonic surfactants preferably ⁇ 5 wt .-% and preferably ⁇ 1 wt .-% in the prepared pharmaceutical dosage form decreases.
  • the pharmaceutical dosage form produced preferably comprises ⁇ 10% by weight of stabilizer.
  • the stabilized nanosuspensions produced with the wet grinding according to the invention are characterized by sufficient stability for the further production process, ie storage over several days does not lead to any significant changes in the particle size distribution.
  • Preferred ionic surfactants are preferably surface-active surfactants, in particular sodium dodecyl sulfate, dilauryldimethylammonium bromide and
  • Preferred nonionic surfactants are in particular TPGS (D-a-tocopherol-polyethylene glycol ⁇ 1000) succinate) and polysorbate 80 (Tween 80).
  • TPGS sodium dodecyl sulfate
  • stabilizers used are nonionic surfactants such as, in particular, TPGs with proportions of ionic surfactants, in particular SDS or ionic surfactants aHein.
  • the stabilizer preferably contains ionic surfactants in a proportion of 60 to 90% by weight and nonionic surfactants in an amount of 10 to 40% by weight.
  • the grinding mixture may contain further stabilizing grinding aids to further stabilize the nanoparticles. These auxiliaries can be added to the grinding mixture before grinding.
  • These grinding aids are preferably water-soluble and in particular selected from water-soluble polymers and sugars and sugar derivatives.
  • the water-soluble polymers are preferably selected from
  • Polyoxyethylene / polyoxypropylene (POE / POP) block polymers polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, condensation products of polyalkyloxides with oils or fats and mixtures thereof.
  • the condensation products are preferably ethers and / or esters.
  • the sugars and sugar derivatives are preferably selected from sugars and sugar alcohols, in particular mannose, glucose, galactose, fructose, sucrose and mannitol and mixtures thereof. Mannitol is especially preferred.
  • the condensation products of polyalkyloxides with oils or fats include in particular esters of fatty acids with polyethylene glycols and ethers of
  • esters of fatty acids with polyethylene glycols are mono-
  • Difatty acid esters of polyethylene glycols are preferably saturated and have preferred chain lengths of at least 6 and at most 22 carbon atoms.
  • a preferred example of such an ester is Gelucire® 44/14 ⁇ CAS no. 121548-04-7).
  • a preferred ether of polyalkyloxides with vegetable oils is Cremophor® (CAS No. 61791-12-6).
  • the average molecular weight (number average M N ) of the polymeric grinding aids should preferably be at least 5,000 and preferably not exceed 100,000. More preferably, this value is less than 75,000. In particular embodiments, the average molecular weight is less than 50,000, more preferably less than 20,000.
  • the millbase mixtures preferably comprise POE / POP block polymers and at least one other of the abovementioned other grinding auxiliaries.
  • the grinding mixture comprises a mixture of sugars or sugar alcohols with polyethylene glycols.
  • the grinding mixture comprises a mixture of polyethylene glycols with condensation products of polyalkyloxides with oils or fats.
  • the grinding mixture comprises a mixture of sugars or sugar alcohols with condensation products of polyalkyloxides with oils or fats.
  • the grinding mixture comprises a mixture of sugars or sugar alcohols with condensation products of polyalkyloxides with oils or fats and polyethylene glycols.
  • the grinding aids are used in the grinding mixture in an excess relative to the masses in relation to the stabilizer.
  • the mass ratio of grinding aid to stabilizer is therefore preferably at least 1.01: 1, more preferably at least 1.1: 1 and particularly preferably at least 1.5: 1,
  • the grinding mixture preferably comprises the following components in weight percent: a. Active ingredient 0.1 to 40% b. Grinding aids 0 to 10% c. Stabilizer 0.1 to 10% d. Milling liquid 50 to 99.7%
  • the proportion of grinding fluid in the grinding mixture is at least 60% by weight, more preferably at least 65% by weight. It has proved to be advantageous to limit the content of milling liquid preferably to at most 90 wt .-%, more preferably at most 87 wt .-%. An excessively high proportion of mashing liquid leads to a poor comminution, which makes the process uneconomical. Too low a proportion quickly leads to agglomeration.
  • the active ingredient content in the grinding mixture is preferably at least 5 wt .-%, more preferably at least 10 wt .-% and particularly preferably at least 14 wt .-%.
  • the active ingredient content is limited to at most 30 wt .-%, more preferably at most 20 wt .-%.
  • the stabilizer should be added to the grinding mixture in amounts of preferably at least 0.8% by weight, more preferably at least 1% by weight, and most preferably at least 3% by weight. In this case, a content of preferably at most 8% by weight and more preferably at most 5% by weight should not be exceeded. A sufficient content of stabilizer must be added in order to prevent the agglomeration of the active ingredient particles in the grinding mixture. This effect is reversed at too high concentrations to the opposite.
  • the content of auxiliaries is relatively low so as not to increase the viscosity of the grinding mixture too much. It has proven to be particularly advantageous to use a content of at most 5% by weight and more preferably at most 4% by weight. At least 0.1% by weight and more preferably at least 1% by weight of grinding aids are added in preferred embodiments. The grinding aids reduce the agglomeration tendency of the active ingredient particles.
  • the product of grinding is a suspension of active substance particles in the grinding fluid.
  • the dosage form that can be produced with the production process shown here comprises the components of the grinding mixture used in their preparation, with the exception of the grinding fluid.
  • the step of comminution of the active ingredient is optionally followed by the isolation of the nanoparticles of the active substance produced in this way.
  • the product of the comminution is usually a suspension which contains the nanoparticles of the active ingredient or of the active ingredients and at least the stabilizer in the grinding fluid. Either the suspension can be further processed directly by using it for embedding in a matrix, or the nanoparticles are first isolated and then further processed.
  • the isolation of the nanoparticles of the active ingredient is preferably achieved by spray-drying or lyophilization of the suspension of the nanoparticles obtained by the comminution. However, other methods can also be used. In this step, the suspension is removed from the grinding liquid.
  • the stabilizer mentioned above in particular together with the stabilizing grinding aids, leads to a stabilization of the particle matrix thus produced during the isolation.
  • the pharmaceutical composition of this invention prepared using these grinding aids is particularly shelf-stable without agglomerating the nanoparticles of the active ingredient and thus compromising bioavailability.
  • an insulation mixture is first prepared during the isolation.
  • the suspension of the drug particles before isolation added at least one insulation aid.
  • the isolation aids are preferably selected from water-soluble polymers, sugars and sugar alcohols and mixtures thereof.
  • Suitable isolation aids were POE / POP block polymers
  • Polyethylene glycols in particular PEG 1000, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 and / or PEG 20000
  • cellulose derivatives especially microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose and / or hydroxypropylcellulose
  • isolation aids are mixtures of poloxamer 188 and mannitol. Further preferred are mixtures of sugars or sugar alcohols with polyethylene glycols, in particular mannitol and PEG 1500. Also preferred are mixtures of
  • Polyethylene glycols with condensation products of polyalkyloxides with oils or fats in particular PEG 6000 and Gelucire 50/13 (CAS 121548-05-8).
  • mixtures of sugars or sugar alcohols with condensation products of polyalkyloxides with oils or fats in particular mannitol and condensation products of polyalkyloxides with oils or fats are used as insulation auxiliaries. Further preferred are mixtures of mannitol, PEG-6000 and Gelucire 50/13 (CAS 121548-05-8).
  • the insulation aids used and described stabilize the nanoparticles produced during the isolation process. The added during comminution Mahlosstoffe alone are often not sufficient.
  • the isolation adjuvants may also be a stabilizer. This is preferably selected from the stabilizers described above and in particular identical to the previously added stabilizer.
  • the stabilizer added during isolation is TPGS.
  • the isolation mixture comprises the active substance in the form of particles, the stabilizer, optionally one or more grinding aids and optionally one or more isolation aids and liquid.
  • the liquid may be the liquid added as the grinding liquid in the crushing step, or the liquid added later. Usually, the liquid in the isolation mixture will be a mixture of the milling liquid and later added liquid.
  • the isolation mixture contains liquid in amounts of at least 50% by weight, preferably at least 60% by weight and more preferably at least 70% by weight. However, the amount of liquid should preferably not exceed 95% by weight and more preferably at most 90% by weight. If too little liquid is contained in the insulation mixture, agglomeration of the active ingredient particles occurs. However, if the content is too high, the energy consumption during isolation is increased unnecessarily.
  • the insulation adjuvants are preferably added to the isolation mixture prior to isolation in amounts such that the isolation mixture comprises these adjuvants in proportions of preferably at least 1% by weight.
  • these adjuvants should be added in amounts of up to 20% by weight of the isolation mixture.
  • these auxiliaries are used in amounts of at least 2% by weight and at most 10% by weight, more preferably at most 7% by weight.
  • the isolation aids have the purpose of further stabilizing the particles in the insulation mixture. Therefore, in addition to the substances referred to above as such, the isolation aids may also contain one or more stabilizers.
  • the isolation aids used and the stabilizers added in the isolation step are found in the dosage form obtainable by this process.
  • the nanoparticles After comminution and optionally after isolation of the nanoparticles, they are embedded in a matrix.
  • the matrix then comprises at least one matrix material, the stabilizer and the active ingredient in the form of nanoparticles. If grinding aids and / or insulation aids were added, these are also included.
  • the embedding is preferably carried out by extrusion or fluidized bed granulation.
  • the suspension obtained after the comminution step is sprayed onto the matrix material in a fluidized bed system.
  • the nanoparticles are comminuted and extruded after comminution and isolation with a matrix material.
  • melt extrusion in particular the hot melt extrusion has proven.
  • a suitable device for carrying out the extrusion is the Leistritz ZM 18 hot melt extruder.
  • a particle matrix is obtained which contains the nanoparticles dispersed, not amorphous, embedded.
  • the matrix material has only a correspondingly minimal dissolving power for the active ingredient or the isolated nanoparticles.
  • the dissolving power should preferably be less than 10% by weight, preferably less than 5% by weight, based on the amount of active ingredient used. This means that only less than 10% by weight or less than 5% by weight of the substance to be embedded is dissolved by the matrix material.
  • Glycerol monostearate, cellulose and cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone, sugars and sugar derivatives, polyethylene glycols, condensation products of polyalkyloxides with oils or fats and POE / POP block polymers were identified as being particularly suitable as matrix material taking into account the dissolving power.
  • Particularly preferred matrix materials are polyethylene glycols, POE / POP block polymers and mixtures of polyethylene glycols and condensation products of polyalkyloxides with oils or fats.
  • POE / POP block polymers in particular poloxamers, or polyethylene glycols (preferably PEG 6000) are used alone as matrix material.
  • the most preferred matrix material taking into account the solubility, has been found to be polyethylene glycols (especially PEG 1500 and PEG 6000), excipients from hydrogenated fats / oils (especially Gelucire 50/13) and POE / POP block polymers (especially Poloxamer 188). preferably POE / POP block polymers (especially poloxamer 188) or polyethylene glycols (especially PEG 6000) alone.
  • the matrix material is preferably used for embedding the cinnarizine in amounts corresponding at least to the mass of cinnarizine. Preferably, however, the matrix material is used in excess, based on the mass of cinnarizine.
  • the mass of matrix material is at least in the ratio 1, 2: 1, more preferably at least 1, 5: 1, greater than that of Cinnarizins. In particularly preferred embodiments, the mass of the matrix material is at least in a ratio of 2: 1 greater than the mass of
  • the mass of matrix material according to the invention preferably does not exceed the value of 30: 1 in relation to the mass of cinnarizine.
  • the mass ratio of matrix material to cinnarizine is at most 10: 1, more preferably at most 5: 1, and most preferably at most 4: 1. This mass ratio is then also in the dosage form, which is available with this method. If the amounts of matrix material are too small, sufficient embedding of cinnarizine can not be achieved. The result may be insufficient stabilization by the particle matrix. Too high amounts of matrix material for embedding can in turn lead to a too large dosage form and thus a poor swallowability, so that compliance problems can occur. Also, the release from the particle matrix can be adversely affected.
  • matrix materials which are selected from cellulose, cellulose derivatives, sugars and sugar derivatives, and mixtures thereof.
  • the amount of matrix material is preferably chosen so that the mass of matrix material per granule is at least 200 mg and at most 1000 mg.
  • a preferred matrix material is microcrystalline cellulose, another preferred matrix material is lactose.
  • temperatures in a range of at least 40 ° C., more preferably at least 50 ° C., are preferably used. It should preferably not exceed maximum temperatures of 200 ° C. In preferred embodiments, extruded at temperatures of at most 150 ° C, more preferably at most 20 ° C. At too high temperatures, the dissolving power of the matrix material for the cinnarizine is often too high and the agglomeration tendency is increased.
  • the product of embedding the isolated nanoparticles in the matrix is referred to below as the "particle matrix.”
  • the particle matrix comprises the nanoparticles of the active substance and the matrix material.
  • the dosage forms of this invention comprise the particle matrix.
  • the particle matrix prepared according to the invention is preferably further processed into a dosage form in the form of capsules or tablets.
  • the particle matrix is preferably filled into suitable hard gelatin capsules or, alternatively, further processed into suitable tablets.
  • the initially produced nanoparticles are retained by the embedding and stabilization and thus lead to a much faster dissolution rate of the active substance coupled with a significant increase in absorption in the gastrointestinal tract.
  • the further processing of the extrudates or fluidized bed granules obtained can be carried out by admixing further suitable pharmaceutical excipients (in particular fillers, disintegrants, flow regulators and / or lubricants) and then filling into capsules or compression into tablets in a suitable format, or can in the case of extrusion be bottled directly.
  • further suitable pharmaceutical excipients in particular fillers, disintegrants, flow regulators and / or lubricants
  • the pharmaceutical dosage forms of this invention have cinnarizine, the stabilizer and at least one matrix material, wherein the stabilizer is contained in such an amount of fabric that a ratio of stabilizer of at least 0.5 nmol / m 2, preferably of at least 0.8 nmol / m 2 , more preferably at least 1.2 nmol / m 2, and particularly preferably at least 2 nmol / m 2, to the surface of the cinnarizine.
  • the stabilizer is contained in such a substance amount in the dosage form according to the invention that a ratio of at least 50 nmol / m 2 , more preferably at least 0.5 ⁇ / ⁇ 2 and most preferably at least 2 pmol / m 2 of the stabilizer Surface of the
  • the stabilizer is preferably at most in such a substance amount in the dosage form that a ratio of not more than 500 pmol / rn 2 , more preferably not more than 50 pmol / m 2 , still more preferably not more than 20 pmol / m 2 and more preferably not more than 10 pmol / m 2 of the stabilizer is present in relation to the surface of cinnarizine.
  • the stabilizer is present in a molar amount such that a ratio of not more than 10 nmol / m 2 , more preferably not more than 7 nmol / m 2, and especially Preferably not more than 5 nmol / m 2 of the stabilizer is achieved to the surface of Cinnarizins.
  • the pharmaceutical dosage forms prepared according to the invention can be used, for example, in the treatment of dizziness of various causes (for example vestibular disorders), cerebral and peripheral circulatory disorders.
  • the pharmaceutical dosage forms which can be prepared by the process according to the invention have a significant increase in dissolution rate and thus faster release compared to commercially available tablets at a pH> 1.6 in vitro and in vivo and are proven to result in a faster absorption of cinnarizine at a pH> 1, 6 in the gastrointestinal tract.
  • the particle matrix according to the invention leads to a long-term stabilization of the nanoparticles produced in pharmaceutical dosage forms according to the invention for oral administration. These dosage forms meet the required criteria to ensure adequate stability at 25 ° C and over a period of 6 months at 40 ° C.
  • the further processing of the resulting particle matrix into the dosage form may preferably comprise admixing further suitable pharmaceutical auxiliaries, namely in particular: a. Fillers, preferably microcrystalline cellulose, lactose, starch; b. Disintegrants, preferably croscarmellose; c. Flow regulator, preferably colloidal silica; d. Lubricant, preferably magnesium stearate.
  • the further processing preferably comprises the filling of the particle matrix, optionally with the standard excipients, in capsules or pressing the particle matrix, optionally with the standard excipients, into a tablet.
  • the particle matrix may be in the form of pellets or granules, for example, and subsequently be filled into a capsule or pressed into a tablet, so that the dosage form is obtained.
  • the dosage form according to the invention is a capsule.
  • extrusion may be followed by spheronization, such as may be achieved with a coupled extruder hot-extruder (e.g., Leistritz ZM 18 coupled spheronizer extruder).
  • a coupled extruder hot-extruder e.g., Leistritz ZM 18 coupled spheronizer extruder.
  • Extrudate particles can then be filled directly into capsules.
  • the nanoparticles in the dosage form are preferably still in sizes of less than 2000 nm, more preferably ⁇ 1000 nm, more preferably ⁇ 600 nm and more preferably ⁇ 400 nm and most preferably ⁇ 200 nm and more preferably ⁇ 200 nm ago.
  • the pharmaceutical dosage form of this invention is preferably obtainable by the method described herein.
  • the dosage form of this invention preferably comprises matrix material in amounts such that the mass ratio of matrix material to cinnarizine is at least 5:10, more preferably at least 7:10, and most preferably at least 9:10.
  • the dosage form comprises matrix material in a mass fraction which exceeds the mass fraction of cinnarizine.
  • the amount of matrix material in the administration form should preferably not exceed a proportion of preferably 7: 1 in relation to the cinnarizine or the active ingredient combination.
  • the dosage form comprises matrix material and active substance or combination of active substances in one Mass ratio of at most 5: 1, more preferably at most 4: 1 and more preferably at most 2: 1. To choose the mass ratio within these limits contributes to the stabilization of the active ingredient particles in the dosage form.
  • the dosage form comprises cinnarizine at a level of preferably at least 30 mg per single dose.
  • the dosage form is in particular a
  • Sustained release pharmaceutical form so that the active ingredient content is higher than in a fast-release form, which must be taken several times a day.
  • a delayed-release dosage form with cinnarizine can be realized, because the matrix promotes the solubility of the active substance even at high pH values in such a way that sufficient absorption is possible.
  • the content of cinnarizine in the dosage form is at least 46 mg, more preferably at least 55 mg. Nevertheless, the content should not exceed 99 mg per single dose.
  • the dosage form preferably contains dimenhydrinate.
  • the content of this active ingredient is then preferably at least 101 mg, more preferably at least 110 mg. This content should preferably not exceed 150 mg.
  • Example 1 Nanomahlunq (Pulverisette 6. Fritsch) with 4% TPGS: grinding media 1 mm.
  • Example 2 Nanomale (Pulverisette 6, Fritsch) with 4% TPGS and 0.8% Polsorbate 80: grinding media 1 mm. 600 rpm
  • Particle size ⁇ 1700 nm were added to this solution until the drug was homogeneously suspended.
  • Pulverisette 6 given. Subsequently, about 18 g of grinding balls (zirconium oxide) with 1 mm diameter into the grinding bowl. It was then milled at a speed of 600 rpm with a change of direction at 30 min over a period of 6,5 h. The temperature was controlled during milling and remained below 35 ° C.
  • grinding balls zirconium oxide
  • PSD particle size distribution
  • a nanosuspension with an average particle diameter of ⁇ 200 nm could be prepared after 6.5 hours of milling with the given method, which under normal conditions had no changes over two days and was stable.
  • Dilauryldimethylammonium bromide grinding media 0.5 mm, 750 rpm and life over 14 days
  • Pulverisette 7 given. Subsequently, about 36 g of grinding balls (zirconium oxide) with a diameter of about 0.5 mm were placed in the grinding bowl. Subsequently, at a revolution speed of 750 rpm with a change of direction at each Milled for 30 minutes over a period of 5.5 hours. The temperature was controlled during milling and remained below 45 ° C.
  • grinding balls zirconium oxide
  • PSD particle size distribution
  • Example 4 Nanomahluna (Pulverisette 7. Fritscm with 1% SPS and 2%
  • Poloxamer 188 Grinding media 0.5 mm, 750 rpm and service life over 14 days
  • Pulverisette 7 given. Subsequently, about 36 g of grinding balls (zirconium oxide) with a diameter of about 0.5 mm were placed in the grinding bowl. It was then milled at a speed of 750 rpm with a change of direction at 30 min over a period of 5.5 h. The temperature was controlled during milling and remained below 45 ° C.
  • grinding balls zirconium oxide
  • PSD particle size distribution
  • Pulverisette 7 given. Subsequently, about 36 g of grinding balls (zirconium oxide) with a diameter of about 0.5 mm were placed in the grinding bowl. It was then milled at a speed of 750 rpm with a change of direction at 30 min over a period of 5.5 h. The temperature was controlled during milling and remained below 45 ° C.
  • grinding balls zirconium oxide
  • PSD particle size distribution
  • Example 6 Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) with 1% sodium glucocholate and 2% Poloxamer: MahlSystem 0.5 mm. 750 rpm and service life over 14 days
  • Pulverisette 7 given. Subsequently, about 36 g of grinding balls (zirconium oxide) with a diameter of about 0.5 mm were placed in the grinding bowl. Subsequently, de milled at a speed of 750 rev / min with a change of direction at 30 min over a period of 5.5 h. The temperature was controlled during milling and remained below 45 ° C.
  • grinding balls zirconium oxide
  • PSD particle size distribution
  • Example 7 Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) with 1% SDS and 2%
  • Poivvinvipyrrolidone VA 64 grinding media 0.5 mm, 750 rpm and service life over 14 days
  • Pulverisette 7 given. Subsequently, about 36 g of grinding balls (zirconium oxide) with a diameter of about 0.5 mm were placed in the grinding bowl. It was then milled at a speed of 750 rpm with a change of direction at 30 min over a period of 5.5 h. The temperature was controlled during milling and remained below 45 ° C.
  • grinding balls zirconium oxide
  • PSD particle size distribution
  • Example 8 Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) with 1%
  • Dilauryldimethylammonium bromide and 2% povinvipyrrolidone VA 64 grinding media 0.5 mm, 700 rpm and 14-day life
  • Pulverisette 7 given. Subsequently, about 36 g of grinding balls (zirconium oxide) with a diameter of about 0.5 mm were placed in the grinding bowl. It was then milled at a speed of 750 rpm with a change of direction at 30 min over a period of 5.5 h. The temperature was controlled during milling and remained below 45 ° C.
  • grinding balls zirconium oxide
  • PSD particle size distribution
  • Example 9 Nanomahlung (Pulverisette 6. Fritsch) with 4% TPGS: grinding media 0.5 mm. 600 rpm
  • PSD particle size distribution
  • a nanosuspension with an average particle diameter of ⁇ 200 nm could be prepared after 6.5 hours of grinding with the specified method, which had no changes at normal conditions over four days and was stable.
  • Example 10 Nanomahluna (VMA Getzmann) with 4% TPGS: grinding media 0.4- 0.7 mm. 6000 rpm
  • TPGS stabilizer
  • cinnarizine average particle size ⁇ 1700 nm
  • Example 1 Nanomouting (WAB) with 4% TPGS: grinding media 0.2-0.3 mm
  • Example 12 Nanofibre fWAB) with 2% TPGS: grinding media 0.2-0.3 mm
  • Example 13 Nanomolar (WAB ⁇ with 1% TPGS: grinding media 0.2- 0.3 mm
  • grinding balls zirconium oxide having a diameter of 0.2 to 0.3 mm were placed in the grinding bowl and ground at a pumping speed of 10 m / s and a pressure of 0.1 to 0.25 bar. The temperature remained below 45 ° C.
  • Example 14 Lvophilization of the nanosuspension with 4% TPGS in the presence of mannitol and TPGS
  • nanosuspension was prepared as described in Example 9 and had the same particle size distribution.
  • the isolation mixture thus prepared was dried in the freeze dryer (Christ LPC-16 / NT).
  • the glass transition temperature was -45 ° C.
  • In the primary drying step was increased to + 5 ° C, then in the secondary drying then dried at + 25 ° C.
  • the vacuum in the primary and secondary drying was in each case at 0.7 mbar.
  • the dried lyophilizate gave the following particle size distribution:
  • Betspiel 15 Lvophilisation of the nanosuspension with 4% TPGS in the presence of mannitol and PEG 1500
  • the nanosuspension was prepared as described in Example 9 and had the same particle size distribution.
  • the isolation mixture thus prepared was dried in the freeze-dryer (Christ LPC-16 / NT).
  • the glass transition temperature was -45 ° C.
  • In the primary drying step was increased to + 5 ° C, then in the secondary drying then dried at + 25 ° C.
  • the vacuum in the primary and secondary drying was in each case at 0.7 mbar.
  • the dried lyophilizate gave the following particle size distribution:
  • Example 16 Lvophilization of the nanosuspension with 4% TPGS in the presence of mannitol and Gelucire 44/14
  • nanosuspension was prepared as described in Example 9 and had the same particle size distribution.
  • the isolation mixture thus prepared was dried in the freeze-dryer (Christ LPC-16 / NT).
  • the glass transition temperature was -45 ° C.
  • In the primary drying step was increased to + 5 ° C, then in the secondary drying then dried at + 25 ° C.
  • the vacuum in the primary and secondary drying was 0.7 mbar in each case.
  • the dried lyophilizate gave the following particle size distribution: D50 [nm] D90 [nm]
  • Example 17 Lvophilization of the nanosuspension with 4% TPGS in the presence of mannitol and poloxamer 188
  • nanosuspension was prepared as described in Example 9 and had the same particle size distribution.
  • Example 18 Lvophilization of the nanosuspension with 2% TPGS in the presence of poloxamer 88
  • nanosuspension was prepared as described in Example 0 and had the same particle size distribution. [187] 300.0 g of this nanosuspension were added to a solution of 271.2 g of water and 28.8 g of poloxamer (isolation aid) with stirring until the suspension was homogeneous.
  • the isolation mixture thus prepared was dried in the freeze dryer (Christ LPC-16 / NT).
  • the glass transition temperature was -45 ° C.
  • In the primary drying step was increased to + 5 ° C, then in the secondary drying then dried at + 25 ° C.
  • the vacuum in the primary and secondary drying was 0.7 mbar in each case. The whole process lasted 39h.
  • Example 19 Lyophilizates of nanosuspension with 4% TPGS in the presence of poloxamer
  • nanosuspension was prepared as described in Example 9 and had the same particle size distribution.
  • the isolation mixture thus prepared was dried in the freeze-dryer (Christ LPC-16 / NT).
  • the glass transition temperature was -45 ° C.
  • In the primary drying step was increased to + 5 ° C, then in the secondary drying then dried at + 25 ° C.
  • the vacuum in the primary and secondary drying was in each case at 0.7 mbar.
  • Example 20 Lvophilization of the nanosuspension with 4% TPGS in the presence of mannitol and poloxamer
  • nanosuspension was prepared as described in Example 9 and had the same particle size distribution.
  • the isolation mixture thus prepared was dried in the freeze-dryer (Christ LPC-16 / NT).
  • the glass transition temperature was -45 ° C.
  • In the primary drying step was increased to + 5 ° C, then in the secondary drying then dried at + 25 ° C.
  • the vacuum in primary and secondary drying was 0.7 mbar.
  • Example 21 Lvophilization of the nanosuspension with 4% TPGS in the presence of PEG 6000 and Gelucire 50/13
  • Example 22 Lyophilization of the nanosuspension with 4% TPGS in the presence of mannitol. PEG 6000 and Gelucire 50/13
  • the isolation mixture thus prepared was dried in the freeze-dryer (Christ LPC-16 / NT).
  • the glass transition temperature was -45 ° C.
  • In the primary drying step was increased to + 5 ° C, then in the secondary drying then dried at + 25 ° C.
  • the vacuum in primary and secondary drying was 0.7 mbar.
  • Example 23 Lvophilization of the nanosuspension with TPGS and poloxamer 188
  • Example 24 Fluidized bed drying of the nanosuspension with 1%
  • the nanosuspension was prepared analogously to Example 7, but with a 25% concentration of cinnarizine.
  • Example 25 Fluidized bed drying of nanolosuspension with 1%
  • the nanosuspension was prepared analogously to Example 7, but with a 25% concentration of cinnarizine.
  • Example 26 Hot Melt Extrusion of Cinnarizine Nanoparticles with Poloxamer 188
  • Example 27 Hot melt extrusion of cinnarizine nanoparticles with PEG 6000
  • Example 28 Hot Melt Extrusion of Cinnarizine Nanoparticles with PEG 6000 and Gelucire 50/13
  • Example 29 Hot Melt Extrusion of Cinnarizine Nanoparticles with Kollidon VA 64 and Imwitor 900 (Glvcerol Monostearate)
  • Example 30 Hot melt extrusion of cinnarizine nanoparticles with Kollidon and Imwitor 900
  • Example 31 Hot melt extrusion of cinnarizine nanoparticles (containing TPGS) with oloxamer 188
  • Poloxamer 188 (matrix material) in a Turbula mixer approx. 5 min. mixed. Thereafter, the mixture was extruded in a laboratory extruder from. Thermo Haake at a temperature of 62 ° C (screw speed 100 U / min). The white, smooth Extrudate strands were then ground in a small laboratory mill and filled into hard gelatin capsules for analytical testing.
  • the particle size of the active ingredient used has increased slightly compared with the dried nanoparticles.
  • Example 32 Hot melt extrusion of cinnarizine nanoparticles (containing TPGS) with poloxamer 188
  • Poloxamer 188 (matrix material) in a Turbula mixer approx. 5 min. mixed. Thereafter, the mixture was extruded in a laboratory extruder from. Thermo Haake at a temperature of 62 ° C. The white, smooth extrudate strands were then ground in a small laboratory mill and filled into hard gelatin capsules for analytical testing.
  • the particle size of the active ingredient used has increased slightly compared to the dried nanoparticles.
  • Example 38 Production of a capsule from extrudates with cinnarizine nanoparticles [256] 300 g extrudate were further processed as described in Example 26 with the excipients corn starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, hypromellose, fumed silica, talc and magnesium stearate to form a tablet containing 20 mg cinnarizine. Subsequently, the tablets were stored under ICH standard conditions at 25 ° C and 60% relative humidity and at 40 ° C and 75% relative humidity and then examined for impurities and on the particle size of Cinnarizinpumble.
  • the dosage forms according to the invention were investigated in a release apparatus required by the European and American drug approval authorities (Ph.Eur., USP) at a constant 37 ° C. with a "US paddle" system with a number of revolutions of 50 to 200 rpm. whereby a significant increase in the dissolution rate and concomitantly a significantly faster release of cinnarizine from the dosage form compared to a commercially available tablet could be observed .
  • the in vitro release media were the biorelevant media introduced by Dressman et al.
  • Cinnarizine is an excellent model substance for studying the behavior of poorly water-soluble drugs and was therefore chosen for the investigations.
  • FIG. 1 A graphical representation of the release is shown in Figure 1, taking into account the following assignment: a. Ext 1: Ex. 28 b. Ext 2: Ex. 29 c. Ext 3: Ex. 30 d. Ext 4: Ex. 31 e. Ext 5: Ex. 32 f. Tablet: Aleverl® g. Pure substance: cinnarizine [263] Figure 2 shows the drug release of cinnarizine from the
  • Particle matrix which was in the form of extrudates or nanosuspensions (product of comminution) of this invention, in FaSSIF according to Dressman et al.
  • active ingredient cinnarizine as a pure substance and the commercially available tablet Arlevert® were examined. In two extrudates and all nanosuspensions, a considerable increase in the dissolution rate and the amount released could be observed.
  • Figure 3 shows the drug release of cinnarizine from the extrudates and nanosuspensions of this invention in FeSSIF according to Dressman et al.
  • the active ingredient cinnarizine as a pure substance and the commercially available tablet Arlevert® were examined. In two extrudates and all nanosuspensions, a considerable increase in the dissolution rate and the amount released could be observed.
  • Figure 4 shows the drug release of cinnarizine from fluidized bed granules of this invention in FaSSIF according to Dressman et al.
  • the active ingredient cinnarizine as a pure substance and the commercially available tablet Arlevert® were examined.
  • An advantage of the nanoated forms of this invention is that the formation of supersaturated solutions of cinnarizine is favored. This effect occurs even in media in which cinnarizine is almost insoluble.
  • the experiment shown here was carried out in a pH 7 medium. Normally cinnarizine hardly dissolves here.
  • Figures 1 to 4 clearly demonstrate a faster dissolution rate and release in vitro of the dosage forms prepared by the process according to the invention compared with the commercially available Cinnarizine tablet Arlevert®.
  • the presence of the active ingredient dimenhydrinate has no influence on the release profile of the active substance cinnarizine.
  • the examined pH values are the physiologically most interesting pH values that are discussed in connection with absorption in the small intestine with and without food.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Darreichungsformen, die geeignet sind, die Freisetzung von Cinnarizin und damit dessen Bioverfügbarkeit - selbst bei geringem Flüssigkeitsangebot im Magen-Darm-Trakt - zu verbessern. Erfindungsgemäß sind auch ein Herstellungsverfahren für solche Darreichungsformen und deren Verwendungen. Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft außerdem eine Partikelmatrix, die wesentlich zum erfindungsgemäßen Effekt beiträgt. Der erfindungsgemäße Erfolg besteht in einer deutlich verbesserten Löslichkeit des Wirkstoffes Cinnarizin. Außerdem führt die Partikelmatrix in der Darreichungsform zu einer sehr guten Lagerstabilität, insbesondere im Hinblick auf die Partikelgröße. Agglomeration der Partikel wird wirksam verhindert.

Description

Darreichungsform mit stabilisierten Wirkstoffpartikeln
[1] Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Darreichungsformen, die geeignet sind, die Freisetzung von Cinnarizin und damit dessen Bioverfügbarkeit - selbst bei geringem Flüssigkeitsangebot im Magen-Darm-Trakt - zu verbessern. Erfindungsgemäß, sind auch ein Herstellungsverfahren für solche Darreichungsformen und deren Verwendungen. Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft außerdem eine Parti kelmatrix, die wesentlich zum erfindungsgemäßen Effekt beiträgt.
[2] Cinnarizin wird derzeit in Form einer konventionellen Formulierung als Kombinationspräparat mit Dimenhydrinat (Tablette) in der Therapie des Schwindels verschiedener Genese eingesetzt. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei dreimal täglich einer Tablette, gegeben jeweils nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit. Aufgrund der bekannten pH-abhängigen Löslichkeitsunterschiede von Cinnarizin bei pH=1 (ca. 1 ,5 mg/ml), pH=2 (ca. 0,29 mg/ml), pH=3 (ca. 0,05mg/ml), pH=4.9 (ca. 0,009 mg/ml) und pH 6,5 (ca. 0,0003 mg/ml) ist davon auszugehen, dass die Resorption von Cinnarizin nur bei einem pH von 1 aufgrund der Salzbildung rasch und vollständig erfolgt. pH- Werte von 2,0 bis 4,9 können durchaus individuell im menschlichen Körper auftreten. Die Freisetzung und damit auch die Resorption des Wirkstoffes sind allerdings nicht optimal gewährleistet, wenn der pH-Wert im Einzelfall zu hoch ist. Es besteht also ein Bedarf, die Lösungsgeschwindigkeit und somit die Resorption von Cinnarizin bei pH- Werten von >1 ,6 zu erhöhen, um eine optimale Patientencompliance zu erreichen und die bekannten Magen-Darm-Unverträglichkeiten (vor allem zu Beginn der Therapie) zu reduzieren.
[3] Aus dem Stand der Technik sind bereits Darreichungsformen mit Cinnarizin bekannt, in denen der Wirkstoff teilweise auch in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird. Mit den dort beschriebenen Darreichungsformen lässt sich die gewünschte Lagerstabilität allerdings nicht erreichen. Außerdem wird im Stand der Technik nicht die Ausbildung übersättigter Lösungen des Wirkstoffes erzielt.
[4] In den letzten Jahren hat die Entwicklung von nanopartikulären Systemen einen großen Fortschritt gemacht. Wirkstoffnanopartikel haben aufgrund der größeren Oberfläche und der Fähigkeit, stark übersättigte Lösungen zu bilden, einen deutlichen Vorteil in der Lösungsgeschwindigkeit und Resorption im Vergleich zu Wirkstoffpartikeln im Mikrometer- oder Millimeterbereich. Vor allem für schwerlösliche Wirkstoffe ist die Herstellung von Nanosuspensionen eine geeignete Möglichkeit, um diese Wirkstoffe überhaupt in Lösung und zur Resorption zu bringen. Zur besseren Charakterisierung dieser schwerlöslichen Wirkstoffe wurde eine Klassifizierung nach dem BCS System (Biopharmaceutics Classification System) eingeführt (Guidance for Industry:
Immediate release solid and oral dosage forms, FDA, 1995). Dieses BCS-System unterscheidet grundsätzlich vier Kategorien, je nach Schwerlöslichkeit und Permeabilität des jeweiligen Wirkstoffes. Cinnarizin ist aufgrund seiner Schwerlöslichkeit in Wasser (< 2 pg/ml) und seiner guten Permeabilität eindeutig in die BCS Il-Kategorie einzuordnen, in die auch ca. 40 bis 50% der bekannten schwerlöslichen Wirkstoffe fallen.
[5] Nanopartikel weisen nicht nur eine verbesserte Lösungsgeschwindigkeit und Neigung zu übersättigten Lösungen auf, sondern werden auch durch Endocytose aufgenommen.
[6] Nanopartikel neigen in Suspension dazu, Agglomerate zu bilden, wodurch sich die Wirkstoffoberfläche wieder verringert und die positiven Effekte ausbleiben. Daher ist es die Aufgabe dieser Erfindung, Darreichungsformen bereit zu stellen, die geeignet sind, den Wirkstoff Cinnarizin so freizugeben, dass die Lösungsgeschwindigkeit verbessert wird. Gleichzeitig sollen die Darreichungsformen eine gute Lagerfähigkeit aufweisen. Das bedeutet, dass die Wirkstoffpartikel in den Darreichungsformen auch nach langer Lagerzeit nicht agglomerieren, sondern in Form kleinster Partikel vorliegen.
[7] Dieser Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, Darreichungsformen bereit zu stellen, mit denen sich eine verbesserte Freisetzung des Wirkstoffes Cinnarizin erzielen lässt. Gleichzeitig sollen die Darreichungsformen insbesondere im Hinblick auf Agglomeration der Wirkstoffpartikel eine sehr gute Lagerstabüität aufweisen.
[8] Diese Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.
[9] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Herstellungsmethode zur Bereitstellung einer Darreichungsform, die den Wirkstoff Cinnarizin umfasst. Die Darreichungsform kann zusätzlich den Wirkstoff Dimenhydrinat umfassen. Das Herstellungsverfahren umfasst die Bereitstellung von Nanopartikeln des Wirkstoffes Cinnarizin. Wird in dieser Beschreibung„Cinnarizin" erwähnt, so erfasst dieser Begriff auch pharmazeutisch verträgliche Salze und Prodrugs dieser Substanz. Bevorzugt umfasst der Begriff „Cinnarizin" nur die Cinnarizinbase selbst.
[10] Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist ein Verfahren zur Herstellung einer Darreichungsform, die Cinnarizin, ein Matrixmaterial und einen Stabilisator umfasst, mit den Schritten a. Zerkleinerung des Cinnarizins zu Nanopartikeln, b. gegebenenfalls Isolation der Nanopartikel, c. Einbettung der Nanopartikel in eine Matrix, so dass eine Partikelmatrix erhalten wird, die ein Matrixmaterial, Cinnarizin und einen Stabilisator umfasst, wobei während des Verfahrens eine solche Stoffmenge an Stabilisator hinzubegeben wird, dass eine Stoffmenge des Stabilisators von wenigstens ;0,5 nmol/m2 im Verhältnis zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt.
[11] Der Stabilisator sollte nicht in kleineren Mengen eingesetzt werden, weil diese Mindestmenge erforderlich ist, um die bei der Zerkleinerung erhaltenen Nanopartikel zu stabilisieren. Bei kleineren Mengen agglomerieren die Partikel wieder zu größeren Aggregaten, so dass der erfindungsgemäße Effekt nicht erzielt wird. In bevorzugten Ausfüh ungsformen werden wenigstens 0,8 nmol/m2, weiter bevorzugt wenigstens 1 ,2 nmol/m2 und besonders bevorzugt wenigstens 2 nmol/m2 Stabilisator bezogen auf die Oberfläche des Cinnarizins verwendet. In bestimmten Ausführungsformen, insbesondere, wenn das Cinnarizin nicht in sehr kleinen Partikelgrößen verwendet wird, kann di Menge des Stabilisators mehr als 3 nmol/m2 betragen. Ganz besonders bevorzugt werden wenigstens 50 nmol/m2, weiter bevorzugt wenigstens 0,5 μηιοΙ/ιτι2 und am1 meisten bevorzugt wenigstens 2 μηιοΙ/ιτι2 Stabilisator bezogen auf die Oberfläche des Cinnarizins verwendet.
[12] Wird allerdings eine zu große Stoffmenge des Stabilisators eingesetzt, stellen sich negative Effekte ein. Zum einen beginnt die Mahlmischung stark zu schäumen und zum anderen werden Grenzwerte im Hinblick auf die Verträglichkeit der Darreichungsform überschritten. Daher sollte die Stoffmenge des Stabilisators während des Herstellungsverfahrens bevorzugt nicht mehr als 500 μΓηοΙ/ιη2, weiter bevorzugt nicht mehr als 50 μιηοΙ/η-ι2, noch weiter bevorzugt nicht mehr als 20 μπποΙ/m2 und beson- ders bevorzugt nicht mehr als 10 μιηοΙ/m2 bezogen auf die Oberfläche des
Cinnarizins betragen. In einer speziellen Ausführungsform beträgt die Stoffmenge des Stabilisators nicht mehr als 10 nmol/m2, weiter bevorzugt nicht mehr als 7 nmol/m2 und besonders bevorzugt nicht mehr als 5 nmol/m2, bezogen auf die Oberfläche des Cinnarizins.
[13] Aufgrund der Tatsache, dass sich die spezifische Oberfläche des Cinnarizins während der Herstellung und Lagerung kaum, insbesondere im Wesentlichen nicht, ändert, gelten die hierin gemachten Einschränkungen hinsichtlich der Menge des Stabilisators und der spezifischen Oberflächen sowie der Partikelgrößen sowohl für das Herstellungsverfahren als auch für die daraus hergestellte Darreichungsform.
[ ] Außerdem betrifft diese Erfindung die so hergestellte Partikelmatrix und die Darreichungsformen, welche diese Partikelmatrix umfassen. Des Weiteren ist auch die Verwendung der Darreichungsformen zur Behandlung von Schwindel erfindungsgemäß.
[15] Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise zur oralen Applikation bestimmt. Somit sind folgende Darreichungsformen bevorzugt: Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Pellets und MUPS. Vorzugsweise ist die Darreichungsform ausgewählt aus Tabletten und überzogenen Tabletten. Vorzugsweise kann die Arzneiform in Form von mit Granulat oder Extrudat gefüllten Kapseln vorliegen, wobei das Granulat beziehungsweise Extrudat die Partikelmatrix enthält. Insbesondere kann es sich bei den Darreichungsformen um Zubereitungen mit modifizierter Freisetzung handeln.
[16] Die Darreichungsform hat den Vorteil einer guten Stabilisierung der in die Partikelmatrix eingebetteten Nanopartikel. Die Formulierung des Wirkstoffs in Form von Nanopartikeln hat den Vorteil, dass sie dem Cinnarizin eine hohe spezifische Oberfläche verleiht. Eine große spezifische Oberfläche erleichtert die Auflösung und damit die Resorption des Wirkstoffes. Allerdings neigen Nanopartikel in pharmazeutischen Darreichungsformen zur Agglomeration. Die Agglomeration führt dazu, dass sich die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes wieder vernngert und seine Lösungsgeschwindigkeit wieder vermindert wird. Cinnarizin neigt besonders stark zur Agglomeration. Wird Cinnarizin allerdings in der erfindungsgemäßen Darreichungsform eingesetzt, werden die Nanopartikel derart stabilisiert, dass selbst nach Monate dau- ernder Lagerung der Darreichungsform keine oder nur geringe Agglomeration der Nanopartikei auftritt. Dieser Vorteil der Darreichungsform wird durch das Zusammenspiel der hierin beschriebenen Maßnahmen erreicht.
[17] Zusätzlich zu der Stabilisierung der Nanopartikei wird mit der erfindungsgemäßen Darreichungsform auch eine Verbesserung der Resorption des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt erreicht. Dies ist deshalb besonders wichtig, weil Cinnarizin bei pH-Werten von mehr als 1 ,6 schlechte Wasserlöslichkeit aufweist. Die Löslichkeit des Wirkstoffes wird durch die pharmazeutische Darreichungsform derart verbessert, dass eine hervorragende Bioverfügbarkeit des schwerlöslichen Wirkstoffes erzielt wird.
[18] Das Herstellungsverfahren umfasst den Schritt der Zerkleinerung des Wirkstoffes zu Nanopartikeln. Auch das optional enthaltene Dimenhydrinat kann zusammen mit dem Cinnarizin zerkleinert werden.
[19] Die Zerkleinerung des Wirkstoffes und damit die Erzeugung der Nanopartikei erfolgt vorzugsweise durch Hochdruckhomogenisierung oder Nassmahlung. Die Nassmahlung ist bevorzugt.
[20] Für die Nassmahlung wird eine Mahlmischung hergestellt, die wenigstens den Wirkstoff, einen Stabilisator und die Mahlflüssigkeit enthält.
[21] Zur Mahlmischung werden vorzugsweise stabilisierte Mahlkörper, bevorzugt Zirkonium- oder zirkonium/yttrium-stabilisierte, vorzugsweise zirkonoxid-stabilisierte Mahlkugeln, gegeben. Die zur Mahlung verwendeten Mahlkugeln haben vorzugsweise Durchmesser von <5 mm, weiter bevorzugt <2 mm, weiter bevorzugt -SO, 7 mm und besonders bevorzugt <0,5 mm. Diese Mahikörper werden zwar der Mahlmischung hinzugesetzt, werden aber bei der Beschreibung der prozentualen Zusammensetzung der Mischung nicht berücksichtigt. Die Umdrehungszahl liegt bevorzugt bei mindestens 400 U/min, bevorzugt bei höchstens 800 U/min. Bevorzugt erfolgt alle 30 Minuten ein Richtungswechsel.
[22] Als Gerätschaften für die Nassmahlung eignen sich insbesondere Nanomüh- len, erwähnt seien die entsprechenden Modelte der Firmen Retsch, F ritsch,
Gertzmann und WAB. [23] Die ahlflüssigkeit ist vorzugsweise ausgewählt aus mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten, insbesondere niederen Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Wasser sowie Mischungen daraus. Wasser ist besonders bevorzugt.
[24] Das zur Zerkleinerung des Wirkstoffes verwendete Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass Nanopartikel des Wirkstoffes mit einer mittleren Partikelgröße von <2000 nm, bevorzugt <1700 nm, weiter bevorzugt <600 nm und besonders bevorzugt <400 nm sowie ganz besonders bevorzugt -£200 nm sowie weiter bevorzugt <200 nm erhalten werden.
[25] Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff so zu zerkleinern, dass er eine spezifische Oberfläche von wenigstens 0,5 und höchstens 100 m2/g aufweist. Liegt die spezifische Oberfläche unterhalb dieses Wertes, so sind die Partikel zu groß und die Lösungseigenschaften des Wirkstoffes werden nicht signifikant verbessert. Liegt die Oberfläche höher als der angegebene Wert, so erhöht sich die Agglomerationsneigung zu stark und die Lösungseigenschaften werden beeinträchtigt. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes wenigstens 10 m /g, weiter bevorzugt wenigstens 15 m2/g und besonders bevorzugt wenigstens 20 m2/g. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt die spezifische Oberfläche sogar wenigstens 30 m2/g. Um die Agglomerationsneigung weiter einzuschränken, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die spezifische Oberfläche kleiner als 85 m2/g und weiter bevorzugt kleiner als 75 m2/g zu wählen.
[26] Die spezifische Oberfläche wird nach der dem Fachmann bekannten BET-Methode bestimmt (DIN ISO 9277:2003-05). Dabei wird Stickstoff als Gas verwendet.
[27] Im Zweifel und sofern diese Beschreibung nichts anderes angibt oder dem Fachmann nichts anderes ersichtlich ist, finden die Verfahren und Messungen, die hierin genannt sind, unter Normbedingungen (DIN 1343) statt.
[28] Die in dieser Beschreibung angegebenen mittleren Partikelgrößen sind, sofern nichts anderes angegeben ist, mit der Laserbeugungsmethode bestimmt worden. Gemessen wird diese Größe mit modernen Laserbeugungssystemen wie insbesondere dem Malvern Mastersizer 2000. [29] Die Rührgeschwindigkeit, der Mahldruck und die Dauer der Mahlung im Zerkleinerungsschritt dieses Verfahrens sind von Mühle zu Mühle unterschiedlich und müssen individuell je nach Gerätetyp angepasst werden.
[30] Die Zerkleinerung wird vorzugsweise für eine Dauer von höchstens 48 Stunden, weiter bevorzugt höchstens 24 Stunden, und besonders bevorzugt weniger als
2 Stunden durchgeführt. Der Mahlvorgang kann vorzugsweise innerhalb von
10 Stunden, weiter bevorzugt innerhalb von 8 Stunden und insbesondere innerhalb von 6 Stunden beendet sein.
[31] Die Temperatur bleibt während des Mahlvorganges vorzugsweise bei <45°C, weiter bevorzugt <40°C, weiter bevorzugt bei <35°C und vorzugsweise bei <30°C. Werden diese Temperaturen überschritten steigt die Gefahr unerwünschter Agglomeration der Wirkstoff partikel.
[32] Um den erfindungsgemäßen Effekt einer besonders lagerstabilen Partikelmatrix zu erzielen, wird der Mahlmischung ein Stabilisator zugesetzt. Der Stabilisator vermindert die Agglomeration der hergestellten Nanopartikel schon während der Mahlung. Bevorzugte Stabilisatoren sind Tenside. Die Tenside können ionisch oder nicht-ionisch sein. Der Stabilisator kann eine Mischung mehrerer Tenside sein. Vorzugsweise umfasst der Stabilisator wenigstens ein nicht-ionisches Tensid.
[33] Der Stabilisator kann alternativ oder zusätzlich zu einem oder mehreren nichtionischen Tensiden ein oder mehrere ionische Tenside aufweisen. Dabei ist es bevorzugt, dass die ionischen Tenside in Mengen von weniger als 10 Gew.-%, weiter bevorzugt weniger als 2 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff eingesetzt werden.
[34] Die gerade erwähnten bevorzugten Konzentrationen der nicht-ionischen und ionischen Tenside liegen in dem für diese Stoffe verträglichen Bereich. Die Verträglichkeit berücksichtigt, dass im weiteren Verlauf des Herstellungsverfahrens durch die Zugabe weiterer Hilfsstoffe die Menge des jeweiligen nicht-ionischen Tensides auf vorzugsweise i10 Gew.-% bzw. bei tonischen Tensiden bevorzugt <5 Gew.-% und vorzugsweise <1 Gew.-% in der hergestellten pharmazeutischen Darreichungsform sinkt. Die hergestellte pharmazeutische Darreichungsform umfasst bevorzugt <10 Gew.-% an Stabilisator. [35] Die mit der erfindungsgemäßen Nassmahlung erzeugten stabilisierten Nanosuspen- sionen zeichnen sich durch eine für den weiteren Herstellungsprozess ausreichende Stabilität aus, das heißt eine Lagerung über mehrere Tage führt zu keinen signifikanten Änderungen der Partikelgrößenverteilung.
[36] Bevorzugte ionische Tensiden sind vorzugsweise oberflächenaktive Tenside, insbesondere Natriumdodecylsulfat, Dilauryldimethylammoniumbromid und
Natriumglycocholat.
[37] Bevorzugte nicht-ionische Tensiden sind insbesondere TPGS (D-a-Tocopherol- Polyethylenglykol-{1000)-Succinat) und Polysorbat 80 (Tween 80).
[38] Besonders bevorzugt wird als ionisches Tensid Natriumdodecylsulfat verwendet. Als nicht-ionisches Tensid ist TPGS besonders bevorzugt.
[39] In besonderen Ausführungsformen werden als Stabilisator nicht-ionische Tenside wie insbesondere TPGS mit Anteilen von ionischen Tensiden wie insbesondere SDS oder ionische Tenside aHein verwendet. Der Stabilisator enthält vorzugsweise ionische Tenside in einem Anteil von 60 bis 90 Gew.-% und nicht-ionische Tenside in einem Anteil von 10 bis 40% Gew.-%.
[40] Die Mahlmischung kann zur weiteren Stabilisierung der Nanopartikel weitere stabilisierende Mahlhilfsstoffe enthalten. Diese Hilfsstoffe können der Mahlmischung vor der Mahlung zugesetzt werden.
[41] Diese Mahlhilfsstoffe sind vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ausgewählt aus wasserlöslichen Polymeren und Zuckern sowie Zuckerderivaten.
[42] Die wasserlöslichen Polymere sind vorzugsweise ausgewählt aus
Polyoxyethylen/Po!yoxypropylen(POE/POP)-Blockpolymeren, Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivaten, Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten sowie Mischungen daraus. Die Kondensationsprodukte sind vorzugsweise Ether und/oder Ester.
[43] Die Zucker und Zuckerderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus Zuckern und Zuckeralkoholen, insbesondere Mannose, Glucose, Galaktose, Fructose, Sucrose und Mannitol sowie Mischungen daraus. Mannitol ist besonders bevorzugt. [44] Die Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten, umfassen insbesondere Ester aus Fettsäuren mit Polyethylenglykolen und Ether von
Polyalkyloxiden mit pflanzlichen Ölen,
[45] Bevorzugte Ester aus Fettsäuren mit Polyethylenglykolen sind Mono-,
Difettsäureester von Polyethylenglykolen. Die Fettsäuren sind vorzugsweise gesättigt und haben bevorzugte Kettenlängen von wenigstens 6 und höchstens 22 Kohlenstoffatomen. Ein bevorzugtes Beispiel für so einen Ester ist Gelucire® 44/14 {CAS No. 121548-04-7).
[46] Ein bevorzugter Ether von Polyalkyloxiden mit pflanzlichen Ölen ist Cremophor® (CAS No. 61791-12-6).
[47] Das mittlere Molekulargewicht (Zahlenmittel MN) der polymeren Mahlhilfsstoffe soll vorzugsweise wenigstens 5 000 betragen und bevorzugt 100 000 nicht übersteigen. Besonders bevorzugt liegt dieser Wert bei weniger als 75 000. In besonderen Ausführungsformen beträgt das mittlere Molekulargewicht weniger als 50 000, besonders bevorzugt weniger als 20 000.
[48] Bevorzugt umfassen die Mahlmischungen POE/POP-Blockpolymere und wenigstens einen weiteren der zuvor genannten anderen Mahlhilfsstoffe.
[49] In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mahlmischung eine Mischung von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Polyethylenglykolen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mahlmischung eine Mischung von Polyethylenglykolen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mahlmischung eine Mischung von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mahlmischung eine Mischung aus Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten und Polyethylenglykolen.
[50] Vorzugsweise werden POE/POP-Blockpolymere, insbesondere Poloxamere, als Mahlhilfsstoffe, vorzugsweise ohne den Zusatz weiterer Mahlhilfsstoffe eingesetzt. Besonders bevorzugt ist Poloxamer 188 (CAS No. 9003- 1-6). [51] Vorzugsweise werden die Mahlhilfsstoffe in der Mahlmischung in einem auf die Massen bezogenen Überschuss im Verhältnis zum Stabilisator eingesetzt. Das Masseverhältnis von Mahlhilfsstoff zu Stabilisator beträgt daher bevorzugt wenigstens 1 ,01 :1 , weiter bevorzugt wenigstens 1 ,1 :1 und besonders bevorzugt wenigstens 1 ,5:1 ,
[52] Die Mahlmischung umfasst also vorzugsweise folgende Komponenten in Gewichtsprozent: a. Wirkstoff 0,1 bis 40 % b. Mahlhilfsstoffe 0 bis 10 % c. Stabilisator 0,1 bis 10 % d. Mahlflüssigkeit 50 bis 99,7%
[53] In bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Anteil an Mahlflüssigkeit in der Mahlmischung wenigstens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 65 Gew.-%. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Gehalt an Mahlflüssigkeit vorzugsweise auf höchstens 90 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 87 Gew.-% zu beschränken. Ein zu hoher Anteil an Mahiflüssigkeit führt zu einer schlechten Zerkleinerung, was das Verfahren unwirtschaftlich macht. Ein zu niedriger Anteil führt schnell zu Agglomeration.
[54] Der Wirkstoffgehalt in der Mahlmischung beträgt bevorzugt wenigstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 10 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 14 Gew.-%. Vorzugsweise wird der Wirkstoffgehalt auf höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% beschränkt. Ein zu hoher Wirkstoffgehalt führt zu Agglomeration, während ein zu kleiner Gehalt die Effizienz des Mahlvorganges beeinträchtigt.
[55] Der Stabilisator soll der Mahlmischung in Mengen von vorzugsweise wenigstens 0,8 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 1 Gew.- und besonders bevorzugt wenigstens 3 Gew.-% hinzugefügt werden. Dabei soll ein Gehalt von vorzugsweise höchstens 8 Gew,-% und besonders bevorzugt höchstens 5 Gew.-% nicht überschritten werden. Es muss ein ausreichender Gehalt an Stabilisator zugesetzt werden, um die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Mahlmischung zu unterbinden. Dieser Effekt wird bei zu hohen Konzentrationen ins Gegenteil verkehrt. [56] Der Gehalt an ahlhilfsstoffen ist verhältnismäßig gering, um die Viskosität der Mahlmischung nicht zu stark zu erhöhen. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, einen Gehalt von höchstens 5 Gew,-% und weiter bevorzugt höchstens 4 Gew.-% einzusetzen. Dabei wird in bevorzugten Ausführungsformen wenigstens 0,1 Gew.-% und weiter bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% an Mahlhilfsstoffen zugesetzt. Die Mahlhilfsstoffe vermindern die Agglomerationsneigung der Wirkstoffpartikel.
[57] Das Produkt der Mahlung ist eine Suspension von Wirkstoffpartikeln in der Mahlflüssigkeit.
[58] Die Darreichungsform, die mit dem hier dargestellten Herstellungsverfahren herstellbar ist, umfasst die in ihrer Herstellung verwendeten Komponenten der Mahlmischung mit Ausnahme der Mahlflüssigkeit.
[59] Dem Schritt der Zerkleinerung des Wirkstoffes schließt sich optional die Isolation der so hergestellten Nanopartikel des Wirkstoffes an. Das Produkt der Zerkleinerung ist üblicherweise eine Suspension, welche die Nanopartikel des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe und wenigstens den Stabilisator in der Mahlflüssigkeit enthält. Entweder kann die Suspension direkt weiter verarbeitet werden, indem sie zur Einbettung in eine Matrix verwendet wird, oder die Nanopartikel werden zunächst isoliert und dann weiter verarbeitet.
[60] Die Isolation der Nanopartikel des Wirkstoffes wird vorzugsweise durch Sprühtrocknung oder Lyophilisation der durch die Zerkleinerung erhaltenen Suspension der Nanopartikel erreicht. Es können aber auch andere Verfahren eingesetzt werden. In diesem Schritt wird der Suspension die Mahlflüssigkeit entzogen.
[61] Es wurde überraschender Weise gefunden, dass der oben erwähnte Stabilisator, insbesondere zusammen mit den stabilisierenden Mahlhilfsstoffen, zu einer Stabilisierung der so hergestellten Partikelmatrix während der Isolierung führt. Damit ist gemeint, dass die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung, die unter Verwendung dieser Mahlhilfsstoffe hergestellt wurde, besonders lagerstabil ist, ohne dass die Nanopartikel des Wirkstoffes agglomerieren und so die Bioverfügbarkeit beeinträchtigen würden.
[62] Vorzugsweise wird während der Isolation zunächst eine Isolationsmischung hergestellt. Zu diesem Zweck wird der Suspension der Wirkstoffpartikel vor der Isolation wenigstens ein Isolationshilfsstoff zugesetzt. Die Isolationshilfsstoffe sind vorzugsweise ausgewählt aus wasserlöslichen Polymeren, Zuckern und Zuckeralkoholen sowie Mischungen daraus.
[63] Als geeignete Isolationshilfsstoffe wurden dabei POE/POP-Blockpolymere
(Poloxamere), Zucker, Zuckeralkohole, Polyethylenglykole (insbesondere PEG 1000, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 und/oder PEG 20000), Cellulosederivate (insbesondere mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropymethylcellulose, Methylcellulose und/oder Hydroxypropylceliulose) und Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten sowie Mischungen daraus identifiziert.
[64] Bevorzugt werden dabei Mischungen aus POE/POP-Blockpolymeren und den zuvor genannten anderen Isolationshilfsstoffen verwendet. Besonders bevorzugte Isolationshilfsstoffe sind Mischungen von Poloxamer 188 und Mannitol. Ferner bevorzugt sind Mischungen von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Polyethylenglykolen, insbesondere Mannitol und PEG 1500. Ebenfalls bevorzugt sind Mischungen von
Polyethylenglykolen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit ölen oder Fetten, insbesondere PEG 6000 und Gelucire 50/13 (CAS 121548-05-8). In bevorzugten Ausführungsformen werden Mischungen von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Kondensationsprodukten von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten, insbesondere Mannitol und Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit ölen oder Fetten als Isolationshilfsstoffe eingesetzt. Weiter bevorzugt sind Mischungen aus Mannitol, PEG- 6000 und Gelucire 50/13 (CAS 121548-05-8).
[65] In besonders bevorzugten Ausführungsformen werden POE/POP-Blockpolymere (insbesondere Poloxamer 188 = CAS 9003-11-6) allein als Isolationshilfsstoff eingesetzt. Die verwendeten und beschriebenen Isolationshilfsstoffe stabilisieren die erzeugten Nanopartikel während des Isolationsvorganges. Die während der Zerkleinerung zugesetzten Mahlhilfsstoffe allein reichen dazu häufig nicht aus.
[66] Unter den Isolationshilfsstoffen kann auch ein Stabilisator sein. Dieser ist vorzugsweise ausgewählt aus den oben beschriebenen Stabilisatoren und insbesondere identisch mit dem zuvor zugesetzten Stabilisator. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der während der Isolation zugesetzte Stabilisator TPGS. [67] Die Isolationsmischung umfasst den Wirkstoff in Form von Partikeln, den Stabilisator, optional einen oder mehrere Mahlhilfsstoffe und optional einen oder mehrere Isolationshilfsstoffe sowie Flüssigkeit. Die Flüssigkeit kann die Flüssigkeit sein, die im Zerkleinerungsschritt als Mahlflüssigkeit zugesetzt wurde oder Flüssigkeit, die später hinzugefügt wurde. Üblicherweise wird die Flüssigkeit in der Isolationsmischung eine Mischung aus der Mahlflüssigkeit und später zugesetzter Flüssigkeit sein.
[68] Idealerweise enthält die Isolationsmischung Flüssigkeit in Mengen von wenigstens 50 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 60 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 70 Gew.-%. Die Menge an Flüssigkeit sollte allerdings vorzugsweise höchstens 95 Gew.- % und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% nicht überschreiten. Ist in der Isolationsmischung zu wenig Flüssigkeit enthalten, tritt Agglomeration der Wirkstoffpartikel auf. Ist der Gehalt indes zu hoch, wird der Energieverbauch während der Isolation unnötig erhöht.
[69] Die Isolationshilfsstoffe, werden der Isolationsmischung vor der Isolation vorzugsweise in solchen Mengen zugesetzt, dass die Isolationsmischung diese Hilfsstoffe in Anteilen von vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% aufweist. Insbesondere sollten diese Hilfsstoffe in Mengen von bis zu 20 Gew.-% der Isolationsmischung zugesetzt werden. Vorzugsweise werden diese Hilfsstoffe in Mengen von wenigstens 2 Gew.-% und höchstens 10 Ge .-%, weiter bevorzugt höchstens 7 Gew.-% eingesetzt. Die Isolationshilfsstoffe haben den Zweck, die Partikel in der Isolationsmischung weiter zu stabilisieren. Daher können die Isolationshilfsstoffe neben den oben als solche bezeichneten Substanzen auch einen oder mehrere Stabilisatoren enthalten.
[70] Mit Ausnahme der Flüssigkeit finden sich die eingesetzten Isolationshilfsstoffe und im tsolationsschritt zugesetzten Stabilisatoren in der nach diesem Verfahren erhältlichen Darreichungsform wieder.
[71] Nach der Zerkleinerung und optional nach der Isolation der Nanopartikel werden diese in eine Matrix eingebettet. Die Matrix umfasst dann wenigstens ein Matrixmaterial, den Stabilisator und den Wirkstoff in Form von Nanopartikeln. Wurden Mahlhilfsstoffe und/oder Isolationshilfsstoffe zugesetzt, so sind diese auch enthalten.
[72] Die Einbettung erfolgt vorzugsweise durch Extrusion oder Wirbelschichtgranulation. [73] Für die Wirbelschichtgranulation wird die nach dem Zerkleinerungsschritt erhaltene Suspension in einer Wirbelschichtanlage auf das Matrixmaterial versprüht.
[74] Für die Extrusion werden die Nanopartikel nach der Zerkleinerung und der Isolation mit einem Matrix material vermengt und extrudiert.
[75] Als besonders bevorzugtes Extrusionsverfahren hat sich die Schmelzextrusion, insbesondere die Hot Melt-Extrusion, erwiesen. Ein geeignetes Gerät zur Durchführung der Extrusion ist der Leistritz ZM 18 Hot Melt Extruder.
[76] Im Gegensatz zu Verfahren aus dem Stand der Technik wird in den Verfahren dieser Erfindung vorzugsweise eine Partikelmatrix erhalten, welche die Nanopartikel dispers, nicht amorph, eingebettet enthält. Bei der Einbettung, insbesondere bei der Schmelzextrusion, ist es zu diesem Zweck empfehlenswert, dass das Matrixmaterial nur ein entsprechend minimales Lösungsvermögen für den Wirkstoff bzw. die isolierten Nanopartikel aufweist. Das Lösungsvermögen sollte dabei bevorzugt unter 10 Gew.-%, vorzugsweise unter 5 Gew.-% bezogen auf die eingesetzte Wirkstoff menge sein. Das bedeutet, dass von dem einzubettenden Wirkstoff lediglich weniger als 10 Gew.-% beziehungsweise weniger als 5 Gew.-% durch das Matrixmaterial gelöst werden.
[77] Als Matrixmaterial wurden dabei unter Berücksichtigung des Lösungsvermögens Glycerolmonostearat, Cellulose und Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Zucker und Zuckerderivate, Polyethylenglykole, Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten und POE/POP-Blockpolymere als besonders geeignet identifiziert.
[78] Besonders bevorzugte Matrixmaterialien sind Polyethylenglykole, POE/POP- Blockpolymere und Mischungen aus Polyethylenglykolen und Kondensationsprodukte von Polyalkyloxiden mit Ölen oder Fetten. Vorzugsweise werden POE/POP- Blockpolymere, insbesondere Poloxamere, oder Polyethylenglykole (bevorzugt PEG 6000) allein als Matrixmaterial verwendet.
[79] Als besonders bevorzugtes Matrixmaterial haben sich unter Berücksichtigung des Lösungsvermögens erwiesen: Polyethylenglykole (insbesondere PEG 1500 und PEG 6000), Hilfsstoffe aus hydrogenierten Fetten/Ölen (insbesondere Gelucire 50/13) und POE/POP-Blockpolymere (insbesondere Poloxamer 188), vorzugsweise POE/POP- Blockpolymere (insbesondere Poloxamer 188) oder Polyethylenglykole (insbesondere PEG 6000) allein. [80] Das Matrixmaterial wird zur Einbettung des Cinnarizins vorzugsweise in Mengen eingesetzt, die wenigstens der Masse des Cinnarizins entspricht. Vorzugsweise wird das Matrixmaterial allerdings im Überschuss bezogen auf die Masse des Cinnarizins eingesetzt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Masse an Matrixmaterial wenigstens im Verhältnis 1 ,2:1 , weiter bevorzugt wenigstens 1 ,5:1 , größer als die des Cinnarizins. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Masse des Matrixmaterials wenigstens in einem Verhältnis von 2:1 größer als die Masse des
Cinnarizins. Die Masse an Matrixmaterial überschreitet erfindungsgemäß bevorzugt nicht den Wert von 30:1 im Verhältnis zur Masse des Cinnarizins. Bevorzugt beträgt das Masseverhältnis von Matrixmateriat zu Cinnarizin höchstens 10:1 , weiter bevorzugt höchstens 5:1 und ganz besonders bevorzugt höchstens 4:1. Dieses Masseverhältnis liegt dann ebenfalls in der Darreichungsform vor, die mit diesem Verfahren erhältlich ist. Bei zu geringen Mengen an Matrixmaterial kann eine ausreichende Einbettung des Cinnarizins nicht erzielt werden. Die Folge kann eine nur unzureichende Stabilisierung durch die Partikelmatrix sein. Zu hohe Mengen an Matrixmaterial zur Einbettung können wiederrum zu einer zu großen Darreichungsform und damit einer schlechten Schluckbarkeit führen, so dass Compliance-Probleme auftreten können. Auch kann die Freisetzung aus der Partikelmatrix nachteilig beeinflusst werden. Bei der Einbettung über Wirbelschichtgranulation werden bevorzugt Matrixmaterialien eingesetzt, die ausgewählt sind aus Cellulose, Cellulosederivaten, Zucker und Zuckerderivaten sowie Mischungen daraus. Dabei wird die Menge des Matrixmaterials vorzugsweise so gewählt, dass die Masse an Matrixmaterial je Granulatkorn wenigstens 200 mg und höchstens 1000 mg beträgt. Ein bevorzugtes Matrixmaterial ist mikrokristalline Cellulose, ein anderes bevorzugtes Matrixmaterial ist Lactose.
[81] Wird zur Einbettung ein Extrusionsverfahren angewandt, so werden dabei vorzugsweise Temperaturen in einem Bereich von wenigstens 40°C, weiter bevorzugt wenigstens 50°C, eingesetzt. Es sollen maximale Temperaturen von 200°C vorzugsweise nicht überschritten werden. In bevorzugten Ausführungsformen wird bei Temperaturen von höchstens 150°C, weiter bevorzugt höchstens 20°C, extrudiert. Bei zu hohen Temperaturen ist das Lösungsvermögen des Matrixmaterials für das Cinnarizin oft zu hoch, außerdem wird die Agglomerationsneigung erhöht.
[82] Das Produkt der Einbettung der isolierten Nanopartikel in die Matrix wird im Folgenden„Partikelmatrix" genannt. Sie umfasst jedenfalls die Nanopartikel des Wirkstoffes und das Matrixmaterial. Die Darreichungsformen dieser Erfindung umfassen die Partikelmatrix.
[83] Der Einbettung der Nanopartikel in die Partikelmatrix folgt die Weiterverarbeitung der Parti kelmatrix zu der Darreichungsform.
[84] Die gemäß der Erfindung hergestellte Partikelmatrix wird vorzugsweise zu einer Darreichungsform in Form von Kapseln oder Tabletten weiterverarbeitet. Zu diesem Zweck wird die Partikelmatrix vorzugsweise in geeignete Hartgelatinekapseln abgefüllt oder alternativ zu geeigneten Tabletten weiterverarbeitet. Dabei bleiben die initial hergestellten Nanopartikel durch die Einbettung und Stabilisierung erhalten und führen somit zu einer deutlich schnelleren Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes gekoppelt mit einer signifikanten Erhöhung der Resorption im Magen-Darm-Trakt.
[85] Die Weiterverarbeitung der erhaltenen Extrudate oder Wirbelschichtgranulate kann durch Zumischen weiterer geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe (insbesondere Füllstoffe, Sprengmittel, Fließreg ulierer und/oder Schmiermittel) und anschließend Abfüllung in Kapseln oder Verpressen zu Tabletten in geeignetem Format erfolgen, oder kann im Falle einer Extrusion direkt abgefüllt werden.
[86] Die pharmazeutischen Darreichungsformen dieser Erfindung weisen Cinnarizin, den Stabilisator und wenigstens ein Matrixmaterial auf, wobei der Stabilisator in einer solchen Stoffmenge enthalten ist, dass ein Verhältnis des Stabilisator von wenigstens 0,5 nmol/m2, bevorzugt von wenigstens 0,8 nmol/m2, weiter bevorzugt von wenigstens 1 ,2 nmol/m2 und besonders bevorzugt von wenigstens 2 nmol/m2 zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt. Ganz besonders bevorzugt ist der Stabilisator in einer solchen Stoffmenge in der erfindungsgemäßen Darreichungsform enthalten, dass ein Verhältnis von wenigstens 50 nmol/m2, weiter bevorzugt wenigstens 0,5 μηηοΙ/ιτι2 und am meisten bevorzugt wenigstens 2 pmol/m2 des Stabilisator zur Oberfläche des
Cinnarizins vorliegt. Der Stabilisator ist vorzugsweise höchstens in einer solchen Stoffmenge in der Darreichungsform enthalten, dass ein Verhältnis von nicht mehr als 500 pmol/rn2, weiter bevorzugt nicht mehr als 50 pmol/m2, noch weiter bevorzugt nicht mehr als 20 pmol/m2 und besonders bevorzugt nicht mehr als 10 pmol/m2 des Stabilisator im Verhältnis zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt. In einer speziellen Ausführungsform liegt der Stabilisator in einer Stoffmenge vor, dass ein Verhältnis von nicht mehr als 10 nmol/m2, weiter bevorzugt nicht mehr als 7 nmol/m2 und besonders be- vorzugt nicht mehr als 5 nmol/m2 des Stabilisator zur Oberfläche des Cinnarizins erreicht wird. Dadurch wird die Agglomerationsneigung der Wirkstoffpartikel stark vermindert. Bei einer zu geringen Menge an Stabilisator tritt dieser Effekt nicht auf. Wird hingegen zu viel Stabilisator verwendet, lässt sich die Darreichungsform nicht wirtschaftlich herstellen. Ein Grund ist, dass bereits die Mahlmischung stark zum Schäumen neigt. Außerdem behindert ein Überschuss an Stabilisator die strukturelle Integrität der fertigen Darreichungsform. Daneben würden anwendbare Grenzwerte im Hinblick auf die Verträglichkeit überschritten.
[87] Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Darreichungsformen können beispielsweise in der Therapie von Schwindel verschiedener Genese (z.B. vestibuläre Beschwerden), zerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen eingesetzt werden.
[88] Die pharmazeutischen Darreichungsformen, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, weisen signifikante Lösungsgeschwindigkeitssteigerung und somit schnellere Freisetzung gegenüber handelsüblichen Tabletten bei einem pH-Wert >1 ,6 in-vitro und in-vivo auf und führen dabei nachweislich zu einer schnelleren Resorption des Cinnarizins bei einem pH-Wert >1 ,6 im Magen-Darmtrakt.
[89] Die erfindungsgemäße Partikelmatrix führt zu einer langfristigen Stabilisierung der hergestellten Nanopartikel in erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen zur oralen Applikation. Diese Darreichungsformen erfüllen die geforderten Kriterien, hinreichende Stabilität bei 25°C und über einen Zeitraum von 6 Monaten bei 40°C zu gewährleisten.
[90] Die Weiterverarbeitung der erhaltenen Partikelmatrix zu der Darreichungsform kann vorzugsweise das Zumischen weiterer geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe umfassen, nämlich insbesondere: a. Füllstoffe, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke; b. Sprengmittel, vorzugsweise Croscarmellose; c. Fließregulierer, vorzugsweise kolloidales Siliciumdioxid; d. Schmiermittel, vorzugsweise Magnesiumstearat. [91] Die Weiterverarbeitung umfasst vorzugsweise die Abfüllung der Partikelmatrix, optional mit den Standardhilfsstoffen, in Kapseln oder Verpressen der Partikelmatrix, optional mit den Standardhilfsstoffen, zu einer Tablette. Die Partikelmatrix kann unter anderem in Form von Pellets oder Granulaten vorliegen und im Anschluss in eine Kapsel gefüllt oder zu einer Tablette verpresst werden, so dass die Darreichungsform erhalten wird. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform um eine Kapsel.
[92] Sofern die Partikelmatrix unter Verwendung der Extrusion hergestellt wurde, kann sich an die Extrusion eine Spheronisierung anschließen, wie sie beispielsweise mit einem Hot elt-Extruder mit gekoppeltem Spheronisierer (z.B. Leistritz Extruder ZM 18 mit gekoppeltem Spheronisierer) erzielt werden kann. Diese spheronisierten
Extrudatpartikel können dann direkt in Kapseln abgefüllt werden.
[93] Die Lagerung der pharmazeutischen Formulierungen mit der Partikelmatrix bei 25°C und 40°C ergab über einen Zeitraum von 6 Monaten keine signifikante Veränderung der Größenverteilung Nanopartikel und belegt die gute Stabilisierung der Nanopartikel in der Partikelmatrix.
[94] Die Nanopartikel liegen in der Darreichungsform vorzugsweise nach wie vor in Größen von kleiner <2000 nm, weiter bevorzugt <1000 nm, mehr bevorzugt <600 nm und besonders bevorzugt <400 nm sowie ganz besonders bevorzugt <200 nm sowie weiter bevorzugt <200 nm vor.
[95] Die pharmazeutische Darreichungsform dieser Erfindung ist vorzugsweise nach dem hierin beschriebenen Verfahren erhältlich.
[96] Die Darreichungsform dieser Erfindung umfasst vorzugsweise Matrixmaterial in solchen Mengen, dass das Masseverhältnis von Matrixmaterial zu Cinnarizin wenigstens 5:10, weiter bevorzugt wenigstens 7:10 und besonders bevorzugt wenigstens 9:10 beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Darreichungsform Matrixmaterial in einem Masseanteil, welcher den Masseanteil des Cinnarizins übersteigt. Die Menge an Matrixmaterial in der Darreichungsform sollte einen Anteil von vorzugsweise 7:1 im Verhältnis zum Cinnarizin oder der Wirkstoffkombination vorzugsweise nicht übersteigen. In weiter bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Darreichungsform Matrixmaterial und Wirkstoff oder Wirkstoffkombination in einem Masseverhältnis von höchstens 5:1 , weiter bevorzugt höchstens 4:1 und besonders bevorzugt höchstens 2:1. Das Masseverhältnis in diesen Grenzen zu wählen trägt zur Stabilisierung der Wirkstoff Partikel in der Darreichungsform bei.
[97] Die Darreichungsform umfasst Cinnarizin in einem Gehalt von vorzugsweise wenigstens 30 mg je Einzeldosis. Die Darreichungsform ist insbesondere eine
Retardarzneiform, so dass der Wirkstoffgehalt höher ist als bei einer schnellfreisetzenden Form, die mehrmals täglich eingenommen werden muss. Mit der erfindungsgemäßen Partikelmatrix lässt sich eine Retardarzneiform mit Cinnarizin realisieren, weil die Matrix die Löslichkeit des Wirkstoffes auch bei hohen pH-Werten derart fördert, dass eine ausreichende Resorption möglich ist. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Cinnarizin in der Darreichungsform wenigstens 46 mg, weiter bevorzugt wenigstens 55 mg. Trotzdem sollte der Gehalt 99 mg je Einzeldosis nicht übersteigen.
[98] Die Darreichungsform enthält vorzugsweise Dimenhydrinat. Der Gehalt an diesem Wirkstoff beträgt dann vorzugsweise wenigstens 101 mg, weiter bevorzugt wenigstens 110 mg. Dieser Gehalt soll vorzugsweise 150 mg nicht übersteigen.
Beispiele
Zerkleinerung
Γ991 Beispiel 1 : Nanomahlunq (Pulverisette 6. Fritsch) mit 4% TPGS: Mahlkörper 1 mm.
600 U/min
[100] 0,38 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 7,61 g Wasser gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 1 ,52 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[101] Diese Mahlmischung wurde danach in einen 12 ml Mahlbecher der Fritsch Pulverisette 6 gegeben. Anschließend wurden ca. 18 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 1 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 600 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 24 Stunden gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 35°C. [102] Nach Intervallen von Oh, 7h und 24h wurde die Partikelgrößenverteilung (PSD) in der erhaltenen Suspension mittels Laserbeugung bestimmt (Malvern, Master Sizer).
Folgende Partikelgrößen wurden ermittelt:
Figure imgf000022_0001
[103] Die Suspension wurde nach einem Tag Standzeit (Raumtemperatur) nochmals auf die Partikelgrößenverteilung untersucht:
Figure imgf000022_0002
[104] Bereits nach 7h Mahlung konnte mit dem angegebenen Verfahren eine Nano- suspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <200 nm hergestellt werden, die bei Normalbedingungen über einen Tag keinerlei Veränderungen aufwies und stabil war. Initial (Oh) ist die Partikelgröße in der Suspension sogar größer als die des eingesetzten Wirkstoffes, offensichtlich bedingt durch den Suspendiervorgang, der ohne entsprechend Zertrennung der Partikel zu einer Agglomeration führt. Erst durch die Mahlung werden die entsprechenden Nanopartikel erzeugt und stabilisiert.
[105] Beispiel 2: Nanomahiung (Pulverisette 6, Fritsch) mit 4% TPGS und 0.8% Polvsorbat 80: Mahlkörper 1 mm. 600 U/min
[106] 0,38 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) und 0,08 g Tween 80 {Mahlhilfsstoff) wurden unter Rühren mit 7,52 g Wasser gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 1 ,52 g Cinnarizin (mittlere
Partikelgröße <1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[107] Diese Suspension wurde danach in einen 12 ml Mahlbecher der Fritsch
Pulverisette 6 gegeben. Anschließend wurden ca. 18 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 1 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 600 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 6,5h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 35°C.
[108] Nach 6.5 Stunden wurde die Partikelgrößenverteilung (PSD) mittels Laserbeugung bestimmt (Malvern, Master Sizer). Folgende Partikelgrößen wurden ermittelt:
Figure imgf000023_0001
[109] Die Suspension wurde nach zwei Tagen Standzeit (Raumtemperatur) nochmals auf die Partikelgrößenverteilung untersucht:
Figure imgf000023_0002
[1 10] Auch in diesem Beispiel konnte nach 6,5h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <200 nm hergestellt werden, die bei Normalbedingungen über zwei Tage keinerlei Veränderungen aufwies und stabil war.
[111] Beispiel 3: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1%
Dilauryldimethylammoniumbromid: Mahlkörper 0,5 mm, 750 Upm und Standzeit über 14 Tage
[1 2] Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g Dilaur ldimethylammoniumbromid (Stabilisator) in ca. 12,6 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[113] Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch
Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
[114] Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.
Figure imgf000024_0001
[115] Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <200 nm hergestellt werden, die stabil war.
[116] Beispiel 4: Nanomahluna (Pulverisette 7. Fritscm mit 1% SPS und 2%
Poloxamer 188 ; Mahlkörper 0,5 mm, 750 Upm und Standzeit über 14 Tage
[117] Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g SDS (Stabilisator) und ca. 0,30 g Poloxamer 188 (Mahlhilfsstoff) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[118] Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch
Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
[1 19] Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.
Figure imgf000024_0002
[120] Auch in diesem Beispiet konnte nach 5,5h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <200 nm hergestellt werden. [121] Beispiel 5: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1 %
Dilauryldimethylammoniumbromid und 2% Poloxamer 188 ; Mahlkörper 0,5 mm, 750 U/min und Standzeit über 14 Tage
[122] Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g Dilauryldimethylammoniumbromid (Stabilisator) und ca. 0,30 g Poloxamer 188 (Mahlhilfsstoff) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[123] Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch
Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
[124] Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.
Figure imgf000025_0001
[125] Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5h mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <200 nm hergestellt werden, die stabil war.
[126] Beispiel 6: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1 % Natriumglvcocholat und 2% Poloxamer : Mahlkörper 0,5 mm. 750 U/min und Standzeit über 14 Tage
[127] Ca, 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g Natriumglycocholat (Stabilisator) und ca. 0,30 g Poloxamer (Mahlhilfsstoffe) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[128] Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahtbecher der Fritsch
Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wur- de bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
[129] Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.
Figure imgf000026_0001
[ 30] Auch in diesem Beispie! konnte nach 5,5h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Parti keldurchmesser von
<200 nm hergestellt werden.
[131] Beispiel 7: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1 % SDS und 2%
Poivvinvipyrrolidon VA 64: Mahlkörper 0.5 mm, 750 Upm und Standzeit über 14 Tage
[132] Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g SDS (Stabilisator) und ca. 0,30 g PVP VA 64 (Mahlhilfsstoff) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[ 33] Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch
Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
[134] Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.
Figure imgf000026_0002
[135] Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von
<200 nm hergestellt werden, die stabil war.
[136] Beispiel 8: Nanomahlung (Pulverisette 7, Fritsch) mit 1%
Dilauryldimethylammoniumbromid und 2% Poivvinvipyrrolidon VA 64: Mahlkörper 0,5 mm, 700 U/min und Standzeit über 14 Tage
[137] Ca. 2,25 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu einer Lösung aus ca. 0,15 g Dilauryldimethylammoniumbromid (Stabilisator) und ca. 0,30 g PVP VA 64 (Mahlhilfsstoff) in ca. 12,3 g Wasser gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[138] Diese Suspension wurde danach in einen 45 ml Mahlbecher der Fritsch
Pulverisette 7 gegeben. Anschließend wurden ca. 36 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von ca. 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 750 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von 5,5h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 45°C.
[139] Die Partikelgrößenverteilung (PSD) wurde mittels Laserbeugung bestimmt und erneut nach 14 Tagen Standzeit wiederholt.
Figure imgf000027_0001
[140] Auch in diesem Beispiel konnte nach 5,5h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <200 nm hergestellt werden, die stabil war.
[141] Beispiel 9: Nanomahlung (Pulverisette 6. Fritsch) mit 4% TPGS: Mahlkörper 0,5 mm. 600 U/min
[142] 0,38 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 7,61 g Wasser gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 1 ,52 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war. [143] Diese Suspension wurde danach in einen 12 ml Mahtbecher der Fritsch Pulverisette 6 gegeben. Anschließend wurden ca. 18 g Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 0,5 mm in den Mahlbecher gegeben. Anschließend wurde bei einer Umdrehungszahl von 600 U/min mit einem Richtungswechsel bei jeweils 30 min über einen Zeitraum von ca. 22h gemahlen. Die Temperatur wurde während der Mahlung kontrolliert und blieb unterhalb von 35°C.
[144] Nach 6,5 Stunden wurde die Partikelgrößenverteilung (PSD) mittels Laserbeugung bestimmt (Malvern, Master Sizer). Folgende Partikelgrößen wurden ermittelt:
Figure imgf000028_0001
[145] Die Suspension wurde nach vier Tagen Standzeit (Raumtemperatur) nochmals auf die Partikelgrößenverteilung untersucht:
Figure imgf000028_0002
[146] Auch in diesem Beispiel konnte nach 6,5h Mahlung mit dem angegebenen Verfahren eine Nanosuspension mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <200 nm hergestellt werden, die bei Normalbedingungen über vier Tage keinerlei Veränderungen aufwies und stabil war.
[147] Beispiel 10: Nanomahluna (VMA. Getzmann) mit 4% TPGS: Mahlkörper 0.4- 0.7 mm. 6000 U/min
[148] 20,0 TPGS (Stabilisator) wurden mit 398,0 g Wasser und 2% Ethanol unter Rühren gelöst und anschließend 80,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) in diese Lösung homogen suspendiert. [149] Die Suspension wurde mit Mahlkörpern (Zirkonoxid) mit Durchmessern von 0,4 bis 0,7 mm und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 6000 U/min über 4,5 h gemahlen.
[150] Es resultierten 469,4g Nanosuspension mit folgender Partikelgrößenverteilung (Mastersizer):
Figure imgf000029_0001
[151] Beispiel 1 : Nanomahlung (WAB) mit 4% TPGS: Mahlkörper 0,2- 0,3 mm
[152] 60,0 g TPGS- 000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 600,1 g Wasser bei ca. 45°C gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 240,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[153] Danach wurden nochmals 600,1 g Wasser zur TPGS-Lösung gegeben.
1500 g dieser Suspension wurden danach in den Mahlbecher der WAB Mühle gegeben. Anschließend wurden Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 0,2 - 0,3 mm in den Mahlbecher gegeben und bei einer Pumpgeschwindigkeit von 10 m/s und einem Druck von 0,65 bis 0,75 bar gemahlen. Die Temperatur blieb dabei unter 45°C.
[154] Es wurden jeweils Mahldurchgänge von mehreren Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse der einzelnen Mahldurchgänge sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Figure imgf000029_0002
[155] Bereits nach dem 2. Mahldurchgang wurde die gewünschte Partikelgrößenverteilung mit einem d50 von <200 nm erreicht.
[156] Beispiel 12: Nanomahlunq fWAB) mit 2% TPGS: Mahlkörper 0.2- 0.3 mm
[157] 30,1 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 6 5,0 g Wasser bei ca. 45°C gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 240,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße < 1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war.
[158] Danach wurden nochmals 615,0 g Wasser zur TPGS-Lösung gegeben.
1290 g dieser Suspension wurde danach in dem Mahlbecher der WAB Mühle gegeben. Anschließend wurden Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 0,2 bis 0,3 mm in den Mahlbecher gegeben und bei einer Pumpgeschwindigkeit von 10 m/s und einem Druck von 0,8 bar gemahlen. Die Temperatur blieb dabei unter 35°C.
[159] Es wurden jeweils Mahldurchgänge von mehreren Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse der einzelnen Mahldurchgänge sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Figure imgf000030_0001
[160] Bereits nach dem 2. Mahldurchgang wurde die gewünschte
Partikelgrößenverteilung mit einem d50 von <200 nm erreicht.
[161] Beispiel 13: Nanomahlunq (WAB^ mit 1 % TPGS: Mahlkörper 0.2- 0.3 mm
[162] 16,0 g TPGS-1000 (Stabilisator, zuvor vorsichtig bei 50°C aufgeschmolzen) wurden unter Rühren mit 664,0 g Wasser bei ca. 45°C gemischt, bis das TPGS vollständig in Lösung war. 256,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgröße <1700 nm) wurden zu dieser Lösung gegeben, bis der Wirkstoff homogen suspendiert war. [163] Danach wurden nochmals 664,0 g Wasser zur TPGS-Lösung gegeben 1588 g dieser Suspension wurde danach in dem Mahlbecher der WAB Mühle gegeben. Anschließend wurden Mahlkugeln (Zirkonoxid) mit einem Durchmesser von 0,2 bis 0,3 mm in den Mahlbecher gegeben und bei einer Pumpgeschwindigkeit von 10 m/s und einem Druck von 0,1 bis 0,25 bar gemahlen. Die Temperatur blieb dabei unter 45°C.
[164] Es wurden jeweils Mahldurchgänge von mehreren Stunden durchgeführt.
Nach dem 3. Mahldurchgang wurde abgebrochen, da die mittlere Partikeldurchmesser von Cinnarizin in der Nanosuspension immer noch 1460 nm betrug. Die Konzentration von 1 % TPGS führt damit zu langen Mahlzeiten, um die gewünschte Partikelgröße (s. Beispiel 13) zu erreichen.
Isolation der Nanopartikel
[165] Beispiel 14: Lvophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und TPGS
[166] Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
[167] 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml einer Lösung aus 0,8 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) in 10 ml Wasser und 0,16 g TPGS (Stabilisator) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
[168] Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC - 16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur betrug dabei -45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0,7 mbar. Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:
Figure imgf000031_0001
[169] Die mittleren Partikelgrößen der Nanopartikel wurden durch den
Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht. [170] Betspiel 15: Lvophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und PEG 1500
[171] Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
[172] 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml einer Lösung aus 0,8 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) in 10 ml Wasser und 0,16 g PEG 1500 (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
[173] Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC - 16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei -45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0,7 mbar. Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:
Figure imgf000032_0001
[174] Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den
Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
[175] Beispiel 16: Lvophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und Gelucire 44/14
[176] Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
[177] 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml einer Lösung aus 0,8 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) in 10 ml Wasser und 0,16 g Gelucire 44/14 (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
[178] Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC - 16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur betrug dabei -45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung betrug jeweils 0,7 mbar. Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung: D50 [nm] D90 [nm]
PSD 190 610
[179] Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den
Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
[180] Beispiel 17: Lvophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und Poloxamer 188
[181] Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
[182] 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml einer Lösung aus 0,8 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) in 10 ml Wasser und 0,16 g Poloxamer 188 (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war. Die finale Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC -16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei -45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0,7 mbar.
[183] Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:
Figure imgf000033_0001
[184] Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den
Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
[185] Beispiel 18: Lvophilisation der Nanosuspension mit 2% TPGS in Gegenwart von Poloxamer 88
[186] Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 0 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf. [187] 300,0 g dieser Nanosuspension wurden zu einer Lösung aus 271 ,2 g Wasser und 28,8 g Poloxamer (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
[188] Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC - 16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur betrug -45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung betrug jeweils 0,7 mbar. Der gesamte Vorgang dauerte 39h.
[ 89] Das getrocknete Lyophilisat (Ausbeute 79,9 g) ergab folgende
Partikelgrößenverteilung:
Figure imgf000034_0001
[190] Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den
Lyophilisationsvorgang nur gering erhöht.
[191] Beispiel 19: Lyophilisaten der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Poloxamer
[192] Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
[193] 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml Wasser und 0,1 g Poloxamer 188 (Isolationshilfsstoff) unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
[194] Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC - 16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei -45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0,7 mbar.
[195] Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:
D50 [nm] D90 [nm] PSD 180 760
[196] Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den
Lyophilisationsvorgang nicht signifikant erhöht.
[197] Beispiel 20: Lvophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol und Poloxamer
[198] Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
[199] 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml Wasser, das 0,05 g Poloxamer 188 (Isolationshilfsstoff) und 0,05 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) enthielt, unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
[200] Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC - 16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei -45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0.7 mbar.
[201] Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:
Figure imgf000035_0001
[202] Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den
Lyophilisationsvorgang nur gering erhöht.
[203] Beispiel 21 Lvophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von PEG 6000 und Gelucire 50/13
[204] Die Nanosuspension wurde analog wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt.
[205] 235 g dieser Nanosuspension wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 226 g Wasser und 14,4 g PEG 6000 (Isolationshilfsstoff) und 9,6 g Gelucire 50/13 (Isolationshilfsstoff) gegeben und anschließend lyophilisert. [206] Die Lyophilisation erfolgt in einer Christ LPC -16/NT Anlage. Die Einfriertem- peratur betrug dabei -45°C und wurde im Verlauf der Primärtrocknung schrittweise auf 5°C hochgefahren, schließlich die Temperatur weiter erhöht und die Sekundärtrocknung bei 25°C durchgeführt. Das Vakuum betrug bei der Primär- und Sekundärtrocknung 0,7 mbar. Die gesamte Gefriertrocknungszeit betrug etwa 36h.
[207] Von den getrockneten Nanopartikein wurde die Partikelgrößenverteilung über Laserbeugung bestimmt:
Figure imgf000036_0001
[208] Durch die Lyophilisation stieg die mittlere Partikelgröße nur unwesentlich von 159 auf 220 nm an.
[209] Beispiel 22: Lyophilisation der Nanosuspension mit 4% TPGS in Gegenwart von Mannitol. PEG 6000 und Gelucire 50/13
[2 0] Die Nanosuspension wurde wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt und wies die gleiche Partikelgrößenverteilung auf.
[211] 1 ml dieser Nanosuspension wurden zu 1 ml Wasser, das 0,03 g PEG 6000 (Isolationshilfsstoff), 0,05 g Mannitol (Isolationshilfsstoff) und 0,02 g Gelucire 50/ 3 (Isolationshilfsstoff) enthielt, unter Rühren gegeben, bis die Suspension homogen war.
[212] Die so hergestellte Isolationsmischung wurde im Gefriertrockner (Christ LPC - 16/NT) getrocknet. Die Einfriertemperatur lag dabei bei -45°C. In der Primärtrockung wurde auf +5°C schrittweise erhöht, in der Sekundärtrocknung dann bei +25°C nachgetrocknet. Das Vakuum in der Primär- und Sekundärtrocknung lag jeweils bei 0.7 mbar.
[213] Das getrocknete Lyophilisat ergab folgende Partikelgrößenverteilung:
Figure imgf000036_0002
[214] Die mittlere Partikelgröße der Nanopartikel wurde durch den Lyophilisationsvorgang nur gering erhöht.
[215] Beispiel 23: Lvophilisation der Nanosuspension mit TPGS und Poloxamer 188
[216] Die Nanosuspension wurde analog wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt.
[217] 230 g dieser Nanosuspension wurden unter Rühren zu einer Lösung aus
226 g Wasser und 24 g Poloxamer 188 (Isolationshilfsstoff) gegeben und anschließend lyophilisiert.
[218] Die Lyophilisation erfolgte in einer Christ LPC -16/NT Anlage. Die Einfriertemperatur betrug dabei -45°C und wurde im Verlauf der Primärtrocknung schrittweise auf 5°C hochgefahren und schließlich die Temperatur weiter erhöht und die Sekundärtrocknung bei 25°C durchgeführt. Das Vakuum betrug bei der Primär- und Sekundärtrocknung 0,7 mbar. Die gesamte Gefriertrocknungszeit betrug etwa 36h.
[219] Von den getrockneten Nanopartikeln wurde die Partikelgrößenverteilung über Laserbeugung bestimmt:
Figure imgf000037_0001
[220] Durch die Lyophilisation stieg die mittlere Partikelgröße nur unwesentlich von 159 auf 220 nm an.
[221] Beispiel 24: Wirbelschichttrocknuno der Nanosuspension mit 1%
Dilauryldimethylammoniumbromid auf dem Träger Lactose (Matrixmaterial)
[222] Die Nanosuspension wurde analog zu Beispiel 7 hergestellt, allerdings mit einer 25% Konzentration an Cinnarizin.
[223] Ca. 60 g (entspricht ca. 15 g Cinnarizin) der hergestellten Nanosuspension wurde mittels Top-Spray-Verfahren in einem Glatt Mini Wirbelschichtgranulator bei einer Wirbelschichtbetttemperatur von ca. 45°C und einer Sprühgeschwindigkeit von ca. 30 ml/min. auf den Träger Lactose-Monohydrat aufgesprüht. Anschließend wurde auf ca. 20°C abgekühlt und das Granulat im Trockenschrank bei 55°C über mehrere Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde mit Standardhilfsstoffen zur Tablette weiterverarbeitet.
[224] Die Cinnarizin-Nanopartikel wurden mittels Laserbeugung vor der Wirbelschichtgranulation und direkt nach der Granulation im Wirbelschichtgranulat gemessen:
Figure imgf000038_0001
[225] Durch die Einbettung war nur ein sehr geringer Anstieg der
Partikeldurchmesser beobachtbar.
[226] Beispiel 25: Wirbelschichttrocknunq der Nlanosuspension mit 1%
Dilauryldimethylammoniumbromid auf dem Träger mikrokristalline Cellulose (Matrix- materiah
[227] Die Nanosuspension wurde analog zu Beispiel 7 hergestellt, allerdings mit einer 25% Konzentration an Cinnarizin.
[228] Ca. 60 g (entspricht ca. 15 g Cinnarizin) der hergestellten Nanosuspension wurde mittels Top-Spray-Verfahren in einem Glatt Mini Wirbelschichtgranulator bei einer Wirbelschichtbetttemperatur von ca. 45°C und einer Sprühgeschwindigkett von ca. 30 ml/min. auf den Träger mikrokristalline Cellulose aufgesprüht. Anschließend wurde auf ca. 20°C abgekühlt und das Granulat im Trockenschrank bei 55°C über mehrere Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde mit Standardhilfsstoffen zur Tablette weiterverarbeitet.
[229] Die Cinnarizin-Nanopartikel wurden mittels Laserbeugung vor der Wirbelschichtgranulation und direkt nach der Granulation im Wirbelschichtgranulat gemessen:
Figure imgf000038_0002
PSD des Granulates 63 122 251
[230] Durch die Einbettung war nur ein sehr geringer Anstieg der
Partikeldurchmesser beobachtbar
[231] Beispiel 26: Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin Nanopartikel mit Poloxamer 188
[232] 15,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelverteilung <1700 nm) und 15,0 g Poloxamer 188 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt.
[233] Die Ergebnisse der Partikelgrößenmessung (nach Lösen der wasserlöslichen Matrix) ergab:
Figure imgf000039_0001
[234] Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
[235] Beispiel 27: Hot Melt Extrusion der Cinnarizin Nanopartikel mit PEG 6000
[236] 15,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelverteilung <1700 nm) und 15,0 g PEG 6000 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt.
[237] Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
[238] Beispiel 28: Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin-Nanopartikel mit PEG 6000 und Gelucire 50/13
[239] 15,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelgrößenverteilung <1700 nm), 9,0 g PEG 6000 (Matrixmaterial) und 6,0 g Gelucire 50/13 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei ei- ner Temperatur von 62°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt. Die Ausbeute des Extrudates betrug ca. 83%.
[240] Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
[241] Beispiel 29. Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin-Nanopartikel mit Kollidon VA 64 und Imwitor 900 (Glvcerolmonostearat)
[242] 12,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelverteilung <1700 nm), 12,6 g Kollidon VA 64 (Matrixmaterial) und 5,4 g Imwitor 900 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 110°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt. Die Ausbeute des Extrudates betrug 86%.
[243] Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
[244] Beispiel 30: Hot Melt Extrusion der Cinnarizin Nanopartikel mit Kollidon und Imwitor 900
[245] 9,0 g Cinnarizin (mittlere Partikelverteilung < 1700 nm), 14,7 g Kollidon VA 64 (Matrixmaterial) und 6,3 g Imwitor 900 (Matrixmaterial) wurden in einem Turbula Mischer gemischt und in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 1 10°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt. Die Ausbeute des Extrudates betrug 86%.
[246] Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes blieb nahezu unverändert.
[247] Beispiel 31 : Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin-Nanopartikel (TPGS enthaltend) mit oloxamer 188
[248] 62,3 g der getrockneten Nanopartikel (s. Beispiel 23) werden mit 5,1 g
Poloxamer 188 (Matrixmaterial) in einem Turbula-Mischer ca. 5 min. gemischt. Danach wurde die Mischung in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C (Schneckendrehzahl 100 U/min) extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt.
[249] Die Ergebnisse der Partikelgrößenmessung {nach Lösen der wasserlöslichen Matrix) ergab:
Figure imgf000041_0001
[250] Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes ist etwas gegenüber den getrockneten Nanopartikeln angestiegen.
[251] Beispiel 32: Hot Melt-Extrusion der Cinnarizin-Nanopartikel (TPGS enthaltend) mit Poloxamer 188
[252] 60,0 g der getrockneten Nanopartikel {s. Beispiel 25) werden mit 8,8 g
Poloxamer 188 (Matrixmaterial) in einem Turbula-Mischer ca. 5 min. gemischt. Danach wurde die Mischung in einem Laborextruder der Fa. Thermo Haake bei einer Temperatur von 62°C extrudiert. Die weißen, glatten Extrudatstränge wurden anschließend in einer kleinen Labormühle gemahlen und in Hartgelatinekapseln für die analytischen Untersuchungen abgefüllt.
[253] Die Ergebnisse der Partikelgrößenmessung (nach Lösen der wasserlöslichen Matrix) ergab:
Figure imgf000041_0002
[254] Die Partikelgröße des eingesetzten Wirkstoffes ist etwas gegenüber den getrockneten Nanopartikeln angestiegen.
Weiterverarbeitung zur Darreichungsform
[255] Beispiel 38: Herstellung einer Kapsel aus Extrudaten mit Cinnarizin- Nanopartikeln [256] 300 g Extrudat wurden wie unter Beispiel 26 genannt mit den Hilfsstoffen Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum und Magnesiumstearat zu einer Tablette mit 20 mg Cinnarizin weiterverarbeitet. Anschließend wurden die Tabletten unter ICH Standardbedingungen bei 25°C und 60% relativer Feuchte sowie bei 40°C und 75% relativer Feuchte gelagert und danach auf Verunreinigungen sowie auf die Partikelgröße der Cinnarizinpartikel untersucht.
[257] Die Verunreinigungen und der Gehalt an Cinnarizin sind über den Lagerzeitraum konstant, d.h. die größere Oberfläche der enthaltenen Nanopartikel führt zu keiner Veränderung der Reinheitsprofiles.
[258] Die folgende Tabelle zeigt Stabilitätsdaten der Partikelgrößenverteilung des Cinnarizin-Wirkstoffes in den hergestellten Hot Melt-Extrudaten über die Lagerzeit bei ca. 25°C
Figure imgf000042_0001
[259] Die folgende Tabelle zeigt Stabilitätsdaten der Partikelgrößenverteilung des Cinnarizin-Wirkstoffes in den hergestellten Hot Melt-Extrudaten über die Lagerzeit bei 40°C/75%
Figure imgf000042_0002
D90 2894mm
Abbildungen
[260] Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen wurden in einer seitens der europäischen und amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde (Ph.Eur., USP) geforderten Freisetzungsapparatur bei konstant 37°C mit einem„US-Paddle" System mit einer Umdrehungszahl von 50 bis 200 U/min untersucht, wobei eine signifikante Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit und einhergehend damit eine signifikant schnellere Freisetzung von Cinnarizin aus der Darreichungsform im Vergleich zu einer kommerziell verfügbaren Tablette beobachtet werden konnte. Als in-vitro Freisetzungsmedien wurden dabei die von Dressman et. al. [Dressman 1998] eingeführten biorelevanten Medien FaSSGF (Fast State Simulated Gastric Fluid; pH-Wert 1 ,6), FaSSIF {Fast State Simulated Intestine Fluid, pH=6,5) und FeSSIF (Fed State Simulated Intestine Fluid pH=5,8) verwendet. Die Proben wurden in regelmäßigen Abständen während des Freisetzungsvorganges entnommen und mittels HPLC auf Gehalt an Cinnarizin untersucht. Die so ermittelten Daten wurden graphisch aufgetragen und die erhaltenen Freisetzungsprofile mit denen des kommerziellen Standardpräparates verglichen.
[261] Cinnarizin ist eine hervorragende Modellsubstanz zur Untersuchung des Verhaltens schlecht wasserlöslicher Wirkstoffe und wurde daher für die Untersuchungen gewählt.
[262] Eine graphische Darstellung der Freisetzung zeigt Abbildung 1 , wobei folgende Zuordnung zu berücksichtigen ist: a. Ext 1 : Bsp. 28 b. Ext 2: Bsp. 29 c. Ext 3: Bsp. 30 d. Ext 4: Bsp. 31 e. Ext 5: Bsp. 32 f. Tablette: Aleverl® g. Reinstoff: Cinnarizin [263] Abbildung 2 zeigt die Wirkstofffreisetzung von Cinnarizin aus der
Partikelmatrix, die in Form von Extrudaten oder Nanosuspensionen (Produkt der Zerkleinerung) dieser Erfindung vorlag, in FaSSIF nach Dressman et al. Zum Vergleich wurden auch der Wirkstoff Cinnarizin als Reinsubstanz und die kommerziell erhältliche Tablette Arlevert® untersucht. In zwei Extrudaten und allen Nanosuspensionen konnte eine zum Teil erhebliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit und freigesetzten Menge beobachtet werden.
[264] Abbildung 3 zeigt die Wirkstofffreisetzung von Cinnarizin aus den Extrudaten und Nanosuspensionen dieser Erfindung in FeSSIF nach Dressman et al. Zum Vergleich wurden auch der Wirkstoff Cinnarizin als Reinsubstanz und die kommerziell erhältliche Tablette Arlevert® untersucht. In zwei Extrudaten und allen Nanosuspensionen konnte eine zum Teil erhebliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit und freigesetzten Menge beobachtet werden.
[265] Abbildung 4 zeigt die Wirkstofffreisetzung von Cinnarizin aus Wirbelschichtgranulaten dieser Erfindung in FaSSIF nach Dressman et al. Zum Vergleich wurden auch der Wirkstoff Cinnarizin als Reinsubstanz und die kommerziell erhältliche Tablette Arlevert® untersucht. Ein Vorteil der nanoisierten Formen dieser Erfindung ist, dass die Bildung von übersättigten Lösungen des Cinnarizins begünstigt ist. Dieser Effekt tritt selbst in Medien auf, in denen Cinnarizin nahezu unlöslich ist. Der hier gezeigte Versuch wurde in einem Medium mit pH 7 durchgeführt. Hier löst sich Cinnarizin normalerweise kaum.
[266] Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass das Cinnarizin aus den erfindungsgemäßen Matrices zunächst sehr schnell freigesetzt wird. Es bildet eine übersättigte Lösung, aus der der Wirkstoff wieder auskristallisiert. Da der Kristallisationseffekt sehr rasch eintritt, ist anzunehmen, dass die zunächst freigesetzte Menge sogar größer ist als gemessen wurde. Die Auflösungskurve wird von der gegenläufigen Kristallisationskurve überlagert.
[267] Die Abbildungen 1 bis 4 belegen eindeutig eine schnellere Lösungsgeschwindigkeit und Freisetzung in-vitro der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Darreichungsformen gegenüber der kommerziell verfügbaren Cinnarizin Tablette Arlevert®. Die Gegenwart des Wirkstoffes Dimenhydrinat hat dabei keinen Ein- fluss auf das Freisetzungsprofil des Wirkstoffes Cinnarizin. Die untersuchten pH-Werte sind die physiologisch interessantesten pH-Werte die in Verbindung mit der Resorption im Dünndarm mit und ohne Nahrung diskutiert werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, die Cinnarizin, ein Matrixmaterial und einen Stabilisator umfasst, mit den Schritten a. Zerkleinerung des Cinnarizins zu Nanopartikeln, b. Einbettung der Nanopartikel in eine Matrix, so dass eine Parti kelmatrix erhalten wird, die ein Matrixmaterial, Cinnarizin und einen Stabilisator umfasst, wobei während des Verfahrens eine solche Stoffmenge an Stabilisator hinzugegeben wird, dass eine Stoffmenge des Stabilisators von wenigstens 0,5 nmol/m2 im Verhältnis zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei zum Zwecke der Zerkleinerung des Cinnarizins oder eine Mahlmischung hergestellt wird, die Cinnarizin, eine Mahlflüssigkeit und den Stabilisator umfasst.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Stabilisator ein ionisches Tensid, ein nichtionisches Tensid oder eine Mischung von Tensiden ist.
4. Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Stabilisator
Natriumdodecylsulfat, Dilauryldimethylammoniumbromid, Natriumglycocholat, TPGS, Polysorbat 80 oder Mischungen daraus umfasst.
5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Mahlmischung auch Mahlhilfsstoffe umfasst, die ausgewählt sind aus wasserlöslichen Polymeren, Zuckern, Zuckerderivaten und Mischungen daraus.
6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Nanopartikel eine mittlere Partikelgröße von weniger als 2000 nm aufweisen.
7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei eine Stoffmenge des Stabilisators von nicht mehr als 10 μιηοΙ/m2 bezogen auf die Oberfläche des Cinnarizins vorliegt.
8. Pharmazeutische Darreichungsform umfassend Cinnarizin, ein Matrixmaterial und einen Stabilisator, wobei der Stabilisator in einer Stoffmenge von wenigstens 0,5 nmol/m2 im Verhältnis zur Oberfläche des Cinnarizins vorliegt.
9. Darreichungsform nach Anspruch 8, wobei diese nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 herstellbar ist.
10. Darreichungsform nach Anspruch 8 oder 9, umfassend Dimenhydrinat.
11. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei der Wirkstoff in einer mittleren Partikelgröße von weniger als 2000 nm vorliegt.
12. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Stoffmenge des Stabilisators nicht mehr als 10 μητιοΙ/ηη2 bezogen auf die Oberfläche des Cinnarizins beträgt.
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