DE102018222807A1 - Abbaubare embolische Mikrokügelchen mit hoher Wirkstoffbeladungskapazität und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären und ein erhaltenes Produkt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Auflösen eines abbaubaren Materials in einem organischen Lösungsmittel, Zugabe eines Arzneimittels und gleichmäßiges Rühren, Bilden einer Suspension oder einer Lösung; dann wird die arzneimittelhaltige Suspension oder Lösung in eine wässerige Polyvinylalkohollösung gegossen, und nach dem Rühren wird zweimal Wasser zugegeben, um abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären zu erhalten. Die mit der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrosphären haben eine steuerbare Teilchengröße, eine hohe Arzneimittelbeladungsmenge und eine regelmäßige Sphärizität, dabei können sie leicht aussortiert und klassifiziert werden, und die Teilchengröße kann leicht angegeben werden, und die Mikrosphären haben einen Vorteil der genauen gezielten Embolisation von Blutgefäßen und eine gute Anwendungsperspektive in der interventionellen Embolisierungstherapie.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Polymermaterialien und der Biomedizintechnik, insbesondere ein Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit hohem Medikamentsbeladungsgrad und ein erhaltenes Produkt.
  • Stand der Technik
  • Die Inzidenz und die Mortalität von primärem Leberkrebs (HCC) haben einen Trend zur allmählichen Steigerung und liegt derzeit weltweit an vierter bis fünfter Stelle in der Inzidenz von Tumoren, insbesondere in Asien und Afrika. China ist ein Land mit einer hohen Inzidenz von Hepatitis B, und etwa die Hälfte der neuen Fälle von Leberkrebs tritt jedes Jahr in China auf. Die frühen Symptome von HCC sind verdeckt: die Patienten gehen oft erst in dem mittleren und späten Stadium zur Behandlung, nu bei 10 bis 20% der Patienten können die Tumoren operativ entfernt werden, der Anteil von postoperativen Residuen und Rezidiven ist hoch, deshalb können die meisten Patienten nur eine nichtoperative Behandlung erhalten, dabei wird die Katheter-Leberarterien-Chemoembolisierung (TACE) am häufigsten eingesetzt, und ihre Wirksamkeit wurde auch schon erkannt. Mit dem Verfahren werden die Embolisationsmikrosphären gezielt ins Tumorgewebe injiziert, dadurch kann nicht nur die Nährstoffversorgung des Tumorgewebes blockiert werden, sondern die Medikamente in den Mikrosphären können auch ständig in den Tumorbereich zerstreut werden, so dass die Tumoren längere Zeit die Medikamente höherer Konzentration berühren können, während die Konzentration des Arzneimittels in dem systemischen Kreislauf nicht sehr hoch ist, dadurch wird der therapeutische Index des Arzneimittels erhöht.
  • Die Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären stellen den aktuellen Entwicklungstrend dar. Gegenwärtig umfassen die in der klinischen Praxis verwendeten Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären DC-Mikrosphären und HepaSphere-Mikrosphären, die beides keine abbaubaren Mikrosphären sind. Durch elektrostatische Adsorption hat ein solcher Träger eine große Beladungskapazität für ein positiv geladenes Arzneimittel und kann ein Arzneimittel mit einer anionischen Gruppe in der Struktur oder ein Arzneimittel, das schwer zu dissoziieren ist, nicht tragen; und bei der elektrostatischen Arzneimittelbeladung werden die Arzneimittelbeladungsmenge und die Medikamentenfreisetzungsrate von Drug-eluting Bead (DEB) durch die Stärke anderer Ionen im Lösungsmittel beeinflusst. Aufgrund der Bildung einer dauerhaften arteriellen Embolie nach der Embolisierung soll die Indikation sorgfältig ausgewählt und die superselektive Embolisierung streng kontrolliert werden.
  • Biologisch abbaubares DEB ist sinnvoller, die Gründe sind wie folgt: 1. die Arterie wird nur während der Behandlung embolisiert und das Chemotherapeutikum wird an den Tumor abgegeben, wodurch das postembolische Syndrom, insbesondere das Langzeitsyndrom, reduziert wird. 2. Mit der Zeit verringern sich die Masse und die mechanische Festigkeit der Mikrosphären, die Bestandteile werden allmählich vom umgebenden Gewebe absorbiert, nach der Embolisierung kommt es zu einer Rekanalisierung der Blutgefäße, und die durch nicht gezielte Embolisierung verursachten Schäden sind reversibel. 3. In Anbetracht des Zellwachstumszyklus kann es vorteilhafter sein, mehrere segmentale Embolisationen in derselben Läsion vorzunehmen, und bioabsorbierbare Mikrosphären bieten einen Verabreichungsweg für die nachfolgende Chemotherapie.
  • Gegenwärtig werden die abbaubaren Embolisierungsmikrosphären durch ein Lösungsmittelverflüchtigungsverfahren hergestellt, das restliche Lösungsmittel in den Mikrosphären mit großer Teilchengröße wird während des Hochtemperaturtrocknungsprozesses nicht leicht entfernt. Das restliche Lösungsmittel sammelt sich im Inneren der Mikrosphären an und wird vergast bei hoher Temperatur, dadurch werden die erweichten Mikrosphären aufgeblasen, um die Mikrosphären mit hohler Struktur auszubilden. Die Mikrosphären schweben in dem Entwickler, was für den klinischen Betrieb nicht förderlich ist.
  • Das chinesische Erfindungspatent Nr. CN102198102B offenbart ein Herstellungsverfahren für die Arzneimittelbeladungs-Mikrosphären, bei dem durch Elektrospray mit einem elektrostatischen Aufsprühverfahren die Arzneimittelbeladungs-Mikrosphären erhalten werden, und das Verfahren kann weit verbreitet für eine langsame Freisetzung verschiedener alkohollöslicher Wirkstoffe verwendet werden. Obwohl das Verfahren einfach ist, ist es nur für ethanollösliches Trägerpolymer und alkohollösliches Arzneimittel geeignet, was eine große Einschränkung aufweist.
  • Das chinesische Erfindungspatent Nr. CN104083340B offenbart ein Herstellungsverfahren für Polymilchsäurenbeladungs-Mikrosphären mit eingekapseltem Tretinoin, mit dem die Polymilchsäurenbeladungs-Mikrosphären mit einheitlicher Teilchengröße und hoher Einkapselungsrate erhalten werden, in optimalen Bedingungen beträgt die Einkapselungsrate 52,4%, die Arzneimittelbeladungsmenge wird nicht angegeben, die durchschnittliche Teilchengröße beträgt 1,3µm und die maximale Mikrosphären-Teilchengröße beträgt etwa 1,8µm. Das Verfahren eignet sich dazu, die Mikrosphären mit kleiner Teilchengröße herzustellen, und das Verfahren ist für die Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 100µm-1000µm nicht eignet.
  • Das chinesische Erfindungspatent Nr. CN102846556B offenbart ein 5-Fluoruracil-Arzneimittelbeladungs-Mikrosphären und ein Herstellungsverfahren dafür, bei dem das 5-Fluorouracil in dem Polymerisationsprozess des α-Cyanoacrylatmonomers eingekapselt wird, um die Arzneimittelbeladungs-Mikrosphären mit durchschnittlicher Teilchengröße von 200nm-5µm zu erhalten, das Verfahren hat einen komplizierten Herstellungsprozess und nicht förderlich für die Massenproduktion, dabei wird die Arzneimittelbeladungsmenge nicht angegeben.
  • Das chinesische Erfindungspatent Nr. CN103877029B offenbart ein Herstellungsverfahren für ein magnetisches 5-Fluoruracil-Polymilchsäure-Glykolsäure-Copolymer-Material, wobei unter der Kontrolle eines äußeren Magnetfelds die Arzneimittelbeladungs-Mikrosphären im Tumorbereich konzentriert werden können, um die Konzentration des Arzneimittels des Tumorbereichs zu erhöhen, um eine schnelle Apoptose der Tumorzellen zu erreichen und auch die Schädigung des Tumorarzneimittels an normalen Zellen zu minimieren. Dieses Verfahren verwendet jedoch Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsmittel für 5-Fluoruracil. DMSO mit einem Siedepunkt von 189°C lässt sich nicht leicht entfernen, was die Biosicherheit beeinflusst; und die höchste Arzneimittelbeladungsmenge bei diesem Verfahren beträgt nur 10%.
  • Binbin Liu et al. (Binbin Liu, Hui Jian, Shanshan Huang. Bestimmung der Arzneimittelbeladungsmenge und Einkapselungsausbeute von Hydrochlorid-Epirubicin-Sorafenib-PLGA-Embolisierungsmikrosphären durch HPLC [J.]. „Chinese Pharmacy“, 2017, 28 (21): 2967-2970.) stellt mit einem Emulgierungs- und Lösungsmittelverflüchtigungsverfahren die mit Hydrochlorid-Epirubicin-Sorafenib beladenen Polymilchsäuren-Embolisierungsmikrosphären her, die Arzneimittelbeladungsmenge der beiden Komponenten ist ≥1,17% und die Einkapselungsausbeute ist ≥58%, mit einer kleinen Arzneimittelbeladungsmenge kann die die Heilwirkung möglicherweise nicht ideal sein.
  • Xinxia Wang et al. (Xinxia Wang, Lizhou Zhang, Chen Gui. Forschung von Jodierungsöl-Fluoruracil-Polymilchsäuren-Mikrosphären [J.]. Journal of Second Military Medical University, 2010, 31 (10): 1100-1103.) stellt mit einem Emulgierungs- und Lösungsmittelverflüchtigungsverfahren die Jodierungsöl-Fluoruracil-Polymilchsäuren-Mikrosphären, die mittlere Teilchengröße der Mikrosphären beträgt etwa 100µm, die Arzneimittelbeladungsmenge beträgt 10,78%±0,14% und die Einkapselungsrate beträgt 63,34%±0,545%, die Mikrosphären haben eine gute Entwicklungswirkung, allerdings besteht auch ein Problem mit einer niedrigen Arzneimittelbeladungsmenge.
  • Inhalt der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, ein Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären und ein erhaltenes Produkt zur Verfügung zu stellen, wobei das Verfahren eine einfache Bedienung hat und die Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären erhöht, und die erhaltenen Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären abbaubar sind und mit verschiedene Sorten von Arzneimittels beladen sein können, dabei wird ein hoher tatsächlicher Anwendungswert erreicht.
  • Bei der vorliegenden Erfindung werden ein verbessertes Lösungsmittelverflüchtigungsverfahren und ein Phasentrennungsverfahren miteinander kombiniert, um abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit glatter Oberfläche zu bilden. Ein schlechtes Lösungsmittel des Polymers (das Polymer ist in dem schlechten Lösungsmittel unlöslich) wird zu dem organischen Lösungsmittel zugegeben, um einen Kanal zur Erleichterung der Verflüchtigung des Lösungsmittels zu bilden, wodurch das Problem gelöst wird, dass das restliche Lösungsmittel hohle Mikrosphären bildet. Beim Herstellen werden die Mikrosphären derart hergestellt, dass PVA stufenweise verdünnt wird, dadurch werden die Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären und die Sphärizität erhöht, die erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären (als Embolisierungsmikrosphären oder Mikrosphären oder Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären verkürzt, gleich wie im Folgenden) haben eine gute Dispergierbarkeit in Wasser nach der Gefriertrocknung, und die Arzneimittelbeladungsmenge wird erheblich erhöht.
  • Um das obige Ziel zu erreichen, verwendet die vorliegende Erfindung die folgende technische Lösung:
    • Ein Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären, das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
      1. (1) Mischen eines abbaubaren Materials und eines organischen Lösungsmittels, um eine Lösung zu bilden, Zugeben eines Arzneimittels zur Lösung, gleichmäßiges Dispergieren, Bilden einer Suspension oder einer Lösung;
      2. (2) Zugeben der obigen Suspension oder Lösung zu der wässerigen PVA-Lösung, Rühren und zweimaliges Zugeben von Wasser zur wässrigen PVA-Lösung und Verdünnen, Rühren nach Zugabe von Wasser jedes Mal, um Mikrosphären zu erhalten;
      3. (3) Sammeln der Mikrosphären, Waschen und Trocknen, um abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären zu erhalten.
  • Bei der vorliegenden Erfindung werden die Embolisierungsmikrosphären durch das Lösungsmittelverflüchtigungsverfahren und die Phasentrennungstechnologie hergestellt, wobei sich das Lösungsmittelverdampfungsverfahren auf ein Verfahren zum Entfernen des flüchtigen Lösungsmittels in der Emulsion und zum Herstellen der Mikrosphären bezieht, während sich das Phasentrennungsverfahren darauf bezieht, dass im System des abbaubaren Materials/des organischen Lösungsmittels mittels eines durch die Verflüchtigung des organischen Lösungsmittels bewirkten Prozesses, dass die Verträglichkeit der Lösung des abbaubaren Materials sich verschlechtert und eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung auftritt, um eine mikroporöse Struktur zu erhalten.
  • Bevorzugt wird bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ein abbaubares Material als Träger verwendet, die erhaltenen Mikrosphären sind abbaubar, nach der Verwendung wird keine dauerhafte Embolie verursacht. Das abbaubare Material kann ein Material sein, das als medizinisches Mikrosphären verwendet sein kann, wie im Stand der Technik berichtet, wie eines oder mehrere unter Poly(dl-Milchsäure-co-Glykolsäure, PDLGA), Poly(L-lactide-co-epsilon-caprolactone, PLCL), Polycaprolacton(Polycaprolactone, PCL), Monomethoxypolyethylenglycol-Polymilchsäure-Glycolsäure-Copolymer (Methoxy Polyethylene glycol)-poly(lactide), MPEG-PDLGA), Polyethylenglycol-Polymilchsäure-Glycolsäure-Copolymer(poly(d, I-lactide-co-glycolide)-b-poly(ethylene glycol)-b-poly(d, I-lactide-co-glycolide), PDLGA-PEG-PDLGA), Polydioxanon und Poly(Trimethylen carbonat)(PTMC ) ist und dergleichen.
  • Die abbaubaren Materialien sind alle auf dem Markt erhältlich. Bevorzugt beträgt die Grenzviskosität der jeweiligen abbaubaren Materialien der vorliegenden Erfindung 0,25-0,45dl/g.
  • Bevorzugt kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung für verschiedene Antitumorarzneimittel geeignet sein und hat einen breiten Einsatzbereich. Das Arzneimittel kann ein oder mehrere Antitumormittel sein, wie Paclitaxel, Rapamycin, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Doxorubicin, Irinotecan, Oxaliplatin, Docetaxel, Gemcitabin, Pirarubicin, Epirubicin, Avastin, Rituximab und Lenalidomid und dergleichen, vorzugsweise ein oder mehrere schwerlösliches oder wasserunlösliches Arzneimittel, wie Rapamycin, 5-Fluorouracil, Cisplatin, Doxorubicin, Irinotecan, Pirarubicin und Epirubicin und dergleichen, die Arzneimittelbeladungsmenge der schwerlöslichen oder wasserunlöslichen Arzneimittel in den Mikrosphären ist etwas höher als die Arzneimittelbeladungsmenge der Arzneimittel, die in Wasser leicht löslich sind.
  • Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist das organische Lösungsmittel bevorzugt ein Gemisch aus Methylenchlorid und einem schlechten Lösungsmittel, wobei das schlechte Lösungsmittel sich auf ein Lösungsmittel mit einer schwachen Löslichkeit oder keiner Löslichkeit für das abbaubare Material bezieht, bevorzugt ist das schlechte Lösungsmittel eines oder mehrere von Aceton, Ethylacetat, Ethanol, n-Heptan, Isohexan, Ether, Silikonöl und dergleichen.
  • Es wurde bestätigt, dass eine vollständige Verflüchtigung des Lösungsmittels dadurch gefördert wird, dass solche schlechte Lösungsmittel zum organischen Lösungsmittel zugegeben werden, um eine Bildung der hohlen Struktur der Mikrosphären zu vermeiden. Das Volumenverhältnis von Methylenchlorid zu schlechten Lösungsmitteln kann experimentell ausgesucht werden.
  • Bevorzugt beträgt die Konzentration des abbaubaren Materials im organischen Lösungsmittel im Schritt (1) 0,2-0,7g/ml, bevorzugt 0,3-0,5g/ml, wobei die Konzentration einen Einfluss auf die Teilchengröße der Mikrosphären und die Arzneimittelbeladungsmenge hat.
  • Bevorzugt wird das Arzneimittel im Schritt (1) bevorzugt mit Ultraschall gleichmäßig dispergiert. Das Massenverhältnis des Arzneimittels zu dem abbaubaren Material 0,1-3:1, wobei das Massenverhältnis einen Einfluss auf die Arzneimittelbeladungsmenge und die Form der Mikrosphären hat, bevorzugt beträgt das Massenverhältnis 0,1-1:1.
  • Bevorzugt wird im Schritt (2) die im Schritt (1) erhaltene Suspension oder Lösung zur wässrigen PVA-Lösung zugegeben, wobei mit dem Phasentrennungsverfahren das abbaubare Material die Mikrosphären bildet, während das Arzneimittel eingekapselt ist. Die wässrige PVA-Lösung (wässrige Polyvinylalkohollösung) hat eine Massenkonzentration von 1-45 Gew.-%, bevorzugt 8-15 Gew.-%. Bevorzugt beträgt das Volumenverhältnis der wässrigen PVA-Lösung zu der Suspension oder Lösung von Schritt (1) 1,5-50:1, bevorzugt 1,5-10: 1, bevorzugter 1,5-3:1.
  • Nachdem im Schritt (2) die Suspension oder die Lösung zu der wässrigen PVA-Lösung zugegeben wurde, wird die Mischung für eine bestimmte Zeitdauer gerührt und emulgiert, anschließend wird das Wasser zweimal zu der erhaltenen Mischung gegeben, um PVA nacheinander zu verdünnen, und die Mischung wird nach jeder Zugabe von Wasser gerührt und emulgiert, wie in 7 dargestellt. Das Volumen des zum ersten Mal zugegebenen Wassers ist das 0,5- bis 4-fache des Volumens der wässrigen PVA-Lösung und das Volumen des zum zweiten Mal zugegebenen Wassers ist das 0,5- bis 4-fache des Volumens der wässrigen PVA-Lösung. Bei der vorliegenden Erfindung werden die Mikrosphären derart hergestellt, dass die Konzentration von PVA mehrmals verdünnt wird, dadurch werden die Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären und die Sphärizität erhöht, die erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären haben eine gute Dispergierbarkeit in Wasser nach der Gefriertrocknung, und die Arzneimittelbeladungsmenge wird erheblich erhöht. Bevorzugt beträgt die Rührgeschwindigkeit im Schritt (2) 100-400rpm. Nachdem die Suspension oder Lösung zu der wässrigen PVA-Lösung zugegeben wurde, wird die Mischung für 1-15 Minuten gerührt, dann wird Wasser zugegeben, um die Mischung zu verdünnen, nach Rühren von 1-30 Minuten wird Wasser nochmals zugegeben, und die Mischung wird für 1-150 Minuten gerührt, nämlich wird die Mischung nach erstmaliger Zugabe von Wasser für 1-30 Minuten gerührt und nach zweitmaliger Zugabe für 1-150 Minuten gerührt. Die Rührzeit hat einen Einfluss auf die Arzneimittelbeladungsmenge, bevorzugt wird die Mischung für 1-15 Minuten gerührt, nachdem die Suspension oder Lösung zu der wässrigen PVA-Lösung zugegeben wurde, die Mischung wird nach erstmaliger Zugabe von Wasser für 1-20 Minuten gerührt und nach zweitmaliger Zugabe für 1-30 Minuten gerührt.
  • Bevorzugt beträgt die Teilchengröße der erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären 100-2000µm, die Teilchengrößenbereich hat eine große Spannweite und kann an verschiedene Anforderungen der Teilchengröße angepasst werden. Nach tatsächlichen Bedürfnissen kann die Teilchengröße der erhaltenen Mikrosphären durch die Konzentration des abbaubaren Materials, der Rührgeschwindigkeit und der PVA-Konzentration eingestellt werden.
  • Bevorzugt haben die erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären eine große Arzneimittelbeladungsmenge, die höchstens 40% überschreiten kann. Die Mikrosphären können in 20-60 Tagen völlig abgebaut werden, ohne eine dauerhafte Embolie zu verursachen. Die mit dem obigen Verfahren hergestellten abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären fallen ebenfalls in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
  • Bei der vorliegenden Erfindung werden ein verbessertes Lösungsmittelverflüchtigungsverfahren und ein Phasentrennungsverfahren miteinander kombiniert, um abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären zu bilden, das Herstellungsverfahren ist einfach und leicht zu bedienen und hat einen breiten Einsatzbereich, die erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären sind massive Kugeln und weisen eine glatte Oberfläche, eine steuerbare Teilchengröße, eine regelmäßige Teilchengröße, eine regelmäßige Sphärizität, eine hohe Arzneimittelbeladungsmenge und die Abbaubarkeit auf, im Vergleich zum Stand der Technik hat die vorliegende Erfindung die folgenden Vorteile:
    1. 1. Die Arzneimitteleinkapselungsrate und der Arzneimittelgehalt der Embolisierungsmikrosphären werden erhöht, und eine hohe Arzneimittelbeladungsmenge wird erreicht, dabei kann die Arzneimittelbeladungsmenge 40% überschreiten;
    2. 2. Die schlechten Lösungsmittel des abbaubaren Materials werden bevorzugt zu organischem Lösungsmittel zugegeben, um das Problem der Mikrosphären nach der Gefriertrocknung mit Schäumen zu lösen, die gefriergetrockneten Mikrosphären sind massiv sphärisch und haben in dem Entwickler eine gute Dispergierbarkeit und schäumen nicht.
    3. 3. Die Mikrosphären haben eine regelmäßige Sphärizität und können leicht aussortiert und klassifiziert werden, dabei kann die Teilchengröße leicht angegeben werden, und die Mikrosphären haben einen Vorteil der genauen gezielten Embolisation von Blutgefäßen und eine gute Anwendungsperspektive in der interventionellen Embolisierungstherapie.
  • Figurenliste
    • 1 zeigt ein morphologisches Diagramm der in einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hergestellten abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären unter einem optischen Mikroskop.
    • 2 zeigt ein morphologisches Diagramm der in einer zehnten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hergestellten abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären unter einem optischen Mikroskop.
    • 3 zeigt ein morphologisches Diagramm der in einer dreizehten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hergestellten abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären unter einem optischen Mikroskop.
    • 4 zeigt eine Standardkurve der Konzentration von 5-Fluorouracil und Lichtabsorption.
    • 5 zeigt ein Diagramm der Beziehung zwischen dem Teilchengrößenbereich der in der vierten Ausführungsform hergestellten abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären und dem Gehalt von 5-Fluoruracil.
    • 6 zeigt ein Diagramm der Beziehung zwischen dem Teilchengrößenbereich der in der dreizehnten Ausführungsform hergestellten abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären und dem Gehalt von 5-Fluoruracil.
    • 7 zeigt eine schematische Darstellung des Herstellungsprozesses der Mikrosphären.
    • 8 zeigt eine Zustandansicht der in einer vierzehnten Ausfürhungsform gefriergetrockneten abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären in dem Entwickler.
    • 9 zeigt eine Zustandansicht der in einer ersten Ausfürhungsform hergestellten abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären in dem Entwickler.
  • Ausführliche Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären zur Verfügung, bei dem ein verbessertes Lösungsmittelverflüchtigungsverfahren und ein Phasentrennungsverfahren miteinander kombiniert, um abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit glatter Oberfläche zu bilden, wobei die Teilchengröße der Mikrosphären 100-2000µm beträgt.
  • Das Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären ist wie folgt:
    • Lösen des abbaubaren Materials in einem organischen Lösungsmittel, um eine Lösung zu bilden, Zugabe eines Arzneimittels zu der Lösung, Ultraschallbildung einer Suspension oder Lösung, Herstellung der Arzneimittelbeladungs-Mikrosphären durch eine dreistufige Verdünnung der PVA-Lösung, und das Verfahren der dreistufigen Verdünnung der PVA-Lösung bezieht sich darauf: Eingießen der arzneimittelhaltigen Suspension oder Lösung in eine wässrige PVA-Lösung bestimmter Konzentration, Rühren für eine bestimmte Zeitdauer, Zugabe von Wasser mit einem bestimmten Volumen, sekundäres Rühren, erneuter Zugabe von Wasser mit einem bestimmten Volumen nach einer gewissen Zeitdauer des sekundären Rührens, Rühren zum dritten Mal, nach Rühren für eine bestimmte Zeitdauer wird PVA gewaschen und entfernt, und nach dem Gefriertrocknen werden die abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären erhalten. Bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
      1. (1) Auflösen des abbaubaren Materials einer bestimmten Masse in dem organischen Lösungsmittel zur Bildung einer Lösung. Das abbaubare Material ist eines oder mehrere unter Poly(dl-Milchsäure-co-Glykolsäure), Poly(L-lactide-co-epsilon-caprolactone), Polycaprolacton, Monomethoxypolyethylenglycol-Polymilchsäure-Glycolsäure-Copolymer und Polyethylenglycol-Polymilchsäure-Glycolsäure-Copolymer, Polydioxanon, Poly(Trimethylencarbonat)(PTMC) und dergleichen (die Viskosität des abbaubaren Materials beträgt 0,1-0,5dl/g und das Gewichtsmittel-Molekulargewichts beträgt 20000 bis 100000);
      2. (2) Zugabe eines Arzneimittels zu der obigen abbaubaren Materiallösung, um eine Suspension oder Lösung zu bilden, das Arzneimittel ist eines oder mehrere unter Paclitaxel, Rapamycin, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Doxorubicin, Irinotecan, Oxaliplatin, Docetaxel, Gemcitabin, Pirarubicin, Epirubicin, Avastin, Rituximab und Lenalidomid;
      3. (3) Eingießen der arzneimittelhaltigen Suspension oder Lösung von Schritt 2 in eine wässrige PVA-Lösung bestimmter Konzentration, Rühren für eine bestimmte Zeitdauer, erstmalige Zugabe von Wasser mit einem bestimmten Volumen, sekundäres Rühren (nämlich zweitmaliges Rühren), zweitmalige Zugabe von Wasser mit einem bestimmten Volumen nach einer gewissen Zeitdauer des sekundären Rührens, Rühren zum dritten Mal (nämlich drittmaliges Rühren), nach Rühren für eine bestimmte Zeitdauer werden die Mikrosphären gesammelt, PVA wird gewaschen und entfernt, und nach dem Gefriertrocknen werden die abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären erhalten.
  • Im Schritt (1) löst das organische Lösungsmittel das abbaubare Material, um eine Lösung zu bilden. Das organische Lösungsmittel kann ein beliebiges organisches Lösungsmittel sein, das das abbaubare Material auflösen kann. Bevorzugt ist das organische Lösungsmittel der vorliegenden Erfindung ein Gemisch aus Methylenchlorid und einem schlechten Lösungsmittel eines abbaubaren Materials, und das schlechte Lösungsmittel ist eines oder mehrere unter Aceton, Ethylacetat, Ethanol, n-Heptan, Isohexan, Ether, Silikonöl und dergleichen. In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das organische Lösungsmittel im Schritt (1) ein Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton, ein Gemisch aus Methylenchlorid und Ethylacetat, ein Gemisch aus Methylenchlorid und Ethanol, ein Gemisch aus Methylenchlorid und n-Heptan, ein Gemisch aus Methylenchlorid und Isohexan, ein Gemisch aus Methylenchlorid und Ether, ein Gemisch aus Methylenchlorid und Silikonöl, ein Gemisch aus Methylenchlorid, n-Heptan und Aceton, ein Gemisch aus Methylenchlorid, Isohexan und Aceton, ein Gemisch aus Methylenchlorid, Ethylacetat und Aceton, ein Gemisch aus Methylenchlorid, Ethanol und Ether und ein Gemisch aus Methylenchlorid, Isohexan und Silikonöl. Das Volumenverhältnis des schlechten Lösungsmittels zu dem Methylenchlorid kann entsprechend der Größe der Mikrosphären, der Porosität, der Arzneimittelbeladungsmenge, der Wirkstoffkomponente und der Konzentration der PVA-Lösung eingestellt werden.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Konzentration des abbaubaren Materials in dem organischen Lösungsmittel 0,2 bis 0,7 g/ml, wie 0,2 g/ml, 0,3 g/ml, 0,4 g/ml, 0,5 g/ml, 0,6 g/ml, 0, 7g/ml, die Konzentration kann entsprechend den Bedingungen der Wirkstoffkomponente, der Konzentration der PVA-Lösung usw. eingestellt werden, bevorzugt auf 0,3-0,5 g/ml.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Arzneimittel bevorzugt eines oder mehrere unter Rapamycin, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Doxorubicin, Irinotecan, Pirarubicin und Epirubicin. Es ist in Wasser schlecht oder in Wasser wenig löslich. Bei der vorliegenden Erfindung wird Wasser stufenweise zugegeben, um die Mischung zu verdünnen, dadurch werden die Mikrosphären gebildet, somit verringert sich die Wahrscheinlichkeit, dass das Arzneimittel in die Wasserphase eintritt, und die Arzneimittelbeladungsmenge erhöht sich, und die Erhöhung der Arzneimittelbeladungsmenge ist für Arzneimittel, die in Wasser schlecht löslich oder in Wasser wenig löslich sind, ersichtlicher. Für Arzneimittel, die in Wasser leicht löslich sind, kann die vorliegende Erfindung auch die Wahrscheinlichkeit verringern, dass das Arzneimittel in die Wasserphase eintritt, er ist jedoch möglicherweise nicht so ersichtlich wie bei Arzneimitteln, die in Wasser schlecht löslich oder in Wasser wenig löslich sind.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das Massenverhältnis des Arzneimittels zum abbaubaren Material: 0,1-3:1, wie 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1. 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1:1, 1,5:1, 2:1, 2,5:1, 3:1, wobei das Massenverhältnis mit der Arzneimittelbeladungsmenge verknüpft ist, in diesem Bereich mit der Zunahme der Arzneimitteldosierung beginnt die Arzneimittelbeladungsmenge einen Trend zur Zunahme zu haben, aber mit der weiteren Zunahme der Arzneimitteldosierung neigt die Arzneimittelbeladungsmenge sich zur Balancierung, bevorzugt beträgt das Massenverhältnis des Arzneimittels zum abbaubaren Material: 0,1-1:1.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Konzentration der wässrigen PVA-Lösung 1 Gew.-% bis 45 Gew.-%, wie 1 Gew.-%, 2 Gew.-%, 3 Gew.-%, 5 Gew.-%, 8 Gew.-%, 10 Gew.-%, 12 Gew.-%, 15 Gew.-%. %, 18 Gew.-%, 20 Gew.-%, 25 Gew.-%, 30 Gew.-%, 35 Gew.-%, 40 Gew.-%, 45 Gew.-%. Die Konzentration der wässrigen PVA-Lösung hat einen Einfluss auf die Einkapselungsrate und die Arzneimittelbeladungsmenge der schließlich erhaltenen Mikrosphären. Bevorzugt beträgt die Konzentration der wässrigen PVA-Lösung 2 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 8 bis 15 Gew.-%. Darüber hinaus kann eine geeignete Temperatur der wässrigen PVA-Lösung auch experimentell ausgewählt werden, um die Arzneimittelbeladungsmenge und die Einkapselungsrate zu erhöhen.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das Volumenverhältnis der wässrigen PVA-Lösung zu der Suspension oder Lösung von Schritt (2) 1,5-50: 1, wie 1,5:1, 1,8:1, 3:1, 5:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1, das Volumenverhältnis hat einen Einfluss auf die Einkapselungsrate und die Arzneimittelbeladungsmenge der schließlich erhaltenen Mikrosphären und beträgt bevorzugt 1,5-10:1, bevorzugter 1,5-3:1.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das Volumen des zum ersten und zweiten Mal zugegebenen Wassers das 0,5- bis 4-fache, wie das 0,5-fache, das 1-fache, das 2-fache, das 3-fache, das 4-fache des Volumens der wässrigen PVA-Lösung, das Volumenverhältnis hat einen Einfluss auf die die Einkapselungsrate und die Arzneimittelbeladungsmenge der schließlich erhaltenen Mikrosphären und kann nach tatsächlichen Situationen eingestellt werden.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt in Schritt (3) die Rührgeschwindigkeit 100-400 U/min, wie100 U/min, 150 U/min, 200 U/min, 250 U/min, 300 U/min, 350 U/min, 400 U/min. Die Rührgeschwindigkeit kann die Teilchengröße der Mikrosphären einstellen und kann nach Bedarf eingestellt werden.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in Schritt (3) nach Zugabe der Suspension oder Lösung zu der wässrigen PVA-Lösung die Mischung 1 bis 15 Minuten lang gerührt, wie 1 Minute, 2 Minuten, 5 Minuten, 8 Minuten, 10 Minuten, 12 Minuten, 15 Minuten. Nach der erstmaligen Zugabe von Wasser wird die Mischung 1 bis 30 Minuten lang gerührt, wie 1 Minute, 5 Minuten, 10 Minuten, 12 Minuten, 15 Minuten, 20 Minuten, 25 Minuten, 30 Minuten, bevorzugt 1 bis 20 Minuten. Nach der zweitmaligen Zugabe von Wasser wird die Mischung für 1-150 Minuten lang gerührt, wie 1 Minute, 10 Minuten, 15 Minuten, 20 Minuten, 25 Minuten, 30 Minuten, 40 Minuten, 50 Minuten, 60 Minuten, 70 Minuten, 80 Minuten, 90 Minuten, 100 Minuten, 110 Minuten, 120 Minuten, 130 Minuten, 140 Minuten, 150 Minuten, bevorzugt 1-30 Minuten. Die Rührzeit ist mit der Einkapselungsrate und der Arzneimittelbeladungsmenge der schließlich erhaltenen Mikrosphären verknüpft und kann nach tatsächlichen Situationen eingestellt werden.
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit einigen ausführlichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung näher erläutert, allerdings ist die vorliegende Erfindung nicht auf die obigen Ausführungsformen beschränkt.
  • Die in den folgenden Ausführungsformen verwendeten Verfahren sind herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet, falls nichts anders angegeben wird. Die in den Ausführungsformen verwendeten Reagenzien sind alle im Handel erhältliche Produkte. Falls nichts anders angegeben wird, sind die Konzentrationen in den folgenden Ausführungsformen alle Massenkonzentrationen, die Temperatur der wässrigen PVA-Lösung ist Raumtemperatur.
  • In den folgenden Ausführungsformen hat das verwendete abbaubare Material eine Grenzviskosität von 0,25 bis 0,45 dl/g und ein Gewichtsmittel-Molekulargewichts von 20000 bis 100000.
  • In den folgenden Ausführungsformen werden die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge und die Einkapselungsrate wie folgt berechnet: tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge =  Arzneimittelmasse in Mikrosphären / Mikrosphärensenmasse × 100%
    Figure DE102018222807A1_0001
     Einkapselungsrate  =  tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge  /  theoretische  Arzneimittelbeladungsmenge  × 100 %
    Figure DE102018222807A1_0002
     theoretische Arzneimittelbeladungsmenge  =  Masse des zugegebenen Arzneimittels  /   ( Masse des zugegebenen Arzneimittels  +  Masse des abbaubaren Materials )   × 100%
    Figure DE102018222807A1_0003
  • Dabei kann die Masse des Arzneimittels durch Lichtabsorptionsverfahren, Atomabsorptionsverfahren, Hochleistungsflüssigkeitsphasenchromatographie usw. in Abhängigkeit von dem spezifischen Arzneimittel gemessen werden. Ausführungsform 1
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA (Poly(dl-Milchsäure-co-Glykolsäure) mit einer Grenzviskosität von 0,2 dl/g, Zugabe zu 25 ml Methylenchlorid-Lösungsmittel, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,40 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 6g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 230 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 2%, Rühren für 15 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 25 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt; dann werden 25 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden Luftblasen ersichtlich gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären auf der Oberfläche des Entwicklers, wie in 9 dargestellt.
  • Wenn das Arzneimittel 5-Fluoruracil ist, wird die Masse des Arzneimittels in den Mikrosphären durch das Lichtabsorptionsverfahren gemessen, das Verfahren ist wie folgt: Genaues Abwiegen von 5 mg Standards-5-Fluorouracil und Verdünnen durch Zugabe von Phosphatpufferlösung mit 0,1mol/L HCl auf 250 ml, um eine Standardlösung mit einer Konzentration von 20 µg/ml herzustellen, Entnahme einer geeigneten Menge von Standardlösung, dann wird die Mischung durch Zugabe von Phosphatpufferlösung mit 0,1mol/L HCl jeweils auf eine Prüfungslösung mit einer Konzentration von 5 µg/ml, 10 µg/ml bzw. 15 µg/ml verdünnt. Der Absorptionswert wird bei 265 nm gemessen, während die Phosphatpufferlösung mit 0,1mol/L HCl als Blindwert dient. Eine lineare Regression wird für die Lichtabsorption A bei einer Konzentration C durchgeführt, um eine Regressionsgleichung zu erhalten.
  • Die erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden unter Verwendung einer Phosphatpufferlösung mit 0,1mol/L HCl zur Lösung hergestellt, mit dem Verfahren wird die Lichtabsorption bei 265 nm gemessen, die gemessene Lichtabsorption der Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären wird in die Regressionsgleichung eingesetzt, um die Arzneimittelkonzentration zu erhalten, die Arzneimittelkonzentration wird in die Arzneimittelmasse umgewandelt,dann wird die Arzneimittelmasse in den Mikrosphären erhalten.
  • Nach Berechnen beträgt die Einkapselungsrate der Mikrosphären 13,3%, und die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge beträgt 5,0%.
  • Ausführungsform 2
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,2 dl/g, Zugabe zu 25 ml Methylenchlorid-Lösungsmittel, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,40 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 6g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 230 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 2%, Rühren für 20 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 50 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt; dann werden 50 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden Luftblasen ersichtlich gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären auf der Oberfläche des Entwicklers.
  • Nach Berechnen beträgt die Einkapselungsrate der Mikrosphären 13,1%, und die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge beträgt 4,9%.
  • Ausführungsform 3
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,2 dl/g, Zugabe zu 15 ml Methylenchlorid-Lösungsmittel, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,67 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 3g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 230 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 2%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden im Wasser zugegeben, dabei werden Luftblasen ersichtlich gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären an der Oberfläche des Entwicklers.
  • Nach Berechnen beträgt die Einkapselungsrate der Mikrosphären 13,4%, und die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge beträgt 3,1%.
  • Ausführungsform 4
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,2 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 17,5 ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 2,5 ml Ethanol, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,40 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 3g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 230 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 2%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen werden abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten.
  • 1 zeigt ein morphologisches Diagramm der erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären unter einem optischen Mikroskop, aus der Figur kann es herausgefunden werden, dass die Mikrosphären eine gute Sphärizität aufweisen.
  • 4 zeigt eine Standardkurve und eine lineare Regressionsgleichung der konzentration von 5-Fluoruracil und der Lichtabsorption, aus der Figur ist ersichtlich, dass eine gute lineare Beziehung zwischen 5-Fluorouracil und der Lichtabsorption im Konzentrationsbereich von 0-20 µg/ml besteht, die unter Verwendung der linearen Beziehung erhaltene Formel kann zur Berechnung der Arzneimittelbeladungsmenge der Arzneimittelbeladungs-Mikrosphären verwendet werden.
  • Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 22%, die Einkapselungsrate =22%/23,08%×100%=95,3%.
  • Wie aus den obigen Daten ersichtlich ist, sind die Einkapselungsrate und die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu anderen Literaturen des Standes der Technik, in denen das Lösungsmittelverflüchtigungsverfahren zur Herstellung von Arzneimittelbeladungs-Mikrosphären verwendet wird, stark verbessert.
  • 5 zeigt ein Diagramm der Beziehung zwischen dem jeweiligen Teilchengrößenbereich der erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären und dem 5-Fluoruracil-Gehalt der Mikrosphären. Aus der Figur ist ersichtlich, dass die Verteilung der Mikrosphären in jedem Teilchengrößenbereich relativ gleichmäßig ist und die entsprechenden Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden können.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln.
  • Ausführungsform 5
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,4 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Isohexan, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 230 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 2%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die entsprechenden Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Morphologische Beobachtung:
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln.
  • Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 39,7%, die Einkapselungsrate beträgt 96,4%.
  • Ausführungsform 6
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,45 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Isohexan, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 2%, Rühren für 10 Minuten;
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 39,9%, die Einkapselungsrate beträgt 96,9%.
  • Ausführungsform 7
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,25 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Isohexan, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 6%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 40,5%, die Einkapselungsrate beträgt 98,3%.
  • Ausführungsform 8
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,35 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Isohexan, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 6%, Rühren für 5 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 40,5%, die Einkapselungsrate beträgt 98,3%.
  • Ausführungsform 9
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,35 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Ethylacetat, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 15%, Rühren für 5 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 150 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 26,7%, die Einkapselungsrate beträgt 64,8%.
  • Ausführungsform 10
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,40 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Ethylacetat, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 15%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • 2 zeigt ein morphologisches Diagramm der erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären unter einem optischen Mikroskop, aus der Figur ist es ersichtlich, dass die Mikrosphären eine gute Sphärizität haben.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 40,6%, die Einkapselungsrate beträgt 98,6%.
  • Ausführungsform 11
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,40 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Ethylacetat, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 15%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 100 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt; dann werden 100 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 150 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 20,6%, die Einkapselungsrate beträgt 50,0%.
  • Ausführungsform 12
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,25 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml n-Heptan, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 3.9 g 5-Fluoruracil und 3,9 g Rapamycin, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 10%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 75 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 15 Minuten fortgesetzt; dann werden 75 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die Arzneimittelbeladungsmenge von 5-Fluoruracil 20,3%, die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge von Rapamycin beträgt 20,3% und die Einkapselungsrate beträgt 92,7%.
  • Ausführungsform 13
    1. (1) Abwiegen von 5g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,40 dl/g und 5g PTMC Poly(Trimethylencarbonat) mit einer Grenzviskosität von 0,40 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Ethylacetat, um ein Polymerlöungsgemisch mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7.8 5-Fluoruracil, Zugabe zu dem Polymerlösungsgemisch und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 13% bei 4°C, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 75 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 15 Minuten fortgesetzt; dann werden 75 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • 3 zeigt ein morphologisches Diagramm der erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären unter einem optischen Mikroskop, aus der Figur ist es ersichtlich, dass die Mikrosphären eine gute Sphärizität haben.
  • 6 zeigt ein Diagramm der Beziehung zwischen dem jeweiligen Teilchengrößenbereich der erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären und dem 5-Fluoruracil-Gehalt der Mikrosphären. Aus der Figur ist ersichtlich, dass die Verteilung der Mikrosphären in jedem Teilchengrößenbereich relativ gleichmäßig ist.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 40,8%, die Einkapselungsrate beträgt 93,1%.
  • Ausführungsform 14
    1. (1) Abwiegen von 10g Polycaprolacton (PCL) mit einer Grenzviskosität von 0,40 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Ethylacetat, um eine PCL-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 8g Cisplatin, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 150 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 12%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 75 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 15 Minuten fortgesetzt; dann werden 75 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zum Entwickler zugegeben, dabei sind die Mikrosphären gleichmäßig in dem Entwickler dispergiert und schwimmen nicht, die Ergebnisse sind wie in 8 dargestellt.
  • Die tatsächliche Masse an Cisplatin in den Mikrosphären wird durch Atomabsorptionsspektroskopie (tomic Absorption Spectroscopy, AAS) bestimmt. Die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären beträgt 38,2% und die Einkapselungsrate beträgt 86,0%.
  • Ausführungsform 15
    1. (1) Abwiegen von 10g Monomethoxypolyethylenglycol-Polymilchsäure-Glycolsäure-Copolymer (MPEG- PDLGA) mit einer Grenzviskosität von 0,40 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Ethylacetat, um eine MPEG-PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 8g Doxorubicin, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 150 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 10%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 75 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3) zum ersten Mal, das Rühren wird 15 Minuten fortgesetzt; dann werden 75 ml Wasser zum zweiten Mal zugegeben und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt;
    5. (5) Sammeln der Mikrosphären, Waschen, nach dem Gefriertrocknen können die abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten werden, und die Mikrosphären mit einer engeren Teilchengrößenverteilung können unter Verwendung eines Probensiebs erhalten werden.
  • Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln.
  • Die tatsächliche Masse an Cisplatin in den Mikrosphären wird durch Hochleistungsflüssigkeitsphasenchromatographie (High Performance Liquid Chromatography, HPLC) bestimmt. Die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären beträgt 38,2% und die Einkapselungsrate beträgt 86,0%.
  • Vergleichsbeispiel
    1. (1) Abwiegen von 10g PDLGA mit einer Grenzviskosität von 0,40 dl/g, Zugabe zu einem Lösungsmittelgemisch aus 20ml Methylenchlorid, 5 ml Aceton und 1,7 ml Ethylacetat, um eine PDLGA-Lösung mit einer Konzentration von 0,37 g/ml herzustellen;
    2. (2) Abwiegen von 7g 5-Fluoruracil, Zugabe zu der Lösung und Bildung einer Suspension mit Ultraschall;
    3. (3) Zugabe der im Schritt (2) hergestellten Suspension unter einer Drehzahl von 210 U/min zu 50 ml wässrigen PVA-Lösung mit einer Konzentration von 15%, Rühren für 10 Minuten:
    4. (4) Zugabe von 200 ml Wasser zu der Lösung von Schritt (3), weiteres Rühren für 40 Minuten, Waschen, Gefriertrocknen, dann werden abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären mit einem Teilchengrößenbereich von 0,1-1,0mm erhalten. Die nach dem Gefriertrocknen erhaltenen abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären werden zu Wasser zugegeben, dabei werden keine Luftblasen gebildet, und nach Legen in den Entwickler schwimmen die Mikrosphären nicht auf der Oberfläche des Entwicklers, dabei sind die Mikrosphären massive Kugeln. Nach Berechnen beträgt die tatsächliche Arzneimittelbeladungsmenge der Mikrosphären 6%, die Einkapselungsrate beträgt 14,6%.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • CN 102198102 B [0006]
    • CN 104083340 B [0007]
    • CN 102846556 B [0008]
    • CN 103877029 B [0009]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Xinxia Wang et al. (Xinxia Wang, Lizhou Zhang, Chen Gui. Forschung von Jodierungsöl-Fluoruracil-Polymilchsäuren-Mikrosphären [J.]. Journal of Second Military Medical University, 2010, 31 (10): 1100-1103 [0011]

Claims (18)

  1. Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (1) Mischen eines abbaubaren Materials und eines organischen Lösungsmittels, um eine Lösung zu bilden, Zugeben eines Arzneimittels zur Lösung, gleichmäßiges Dispergieren, Bilden einer Suspension oder einer Lösung; (2) Zugeben der obigen Suspension oder Lösung zu der wässerigen PVA-Lösung, Rühren und zweimaliges Zugeben von Wasser zur wässrigen PVA-Lösung und Verdünnen, Rühren nach Zugabe von Wasser jedes Mal, um Mikrosphären zu erhalten; (3) Sammeln der Mikrosphären, Waschen und Trocknen, um abbaubare Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären zu erhalten.
  2. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das abbaubare Material eines oder mehrere unter Poly(dl-Milchsäure-co-Glykolsäure), Poly(L-lactide-coepsilon-caprolactone), Polycaprolacton(Polycaprolactone), Monomethoxypolyethylenglycol-Polymilchsäure-Glycolsäure-Copolymer (Methoxy Polyethylene glycol)-poly(lactide)), Polyethylenglycol-Polymilchsäure-Glycolsäure-Copolymer(poly(d, I-lactide-co-glycolide)-b-poly(ethylene glycol)-b-poly(d, I-lactide-coglycolide)), Polydioxanon und Poly(Trimethylencarbonat) ist.
  3. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittels eines oder mehrere unter Antitumorarzneimitteln ist.
  4. Herstellungsverfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eines oder mehrere unter Paclitaxel, Rapamycin, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Doxorubicin, Irinotecan, Oxaliplatin, Docetaxel, Gemcitabin, Pirarubicin, Epirubicin, Avastin, Rituximab und Lenalidomid ist.
  5. Herstellungsverfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittels eines oder mehrere unter Rapamycin, 5-Fluorouracil, Cisplatin, Doxorubicin, Irinotecan, Pirarubicin und Epirubicin ist.
  6. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ein Gemisch aus Methylenchlorid und einem schlechten Lösungsmittel ist, wobei das schlechte Lösungsmittel eines oder mehrere unter Aceton, Ethylacetat, Ethanol, n-Heptan, Isohexan, Ether und Silikonöl ist.
  7. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des abbaubaren Materials im organischen Lösungsmittel im Schritt (1) 0,2-0,7g/ml, bevorzugt 0,3-0,5g/ml beträgt.
  8. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis des Arzneimittels zu dem abbaubaren Material 0,1-3:1, bevorzugt 0,1-1:1 beträgt.
  9. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel mit Ultraschall gleichmäßig dispergiert wird.
  10. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der wässrigen PVA-Lösung im Schritt (2) 1-45 Gew.-%, bevorzugt 8-15 Gew.-% beträgt.
  11. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumenverhältnis der wässrigen PVA-Lösung zu der Suspension oder Lösung von Schritt (2) 1,5-50:1, bevorzugt 1,5-10: 1, bevorzugter 1,5-3:1 beträgt.
  12. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Volumen des zum ersten Mal zugegebenen Wassers das 0,5- bis 4-fache des Volumens der wässrigen PVA-Lösung ist und Volumen des zum zweiten Mal zugegebenen Wassers das 0,5- bis 4-fache des Volumens der wässrigen PVA-Lösung ist.
  13. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Rührgeschwindigkeit im Schritt (2) 100-400rpm beträgt.
  14. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension oder Lösung zu der wässrigen PVA-Lösung zugegeben und die Mischung für 1-15 Minuten gerührt wird, wobei anschließend Wasser zum Verdünnen zugegeben wird und nach Rühren für 1-30 Minuten Wasser nochmals zugegeben wird, und wobei dann das Rühren 1-150 Minuten fortgesetzt wird.
  15. Herstellungsverfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension oder Lösung zu der wässrigen PVA-Lösung zugegeben und die Mischung für 1-15 Minuten gerührt wird, wobei anschließend Wasser zum Verdünnen zugegeben wird und nach Rühren für 1-20 Minuten Wasser nochmals zugegeben wird, und wobei dann das Rühren 1-30 Minuten fortgesetzt wird.
  16. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchengröße der erhaltenen Mikrosphären 100-2000µm beträgt.
  17. Abbaubares Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären, welches mit dem Verfahren zum Herstellen von abbaubaren Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären nach einem der Ansprüche 1 bis 16 hergestellt wird.
  18. Abbaubares Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Abbauzeit der erhaltenen Arzneimittelbeladungs-Embolisierungsmikrosphären 20-60 Tage beträgt.
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