CN116271186A - 一种可载药栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医疗器械技术领域,具体涉及一种可载药栓塞微球及其制备方法,本发明的一种可载药可降解栓塞微球,以明胶和聚乙二醇衍生物作为水相材料与含乳化剂的油相制成微乳后,经醛类交联剂交联和光交联而形成双网络水凝胶微球。本发明所述可降解可载药栓塞微球可通过静电作用快速自动吸附药物,载药性能可通过组分配比进行调节,可实现高载药量以及药物的缓慢释放。本发明所述可载药栓塞微球生物相容性良好,可以被人体完全降解吸收代谢,降解周期可通过组分配比进行调节,从而保证使用微球栓塞后的一段可控的时间内使血管复通。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域,进一步属于医用生物高分子材料技术领域,具体涉及一种可载药栓塞微球及其制备方法。
背景技术
介入治疗是介于外科治疗和内科治疗之间的新兴治疗方法,在不开刀暴露病灶的情况下,在血管、皮肤上做直径几毫米的微小通道,或经人体原有的管道,在影像设备(例如:血管造影机、透视机、CT、MR、B超等)的引导下对病灶局部进行治疗的创伤最小的治疗方法,具有创伤小、简便、安全、有效、并发症少和明显缩短住院时间的优点。
中国每年肝癌发病人数超过40万,占全球的53%,超过70%的患者确诊时已是中晚期,介入治疗成为了不能手术切除肝癌的最重要的治疗手段,经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是目前使用最频繁、最成熟的介入技术,这种治疗的特点之一是灌注药物浓度高,如肝癌肝动脉灌注比静脉给药的药物浓度要高出100-400倍,高浓度化疗可以起到大量杀灭肿瘤细胞的作用,又能减轻全身不良反应,所以成为抗癌治疗的重要方法之一;其二是血管栓塞作用,肿瘤血管堵塞后,肿瘤组织因缺血而变性、坏死。在该***细胞的介入治疗中,栓塞材料发挥着重要的作用。
第一代固体栓塞产品为形状不规则的明胶海绵和聚乙烯醇(PVA)颗粒,但由于其形状不规则,临床使用存在容易聚集,推注困难,对血管的栓塞不够彻底等缺点;第二代为形状规则的球形空白微球,如聚乙烯醇微球、海藻酸钠微球等,临床使用推注容易,栓塞效果好于第一代的产品;第三代栓塞材料为可载药栓塞微球,除了具有二代产品的形状规则、粒径均匀的特点外,此类微球还具有良好的弹性,可通过更细的导管进行推注。并且,针对大部分的一线抗癌药物都是带有正电荷的药物,现有的可载药微球会通过加入阴离子官能团修饰微球的化学结构,从而实现通过电荷作用负载抗癌药物和栓塞后药物释放的目的。目前市场上最主要的几种药物洗脱微球CalliSpheres、HepaSphere和DC Bead,每1毫升微球能负载的表柔比星的最高载药量在25~40mg之间。不过,此类微球均不可降解,其临床的劣势非常明显:1)微球栓塞的过程容易导致误栓的情况发生,既栓塞微球返流到其他血管,对正常器官组织造成永久的伤害;2)对目标血管实现永久栓塞后,容易导致血管的坏死以及新生侧枝毛细血管的生成,从而不能再次通过该血管进行后续的介入治疗;3)不可降解材料会产生长期的异物反应。
目前已有的专利发明中,也有提出制备可降解的栓塞微球,主要包括使用天然高分子合成的明胶微球如公开专利CN115245591A、透明质酸微球如公开专利CN115414522A,不过由于天然高分子材料的力学性能较差,使用过程容易发生变形破裂,并且天然高分子的降解速率较难控制。
发明内容
本发明针对现有技术不足,本发明提供了一种载药效率高并且具有理想的药物缓释性能的可降解水凝胶栓塞微球,所述微球具有优异的力学性能和良好的生物相容性。本发明具体技术方案如下:
本发明提供一种可载药栓塞微球,所述可载药栓塞微球以明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体作为水相材料与含乳化剂的油相制成微乳后,经醛类交联剂和光引发剂交联而成;所述明胶为选自胶冻强度范围在100-300g Bloom的A型或B型明胶;所述聚乙二醇衍生物为聚(乙二醇)二丙烯酸酯PEGDA或聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯;所述聚乙二醇衍生物的分子量在200~1000000Da之间;所述可载药栓塞微球为球形,粒径范围为100~1000μm,优选的,所述可载药栓塞微球可筛分为例如100~300μm,300~500μm或500~700μm不同粒径范围进行分别保存,进一步优选直径范围100-300μm。
优选的,所述明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体的质量比为1:(0.1~10):(0.1~1)。
优选的,所述醛类交联剂选自甲醛、戊二醛、醛基化硫酸葡聚糖中的一种或几种;其中,所述醛类交联剂优选为戊二醛和醛基化硫酸葡聚糖两种混合作为混合交联剂;相比于单戊二醛成分的醛类交联剂,增加醛基化硫酸葡聚糖混合后作为醛类交联剂能够进一步提高所述可载药栓塞微球的缓释效果;进一步优选的,所述混合交联剂中,戊二醛和醛基化硫酸葡聚糖的质量比为5:2。
优选的,所述可载药功能单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)或甲基丙烯磺酸,更优选AMPS。
优选的,所述光引发剂为光引发剂2959。
优选的,油相中的乳化剂浓度为0.1%~5%,更优选为0.5%~2%。
优选的,水相与油相的体积比为1:10~1:20,更优选为1:10~1:12。
优选的,所述乳化剂选自司盘,吐温中的一种或多种;所述油相选自大豆油、芝麻油、液态石蜡,硅油,或者与水不互溶的有机溶剂中的一种或者多种。
本发明所述的可载药栓塞微球,具体可采用如下方法制备:
步骤S1,将明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体溶于水中置于50-90℃水浴中搅拌30分钟制得水相溶液;
步骤S2,将步骤S1制备的水相溶液加到50~70℃含乳化剂的油相中,搅拌后,将温度降到2~8℃,持续搅拌;
步骤S3,向步骤S2得到的微球加入醛类交联剂和光引发剂,施加紫外线照射,于2-8℃下继续反应一段时间;
步骤S4,将步骤S3得到的微球用洗涤液进行洗涤,除去油相,得到明胶-聚乙二醇复合微球。
上述方法制得的可载药栓塞微球还可以进一步冷冻干燥保存,或者在生理盐水或缓冲液中保存。
本发明还公开了上述可载药栓塞微球在制备抗肿瘤制剂中的应用,具体的,将所述可载药栓塞微球与带正电荷的抗肿瘤药物溶液进行混合,通过电离作用吸附药物。优选的,所述带正电荷药物选自伊利替康、表柔比星、柔红霉素中的一种或几种。
有益效果:
首先,为了实现可载药栓塞微球的可降解本发明采用天然高分子材料明胶作为可降解的主要制备原料,但是与此同时,如背景技术中提及的现有技术,由于天然高分子明胶的力学性能较差,受到挤压时容易发生变形破裂,为了克服天然高分子明胶的局限性,本申请采用聚乙二醇衍生物复合明胶制备微球以提高微球的压缩模量;需要说明的是,虽然单一成分的明胶微球的压缩模量在一定的明胶浓度范围内可以通过提高配置浓度来提高,但是其浓度一般不能超过40%,明胶浓度过高一方面会导致水溶液粘度过高造成乳化过程易于团聚、微球粒径难以控制造成粒径过大的问题,另一方面如果容易造成乳化过程中易包裹空气,制备的微球中会形成中空多孔结构反而降低了微球的压缩模量;因此,本申请采用聚乙二醇衍生物复合明胶制备微球以提高微球的力学性能;因此,本发明所述微球力学性能可控,可满足各种规格导管注射的要求。本发明所述的微球具有优异的力学性能,弹性模量为50~1000kPa。
其次,本发明所述微球内部具有来自明胶的和可载药单体的带负电荷的结构,使用醛基化硫酸葡聚糖作为交联剂时,交联剂本身也携带具有负电的硫酸根基团,对带有较高正电荷基团的药物例如柔红霉素具有极强的亲和力,载药量高;且采用的可载药单体具有负电基团磺酸根,可以更好的调控吸附量,通过调节可载药单体的投料比,控制最终微球的负电荷密度,从而保持与商用微球相同的药物吸附水平;
再次,本发明制备的复合可载药栓塞微球用于药物的缓释,相比于现有技术中的传统可载药栓塞微球DC/LC bead,其优势在于:本发明提供的可载药栓塞微球具有不同的负电基团且对药物的吸附能力不同,在植入人体后,可实现药物的缓慢稳定的释放,避免了药物的突释或释放过慢,提升了药物的治疗效果和减低药物导致的***毒性。具体来说,本发明提供的可载药栓塞微球的带电基团具备种类、以及分布的多样性;由于明胶的氨基酸的羧基、葡聚糖的磺酸根以及可载药单体的磺酸根具有不同的静电作用力,所处的化学环境也不一样,空间位阻多元化,所以对药物有不同的吸附常数和解吸附常数,最终导致药物的吸附和释放行为不一样。传统可载药栓塞微球DC/LC bead,是通过高电荷密度和吸附强度的磺酸根吸附药物,导致药物大部分无法释放出来;而本发明则可以更大程度的释放吸附的药物。
此外,本发明制备的复合可载药栓塞微球生物相容性良好且可体内降解,被人体完全降解吸收代谢;降解速度可以通过不同的明胶-聚乙二醇的配比来实现,可将降解时间控制在1~90天的时间范围内;从而保证使用微球栓塞后的一段可控的时间内使血管复通除了能够降低误栓带来的风险外,还能减少侧枝新生毛细血管的生成和主要血管的保留,方便后续再次进行治疗。
最后,本发明所述微球的制备工艺简单,相比于传统的PVA微球的制备工艺所涉及的高温反应以及有毒试剂和溶剂的使用,本制备工艺更安全易控,成本更低。
附图说明
图1为实施例1中实验组6制备的部分微球光镜图;
图2为实施例4中所有实验组制备的水凝胶微球的药物释放曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是示例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换,但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
以下实施例中涉及的百分比均为质量百分比;采用的明胶原料均为250gBloom,B型,产自Sigma);以下实施例中涉及的PEGDA均为数均分子量Mn=700的聚(乙二醇)二丙烯酸酯,产自Sigma;
实施例1明胶-聚乙二醇双网络水凝胶微球的制备
1、配置溶液
水相:参照表1按照不同实验组中的水相原料分别配置成PBS复合溶液10ml,具体溶解方式是在70℃水浴加热溶解,并通过搅拌促进溶解;避光操作;
油相:液体石蜡,0.5%Span80,10ml,具体融化方式是在70℃水浴预热,避光操作。
2、微球制备步骤:
将油相加入烧杯,水浴70℃搅拌;加入水相,搅拌30分钟实现乳化;乳化后,转移至冰浴中降温至2~8℃,然后缓慢加入交联剂,并用紫外线照射,搅拌1hr进行交联。用含有表面活性剂的冰水洗涤,然后进行固液分离,筛分收集不同粒径的微球,分装。
3、微球力学性能测试:
选取直径范围在700-1000um的微球堆积于模具中,并放置于质构仪中测量其压缩模量,表征其力学性能。
表1
结果分析:
实验组1和实验组2的区别仅在于明胶的浓度,两者的压缩模量值比较可知,纯明胶微球的压缩模量随着明胶的浓度上升而提高;实验组4与实验组2比较可知,将实验组2中的部分明胶替换为等质量浓度的PEG的可进一步提高其压缩模量,其效果比增加相应浓度的明胶效果更加明显;说明采用PEG-明胶复合的双交联水凝胶结构可以显著的提高微球的压缩模量,从而打破单一明胶网络在交联密度和压缩模量上的限制;
实验组2与实验组3的区别仅在于使用的交联剂不同,通过两者的压缩模量值比较可知,相同的原料和粒径范围条件下,由戊二醛交联的水凝胶微球的力学性能略优于醛基化硫酸葡聚糖交联的水凝胶微球。
光镜下观察微球形态:各实验组都能得到形状规则的圆球形的水凝胶微球。如图1所示为实验组6微球光镜图。可观察到微球表面光滑,粒径均一。
实施例2载伊利替康的明胶-聚乙二醇双网络水凝胶微球
1、配置溶液
水相:参照表2按照不同实验组中的水相原料分别配置成PBS复合溶液10ml,具体溶解方式是在70℃水浴加热溶解,并通过搅拌促进溶解;避光操作;
油相:液体石蜡,0.5%Span80,10ml,具体融化方式是在70℃水浴预热,避光操作。
2、微球制备步骤:
将油相加入烧杯,水浴70℃搅拌;加入水相,搅拌30分钟实现乳化;乳化后,转移至冰浴中降温至2~8℃,然后缓慢加入交联剂,并用紫外线照射,搅拌1hr进行交联。用含有表面活性剂的冰水洗涤,然后进行固液分离,筛分收集不同粒径的微球,分装。
3、微球载药步骤:
选取直径范围在100-300um的微球样品1ml,加入5ml的20mg/ml的伊利替康溶液中进行药物吸附,在30min、1hr、2hr、3hr测量上清液的药物浓度,在药物浓度不发生变化时对应的药物吸附量为最大载药量。
表2
结果分析:
相比实验组7的明胶单水凝胶网络,实验组8中聚乙二醇和AMPS水凝胶网络的引入能够增加药物吸附的位点,使双网络水凝胶微球的载药能提得到提高。实验组8和实验组9的区别仅在于有无醛基化硫酸葡聚糖作为交联剂,通过两组的载药量数据比较可知,对于伊利替康,醛基化硫酸葡聚糖作为交联剂对载药量的影响并不显著,实验组8和实验组9的区别仅在于明胶的配置浓度,通过两组的载药量数据比较可知,明胶的比例对载药量的影响也较小。
实施例3载表柔比星的的明胶-聚乙二醇双网络水凝胶微球
1、配置溶液
水相:参照表3按照不同实验组中的水相原料分别配置成PBS复合溶液10ml,具体溶解方式是在70℃水浴加热溶解,并通过搅拌促进溶解;避光操作;
油相:液体石蜡,0.5%Span80,10ml,具体融化方式是在70℃水浴预热,避光操作。
2、微球制备步骤:
将油相加入烧杯,水浴70℃搅拌;加入水相,搅拌30分钟实现乳化;乳化后,转移至冰浴中降温至2~8℃,然后缓慢加入交联剂,并用紫外线照射,搅拌1hr进行交联。用含有表面活性剂的冰水洗涤,然后进行固液分离,筛分收集不同粒径的微球,分装。
3、微球载药步骤:
选取直径范围在100-300um的微球样品1ml,加入10ml的10mg/ml的表柔比星溶液中进行药物吸附,在30min、1hr、2hr、3hr测量上清液的药物浓度,在药物浓度不发生变化时对应的药物吸附量为最大载药量。
表3
结果分析:
通过将实验组11和实验组12对比、或者将实验组13和14进行对比可知,相比于单网络明胶水凝胶,双网络水凝胶能够提高药物吸附量。如实验组15和实验组16的单网络聚乙二醇水凝胶,其药物吸附量也低于双网络体系。通过将实验组12与实验组14进行比较或将实验组11与实验组12进行比较可知,醛基化硫酸葡聚糖作为交联剂使用时,能够有效的提高药物吸附量。
实施例4载柔红霉素的明胶-聚乙二醇双网络水凝胶微球
1、配置溶液
水相:参照表4按照不同实验组中的水相原料分别配置成PBS复合溶液10ml,具体溶解方式是在70℃水浴加热溶解,并通过搅拌促进溶解;避光操作;
油相:液体石蜡,0.5%Span80,10ml,具体融化方式是在70℃水浴预热,避光操作。
2、微球制备步骤:
将油相加入烧杯,水浴70℃搅拌;加入水相,搅拌30分钟实现乳化;乳化后,转移至冰浴中降温至2~8℃,然后缓慢加入交联剂,并用紫外线照射,搅拌1hr进行交联。用含有表面活性剂的冰水洗涤,然后进行固液分离,筛分收集不同粒径的微球,分装。
3、微球载药步骤:
选取100-300um大小的微球样品1ml,加入5ml的20mg/ml的柔红霉素溶液中进行药物吸附,在30min、1hr、2hr、3hr测量上清液的药物浓度,在药物浓度不发生变化时对应的药物吸附量为最大载药量。
4、微球释药测试步骤:
吸收达到平台期后,将所有上清液吸走,并加入5ml生理盐水,置于37℃水域摇床中震荡,进行药物释放实验。在30min,1hr,2hr,3hr,1d,2d,3d,4d,7d,8d,9d,10d,11d时间点,离心,用移液枪移取所有上清液,并补回5ml生理盐水,重新震荡混悬后放置到摇床。用紫外测量每个时间点取出的上清液中柔红霉素的浓度,从而计算药物释放曲线如图2所示。
表4
结果分析
从药物吸附实验结果可知,双网络水凝胶微球能够吸附大量的柔红霉素药物,且其药物吸附量对双网络水凝胶的组成比例不太敏感。
从药物释放曲线可看出,如实验组17、实验组18、实验组19的双水凝胶网络能够实现药物的更缓慢持续的释放,疗效能够维持的更久;而如实验组20、实验组22的单水凝胶网络体系则会表现出更快速的药物释放。另外,醛基化硫酸葡聚糖作为交联剂对药物的缓释有非常重要的影响:如实验组21中不使用醛基化硫酸葡聚糖时,药物释放的非常快。
实施例5明胶-聚乙二醇双网络水凝胶微球的体外降解
操作步骤:分别取将一定质量的实施例4中实验组17-22制备的载药水凝胶微球置于离心管中,加入10mL的PBS缓冲液(pH 7.4),然后置于60度的水域中震荡。在固定时间点取出离心,去除上清液后称量剩余微球的质量,并于初始质量比对,计算出降解率,然后重新加入10mLPBS缓冲液(pH 7.4),置于60度的水浴中继续震荡。
表5
实验组 | 21天降解率% |
17 | 31% |
18 | 26% |
19 | 37% |
20 | 61% |
21 | 76% |
22 | 56% |
Claims (10)
1.一种可载药栓塞微球,其特征在于,所述可载药栓塞微球以明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体作为水相材料与含乳化剂的油相制成微乳后,经醛类交联剂和光引发剂交联而成;所述明胶为选自胶冻强度范围在100-300gBloom的A型或B型明胶;所述聚乙二醇衍生物为聚(乙二醇)二丙烯酸酯PEGDA或聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯;所述聚乙二醇衍生物的分子量在200~1000000Da之间;所述可载药栓塞微球为球形,粒径范围为100~1000μm。
2.根据权利要求1所述的可载药栓塞微球,其特征在于,所述可载药栓塞微球粒径范围为100-300μm。
3.根据权利要求1所述的可载药栓塞微球,其特征在于,所述明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体的质量比为1:(0.1~10):(0.1~1)。
4.根据权利要求1所述的可载药栓塞微球,其特征在于,所述醛类交联剂选自甲醛、戊二醛、醛基化硫酸葡聚糖中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的可载药栓塞微球,其特征在于,所述醛类交联剂为戊二醛和醛基化硫酸葡聚糖两种混合作为混合交联剂。
6.根据权利要求5所述的可载药栓塞微球,其特征在于,所述混合交联剂中,戊二醛和醛基化硫酸葡聚糖的质量比为5:2。
7.根据权利要求1所述的可载药栓塞微球,其特征在于,所述可载药功能单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸AMPS或甲基丙烯磺酸。
8.根据权利要求1所述的可载药栓塞微球,其特征在于,所述乳化剂选自司盘,吐温中的一种或多种;所述油相选自大豆油、芝麻油、液态石蜡,硅油,或者与水不互溶的有机溶剂中的一种或者多种。
9.一种可载药栓塞微球的制备方法,其特征在于,所述制备步骤包括:
步骤S1,将明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体溶于水中置于50-90℃水浴中搅拌30分钟制得水相溶液;
步骤S2,将步骤S1制备的水相溶液加到50~70℃含乳化剂的油相中,搅拌后,将温度降到2~8℃,持续搅拌;
步骤S3,向步骤S2得到的微球加入醛类交联剂和光引发剂,施加紫外线照射,于2-8℃下继续反应一段时间;
步骤S4,将步骤S3得到的微球用洗涤液进行洗涤,除去油相,得到明胶-聚乙二醇复合微球。
10.权利要求1-7中任一项所述可载药栓塞微球在制备栓塞制剂中的应用,其特征在于,将所述可载药栓塞微球与带正电荷的药物溶液混合,通过电离作用负载药物制备成栓塞制剂。
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