DE102014226903A1

DE102014226903A1 - HF-Hilfsstoff, medizinisches System und Verfahren zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe

Info

Publication number: DE102014226903A1
Application number: DE102014226903.2A
Authority: DE
Inventors: Andreas Noack
Original assignee: Olympus Winter and Ibe GmbH
Current assignee: Olympus Winter and Ibe GmbH
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2014-12-23
Publication date: 2016-06-23
Also published as: WO2016102179A1

Abstract

Die Erfindung betrifft einen HF-Hilfsstoff sowie ein medizinisches System (2) und ein Verfahren zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe (6). Ein Molekül (24) des HF-Hilfsstoffs umfasst eine spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal (22) einer Krebszelle (20) zusammenwirkende erste Gruppe (26) und eine an diese erste Gruppe (26) angekoppelte polare zweite Gruppe (28).

Description

Die Erfindung betrifft einen HF-Hilfsstoff, eine Verwendung eines spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal einer Krebszelle zusammenwirkenden Moleküls, ein medizinisches System zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe sowie ein Verfahren zum Betreiben des medizinischen Systems und ein Verfahren zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe.
In der modernen Krebstherapie kommen zunehmend zielgerichtete Krebstherapien zum Einsatz. Diese neue Art der medikamentösen Krebsbehandlung setzt Wirkstoffe ein, welche an den Vorgängen auf Zellebene angreifen, die eine zentrale Rolle beim Tumorwachstum spielen. Sie sind darauf ausgelegt, möglichst nur die Krebszelle anzugreifen.
Die zielgerichtete medikamentöse Behandlung fußt auf der Tatsache, dass Tumorzellen anhand ihrer Oberflächenmerkmale, sog. Tumorantigene, identifiziert werden können. Gegen diese richten sich beispielsweise monoklonale Antikörper. Solche Antikörper sind für fast jedes beliebige Oberflächenmerkmal herstellbar. Sie sind gut verfügbar und werden großtechnisch produziert. Dies ermöglicht einen breiten Einsatz in der Medizin, sowohl auf diagnostischer als auch auf therapeutischer Ebene.
Verbindet man ein Antikörpermolekül beispielsweise mit fluoreszierenden oder radioaktiven Stoffen, so können sie in einem geeigneten bildgebenden Verfahren sichtbar oder messbar gemacht werden. Auch die Strukturen, in vielen Fällen also das maligne Tumorgewebe oder Gewebeneubildungen, werden ebenfalls sichtbar. Als sog. Tumormarker spielen Antikörper in der Krebsdiagnostik eine große Rolle. Ein weiteres Beispiel ist die fotodynamische Diagnostik, bei der man monoklonale Antikörper nicht zur Untersuchung von Gewebe- oder Blutproben, sondern direkt am Patienten zum Auffinden von Tumorherden im Körper nutzt. Die verwendeten Antikörper, die gegen auffällige Oberflächenmerkmale von Tumorzellen gerichtet sind, werden mit fluoreszierenden oder radioaktiven Substanzen beladen und typischerweise venös verabreicht. Sie verteilen sich im Körper des Patienten und reichern sich kurzfristig im Tumorgewebe an. Mithilfe entsprechender Kameras werden die im Gewebe akkumulierten Stoffe detektiert, so dass der behandelnde Arzt die Tumore oder Metastasen erkennen kann.
Die therapeutische Anwendung von Antikörpern erfolgt beispielsweise, indem diese mit Zellgiften oder radioaktiven Substanzen beladen werden. Der Antikörper transportiert diese Stoffe gezielt ins Tumorgewebe, so dass dieses selektiv geschädigt und gesundes Gewebe geschont wird.
Ein modernes in der Krebstherapie eingesetztes chirurgisches Verfahren ist die sogenannte Hochfrequenzchirurgie (HF-Chirurgie). Es wird Wechselstrom mit hoher Frequenz durch den menschlichen Körper geleitet, um Gewebe gezielt zu veröden oder zu schneiden. Ein wesentlicher Vorteil gegenüber einem herkömmlichen Skalpell ist, dass gleichzeitig mit dem Schnitt eine Blutstillung durch Verschluss der betroffenen Gefäße erfolgt. Es ist die monopolare und die bipolare Technik bekannt. Bei der monopolaren HF-Chirurgie ist der Patient der erste Pol und wird über eine möglichst große Fläche mit diesem verbunden. Der andere Pol ist das chirurgische Instrument. Bei der bipolaren Technik fließt der Strom im Gegensatz zur monopolaren Technik nur durch einen kleinen Teil des Körpers, nämlich denjenigen, in dem die chirurgische Wirkung gewünscht ist. Zwei gegeneinander isolierte Elektroden, zwischen denen eine HF-Spannung anliegt, werden direkt an die Operationsstelle geführt. Der Stromkreis wird über das in einem Zielvolumen liegende Gewebe geschlossen, welches sich im Wesentlichen zwischen den beiden Elektroden erstreckt. Im stromdurchflossenen Gewebe treten Joulesche Verluste auf, die den das Gewebe schädigenden thermischen Effekt hervorrufen.
Ausgehend von diesem Stand der Technik ist es eine Aufgabe der Erfindung, die Wirksamkeit und Gewebeselektivität in der elektrochirurgischen Tumortherapie zu verbessern, indem ein HF-Hilfsstoff, die Verwendung eines spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal einer Krebszelle zusammenwirkenden Moleküls, ein medizinisches System, ein Verfahren zum Betreiben des medizinischen Systems und ein Verfahren zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe angegeben werden.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird gelöst durch einen HF-Hilfsstoff, welcher dadurch fortgebildet ist, dass ein Molekül des HF-Hilfsstoffs eine spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal einer Krebszelle zusammenwirkende erste Gruppe und eine an diese erste Gruppe angekoppelte polare zweite Gruppe umfasst.
Die Erfindung beruht auf der folgenden Erkenntnis. Der HF-Hilfsstoff, welcher lokal oder systemisch verabreicht wird bzw. verabreichbar ist, reichert sich lokal begrenzt im Bereich des Krebsgewebes an. Dieser Effekt tritt auf, da die erste Gruppe des HF-Hilfsstoffs sich spezifisch an Oberflächenmerkmale von Krebszellen anlagert, beispielsweise einer Geschwulst oder eines krankhaft veränderten Gewebes. Die polare zweite Gruppe des HF-Hilfsstoffs ist dazu vorgesehen, dass eine ebenfalls polare HF-Konduktivitätssubstanz, welche lokal in den Bereich des Krebsgewebes injiziert wird, sich in diesem Bereich lokal begrenzt anreichert. Im Ergebnis wird also eine Anreicherung der HF-Konduktivitätssubstanz in einem begrenzten Zielvolumen erreicht. Dieses Zielvolumen überlappt mit dem Volumen beispielsweise eines Tumors oder anderweitig krankhaft verändertes Gewebes. In einer anschließenden HFchirurgischen Behandlung wird aufgrund der erhöhten elektrischen Leitfähigkeit im Zielvolumen bevorzugt das dort vorhandene Krebsgewebe thermisch verändert oder geschädigt.
Der bevorzugte Wärmeeintrag erfolgt im Bereich des Zielvolumens, da, bedingt durch die Anreicherung der HF-Konduktivitätssubstanz, in diesem eine erhöhte elektrische Leitfähigkeit vorliegt. Entsprechend sind die Jouleschen Verluste des eingebrachten HF-Signals in diesem Bereich besonders hoch. Mit anderen Worten wird die Möglichkeit geschaffen, nach der Art eines selektiv und lokal wirkenden Hyperthermie-Verfahrens gezielt krebsbefallenes Gewebe zu schädigen und umliegendes gesundes Gewebe zu schonen.
Gemäß einer Ausführungsform ist der HF-Hilfsstoff dadurch fortgebildet, dass die polare zweite Gruppe eine mit der ersten Gruppe gekoppelte Aminosäure ist, welche insbesondere aus der folgenden Liste ausgewählt ist: SER (Serin), THR (Threonin), CYS (Cystein), TYR (Tyrosin), TRP (Tryptophan), ASN (Asparagin), GLN (Glutamin).
Ferner ist insbesondere vorgesehen, dass die polare zweite Gruppe eine mit der ersten Gruppe gekoppelte hydrophile Gruppe ist, insbesondere eine Hydroxylgruppe oder ein Ether.
Aminosäuren und/oder hydrophile Gruppen lassen sich mit den allgemein bekannten Mechanismen ohne weiteres an eine Vielzahl unterschiedlicher Moleküle addieren und sind außerdem stark polar bzw. stark hydrophil. So wird vorteilhaft erreicht, dass sich die HF-Konduktivitätssubstanz mit großer Wahrscheinlichkeit an die zweite Gruppe des HF-Hilfsstoffs anlagert.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist ferner vorgesehen, dass die erste Gruppe ein spezifisch mit dem Oberflächenmerkmal einer Krebszelle zusammenwirkendes Molekül ist, welches in einem gleichsam spezifisch mit dem Oberflächenmerkmal einer Krebszelle zusammenwirkenden Wirkstoff vorhanden ist, der aus der folgenden Liste ausgewählt ist:
Anastrozol (Arimidex^®),
Abirateronacetat (Zytiga^®),
Afatinib (Gilotrif^®),
Alemtuzumab (Campath^®),
Alitretinoin (Panretin^®),
Apatinib (Tykerb^®),
Axitinib (Inlyta^®),
Belinostat (Beleodaq^TM),
Bexaroten (Targretin^®),
Bortezomib (Velcade^®),
Bosutinib (Bosulif^®),
Brentuximab vedotin (Adcetris^®),
Cabazitaxel (Jevtana^®),
Cabozantinib (Cometriq^TM),
Carfilzomib (Kyprolis^®),
Ceritinib (Zykadia^TM),
Cetuximab (Erbitux^®),
Crizotinib (Xalkori^®),
Dabrafenib (Tafinlar^®),
Dasatinib (Sprycel^®),
Denileukindiftitox (Ontak^®),
Denosumab (Xgeva^®),
Enzalutamid (Xtandi^®),
Erlotinib (Tarceva^®),
Everolimus (Afinitor^®),
Exemestan (Aromasin^®),
Fulvestrant (Faslodex^®),
Gefitinib (Iressa^®),
Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin^®),
Ibrutinib (Imbruvica^TM),
Idelalisib (Zydelig^®),
Imatinib Mesylat (Gleevec^®),
Ipilimumab (Yervoy^®),
Lenaliomid (Revlimid^®),
Letrozol (Femara^®),
Nilotinib (Tasigna^®),
Obinutuzumab (Gazyva^TM),
Ofatumumab (Arzerra^®),
Panitumumab (Vectibix^®),
Pazopanib (Votrient^®),
Pembrolizumab (Keytruda^®),
Pertuzumab (Perjeta^TM),
Pomalidomide (Pomalyst^®),
Pralatrexat (Folotyn^®),
Radium-223 Dichlorid (Xofigo^®),
Ramucirumab (Cyramza^TM),
Regorafenib (Stivarga^®),
Rituximab (Rituxan^®),
Romidepsin (Istodax^®),
Siltuximab (Sylvant^TM),
Sorafenib (Nexavar^®),
Sunitinib (Sutent^®),
Tamoxifen,
Temsirolimus (Torisel^®),
Toremifen (Fareston^®),
Tositumomab (Bexxar^®),
Trametinib (Mekinist^®),
Trastuzumab (Herceptin^®),
Trastuzumab Emtansin (Kadcyla^TM),
Tretinoin (Vesanoid^®),
Vandetanib (Caprelsa^®),
Vemurafenib (Zelboraf^®),
Vismodegib (Erivedge^TM),
Vorinostat (Zolinza^®),
Ziv-Aflibercept (Zaltrap^®).
Alle der genannten Wirkstoffe bzw. Medikamente sind für die zielgerichtete Krebstherapie vorgesehen, so dass diese örtlich begrenzt und gezielt Krebsgewebe bzw. Krebszellen angreifen bzw. sich an diesen anlagern. Vorteilhaft wird aus der genannten Liste derjenige Wirkstoff ausgewählt, welcher gegen die zu therapierende Krebsart besonders wirksam ist. So ist es möglich, einen maßgeschneiderten HF-Hilfsstoff bereitzustellen. Indem den genannten Stoffen bzw. Molekülen eine zweite Gruppe hinzugefügt wird, welche polar ist, wird die Möglichkeit geschaffen, dass eine HF-Konduktivitätssubstanz sich in dem Krebsgewebe oder an diesem oder in dessen Umgebung anreichert. So wird ein Zielvolumen definiert, welches anschließend in einem HF-chirurgischen Verfahren gezielt und lokal therapierbar ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist der HF-Hilfsstoff dadurch fortgebildet, dass die erste Gruppe ein Krebszellen Antikörper, insbesondere ein monoklonaler Antikörper ist, der aus der folgenden Liste ausgewählt ist:
Abciximab,
Adalimumab,
Alemtuzumab,
Basiliximab,
Belimumab,
Bevacizumab,
Bimagrumab,
Brentuximab vedotin,
Certolizumab,
Cetuximab,
Daclizumab,
Denosumab,
Eculizumab,
Golimumab,
Ibritumomab,
Infliximab,
Ipilimumab,
Mouse Mab 250-183,
Muromonab CD3,
Natalizumab,
Obinutuzumab,
Ofatumumab,
Omalizumab,
Palivizumab,
Panitumumab,
Pembrolizumab,
Pertuzumab,
Ranibizumab,
Rituximab,
Tocilizumab,
Trastuzumab,
Ustekinumab.
Antikörper, insbesondere monoklonale Antikörper, lassen sich gegen eine Vielzahl von Oberflächenmerkmalen, insbesondere Oberflächenmerkmalen von Krebsgewebe oder Krebszellen, großtechnisch herstellen und sich daher kostengünstig verfügbar. So wird eine besonders effektive Möglichkeit geschaffen, einen HF-Hilfsstoff für ein HF-chirurgisches Verfahren bereitzustellen.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird außerdem gelöst durch die Verwendung eines spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal einer Krebszelle zusammenwirkenden Moleküls, insbesondere eines Krebszellen-Antikörpers, ferner insbesondere eines monoklonalen Krebszellen-Antikörpers, zum Herstellen eines HF-Hilfsstoffs nach einem oder mehreren der genannten Ausführungsformen.
Ferner wird die erfindungsgemäße Aufgabe gelöst durch ein medizinisches System zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe, wobei dieses medizinische System dadurch fortgebildet ist, dass ein HF-Hilfsstoff nach einem oder mehreren der genannten Ausführungsformen sowie ein elektrochirurgisches Instrument umfasst ist, welches mit einem HF-Generator zum Erzeugen eines HF-Signals gekoppelt ist.
Gleiche oder ähnliche Vorteile, wie sie bereits auf dem HF-Hilfsstoff erwähnt wurden, treffen auch für das medizinische System in gleicher oder ähnlicher Weise zu und sollen daher nicht wiederholt werden.
Das medizinische System ist insbesondere dadurch fortgebildet, dass das elektrochirurgische Instrument eine Einstechsonde ist. Ferner ist insbesondere vorgesehen, dass in einem Schaft der Einstechsonde ein Injektionskanal zum Injizieren einer HF-Konduktivitätssubstanz und/oder des HF-Hilfsstoffs vorhanden ist.
Vorteilhaft wird die Möglichkeit geschaffen, einen minimalinvasiven Eingriff vorzunehmen, in dem die HF-Konduktivitätssubstanz direkt mittels des elektrochirurgischen Instruments in die Umgebung des Krebsgewebes oder direkt in das Krebsgewebe injiziert wird. Es besteht vorteilhaft keine Notwendigkeit eine weitere Einstechsonde mit einem Injektionskanal zum Einsatz zu bringen. Ferner befindet sich nach der Injektion die HF-Konduktivitätssubstanz direkt dort, wo sie sich anschließend an den HF-Hilfsstoff anlagert.
Das medizinische System umfasst bevorzugt den HF-Generator. Es ist ferner bevorzugt dadurch fortgebildet, dass der HF-Generator zum Erzeugen eines HF-Signals eingerichtet ist, dessen Grundfrequenz zwischen 10 kHz und 3 MHz, insbesondere zwischen 200 kHz und 1 MHz, liegt. Die genannten Grundfrequenzen sind für die HF-Chirurgie besonders geeignet und somit vorteilhaft.
Ferner ist insbesondere vorgesehen, dass die HF-Konduktivitätssubstanz eine Kochsalzlösung ist, insbesondere eine isotonische Kochsalzlösung.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird ferner gelöst durch ein Verfahren zum Betreiben eines medizinischen Systems nach einem oder mehreren der genannten Ausführungsformen. Dieses Verfahren ist dadurch fortgebildet, dass zur Vorbereitung der Behandlung des Krebsgewebes
ein HF-Hilfsstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5 verabreicht wird, dessen Moleküle sich mit ihrer ersten Gruppe spezifisch an Oberflächenmerkmalen der Krebszellen des Krebsgewebes anlagern oder im Krebsgewebe anreichern, und
eine polare HF-Konduktivitätssubstanz in eine Umgebung des Krebsgewebes oder in das Krebsgewebe injiziert wird, wobei die HF-Konduktivitätssubstanz sich an die polare zweite Gruppe des HF-Hilfsstoffs anlagert, wobei die HF-Konduktivitätssubstanz einen geringeren spezifischen elektrischen Widerstand aufweist als das Krebsgewebe und dessen Umgebung,
und wobei zur Behandlung des vorbereiteten Krebsgewebes das elektrochirurgische Instrument in die Umgebung des Krebsgewebes oder in das Krebsgewebe verbracht und mit dem elektrochirurgischen Instrument ein HF-Signal in ein Zielvolumen eingekoppelt wird, welches das vorbereitete Krebsgewebe zumindest teilweise umfasst.
Dieses Verfahren ist ferner dadurch fortgebildet, dass das HF-Signal eine Grundfrequenz zwischen 10 kHz und 3 MHz, insbesondere zwischen 200 kHz und 1 MHz, aufweist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die HF-Konduktivitätssubstanz durch den Injektionskanal des elektrochirurgischen Instruments injiziert wird, wobei als HF-Konduktivitätssubstanz eine Kochsalzlösung, insbesondere eine isotonische Kochsalzlösung, verwendet wird.
Auch auf das Verfahren zum Betreiben des medizinischen Systems treffen die oben genannten Vorteile in gleicher oder ähnlicher Weise zu, so dass diese nicht wiederholt werden sollen.
Schließlich wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe, das dadurch weitergebildet ist, dass zur Vorbereitung der Behandlung
ein HF-Hilfsstoff verabreicht wird, dessen Moleküle eine spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal von Krebszellen zusammenwirkende erste Gruppe und eine an diese erste Gruppe angekoppelte polare zweite Gruppe umfassen, so dass sich der HF-Hilfsstoff an dem Krebsgewebe anlagert oder im Krebsgewebe anreichert, und
eine polare HF-Konduktivitätssubstanz in eine Umgebung des Krebsgewebes oder in das Krebsgewebe injiziert wird, wobei die HF-Konduktivitätssubstanz dazu tendiert, sich an die polare zweite Gruppe des HF-Hilfsstoffs anzulagern, und wobei die HF-Konduktivitätssubstanz einen geringeren spezifischen elektrischen Widerstand aufweist als das Krebsgewebe und dessen Umgebung,
und wobei zur Behandlung des vorbereiteten Krebsgewebes ein elektrochirurgisches Instrument in die Umgebung des Krebsgewebes oder in das Krebsgewebe verbracht und mit dem elektrochirurgischen Instrument ein HF-Signal in ein Zielvolumen eingekoppelt wird, welches das vorbereitete Krebsgewebe zumindest teilweise umfasst.
Dieses Verfahren ist ferner dadurch fortgebildet, dass das HF-Signal eine Grundfrequenz zwischen 10 kHz und 3 MHz, insbesondere zwischen 200 kHz und 1 MHz, aufweist.
Insbesondere ist das Verfahren dadurch fortgebildet, dass als HF-Konduktivitätssubstanz eine Kochsalzlösung, insbesondere eine isotonische Kochsalzlösung, verwendet wird.
Auch auf das Verfahren zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe treffen die bereits oben erwähnten Vorteile in gleicher oder ähnlicher Weise zu, so dass sich eine Wiederholung erübrigt.
Weitere Merkmale der Erfindung werden aus der Beschreibung erfindungsgemäßer Ausführungsformen zusammen mit den Ansprüchen und den beigefügten Zeichnungen ersichtlich. Erfindungsgemäße Ausführungsformen können einzelne Merkmale oder eine Kombination mehrerer Merkmale erfüllen.
Die Erfindung wird nachstehend ohne Beschränkung des allgemeinen Erfindungsgedankens anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben, wobei bezüglich aller im Text nicht näher erläuterten erfindungsgemäßen Einzelheiten ausdrücklich auf die Zeichnungen verwiesen wird. Es zeigen:
1: schematisch ein medizinisches System,
2: eine schematische Darstellung zweier Krebszellen oder Krebsgeschwulste mit angedockten HF-Hilfsstoffmolekülen und angelagerter HF-Konduktivitätssubstanz.
1 zeigt schematisch ein medizinisches System 2, umfassend ein elektrochirurgisches Instrument 14, das mit einem HF-Generator 8 gekoppelt ist. Das elektrochirurgische Instrument 14 umfasst eine erste und eine zweite Einstechsonde 15a, 15b. Insbesondere sind die beiden Einstechsonden 15a, 15b Teile eines einzigen chirurgischen Instruments 14. Im Schaft eines solchen nicht dargestellten Instruments 14 verlaufen die Zuleitungen für die beiden Elektroden 15a, 15b, welche distalseitig aus dem Schaft herausragen. Hierbei sind von der Darstellung in 1 abweichende Formen der Elektroden vorgesehen, beispielsweise tellerförmige oder halbkugelförmige Elektroden. Alternativ zu dem dargestellten bipolaren elektrochirurgischen Instrument 14 ist ebenso ein monopolares elektrochirurgisches Instrument 14 vorgesehen, bei dem der zweite Pol durch den Patienten dargestellt ist.
An die beiden Einstechsonden 15a, 15b wird ein HF-Signal angelegt, welches durch das Zielvolumen fließt. Es bildet sich zwischen den distalen Enden der Einstechsonden 15a, 15b ein beispielhaft skizzierter Strompfad 10 aus. In einem Körper 3 (abschnittsweise dargestellt) befindet sich ein Organ 7, welches von Krebsgewebe 6 befallen ist. Um dieses Krebsgewebe 6 gezielt zu schädigen, wird zunächst ein HF-Hilfsstoff wahlweise systemisch verabreicht oder lokal in ein Zielvolumen 4 injiziert. Bei dem Körper 3 handelt es sich beispielsweise um einen Versuchskörper, menschlichen oder tierischen Körper. Aufgrund der selektiven Wirksamkeit einer ersten Gruppe des HF-Hilfsstoffs lagert sich dieser lokal an dem Krebsgewebe 6 an. Weitere Details werden weiter unten im Zusammenhang mit 2 beschrieben.
Anschließend wird eine HF-Konduktivitätssubstanz in das Zielvolumen 4 eingebracht, beispielsweise injiziert. Die HF-Konduktivitätssubstanz wirkt mit einer zweiten Gruppe des HF-Hilfsstoffs zusammen, so dass sich eine lokale Anreicherung 9 der HF-Konduktivitätssubstanz beispielsweise an der Oberfläche des Krebsgewebes 6 oder auch in dem Krebsgewebe 6 bildet.
Zum Einbringen des HF-Hilfsstoffs und/oder der HF-Konduktivitätssubstanz ist das elektrochirurgische Instrument 14 bzw. dessen zumindest eine Einstechsonde 15a, 15b insbesondere so ausgebildet, dass ein Schaft 16 zumindest einer Einstechsonde 15a, 15b entlang seiner Längsaxialrichtung einen Injektionskanal (nicht dargestellt) aufweist. So wird die Möglichkeit geschaffen, Flüssigkeiten in das Innere des Körpers 3 zu injizieren.
Wird anschließend ein HF-Signal von dem Generator 8 erzeugt, wobei dessen Grundfrequenz zwischen 10 kHz und 3 MHz, insbesondere zwischen 200 kHz und 1 MHz liegt, treten in dem Zielvolumen 7 Joulesche Verluste auf, welche eine thermische Schädigung des im Zielvolumen 7 vorhandenen Gewebes hervorrufen. Aufgrund der gegenüber der Umgebung erhöhten elektrischen Leitfähigkeit der HF-Konduktivitätssubstanz, bilden sich bevorzugt Strompfade in dem Zielvolumen 4 aus, speziell dort wo eine hohe Konzentration der HF-Konduktivitätssubstanz vorliegt. Da sich diese lokal an den HF-Hilfsstoff anlagert, welcher wiederum an das Krebsgewebe 6 angelagert ist, wird die Möglichkeit geschaffen, dieses gezielt zu schädigen und umliegendes Gewebe zu schonen.
Die Einstechsonden 15a, 15b können auf bekannte Weise gekühlt sein, um eine zu schnelle Austrocknung des Gewebes in der Nähe der Einstechsonden 15a, 15b zu vermeiden.
2 zeigt schematisch zwei Krebszellen oder Geschwulste 20 einer malignen Gewebsveränderung, beispielsweise eines Tumors. Die Krebszellen 20 weisen spezifische Oberflächenmerkmale 22 auf. Diese Oberflächenmerkmale 22 sind aus der immunologischen Krebstherapie allgemein bekannt.
Der HF-Hilfsstoff ist so hergestellt, dass ein Molekül 24 des HF-Hilfsstoffs eine spezifisch mit dem Oberflächenmerkmal 22 der Krebszelle 20 zusammenwirkende erste Gruppe 26 und eine an diese erste Gruppe 26 angekoppelte polare zweite Gruppe 28 aufweist. Aus Gründen der Übersichtlichkeit sind in 2 nur einige Moleküle 24 des HF-Hilfsstoffs mit Bezugszeichen versehen.
Ferner ist in dem Zielvolumen 4 eine polare HF-Konduktivitätssubstanz 30 vorgesehen. Beispielhaft sind einige schematisch dargestellte Moleküle der polaren HF-Konduktivitätssubstanz 30 in 2 mit Bezugszeichen versehen. Bei der HF-Konduktivitätssubstanz 30 handelt es sich insbesondere um eine Kochsalzlösung, ferner bevorzugt um eine isotonische Kochsalzlösung.
Die polare zweite Gruppe 28 der Moleküle 24 des HF-Hilfsstoffs und die Moleküle der polaren HF-Konduktivitätssubstanz 30 ziehen einander an. Dies ist der Grund, warum sich die polare HF-Konduktivitätssubstanz 30 im Bereich der Krebszellen 20 anreichert. Die HF-Konduktivitätssubstanz 30 tendiert also dazu, sich an die polare zweite Gruppe 28 der Moleküle 24 des HF-Hilfsstoffs anzulagern.
Die HF-Konduktivitätssubstanz 30 leitet das HF-Signal (vgl. 1), so dass joulesche Verluste lokal auftreten und vorhandene Energie in thermische Energie umgewandelt. Im Ergebnis wird so eine zielgerichtete Hyperthermiebehandlung möglich.
Der HF-Hilfsstoff wird entweder direkt in oder in die Umgebung des Zielvolumens 4 injiziert. Hierzu kann beispielsweise die Einstecksonde 14 verwendet werden. Es ist ebenso möglich, dass der HF-Hilfsstoff systemisch verabreicht wird, beispielsweise oral oder intravenös. Aufgrund der Eigenschaft seiner ersten Gruppe 26, spezifisch auf die Oberflächenmerkmale 22 von Krebszellen 20 zu reagieren, reichern sich die Moleküle 24 des HF-Hilfsstoffs im Bereich einer malignen Gewebsveränderung, beispielsweise im Bereich eines Tumors oder einer Geschwulst an. Genauer gesagt, reichern sich die Moleküle 24 des HF-Hilfsstoffs auf der Oberfläche der Krebszellen 20 eines solchen Tumors an.
Die anschließend in oder in die Nähe des Zielvolumens 4 injizierte polare HF-Konduktivitätssubstanz 30 reichert sich ebenfalls im dem Bereich des Tumors, also in dem Zielvolumen 4, an. Die polare HF-Konduktivitätssubstanz 30 wird beispielsweise über die Einstechsonde 14 in den entsprechenden Gewebsbereich eingebracht. Im Ergebnis liegt eine erhöhte Konzentration der polaren HF-Konduktivitätssubstanz 30 in dem Zielvolumen 4, d.h. im Bereich eines zu behandelnden Tumors, vor. Dies führt dazu, dass die Leitfähigkeit des Gewebes lokal stark erhöht ist, so dass das anschließend in den Körper 12 eingebrachte HF-Signal im Zielvolumen 4 wesentlich stärker fließt als im umliegenden Gewebe. Somit erhitzt sich das Gewebe im Zielvolumen 4 besonders stark, dieser Effekt ist bei der Hyperthermiebehandlung von großem Interesse. Das umliegende Gewebe wird geschont, es findet eine zielgerichtete Therapie statt.
Der HF-Hilfsstoff hat insbesondere die im Folgenden dargelegte Struktur.
Die polare zweite Gruppe 28 ist beispielsweise eine Aminosäure. Bevorzugt ist diese aus der folgenden Liste ausgewählt: SER (Serin), THR (Threonin), CYS (Cystein), TYR (Tyrosin), TRP (Tryptophan), ASN (Asparagin), GLN (Glutamin).
Ferner ist insbesondere vorgesehen, dass die zweite polare Gruppe 28 eine hydrophile Gruppe ist, beispielsweise eine Hydroxylgruppe oder ein Ether.
Ferner ist der HF-Hilfsstoff seiner Struktur nach so ausgewählt, dass die erste Gruppe 26, die ein spezifisch mit dem Oberflächenmerkmal 22 von Krebszellen 20 zusammenwirkendes Molekül ist, ebenso ausgestaltet ist, wie die spezifisch wirkenden funktionellen Gruppen eines aus der folgenden Liste entnommenen Wirkstoffs:
Anastrozol (Arimidex^®),
Abirateronacetat (Zytiga^®),
Afatinib (Gilotrif^®),
Alemtuzumab (Campath^®),
Alitretinoin (Panretin^®),
Apatinib (Tykerb^®),
Axitinib (Inlyta^®),
Belinostat (Beleodaq^TM),
Bexaroten (Targretin^®),
Bortezomib (Velcade^®),
Bosutinib (Bosulif^®),
Brentuximab vedotin (Adcetris^®),
Cabazitaxel (Jevtana^®),
Cabozantinib (Cometriq^TM),
Carfilzomib (Kyprolis^®),
Ceritinib (Zykadia^TM),
Cetuximab (Erbitux^®),
Crizotinib (Xalkori^®),
Dabrafenib (Tafinlar^®),
Dasatinib (Sprycel^®),
Denileukindiftitox (Ontak^®),
Denosumab (Xgeva^®),
Enzalutamid (Xtandi^®),
Erlotinib (Tarceva^®),
Everolimus (Afinitor^®),
Exemestan (Aromasin^®),
Fulvestrant (Faslodex^®),
Gefitinib (Iressa^®),
Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin^®),
Ibrutinib (Imbruvica^TM),
Idelalisib (Zydelig^®),
Imatinib Mesylat (Gleevec^®),
Ipilimumab (Yervoy^®),
Lenaliomid (Revlimid^®),
Letrozol (Femara^®),
Nilotinib (Tasigna^®),
Obinutuzumab (Gazyva^TM),
Ofatumumab (Arzerra^®),
Panitumumab (Vectibix^®),
Pazopanib (Votrient^®),
Pembrolizumab (Keytruda^®),
Pertuzumab (Perjeta^TM),
Pomalidomide (Pomalyst^®),
Pralatrexat (Folotyn^®),
Radium-223 Dichlorid (Xofigo^®),
Ramucirumab (Cyramza^TM),
Regorafenib (Stivarga^®),
Rituximab (Rituxan^®),
Romidepsin (Istodax^®),
Siltuximab (Sylvant^TM),
Sorafenib (Nexavar^®),
Sunitinib (Sutent^®),
Tamoxifen,
Temsirolimus (Torisel^®),
Toremifen (Fareston^®),
Tositumomab (Bexxar^®),
Trametinib (Mekinist^®),
Trastuzumab (Herceptin^®),
Trastuzumab Emtansin (Kadcyla^TM),
Tretinoin (Vesanoid^®),
Vandetanib (Caprelsa^®),
Vemurafenib (Zelboraf^®),
Vismodegib (Erivedge^TM),
Vorinostat (Zolinza^®),
Ziv-Aflibercept (Zaltrap^®).
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel ist vorgesehen, dass die erste Gruppe 26 eines Moleküls 24 des HF-Hilfsstoffs ein Krebszellenantikörper ist. Insbesondere handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper. Dieser ist ferner insbesondere aus der folgenden Liste ausgewählt:
Abciximab,
Adalimumab,
Alemtuzumab,
Basiliximab,
Belimumab,
Bevacizumab,
Bimagrumab,
Brentuximab vedotin,
Certolizumab,
Cetuximab,
Daclizumab,
Denosumab,
Eculizumab,
Golimumab,
Ibritumomab,
Infliximab,
Ipilimumab,
Mouse Mab 250-183,
Muromonab CD3,
Natalizumab,
Obinutuzumab,
Ofatumumab,
Omalizumab,
Palivizumab,
Panitumumab,
Pembrolizumab,
Pertuzumab,
Ranibizumab,
Rituximab,
Tocilizumab,
Trastuzumab,
Ustekinumab.
In den Zeichnungen sind jeweils gleiche oder gleichartige Elemente und/oder Teile mit denselben Bezugsziffern versehen, so dass von einer erneuten Vorstellung jeweils abgesehen wird.
Alle genannten Merkmale, auch die den Zeichnungen allein zu entnehmenden sowie auch einzelne Merkmale, die in Kombination mit anderen Merkmalen offenbart sind, werden allein und in Kombination als erfindungswesentlich angesehen. Erfindungsgemäße Ausführungsformen können durch einzelne Merkmale oder eine Kombination mehrerer Merkmale erfüllt sein. Im Rahmen der Erfindung sind Merkmale, die mit „insbesondere“ oder „vorzugsweise“ gekennzeichnet sind, als fakultative Merkmale zu verstehen.
Bezugszeichenliste

2: medizinisches System
3: Körper
4: Zielvolumen
6: Krebsgewebe
7: Organ
8: HF-Generator
9: lokale Anreicherung
10: Strompfad
14: elektrochirurgisches Instrument
15a, 15b: Einstechsonde
16: Schaft
20: Krebszelle
22: Oberflächenmerkmal
24: Molekül des HF-Hilfsstoffs
26: erste Gruppe
28: zweite Gruppe
30: polare HF-Konduktivitätssubstanz

Claims

HF-Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, dass ein Molekül (24) des HF-Hilfsstoffs eine spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal (22) einer Krebszelle (20) zusammenwirkende erste Gruppe (26) und eine an diese erste Gruppe (26) angekoppelte polare zweite Gruppe (28) umfasst.
HF-Hilfsstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die polare zweite Gruppe (28) eine mit der ersten Gruppe (26) gekoppelte Aminosäure ist, welche insbesondere aus der folgenden Liste ausgewählt ist: SER (Serin), THR (Threonin), CYS (Cystein), TYR (Tyrosin), TRP (Tryptophan), ASN (Asparagin), GLN (Glutamin).
HF-Hilfsstoff nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die polare zweite Gruppe (28) eine mit der ersten Gruppe (26) gekoppelte hydrophile Gruppe ist, insbesondere eine Hydroxylgruppe oder ein Ether.
HF-Hilfsstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Gruppe (26) ein spezifisch mit dem Oberflächenmerkmal (22) einer Krebszelle (20) zusammenwirkendes Molekül ist, welches in einem gleichsam spezifisch mit dem Oberflächenmerkmal (22) einer Krebszelle (20) zusammenwirkenden Wirkstoff vorhanden ist, der aus der folgenden Liste ausgewählt ist: Anastrozol (Arimidex^®), Abirateronacetat (Zytiga^®), Afatinib (Gilotrif^®), Alemtuzumab (Campath^®), Alitretinoin (Panretin^®), Apatinib (Tykerb^®), Axitinib (Inlyta^®), Belinostat (Beleodaq^TM), Bexaroten (Targretin^®), Bortezomib (Velcade^®), Bosutinib (Bosulif^®), Brentuximab vedotin (Adcetris^®), Cabazitaxel (Jevtana^®), Cabozantinib (Cometriq^TM), Carfilzomib (Kyprolis^®), Ceritinib (Zykadia^TM), Cetuximab (Erbitux^®), Crizotinib (Xalkori^®), Dabrafenib (Tafinlar^®), Dasatinib (Sprycel^®), Denileukindiftitox (Ontak^®), Denosumab (Xgeva^®), Enzalutamid (Xtandi^®), Erlotinib (Tarceva^®), Everolimus (Afinitor^®), Exemestan (Aromasin^®), Fulvestrant (Faslodex^®), Gefitinib (Iressa^®), Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin^®), Ibrutinib (Imbruvica^TM), Idelalisib (Zydelig^®), Imatinib Mesylat (Gleevec^®), Ipilimumab (Yervoy^®), Lenaliomid (Revlimid^®), Letrozol (Femara^®), Nilotinib (Tasigna^®), Obinutuzumab (Gazyva^TM), Ofatumumab (Arzerra^®), Panitumumab (Vectibix^®), Pazopanib (Votrient^®), Pembrolizumab (Keytruda^®), Pertuzumab (Perjeta^TM), Pomalidomide (Pomalyst^®), Pralatrexat (Folotyn^®), Radium-223 Dichlorid (Xofigo^®), Ramucirumab (Cyramza^TM), Regorafenib (Stivarga^®), Rituximab (Rituxan^®), Romidepsin (Istodax^®), Siltuximab (Sylvant^TM), Sorafenib (Nexavar^®), Sunitinib (Sutent^®), Tamoxifen, Temsirolimus (Torisel^®), Toremifen (Fareston^®), Tositumomab (Bexxar^®), Trametinib (Mekinist^®), Trastuzumab (Herceptin^®), Trastuzumab Emtansin (Kadcyla^TM), Tretinoin (Vesanoid^®), Vandetanib (Caprelsa^®), Vemurafenib (Zelboraf^®), Vismodegib (Erivedge^TM), Vorinostat (Zolinza^®), Ziv-Aflibercept (Zaltrap^®).
HF-Hilfsstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Gruppe (26) ein Krebszellen Antikörper, insbesondere ein monoklonaler Antikörper ist, der aus der folgenden Liste ausgewählt ist: Abciximab, Adalimumab, Alemtuzumab, Basiliximab, Belimumab, Bevacizumab, Bimagrumab, Brentuximab vedotin, Certolizumab, Cetuximab, Daclizumab, Denosumab, Eculizumab, Golimumab, Ibritumomab, Infliximab, Ipilimumab, Mouse Mab 250-183, Muromonab CD3, Natalizumab, Obinutuzumab, Ofatumumab, Omalizumab, Palivizumab, Panitumumab, Pembrolizumab, Pertuzumab, Ranibizumab, Rituximab, Tocilizumab, Trastuzumab, Ustekinumab.
Verwendung eines spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal (22) einer Krebszelle (20) zusammenwirkenden Moleküls, insbesondere eines Krebszellen-Antikörpers, ferner insbesondere eines monoklonalen Krebszellen-Antikörpers, zum Herstellen eines HF-Hilfsstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Medizinisches System (2) zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe (6), dadurch gekennzeichnet, dass das System (2) einen HF-Hilfsstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ein elektrochirurgisches Instrument (14) umfasst, welches mit einem HF-Generator (8) zum Erzeugen eines HF-Signals gekoppelt ist.
Medizinisches System (2) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das elektrochirurgische Instrument (14) eine Einstechsonde (15a, 15b) ist.
Medizinisches System (2) nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Schaft (16) der Einstechsonde (15a, 15b) ein Injektionskanal zum Injizieren einer HF-Konduktivitätssubstanz (30) und/oder des HF-Hilfsstoffs vorhanden ist.
Medizinisches System (2) nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der HF-Generator (8) zum Erzeugen eines HF-Signals eingerichtet ist, dessen Grundfrequenz zwischen 10 kHz und 3 MHz, insbesondere zwischen 200 kHz und 1 MHz, liegt.
Verfahren zum Betreiben eines medizinischen Systems (2) nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass zur Vorbereitung der Behandlung des Krebsgewebes (6) ein HF-Hilfsstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5 verabreicht wird, dessen Moleküle (24) sich mit ihrer ersten Gruppe (26) spezifisch an Oberflächenmerkmalen (22) der Krebszellen (20) des Krebsgewebes (6) anlagern oder im Krebsgewebe (6) anreichern, und eine polare HF-Konduktivitätssubstanz (30) in eine Umgebung des Krebsgewebes (6) oder in das Krebsgewebe (6) injiziert wird, wobei die HF-Konduktivitätssubstanz (30) sich an die polare zweite Gruppe (28) des HF-Hilfsstoffs anlagert, wobei die HF-Konduktivitätssubstanz (30) einen geringeren spezifischen elektrischen Widerstand aufweist als das Krebsgewebe (6) und dessen Umgebung, und wobei zur Behandlung des vorbereiteten Krebsgewebes (6) das elektrochirurgische Instrument (14) in die Umgebung des Krebsgewebes (6) oder in das Krebsgewebe (6) verbracht und mit dem elektrochirurgischen Instrument (14) ein HF-Signal in ein Zielvolumen (4) eingekoppelt wird, welches das vorbereitete Krebsgewebe (6) zumindest teilweise umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das HF-Signal eine Grundfrequenz zwischen 10 kHz und 3 MHz, insbesondere zwischen 200 kHz und 1 MHz, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die HF-Konduktivitätssubstanz (30) durch den Injektionskanal des elektrochirurgischen Instruments (14) injiziert wird, wobei als HF-Konduktivitätssubstanz (30) eine Kochsalzlösung, insbesondere eine isotonische Kochsalzlösung, verwendet wird.
Verfahren zum selektiven Behandeln von Krebsgewebe (6), dadurch gekennzeichnet, dass zur Vorbereitung der Behandlung ein HF-Hilfsstoff verabreicht wird, dessen Moleküle (24) eine spezifisch mit einem Oberflächenmerkmal (22) von Krebszellen (20) zusammenwirkende erste Gruppe (26) und eine an diese erste Gruppe (26) angekoppelte polare zweite Gruppe (28) umfassen, so dass sich der HF-Hilfsstoff an dem Krebsgewebe anlagert oder im Krebsgewebe anreichert, und eine polare HF-Konduktivitätssubstanz (30) in eine Umgebung des Krebsgewebes oder in das Krebsgewebe (6) injiziert wird, wobei die HF-Konduktivitätssubstanz (30) dazu tendiert, sich an die polare zweite Gruppe (28) des HF-Hilfsstoffs anzulagern, und wobei die HF-Konduktivitätssubstanz (30) einen geringeren spezifischen elektrischen Widerstand aufweist als das Krebsgewebe (6) und dessen Umgebung, und wobei zur Behandlung des vorbereiteten Krebsgewebes (6) ein elektrochirurgisches Instrument (14) in die Umgebung des Krebsgewebes (6) oder in das Krebsgewebe verbracht und mit dem elektrochirurgischen Instrument (14) ein HF-Signal in ein Zielvolumen (4) eingekoppelt wird, welches das vorbereitete Krebsgewebe (6) zumindest teilweise umfasst.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das HF-Signal eine Grundfrequenz zwischen 10 kHz und 3 MHz, insbesondere zwischen 200 kHz und 1 MHz, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass als HF-Konduktivitätssubstanz (30) eine Kochsalzlösung, insbesondere eine isotonische Kochsalzlösung, verwendet wird.