DE102014203152A1 - Micro or nanoemulsion for ophthalmic application - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Verwendung. Die Mikro- oder Nanoemulsion enthält oder besteht dabei aus zumindest drei essentielle Bestandteile, nämlich einer hydrophilen Komponente, die Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, und/oder Dexpanthenol sowie zusätzlich mindestens ein Purinalkaloid enthält oder hieraus besteht. Zusätzlich sind lipophile Komponenten, die ausgewählt sind aus Triglyceriden mit einer Kettelänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten. Daneben enthält die Zusammensetzung ad 100 Gew.-% Wasser.The present invention relates to a micro- or nanoemulsion for ophthalmic use. The micro- or nanoemulsion contains or consists of at least three essential components, namely a hydrophilic component which contains hyaluronic acid, chondroitin sulfate, and / or dexpanthenol and additionally at least one purine alkaloid or consists thereof. In addition, lipophilic components selected from triglycerides having a chain length of fatty acids of 6 to 18 carbon atoms are included. In addition, the composition contains ad 100 wt .-% water.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Verwendung. Die Mikro- oder Nanoemulsion enthält oder besteht dabei aus zumindest drei essentielle Bestandteile, nämlich einer hydrophilen Komponente, die Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, und/oder Dexpanthenol sowie zusätzlich mindestens ein Purinalkaloid enthält oder hieraus besteht. Zusätzlich sind lipophile Komponenten, die ausgewählt sind aus Triglyceriden mit einer Kettelänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten. Daneben enthält die Zusammensetzung ad 100 Gew.-% Wasser.The present invention relates to a micro- or nanoemulsion for ophthalmic use. The micro- or nanoemulsion contains or consists of at least three essential components, namely a hydrophilic component which contains hyaluronic acid, chondroitin sulfate, and / or dexpanthenol and additionally at least one purine alkaloid or consists thereof. In addition, lipophilic components selected from triglycerides having a chain length of fatty acids of 6 to 18 carbon atoms are included. In addition, the composition contains ad 100 wt .-% water.

Benetzungsstörungen der Augenoberfläche können zu chronischen Entzündungen führen. Dies geschieht einerseits durch die mechanische Austrocknung der Oberfläche. Dadurch fehlt der dünne Tränenfilm, der unser Auge ständig befeuchtet und schützt. Die Schutzfunktionen des natürlichen Tränenfilms umfassen auch antibakterielle Eigenschaften des Tränenfilms durch entsprechende Komponenten. Fehlt dieser natürliche Schutz, wie bei Benetzungsstörungen, dann kommt es durch mechanische Belastung einerseits, und durch eine Verschiebung in der natürlichen Bakterienflora des Bindehautsackes zu Entzündungen. Häufig ist das trockene Auge aber auch eine Folge von Systemerkrankungen.Wetting disorders of the ocular surface can lead to chronic inflammation. This is done on the one hand by the mechanical drying of the surface. This lacks the thin tear film that constantly moisturizes and protects our eyes. The protective functions of the natural tear film also include anti-bacterial properties of the tear film through appropriate components. If this natural protection is missing, as in the case of wetting disorders, mechanical stress on the one hand and a shift in the natural bacterial flora of the conjunctival sac cause inflammation. Often the dry eye is also a result of systemic diseases.

So hat z. B. das Sjörgensen-Syndrom oder eine rheumatische Athritis eine verminderte Tränenproduktion (hypovolämische Form) zur Folge verbunden mit einer Atrophie der Tränendrüse.So z. For example, Sjörgensen syndrome or rheumatic athritis results in decreased tear production (hypovolemic form) associated with lacrimal gland atrophy.

Zytokin- und rezeptorvermittelte Entzündungsprozesse bewirken nicht selten ursächlich die sukzessive Destruktion der Tränendrüsen und nachhaltige Veränderungen des Tränenfilms. Immunologische Prozesse sind hier folglich von pathobiochemischer Bedeutung.Cytokine and receptor-mediated inflammatory processes often cause the successive destruction of lacrimal glands and lasting changes in the tear film. Immunological processes are therefore of pathobiochemical importance here.

Oxidativer Stress ist der Auslöser von verschiedenen Augenkrankheiten wie Katarkt, Glaukom, altersbedingter Makuladegeneration, Retinopathie u. a.. Coffein ist ein effektives Antioxidans, das diesen Krankheiten vorbeugen oder ihre Entstehung verzögern kann. Coffein wirkt u. a. gegen UVA und UVB induzierten Radikalen. Diese UVA und UVB induzierten Radikale spielen gerade beim Auge eine bedeutende Rolle für die Krankheitsauslösung.Oxidative stress is the cause of various eye diseases such as catalysis, glaucoma, age-related macular degeneration, retinopathy and the like. a .. Caffeine is an effective antioxidant that can prevent these diseases or delay their onset. Caffeine acts u. a. against UVA and UVB induced radicals. These UVA and UVB-induced radicals play an important role in disease triggering, especially in the eye.

Es ist seit langem bekannt, dass Kataraktbildung und Schädigung retinaler Membranen durch Licht- und Sauerstoff-abhängige Prozesse erfolgt ( C. J. Gomer et al, 1984, Curr. Eye Res. 3, 3–14 ). Die Auslösung vieler Augenkrankheiten beruht auf (photo-)oxidativen Prozessen. Dieser Primärschädigung folgen sekundäre Strukturschädigungen. Während der Retinopathie oder der licht-abhängigen Schädigung der Retina verändert sich die Konzentration der Schutzsysteme, insbesondere der antioxidativen Mechanismen.It has long been known that cataract formation and damage to retinal membranes occurs by light and oxygen dependent processes ( CJ Gomer et al, 1984, Curr. Eye Res. 3, 3-14 ). The triggering of many eye diseases is based on (photo-) oxidative processes. This primary damage is followed by secondary structural damage. During retinopathy or light-dependent damage to the retina, the concentration of the protective systems, in particular the antioxidative mechanisms, changes.

Ausgehend hiervon ist es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine ophthalmologische Zusammensetzung anzugeben, mit der inflammatorische Zustände des Auges, beispielsweise der Augenhornhaut wirksam gelindert werden können. Gleichzeitig soll die Zusammensetzung einfach herstellbar sein, möglichst wenig Inhaltsstoffe aufweisen, gut verträglich sein und eine hohe mikrobiologische Sicherheit aufweisen.Proceeding from this, it is therefore an object of the present invention to provide an ophthalmic composition with which inflammatory conditions of the eye, such as the cornea can be effectively alleviated. At the same time the composition should be easy to prepare, have as few ingredients as possible, be well tolerated and have a high microbiological safety.

Diese Aufgabe wird mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. Die abhängigen Patentansprüche stellen vorteilhafte Weiterbildungen dar. Erfindungsgemäß wird somit eine Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung bereitgestellt, die
hydrophile Komponenten, enthaltend oder bestehend aus Hyaluronsäure und/oder Chondroitinsulfat und/oder Dexpanthenol sowie mindestens ein Purinalkaloid und
lipophile Komponenten, enthaltend oder bestehend aus bevorzugt mittelkettigen Triglyceriden mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 5 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 12 Kohlenstoffatome, sowie
ad 100 Gew.-% Wasser enthält oder hieraus besteht.This object is achieved with the features of claim 1. The dependent claims represent advantageous developments. According to the invention, a micro- or nanoemulsion for ophthalmological application is thus provided which
hydrophilic components containing or consisting of hyaluronic acid and / or chondroitin sulfate and / or dexpanthenol and at least one Purinalkaloid and
lipophilic components containing or consisting of preferably medium-chain triglycerides having a chain length of the fatty acids of 5 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms, and
contains or consists of 100% by weight of water.

Erfindungsgemäß wurde erkannt, dass Purinalkaloide, wie beispielsweise Coffein anti-inflammatorische und gleichzeitig antimikrobielle Wirkung aufweist. Die Verwendung der Purinalkaloide zusätzlich zu den weiteren Komponenten Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat und/oder Dexpanthenol sowie Triglyceriden führt somit zu einer äußert effizienten anti-inflamatorisch wirkenden ophthalmologischen Zusammensetzung, die gleichzeitig eine hohe mikrobiologische Sicherheit gewährleistet.According to the invention, it has been recognized that purine alkaloids such as caffeine have anti-inflammatory and at the same time antimicrobial activity. The use of the purine alkaloids in addition to the other components hyaluronic acid, chondroitin sulfate and / or dexpanthenol and triglycerides thus leads to an extremely efficient anti-inflammatory ophthalmic composition which simultaneously ensures a high microbiological safety.

Purinalkaloide, wie z. B. Coffein wirken zudem der Entzündungsentstehung entgegen. So ist aus zell-biologischen Untersuchungen bekannt, dass Coffein, wie Acetylsalicylsäure, die Prostaglandin-Synthese blockiert. Dies allerdings nicht durch Hemmung der Aktivität der Cyclooxygenasen, sondern durch Hemmung der Neusynthese der COX-2 ( Fiebich, B. et al., Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicylic acid an prostaglandin E(2) synthesis in rat microglial cells. Neuropharmacology 39 (2000) 2205–2213 ). Auch die kompetitive Hemmung der Adenosin-Rezeptoren durch die Methylxanthine, wie Coffein, im μM Bereich spielt hier eine Rolle.Purinalkaloide, such as. B. Caffeine also counteract the development of inflammation. It is known from cell biological studies that caffeine, such as acetylsalicylic acid, blocks prostaglandin synthesis. However, not by inhibiting the activity of the cyclooxygenases, but by inhibiting the re-synthesis of COX-2 ( Fiebich, B. et al., Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicylic acid on prostaglandin E (2) synthesis in rat microglial cells. Neuropharmacology 39 (2000) 2205-2213 ). The competitive inhibition of adenosine receptors by methylxanthines, such as caffeine, in the μM range also plays a role here.

Dadurch vermindert oder hemmt Coffein bereits bestehende Entzündungsprozesse und beugt der Entzündungsentstehung vor. Weiterhin ist Coffein auch ein leistungsstarkes Antioxidans, das zur Neutralisation einer Vielfalt von freien Radikalen fähig ist. Solche Radikale entstehen gerade bei Entzündungsprozessen, aber auch durch andere innere und äußere Faktoren. So quencht Coffein auch speziell Hydroxylradikale, die im Körper u. a. bei Bestrahlung mit elektromagnetischen Wellen wie UV entstehen.As a result, caffeine reduces or inhibits existing inflammatory processes and prevents the development of inflammation. Furthermore, caffeine is also a powerful antioxidant capable of neutralizing a variety of free radicals. Radicals of this kind are produced in inflammatory processes as well as other internal and external factors. Caffeine also quenches specifically hydroxyl radicals, which in the body u. a. when irradiated with electromagnetic waves such as UV.

Topisch appliziert kann Coffein zusätzlich als natürlicher Sonnenschutz fungieren, durch seine nachgewiesene Fähigkeit UVB Strahlung zu absorbieren und z. B. Sonnenbrand auf der Haut zu reduzieren. Auch im Auge wirkt es entsprechend.Applied topically, caffeine can also function as a natural sunscreen, with its proven ability to absorb UVB radiation and, for B. reduce sunburn on the skin. It also works in the eye.

Daher können Schädigungen retinaler Membranen durch Licht- und Sauerstoff-abhänigige Prozesse durch Coffein gemindert werden. Auch die Kombination von Coffein mit weiteren Substanzen, die vor photooxidativen Prozessen schützen ist möglich, z. Bsp. Rutin und dessen Derivaten, bevorzugt Troxerutin, Salicylsäure, Zimtsäure und Derivate.Therefore, damage to retinal membranes by light and oxygen dependent processes can be reduced by caffeine. The combination of caffeine with other substances that protect against photo-oxidative processes is possible, for. For example, rutin and its derivatives, preferably troxerutin, salicylic acid, cinnamic acid and derivatives.

Besonders für die konservierungsmittelfreie Systeme spielt die mikrobiologische Sicherheit eine sehr große Rolle.Especially for preservative-free systems microbiological safety plays a very important role.

Überraschend hat sich gezeigt, dass Aufnahme von Coffein in die Formulierungszusammensetzung zusätzlich auch die mikrobiologischen Sicherheit der Formulierung stark unterstützt.Surprisingly, it has been shown that inclusion of caffeine in the formulation composition also greatly supports the microbiological safety of the formulation.

Überraschend konnte eine eindeutige Verminderung bzw. keine Vermehrung der Keimzahl gemäß Ph. Eur. 5.1.3 gezeigt werden. Hierzu wurden Formulierungen, vorzugsweise im Endbehältnis, gezielt mit einem vorgeschriebenen Inokulum geeigneter Mikroorganismen kontaminiert und nach Lagerung und Entnahme von Proben aus dem Behältnis in bestimmten Zeitabständen, die Anzahl der Mikroorganismen in den so entnommenen Proben bestimmt.Surprisingly, a clear reduction or no increase in the number of bacteria according to Ph. Eur. 5.1.3 could be shown. For this purpose, formulations, preferably in the final container, specifically contaminated with a prescribed inoculum of suitable microorganisms and determined after storage and removal of samples from the container at certain intervals, the number of microorganisms in the samples thus removed.

Formulierungen, die Coffein enthielten, zeigten einen deutlichen antibakteriellen und antimykotischen Effekt.Formulations containing caffeine showed a marked antibacterial and antifungal effect.

Hyaluronsäure und/oder Chondroitinsulfat erhöhen nicht nur die Verweilzeit auf der Augenoberfläche, sondern weisenebenfalls einen antiinflammatorischen Effekt auf. Gleichzeitig wirken sie wundheilungsfördernd, reizlindernd und befeuchtend.Hyaluronic acid and / or chondroitin sulfate not only increase the retention time on the ocular surface, but also have an anti-inflammatory effect. At the same time they promote wound healing, soothing and moisturizing.

Auch Miglyol wirkt der Entzündung, z. B. durch mechanische, physikalische und/oder bakterielle Ursachen, entgegen.Miglyol also affects the inflammation, z. B. by mechanical, physical and / or bacterial causes, contrary.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die mittelkettigen Triglyceride ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mygliol (CAS Nr. 52622-27-2).According to a preferred embodiment, the medium-chain triglycerides are selected from the group consisting of mygliol (CAS No. 52622-27-2).

Die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion kann, bezogen auf die gesamte Mikro- oder Nanoemulsion, Hyaluronsäure und/oder Dexpanthenol zwischen 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,2 Gew.-% mindestens ein Purinalkaloid zwischen 0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 Gew.-% und mittelkettige Triglyceride zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, bevorzugt 0,02 und 0,3 Gew.-% enthaften.The micro- or nanoemulsion according to the invention can, based on the total micro- or nanoemulsion, hyaluronic acid and / or dexpanthenol between 0.01 to 1 wt .-%, preferably 0.05 to 0.2 wt .-% at least one Purinalkaloid between 0 , 05 to 10 wt .-%, preferably between 0.1 to 3 wt .-%, more preferably between 0.1 and 1 wt .-% and medium chain triglycerides between 0.001 and 5 wt .-%, preferably 0.02 and 0.3 wt .-% enthaften.

Ferner ist es vorteilhaft, wenn das mindestens eine Purinalkaloid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theophyllinen und/oder Theobrominen. Insbesondere Coffein ist dabei besonders bevorzugt.Furthermore, it is advantageous if the at least one purine alkaloid is selected from the group consisting of caffeine, theophyllines and / or theobromines. In particular, caffeine is particularly preferred.

Die hydrophile Phase kann zusätzliche Bestandteile aufweisen, die insbesondere ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus EDTA, Glycerol, Citronensäure oder ophthalmologisch anwendbaren Salzen der Citronensäure, insbesondere Natriumcitrat Trometamol EGTA, Xylit, Mannit, Propylgallat, Vertreter der Polyphenole z. B. die Flavonoide (z. B. Quercetin, Cyanidin, Genistein, Kamperol, Catechine, Epicatechin) oder Ihre Glykoside (z. B. α-Glycosylrutin, Rutin, Troxerutin, α-Glycosylquercetin), und Phenolcarbonsäuren (Ferulasäure), Rosmarinsäure, Extrakte aus Coriander sativum, Extrakte aus Berberis aristata, Extrakt aus Ginko biloba, Extrakte aus Heidelbeere, Aronia und/oder Rosmarin, Vitamin E Analoge (z. B. Trolox, Trolox C; RRR-alpha-tocopherol succinat), γ-Aminobuttersäure, Coffeincitrat und/oder Aminophyllin.The hydrophilic phase may have additional constituents, which may in particular be selected from the group consisting of EDTA, glycerol, citric acid or ophthalmologically applicable salts of citric acid, in particular sodium citrate trometamol EGTA, xylitol, mannitol, propyl gallate, representatives of polyphenols z. The flavonoids (eg, quercetin, cyanidin, genistein, kamperol, catechins, epicatechin) or their glycosides (eg, α-glycosyl rutin, rutin, troxerutin, α-glycosyl quercetin), and phenolic acids (ferulic acid), rosmarinic acid, Extracts of Coriander sativum, extracts of Berberis aristata, extract of Ginko biloba, blueberry, aronia and / or rosemary extracts, vitamin E analogues (eg Trolox, Trolox C, RRR-alpha-tocopherol succinate), γ-aminobutyric acid, caffeine citrate and / or aminophylline.

Ebenso ist es möglich, dass die lipophile Phase weitere Bestandteile aufweist. Insbesondere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Macrogolglycerolricinoleat, Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure und/oder Öle, z. B. Fischöl oder Algenöl oder Sonnenblumenöl, Rapsöl oder Leinöl enthaltend mindestens 15% Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure-Gemisch und/oder Omega-3-Ethylester, Resolvin E, Resolvin D, Rutin sowie dessen Salze oder Derivate, Tocopherole, Tocotrienole, Ubichinon-10 (Q10), pflanzliche oder tierische Öle, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Walnussöl, Rapsöl, Leinöl, Algenöl, Krillöl, Perillaöl, Fischöl, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, tert-Butylhydroquinon, Diferuloylmethan, Coriandol, Berberine, Gylcyrrhizin, Vitamin E (z. B. Tocopherole, Tocotrienole) und/oder Vitamin E Analoge, Ascorbylpalmitat, Resveratrol, Ester von Isopropylalkohol und gesättigten hochmolekularen Fettsäuren (z. B. Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat), Castoröl, Triglyceride mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, Silybin oder Extrakte die Silybin, Extrakt aus Coriandum sativum, Extrakt aus Berberis aristata sowie Mischungen oder Kombinationen können bei den lipophilen Komponenten mit umfassend sein.It is also possible that the lipophilic phase has further constituents. In particular, constituents selected from the group consisting of macrogolglycerol ricinoleate, docosahexaenoic acid and / or eicosapentaenoic acid and / or oils, eg. At least 15% docosahexaenoic acid and / or eicosapentaenoic acid mixture and / or omega-3 ethyl ester, Resolvin E, Resolvin D, rutin and its salts or derivatives, tocopherols, tocotrienols, ubiquinone 10 (Q10), vegetable or animal oils, in particular selected from the group consisting of walnut oil, rapeseed oil, linseed oil, algae oil, krill oil, perilla oil, fish oil, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tert-butylhydroquinone, diferuloylmethane, coriandol, berberine, glycyrrhizin, vitamin E ( eg tocopherols, tocotrienols) and / or vitamin E analogs, ascorbyl palmitate, resveratrol, esters of isopropyl alcohol and saturated high molecular weight fatty acids (eg isopropyl palmitate, isopropyl myristate), castor oil, triglycerides having a chain length of the fatty acids of 6 to 18 carbon atoms, Silybin or extracts of Silybin, extract of Coriandum sativum, extract of Berberis aristata and mixtures or Combinations may be included in the lipophilic components.

Besonders bevorzugte Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Mikro- oder Nanoemulsion sind mit den nachfolgenden zwei Zusammensetzungen wiedergegeben. Zusammensetzung 1: Nanoemulsion Coffein: 0,05 bis 0,7 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,5 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%, Glycerol und/oder Xylit: 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,6 bis 1,2 Gew.-%, Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%, Natriumcitrat: 0,04 bis 0,9 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-%, EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,15 Gew.-%, Propylgallat und/oder Ferulasäure und/oder Rosmarinsäure: 0,002 bis 0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,004 bis 0,1 Gew.-%, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.-% Castoröl und/oder Rapsöl und/oder Leinöl: 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1,2 Gew.-% und/oder DHA/EPA und/oder Öle, z. B. Fischöl oder Algenöl oder Sonnenblumenöl enthaltend mindestens 35% Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure-Gemisch und/oder Omega-3-Ethylester: 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,075 bis 0,3 Gew.-%, Wasser zur Injektion: ad 100 Gew.-%, sowie als optionale Bestandteile einzeln oder in ausgewählten Kombinationen: Miglyol: 0,01 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,03 bis 0,05 Gew.-%, Butylhydroxytoluol: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,005 bis 0,05 Gew.-% Ubichinon-10: 0,01 bis 0,02 Gew.-%. Zusammensetzung 2: Nanoemulsion Coffein: 0,05 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%, Glycerol: 0,5 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 1,18 Gew.-%, Citronensäure: ad pH 6,5 bis 7,8, bevorzugt pH 7,2, Trometamol: 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,375 Gew.-%, EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-%, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-%, Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 Gew.-%, Öle enthaltend mindestens 35% Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure-Gemisch und/oder Omega-3-Ethylester: 0,001 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%, Wasser zur Injektion: ad 100 Gew.-%. Zusammensetzung 3: Nanoemulsion Coffein: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 1 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%, Glycerol: 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,9 Gew.-%, Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%, Natriumcitrat: 0,04 bis 0,9 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-%, EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,15 Gew.-%, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 2 Gew.-%, Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,1 Gew.-% sowie als optionale Bestandteile einzeln oder in ausgewählten Kombinationen: Troxerutin oder alternativ Rutin: 0,0005 bis 6 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 3 Gew.-% delta-Tocopherol: 0,005 bis 0,1 Gew.-% Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,1 Gew.-% Heidelbeer- oder Gingko- oder Aronia- oder Rosmarin-Extrakt: 0,005 bis 0,5 Gew.-% Resveratrol: 0,005 bis 0,5 Gew.-% Curcurmin: 0,001 bis 0,005 Gew.-% Ubichinon-10: 0,005 bis 0,05 Gew.-% Isopropylmyristat: 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 2 Gew.-% Propylgallat: 0,005 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-% Zusammensetzung 4: Nanoemulsion Coffein: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 1 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%, Glycerol oder Xylit 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,9 Gew.-%, Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%, Natriumcitrat: 0,04 bis 0,9 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-%, EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,1 Gew.-%, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 2 Gew.-%, Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,1 Gew.-% sowie als optionale Bestandteile einzeln oder in ausgewählten Kombinationen: Troxerutin oder alternativ Rutin: 0,0005 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 Gew.-% alfa-Tocopherol: 0,005 bis 0,2 Gew.-% Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,2 Gew.-% Lutein/Zeaxanthin: 0,005 bis 0,2 Gew.-% Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat: 0,01 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 2 Gew.-% Propylgallat: 0,005 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-% Lecithin: 0,05 bis 0,1 Gew.-% Algenöl, Leinöl, Rapsöl und/ oder DHA/EPA 0,01 bis 0,5 Gew.-% Zusammensetzung 5: Nanoemulsion Coffein: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 1 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,2 Gew.-%, Glycerol oder Xylit: 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,9 Gew.-%, Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%, Natriumcitrat: 0,04 bis 0,9 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-%, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 2 Gew.-%, Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,1 Gew.-% Algenöl, Leinöl, Krillöl, Rapsöl und/oder DHA/EPA 0,01 bis 0,5 Gew.-% alfa- und/oder delta-Tocopherol: 0,005 bis 0,2 Gew.-% Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,2 Gew.-% sowie als optionale Bestandteile einzeln oder in ausgewählten Kombinationen: Propylgallat: 0,005 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-% Lecithin: 0,01 bis 0,2 Gew.-% Q10: 0,01 bis 0,2 Gew.-% Particularly preferred compositions of the micro- or nanoemulsion according to the invention are represented by the following two compositions. Composition 1: Nanoemulsion caffeine: From 0.05 to 0.7% by weight, preferably from 0.2 to 0.5% by weight, hyaluronic acid: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.1 to 0.2% by weight, Glycerol and / or xylitol: 0 to 3 wt .-%, preferably 0.6 to 1.2 wt .-%, citric acid: 0.001 to 0.1% by weight, preferably 0.005% by weight, sodium citrate: 0.04 to 0.9% by weight, preferably 0.85% by weight, EDTA: 0.001 to 0.5% by weight, preferably 0.1 to 0.15% by weight, Propyl gallate and / or ferulic acid and / or rosmarinic acid: 0.002 to 0.15% by weight, preferably 0.004 to 0.1% by weight, macrogolglycerol ricinoleate: 0.1 to 5 wt .-%, preferably 0.4 to 3 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 2 wt .-% Castor oil and / or rapeseed oil and / or linseed oil: 0.01 to 2% by weight, preferably 0.1 to 1.2% by weight and / or DHA / EPA and / or Oils, e.g. B. fish oil or algae oil or sunflower oil containing at least 35% docosahexaenoic acid and / or eicosapentaenoic acid mixture and / or omega-3-ethyl ester: 0.01 to 5% by weight, preferably 0.075 to 0.3% by weight, water for injection: ad 100% by weight, as well as optional components singly or in selected combinations: Miglyol: From 0.01 to 0.1% by weight, preferably from 0.03 to 0.05% by weight, butylhydroxytoluene: 0.001 to 0.5% by weight, preferably 0.005 to 0.05% by weight Coenzyme Q10: 0.01 to 0.02 wt .-%. Composition 2: Nanoemulsion caffeine: From 0.05 to 0.5% by weight, preferably from 0.1 to 0.2% by weight, hyaluronic acid: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.1 to 0.2% by weight, glycerol: From 0.5 to 3% by weight, preferably 1.18% by weight, citric acid: ad pH 6.5 to 7.8, preferably pH 7.2, trometamol: 0.1 to 2% by weight, preferably 0.375% by weight, EDTA: 0.001 to 0.5% by weight, preferably 0.1% by weight, macrogolglycerol ricinoleate: From 0.1 to 3% by weight, preferably 0.5% by weight, Miglyol: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.05% by weight, Oils containing at least 35% docosahexaenoic acid and / or eicosapentaenoic acid mixture and / or omega-3 ethyl ester: 0.001 to 1% by weight, preferably 0.005% by weight, Water for injection: ad 100% by weight. Composition 3: Nanoemulsion caffeine: From 0.1 to 3% by weight, preferably from 0.2 to 1% by weight, hyaluronic acid: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.1 to 0.2% by weight, glycerol: 0 to 3% by weight, preferably 0.2 to 0.9% by weight, citric acid: 0.001 to 0.1% by weight, preferably 0.005% by weight, sodium citrate: 0.04 to 0.9% by weight, preferably 0.85% by weight, EDTA: 0.001 to 0.5% by weight, preferably 0.1 to 0.15% by weight, macrogolglycerol ricinoleate: From 0.1 to 5% by weight, preferably from 0.4 to 2% by weight, Miglyol: 0.01 to 0.5 wt.%, Preferably 0.05 to 0.1 wt.% as well as optional components singly or in selected combinations: Troxerutin or alternatively Rutin: 0.0005 to 6% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight delta-tocopherol: 0.005 to 0.1% by weight ascorbyl: 0.005 to 0.1% by weight Blueberry or gingko or aronia or rosemary extract: 0.005 to 0.5% by weight resveratrol: 0.005 to 0.5% by weight Curcurmin: 0.001 to 0.005% by weight Coenzyme Q10: 0.005 to 0.05% by weight isopropyl: 0.01 to 5 wt.%, Preferably 0.05 to 2 wt.% propyl gallate: 0.005 to 0.05 wt.%, Preferably 0.01 to 0.05 wt.% Composition 4: Nanoemulsion caffeine: From 0.1 to 3% by weight, preferably from 0.2 to 1% by weight, hyaluronic acid: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.1 to 0.2% by weight, Glycerol or xylitol 0 to 3% by weight, preferably 0.2 to 0.9% by weight, citric acid: 0.001 to 0.1% by weight, preferably 0.005% by weight, sodium citrate: 0.04 to 0.9% by weight, preferably 0.85% by weight, EDTA: 0.001 to 0.5% by weight, preferably 0.05 to 0.1% by weight, macrogolglycerol ricinoleate: From 0.1 to 5% by weight, preferably from 0.4 to 2% by weight, Miglyol: 0.01 to 0.5 wt.%, Preferably 0.05 to 0.1 wt.% as well as optional components singly or in selected combinations: Troxerutin or alternatively Rutin: 0.0005 to 10% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight alfa-tocopherol: 0.005 to 0.2% by weight ascorbyl: 0.005 to 0.2% by weight Lutein / zeaxanthin: 0.005 to 0.2% by weight Isopropyl myristate or isopropyl palmitate: 0.01 to 5 wt.%, Preferably 0.05 to 2 wt.% propyl gallate: 0.005 to 0.05 wt.%, Preferably 0.01 to 0.05 wt.% lecithin: 0.05 to 0.1% by weight Algae oil, linseed oil, rapeseed oil and / or DHA / EPA 0.01 to 0.5% by weight Composition 5: Nanoemulsion caffeine: From 0.1 to 3% by weight, preferably from 0.2 to 1% by weight, hyaluronic acid: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.1 to 0.2% by weight, Glycerol or xylitol: 0 to 3% by weight, preferably 0.2 to 0.9% by weight, citric acid: 0.001 to 0.1% by weight, preferably 0.005% by weight, sodium citrate: 0.04 to 0.9% by weight, preferably 0.85% by weight, macrogolglycerol ricinoleate: From 0.1 to 5% by weight, preferably from 0.4 to 2% by weight, Miglyol: 0.01 to 0.5 wt.%, Preferably 0.05 to 0.1 wt.% Algae oil, linseed oil, krill oil, rapeseed oil and / or DHA / EPA 0.01 to 0.5% by weight alfa and / or delta-tocopherol: 0.005 to 0.2% by weight ascorbyl: 0.005 to 0.2% by weight as well as optional components singly or in selected combinations: propyl gallate: 0.005 to 0.05 wt.%, Preferably 0.01 to 0.05 wt.% lecithin: 0.01 to 0.2% by weight Q10: 0.01 to 0.2% by weight

Eine erfindungsgemäß besonders zu bevorzugende Mikro- oder Nanoemulsion weist die nachfolgende Zusammensetzung auf: Glycerol: 0,5 bis 1,2 Gew.-% Coffein: 0,05 bis 0,5 Gew.-% Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,3 Gew.-% Nytriumcitrat: 0,5 bis 1,5 Gew.-% Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-% Cremophor EL: 0,1 bis 1,5 Gew.-% Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%. sowie als optionalen Bestandteil: EDTA: 0,01 bis 0,1 Gew.-% A microemulsion or nanoemulsion which is particularly preferred according to the invention has the following composition: glycerol: 0.5 to 1.2% by weight caffeine: 0.05 to 0.5% by weight hyaluronic acid: 0.01 to 0.3% by weight Nytriumcitrat: 0.5 to 1.5% by weight citric acid: 0.001 to 0.1% by weight Cremophor EL: 0.1 to 1.5% by weight Miglyol: 0.01 to 0.5 wt .-%. as well as an optional component: EDTA: 0.01 to 0.1% by weight

Die Osmolarlität der erfindungsgemäßen Mikro- oder Nanoemulsion kann dabei bevorzugt von 100 bis 500 mOsm/kg, bevorzugt 110 bis 300 mOsm/kg betragen.The osmolarity of the micro- or nanoemulsion according to the invention may preferably be from 100 to 500 mOsm / kg, preferably from 110 to 300 mOsm / kg.

Ein bevorzugter PH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt dabei von 5 bis 8, bevorzugt 6 bis 7,5.A preferred pH of the composition according to the invention is from 5 to 8, preferably 6 to 7.5.

Die Viskosität der erfindungsgemäßen Mikro- oder Nanoemulsion Liegt bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 50 mm2/s, bevorzugt 7 bis 30 mm2/s.The viscosity of the micro- or nanoemulsion according to the invention is preferably in a range from 1 to 50 mm 2 / s, preferably 7 to 30 mm 2 / s.

Die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion eignet sich insbesondere zur Behandlung von Entzündungserkrankungen des Auges oder pathologischen Zuständen, die mit für eine Entzündungserkrankung des Auges verantwortlich sein können. insbesondere findet die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion Anwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe des Sicca-Syndroms, Katarakt, Glaucom, Macutardegeneration, der diabetischen Rethiopathie, Sjörgensen-Syndroms, allgemeinen Benetzungsstörungen z. B. bei Kontaktlinsenträgern oder langer Computerarbeit, Reizungen und milden Entzündungen der Augenoberfläche, der Lidränder und Bindehaut. The micro- or nanoemulsion according to the invention is particularly suitable for the treatment of inflammatory diseases of the eye or pathological conditions, which may be responsible for an inflammatory disease of the eye. In particular, the micro- or nanoemulsion according to the invention finds application in the treatment or prophylaxis of the sicca syndrome, cataract, glaucoma, Macutardegeneration, diabetic rethiopathy, Sjörgensen syndrome, general wetting disorders z. For example, in contact lens wearers or long computer work, irritation and mild inflammation of the ocular surface, the eyelids and conjunctiva.

Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion frei von den nachfolgenden Komponenten, wobei jeweils eine einzelne Komponente gemeint sein kann als auch eine Kombination mehrerer der genannten Verbindungen:

Exopolysaccharide isoliert aus dem Stamm Pseudo-alteromonas sp. mit der Depot Nummer CNCM I-4150, insbesondere Exopoly-sacchariden im allgemeinen; Peptiden zur Inhibierung der Aktivität von Matrixproteinasen, insbesondere Peptiden im Allgemeinen, Proanthocyanidine (ausgenommen als Bestandteile von Pflanzenteilen oder Pflanzenextrakten), Glycyrrhetinsäure und/oder Telmestein; Dicarbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel HOOC-(CH2)n-COOH mit n = 0 bis 32, insbesondere Dicarbon-säuren im Allgemeinen; Dicarbonsäureester, abgeleitet von der zuvor genannten Dicarbonsäure, insbesondere Dicarbonsäureestr im Allgemeinen; Carotinoiden; Vitamin D Derivaten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcitriol, Calcipotriol und 4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl)-2-hydroxymethylphenylmethanol, insbesondere Vitamin D Derivaten im Allgemeinen; Ivermectin, insbesondere macrocyclischen Lactonen im Allgemeinen; Hydrochinon (ausgenommen als Bestandteil von Pflanzenextrakten, sowie ausgenommen Q10); sowie Mischungen oder Kombinationen hiervon.Preferably, the micro- or nanoemulsion according to the invention is free of the following components, wherein in each case a single component may be meant as well as a combination of several of the named compounds:

Exopolysaccharides isolated from the strain Pseudo-alteromonas sp. with the depot number CNCM I-4150, in particular exopoly-saccharides in general; Peptides for inhibiting the activity of matrix proteinases, in particular peptides in general, proanthocyanidins (excluding as constituents of plant parts or plant extracts), glycyrrhetinic acid and / or telmestein; Dicarboxylic acids according to the general formula HOOC- (CH 2 ) n -COOH with n = 0 to 32, in particular dicarboxylic acids in general; Dicarboxylic acid esters derived from the aforementioned dicarboxylic acid, especially dicarboxylic acid in general; carotenoids; Vitamin D derivatives selected from the group consisting of calcitriol, calcipotriol and 4- [6-ethyl-4 '- (1-ethyl-1-hydroxypropyl) -2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl) -2-hydroxymethylphenylmethanol, especially vitamin D Derivatives in general; Ivermectin, especially macrocyclic lactones in general; Hydroquinone (other than part of plant extracts, except Q10); and mixtures or combinations thereof.

Die Mikro- oder Nanoemulsion gemäß der vorliegenden Erfindung kann frei von Konservierungsmitteln sein, jedoch ebenso Konservierungsmittel enthalten. Insbesondere aufgrund der Tatsache, dass wie nachfolgend gezeigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufgrund der Anwesenheit von Koffein eine hohe mikrobiologische Sicherheit aufweist, ist es besonders bevorzugt, wenn die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion frei von Konservierungsmitteln ist.The micro or nanoemulsion according to the present invention may be free from preservatives but may also contain preservatives. In particular, due to the fact that, as shown below, the composition according to the invention has a high microbiological safety due to the presence of caffeine, it is particularly preferred if the micro- or nanoemulsion according to the invention is free from preservatives.

Ebenso kann die erfindungsgemäße Mikro- oder Nanoemulsion einen Emulgator enthalten, bevorzugt in einer Konzentration von weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Emulsion.Likewise, the micro- or nanoemulsion according to the invention may contain an emulsifier, preferably in a concentration of less than 5 wt .-%, based on the total emulsion.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungen näher erläutert, ohne die Erfindung auf die dargestellten Parameter zu beschränken.The present invention will be explained in more detail with reference to the following embodiments, without limiting the invention to the parameters shown.

Tabelle 1 zeigt das Ergebnis dieser Prüfung beispielhaft für eine Nanoemulsion. Ohne Konservierungsmittel ist im Endbehältnis die Konservierung mit Coffein gegeben, ohne Coffein nicht. Gerade für konservierungsmittelfreie Systeme spielt die mikrobiologische Sicherheit eine sehr große Rolle.Table 1 shows the result of this test by way of example for a nanoemulsion. Without preservatives, caffeine is preserved in the final container, but not caffeine. Especially for preservative-free systems microbiological safety plays a very important role.

Konservierungsmittelfreie Systeme sind von besonderem Vorteil bei häufiger und/oder regelmäßiger Anwendung der Augentropfen, z. B. bei Patienten mit bestimmten chronischen Augenerkrankungen wie Sicca Syndrom, Maculardegeneration, Glaucom, Retinopathie etc.Preservative-free systems are of particular advantage in frequent and / or regular use of eye drops, z. B. in patients with certain chronic eye diseases such as sicca syndrome, macular degeneration, glaucoma, retinopathy, etc.

Der Grund hierfür sind die signifikanten zytologischen und histologischen Beeinträchtigungen des okularen Gewebes, die durch konservierte Augentropfen hervorgerufen werden. Verursacht werden diese Schäden durch die in den Augentropfen enthaltenen Konservierungsmittel. Dies ist durch zahlreiche experimentelle und klinische Studien belegt. Das am weitesten verbreitete Konservierungsmittel in der Ophthalmologie, Bezalkoniumchlorid, weist eine sehr hohe Toxizität auf ( Huber-van der Velden KK, Thieme H, Eichhorn M., Ophthalmologe. 2012 Nov; 109(11) ). Bestandteile Vergleichsbeispiel Beispiel Glycerol 1 1 Coffein - 0,2 Hyaluronsäure 0,1 0,1 NaCitrat 0,85 0,85 Citronensäure 0,005 0,005 Cremophor EL 0,5 0,5 Miglyol 0,1 0,1 The reason for this is the significant cytological and histological impairments of the ocular tissue, which are caused by preserved eye drops. This damage is caused by the preservatives contained in the eye drops. This is evidenced by numerous experimental and clinical studies. The most widely used preservative in ophthalmology, Bezalkonium Chloride, has a very high toxicity ( Huber-van der Velden KK, Thieme H, Eichhorn M., Ophthalmologist. 2012 Nov; 109 (11) ). ingredients Comparative example example glycerol 1 1 caffeine - 0.2 hyaluronic acid 0.1 0.1 Na citrate 0.85 0.85 citric acid 0.005 0.005 Cremophor EL 0.5 0.5 Miglyol 0.1 0.1

Ebenso wurde ein oligodynamischer Test bzw. ein Test auf ausreichende Konservierung der zuvor genannten Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 nach den Kriterien, festgelegt in Ph. Eur. 5.1.3 durchgeführt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt. Vergleichsbeispiel Beispiel P. aeruginosa ATCC 9027 nicht bestanden bestanden S. aureus ATCC 6538 nicht bestanden bestanden C. albicans ATCC 10231 bestanden bestanden A. brasiliensis ATCC 16404 bestanden bestanden Likewise, an oligodynamic test or a test for adequate preservation of the aforementioned composition according to Example 1 and Comparative Example 1 according to the criteria set forth in Ph. Eur. 5.1.3 was performed. The results obtained are shown in Table 2 below. Comparative example example P. aeruginosa ATCC 9027 failed passed S. aureus ATCC 6538 failed passed C. albicans ATCC 10231 passed passed A. brasiliensis ATCC 16404 passed passed

Wie aus dem erfindungsgemäßen Beispiel ersichtlich wird, bewirkt der Zusatz von Coffein eine deutliche Verbesserung der Stabilität der ophthalmologischen Emulsionen der vorliegenden Erfindung.As can be seen from the example of the invention, the addition of caffeine causes a marked improvement in the stability of the ophthalmic emulsions of the present invention.

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Claims (16)

Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung, enthaltend oder bestehend aus a) hydrophilen Komponenten, enthaltend oder bestehend aus Hyaluronsäure und/oder Chondroitinsulfat und/oder Dexpanthenol sowie mindestens ein Purinalkaloid, b) lipophilen Komponenten, enthaltend oder bestehend aus mittelkettigen Triglyceriden mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, sowie c) ad 100 Gew.-% Wasser.Micro- or nanoemulsion for ophthalmic use, containing or consisting of a) hydrophilic components containing or consisting of hyaluronic acid and / or chondroitin sulfate and / or dexpanthenol and at least one purine alkaloid, b) lipophilic components containing or consisting of medium-chain triglycerides having a chain length of the fatty acids of 6 to 18 carbon atoms, and c) ad 100% by weight of water. Mikro- oder Nanoemulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mittelkettigen Triglyceride ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Mygliol (CAS Nr. 52622-27-2).Micro- or nanoemulsion according to claim 1, characterized in that the medium-chain triglycerides are selected from the group consisting of mygliol (CAS No. 52622-27-2). Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bezogen auf die gesamte Mikro- oder Nanoemulsion • Hyaluronsäure und/oder Dexpanthenol zwischen 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,2 Gew.-% • mindestens ein Purinalkaloid zwischen 0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 Gew.-% und • mittelkettige Triglyceride zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, bevorzugt 0,02 und 0,3 Gew.-% enthalten ist.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized in that based on the total micro- or nanoemulsion • hyaluronic acid and / or dexpanthenol between 0.01 to 1 wt .-%, preferably 0.05 to 0.2 wt. % • at least one purine alkaloid between 0.05 to 10% by weight, preferably between 0.1 to 3% by weight, more preferably between 0.1 and 1% by weight and • medium-chain triglycerides between 0.001 and 5% by weight. -%, preferably 0.02 and 0.3 wt .-% is included. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Purinalkaloid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theophyllinen und/oder Theobrominen.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one Purinalkaloid is selected from the group consisting of caffeine, theophyllines and / or theobromines. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophile Phase zumindest einen der weiteren Bestandteile, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus EDTA, Glycerol, Citronensäure oder ophthalmologisch anwendbaren Salzen der Citronensäure, insbesondere Natriumcitrat Trometamol EGTA, Xylit, Mannit, Propylgallat, Vertreter der Polyphenole z. B. die Flavonoide (z. B. Quercetin, Cyanidin, Genistein, Kamperol, Catechine, Epicatechin) oder Ihre Glykoside (z. B. α-Glycosylrutin, Rutin, Troxerutin, α-Glycosylquercetin), und Phenolcarbonsäuren (Ferulasäure), Rosmarinsäure, Extrakte aus Coriander sativum, Extrakte aus Berberis aristata, Extrakt aus Ginko biloba, Extrakte aus Heidelbeere, Aronia und/oder Rosmarin, Vitamin E Analoge (z. B. Trolox, Trolox C; RRR-alpha-tocopherol succinat), γ-Aminobuttersäure, Coffeincitrat und/oder Aminophyllin umfasst oder hieraus besteht.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized in that the hydrophilic phase at least one of the further constituents selected from the group consisting of EDTA, glycerol, citric acid or ophthalmologically applicable salts of citric acid, in particular sodium citrate trometamol EGTA, xylitol, mannitol, Propyl gallate, representative of polyphenols z. The flavonoids (eg, quercetin, cyanidin, genistein, kamperol, catechins, epicatechin) or their glycosides (eg, α-glycosyl rutin, rutin, troxerutin, α-glycosyl quercetin), and phenolic acids (ferulic acid), rosmarinic acid, Extracts of Coriander sativum, extracts of Berberis aristata, extract of Ginko biloba, extracts of blueberry, aronia and / or rosemary, vitamin E analogues (eg Trolox, Trolox C, RRR-alpha-tocopherol succinate), γ-aminobutyric acid, Caffeine citrate and / or aminophyllin comprises or consists of. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophilen Komponente zumindest einen der weiteren Bestandteile, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Macrogolglycerolricinoleat, Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure, Resolvin E. Resolvin D, Rutin sowie dessen Salze oder Derivate, Troxerutin, Tocopherole, Tocotrienole, Ubichinon-10 (Q10), pflanzliche oder tierische Öle, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Walnussöl, Rapsöl, Leinöl, Algenöl, Perillaöl, Fischöl, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, tert-Butylhydroquinon, Diferuloylmethan, Coriandol, Berberine, Gylcyrrhizin, Resveratrol, Vitamin E (z. B. Tocopherole, Tocotrienole) und/oder Vitamin E Analoge, Ascorbylpalmitat, Ester von Isopropylalkohol und gesättigten hochmolekularen Fettsäuren (z. B. Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat), Castoröl, Triglyceride mit einer Kettenlänge der Fettsäuren von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, Silybin oder Extrakte die Silybin, Extrakt aus Coriandum sativum, Extrakt aus Berberis aristata sowie Mischungen oder Kombinationen hiervon enthalten.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized in that the lipophilic component at least one of the further constituents selected from the group consisting of Macrogolglycerolricinoleat, docosahexaenoic acid and / or eicosapentaenoic acid, Resolvin E. Resolvin D, rutin and its salts or derivatives, Troxerutin, tocopherols, tocotrienols, ubiquinone-10 (Q10), vegetable or animal oils, in particular selected from the group consisting of walnut oil, rapeseed oil, linseed oil, algae oil, perilla oil, fish oil, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tert-butylhydroquinone, diferuloylmethane, coriandol, berberine , Glycyrrhizin, resveratrol, vitamin E (eg tocopherols, tocotrienols) and / or vitamin E analogs, ascorbyl palmitate, esters of isopropyl alcohol and saturated high molecular weight fatty acids (eg isopropyl palmitate, isopropyl myristate), castor oil, triglycerides with a chain length of the fatty acids from 6 to 18 carbon atoms, silybin or Extracts containing silybin, extract of Coriandum sativum, extract of Berberis aristata and mixtures or combinations thereof. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung: Coffein: 0,1 bis 0,7 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 0,3 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 01 bis 0,2 Gew.-%, Glycerol und/oder Xylit: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 1,2 Gew.-%, Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 Gew.-%, Natriumcitrat 0,5 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,85 Gew.-% EDTA: 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 0,15 Gew.-%, Docosahexaensäure/Eicosapentaensäure-Gemisch: 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,15 Gew.- % und/oder Rapsöl 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,15 Gew.-% und/oder Leinöl Rapsöl 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,15 Gew.- % und/oder Perillaöl 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,15 Gew.-%, Wasser zur Injektion: ad 100 Gew.-%, sowie als optionale Bestandteile: Miglyol: 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,03 bis 0,75 Gew.-%, Castoröl: 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 1,2 Gew.-%, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,4 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 1,5 Gew.-% Butylhydroxytoluol: 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,005 bis 0,02 Gew.-% Ubichinon-10: 0,01 bis 0,03 Gew.-%, Propylgallat und/oder Ferulasäure: 0,002 bis 0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,004 bis 0,1 Gew.-%, Rosmarinsäure: 0,002 bis 0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,004 bis 0,1 Gew.-%.
Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized by the following composition: caffeine: 0.1 to 0.7% by weight, preferably 0.2 to 0.3% by weight, hyaluronic acid: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 01 to 0.2% by weight, Glycerol and / or xylitol: 0.1 to 3 wt .-%, preferably 0.5 to 1.2 wt .-%, citric acid: 0.001 to 0.1% by weight, preferably 0.005% by weight, sodium citrate 0.5 to 2% by weight, preferably 0.85% by weight EDTA: 0.001 to 0.5% by weight, preferably 0.1 to 0.15% by weight, Docosahexaenoic / eicosapentaenoic acid mixture: 0.01 to 1 wt.%, Preferably 0.05 to 0.15 wt. % and / or rapeseed oil 0.01 to 1 wt .-%, preferably 0.05 to 0.15% by weight and / or linseed oil rapeseed oil 0.01 to 1 wt.%, Preferably 0.05 to 0.15 wt. % and / or perilla oil 0.01 to 1 wt .-%, preferably 0.05 to 0.15 wt .-%, Water for injection: ad 100% by weight, as well as optional components: Miglyol: From 0.01 to 1% by weight, preferably from 0.03 to 0.75% by weight, Castor oil: 0.01 to 2% by weight, preferably 0.05 to 1.2% by weight, macrogolglycerol ricinoleate: 0.1 to 5 wt .-%, preferably 0.4 to 3 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 1.5 wt .-% butylhydroxytoluene: 0.001 to 0.1% by weight, preferably 0.005 to 0.02% by weight Coenzyme Q10: From 0.01 to 0.03% by weight, Propyl gallate and / or ferulic acid: 0.002 to 0.15% by weight, preferably 0.004 to 0.1% by weight, Rosemary acid: 0.002 to 0.15 wt .-%, preferably 0.004 to 0.1 wt .-%.
Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung: Coffein: 0,1 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,2 Gew.-%, Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-%, Glycerol: 0,5 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 1,18 Gew.-%, Citronensäure: ad pH 6,5 bis 7,8, bevorzugt pH 7,2, Trometamol: 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,375 Gew.-%, Macrogolglycerolricinoleat: 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,5 Gew.-%, Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 Gew.-%, Rapsöl, ALgenöl, Leinöl, Krillöl und/oder DHA/EPA 0,001 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,5 Gew.-% sowie ggf. optional einzeln oder in Mischung zusätzlich: EDTA 0,05 bis 0,2 Gew.-% alpha oder delta Tocopherol 0,005 bis 0,2 Gew.-% Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,2 Gew.-% Wasser zur Injektion: ad 100 Gew.-%.
Micro- or nanoemulsion according to one of claims 1 to 6, characterized by the following composition: caffeine: 0.1 to 0.5% by weight, preferably 0.2% by weight, hyaluronic acid: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.1% by weight, glycerol: From 0.5 to 3% by weight, preferably 1.18% by weight, citric acid: ad pH 6.5 to 7.8, preferably pH 7.2, trometamol: 0.1 to 2% by weight, preferably 0.375% by weight, macrogolglycerol ricinoleate: From 0.1 to 3% by weight, preferably 0.5% by weight, Miglyol: 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.05% by weight, Rapeseed oil, algae oil, linseed oil, krill oil and / or DHA / EPA 0.001 to 1 wt.%, Preferably 0.05 to 0.5 wt.% optionally also individually or in mixture additionally: EDTA 0.05 to 0.2% by weight alpha or delta tocopherol 0.005 to 0.2% by weight ascorbyl: 0.005 to 0.2% by weight Water for injection: ad 100% by weight.
Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch nachfolgende Zusammensetzung: Glycerol: 0,5 bis 1,2 Gew.-% Coffein: 0,05 bis 0,5 Gew.-% Hyaluronsäure: 0,01 bis 0,3 Gew.-% Nytriumcitrat: 0,5 bis 1,5 Gew.-% Citronensäure: 0,001 bis 0,1 Gew.-% Cremophor EL: 0,1 bis 1,5 Gew.-% Miglyol: 0,01 bis 0,5 Gew.-%.
sowie ggf. optional einzeln oder in Mischung zusätzlich: EDTA 0,05 bis 0,2 Gew.-% Rapsöl, Algenöl, Leinöl, Krillöl und/oder DHA/EPA 0,01 bis 0,5 Gew.-% alpha oder delta Tocopherol 0,005 bis 0,2 Gew.-% Ascorbylpalmitat: 0,005 bis 0,2 Gew.-%
Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized by the following composition: glycerol: 0.5 to 1.2% by weight caffeine: 0.05 to 0.5% by weight hyaluronic acid: 0.01 to 0.3% by weight Nytriumcitrat: 0.5 to 1.5% by weight citric acid: 0.001 to 0.1% by weight Cremophor EL: 0.1 to 1.5% by weight Miglyol: 0.01 to 0.5 wt .-%.
optionally also individually or in mixture additionally: EDTA 0.05 to 0.2% by weight Rapeseed oil, algae oil, linseed oil, krill oil and / or DHA / EPA 0.01 to 0.5% by weight alpha or delta tocopherol 0.005 to 0.2% by weight ascorbyl: 0.005 to 0.2% by weight
Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Osmolalität von 100 bis 500 mOsm/kg, bevorzugt 150 bis 300 mOsm/kg.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized by an osmolality of 100 to 500 mOsm / kg, preferably 150 to 300 mOsm / kg. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen pH-Wert von 5 bis 8, bevorzugt 6 bis 7,5,Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized by a pH of 5 to 8, preferably 6 to 7.5, Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Viskosität von 1 bis 50 mm2/s, bevorzugt 7 bis 30 mm2/s.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized by a viscosity of 1 to 50 mm 2 / s, preferably 7 to 30 mm 2 / s. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verendung bei der Behandlung oder Prophylaxe des Sicca-Syndroms, Katarakt, Glaucom, Maculardegeneration, der diabetischen Rheiopathie, Sjörgensen-Syndroms, allgemeinen Benetzungsstörungen z. B. bei Kontaktlinsenträgern oder langer Computerarbeit, Reizungen und milden Entzündungen der Augenoberfläche, der Lidränder und Bindehaut.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims for use in the treatment or prophylaxis of the sicca syndrome, cataract, glaucoma, macular degeneration, diabetic rheopathy, Sjörgensen syndrome, general wetting disorders z. For example, in contact lens wearers or long computer work, irritation and mild inflammation of the ocular surface, the eyelids and conjunctiva. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die frei ist von Exopolysacchariden isoliert aus dem Stamm Pseudoalteromonas sp. mit der Depot Nummer CNCM I-4150, insbesondere Exopolysacchariden im allgemeinen; Peptiden zur Inhibierung der Aktivität von Matrixproteinasen, insbesondere Peptiden im Allgemeinen, Proanthocyanidine (ausgenommen als Bestandteile von Pflanzenteilen oder Pflanzenextrakten), Glycyrrhetinsäure und/oder Telmestein; Dicarbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel HOOC-(CH2)n-COOH mit n = 0 bis 32, insbesondere Dicarbonsäuren im Allgemeinen; Dicarbonsäureester, abgeleitet von der zuvor genannten Dicarbonsäure, insbesondere Dicarbonsäureestr im Allgemeinen; Carotinoiden; Vitamin D Derivaten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcitriol, Calcipotriol und 4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenylmethanol, insbesondere Vitamin D Derivaten im Allgemeinen; Ivermectin, insbesondere macrocyclischen Lactonen im Allgemeinen; Hydrochinon; sowie Mischungen oder Kombinationen hiervon.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized in that the free of exopolysaccharides isolated from the strain Pseudoalteromonas sp. with the depot number CNCM I-4150, in particular exopolysaccharides in general; Peptides for inhibiting the activity of matrix proteinases, in particular peptides in general, proanthocyanidins (excluding as constituents of plant parts or plant extracts), glycyrrhetinic acid and / or telmestein; Dicarboxylic acids according to the general formula HOOC- (CH 2 ) n -COOH with n = 0 to 32, in particular dicarboxylic acids in general; Dicarboxylic acid esters derived from the aforementioned dicarboxylic acid, especially dicarboxylic acid in general; carotenoids; Vitamin D derivatives selected from the group consisting of calcitriol, calcipotriol and 4- [6-ethyl-4 '- (1-ethyl-1-hydroxypropyl) -2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl] -2-hydroxymethylphenylmethanol, especially vitamin D Derivatives in general; Ivermectin, especially macrocyclic lactones in general; Hydroquinone; and mixtures or combinations thereof. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Konservierungsmitteln ist oder Konservierungsmittel enthält.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized in that it is free from preservatives or contains preservatives. Mikro- oder Nanoemulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Emulgator enthalten ist, bevorzugt in einer Konzentration von weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Emulsion.Micro- or nanoemulsion according to one of the preceding claims, characterized in that an emulsifier is present, preferably in a concentration of less than 5 wt .-%, based on the total emulsion.
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