DE102014201651A1 - Isoxazole derivatives for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen. Solche Herzerkrankungen können insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens sein.The invention relates to isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment and / or prophylaxis of heart diseases. Such heart diseases may be, in particular, cardiac insufficiency, cardiac arrhythmias and hypertrophy of the heart.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen. Solche Herzerkrankungen können insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens sein.The present invention relates to isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment and / or prophylaxis of heart disease. Such heart diseases may be, in particular, cardiac insufficiency, cardiac arrhythmias and hypertrophy of the heart.
Hintergrund der ErfindungBackground of the invention
Herzerkrankungenheart disease
Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden als häufigste Todesursache in den Industrienationen angesehen. In Deutschland allein betrifft dies ca. knapp die Hälfte aller Todesfälle. Die Herz-Kreislauf-Erkrankungen umfassen mehrere Krankheiten wie u. a. Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, arterielle Hypertonie, peripher arterielle Verschlusskrankheit, etc. Insgesamt werden in den sieben wichtigsten Märkten 12 Mio. Patienten mit Herzinsuffizienz sowie 8 Mio. Patienten mit Vorhofflimmern geschätzt. Allein der Markt der ACE-Hemmer wird auf 10 Milliarden USD geschätzt.Cardiovascular disease is considered to be the leading cause of death in industrialized nations. In Germany alone, this affects about half of all deaths. The cardiovascular diseases include several diseases such as. a. Heart failure, cardiac arrhythmia, hypertrophy of the heart, arterial hypertension, peripheral artery disease, etc. Overall, 12 million patients with heart failure and 8 million patients with atrial fibrillation are estimated in the seven most important markets. The market for ACE inhibitors alone is estimated at $ 10 billion.
Kardiale Stimulanzien (positiv inotrope Medikamente, wie z. B. β-adrenerge Agonisten) können zwar die Symptome häufig kurzfristig verbessern, erhöhen aber letztendlich die Mortalität. Zwar konnte die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz in den 90-iger Jahren deutlich verbessert werden (z. B. durch ACE-Hemmer, β-Blocker und Aldosteron-Antagonisten), dennoch versterben noch immer ca. 50% der Patienten innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung, wobei trotz zunehmender Therapie mit implantierbaren Defibrillatoren ca. 40% der Todesfälle bei Herzinsuffizienz auf Rhythmusstörungen zurückzuführen sind, so dass neue therapeutische Ansätze benötigt werden.Although cardiac stimulants (positive inotropic drugs, such as β-adrenergic agonists) can often improve symptoms in the short term, they ultimately increase mortality. Although the medical treatment of heart failure was significantly improved in the 1990s (eg by ACE inhibitors, β-blockers and aldosterone antagonists), about 50% of patients still die within 5 years However, despite increasing therapy with implantable defibrillators, approximately 40% of heart failure deaths are due to arrhythmias requiring new therapeutic approaches.
Zudem sind die etablierten Medikamente häufig mit Nebenwirkungen belastet. So können Betablocker zu negativer Inotropie, Erregungsüberleitungsstörungen, Bradykardie, Bronchokonstriktion, Depression, Sedierung und Potenzstörungen führen; ACE-Hemmer und Aldosteron-Antagonisten können die Nierenfunktion beeinträchtigen und gefährliche Elektrolytveränderungen (Hyperkaliämie) auslösen.In addition, the established drugs are often burdened with side effects. Thus, beta blockers can lead to negative inotropia, conduction disorders, bradycardia, bronchoconstriction, depression, sedation, and erectile dysfunction; ACE inhibitors and aldosterone antagonists can impair kidney function and trigger dangerous electrolyte changes (hyperkalaemia).
Auf Ebene der einzelnen Herzmuskelzellen kommt es bei Herzinsuffizienz zu Umbauvorgängen. Diese können u. a. die elektromechanische Kopplung der Zellen und deren Ionenhaushalt sowie die sie beeinflussenden Signalkaskaden betreffen. Eine typische Veränderung hierbei ist eine Abnahme des Ca2+-Gehalts des Sarkoplasmatischen Retikulums (SR), wobei wichtige Mechanismen hierfür u. a. ein vermehrtes diastolisches Ca2+-Leck aus dem SR über den Ryanodin-Rezeptor 2 (RyR2) und eine Reduktion der SERCA2a-Aktivität (verminderte Rückaufnahme von Ca2+ in das SR) sind.At the level of the individual myocardial cells, heart failure leads to remodeling processes. These can affect, inter alia, the electromechanical coupling of the cells and their ionic balance as well as the signal cascades influencing them. A typical change here is a decrease in the Ca 2+ content of the sarcoplasmic reticulum (SR), with important mechanisms including an increased diastolic Ca 2+ leakage from the SR via the ryanodine receptor 2 (RyR2) and a reduction in the SERCA2a Activity (decreased recovery of Ca 2+ in the SR).
Der Begriff ”Sarkoplasmatisches Retikulum” oder ”SR” bezeichnet das im Herzmuskel dem endoplasmatischen Retikulum (ER) der Skelettmuskelfasern entsprechende subzelluläre Kompartiment. Es speichert Calciumionen. Diese werden beim Eintreffen eines elektrischen Impulses (Aktionspotential) in das Sarkoplasma (Cytoplasma der Muskelzellen) ausgeschüttet, diffundieren zwischen die Aktin- und Myosinfilamente der Muskelfibrillen und lösen das Ineinandergleiten der Filamente aus. Dadurch kommt es zur Kontraktion der Muskelfaser (Systole des Herzens). Anschließend werden die Calciumionen aktiv in das SR zurückgepumpt, wodurch die Herzmuskelzelle sich wieder entspannen kann (Diastole des Herzens) Das Sarkoplasmatische Retikulum dient somit der Regulation der Herzmuskelkontraktion.The term "sarcoplasmic reticulum" or "SR" refers to the subcellular compartment in the heart muscle corresponding to the endoplasmic reticulum (ER) of the skeletal muscle fibers. It stores calcium ions. These are released on the arrival of an electrical impulse (action potential) into the sarcoplasm (cytoplasm of the muscle cells), diffuse between the actin and myosin filaments of the muscle fibrils and trigger the sliding of the filaments. This causes contraction of the muscle fiber (systole of the heart). Subsequently, the calcium ions are actively pumped back into the SR, allowing the heart muscle cell to relax again (diastole of the heart). The sarcoplasmic reticulum thus serves to regulate cardiac muscle contraction.
Eine Verminderung des SR Ca2+-Gehalts wird als wichtiger Mechanismus für die verminderte systolische Ca2+-Freisetzung und damit eingeschränkte Kontraktilität bei Herzinsuffizienz angesehen. Zudem kann ein diastolisches Ca2+-Leck aus dem SR ebenso wie z. B. eine Vermehrung des späten Natriumeinstroms („late INa”, d. h. eines nach dem Spitzen-Na+-Strom weiter fortbestehenden Na+ Einstroms, der zur Na+ Überladung der Zelle führen kann) zu Erhöhung des freien diastolischen Ca2+ in den Kardiomyozyten führen und über diesen Mechanismus die diastolische Funktion des Herzens beeinträchtigen.Reduction of SR Ca 2+ content is considered to be an important mechanism for decreased systolic Ca 2+ release and thus reduced contractility in heart failure. In addition, a diastolic Ca 2+ leak from the SR as well as z. For example, an increase in late sodium inflow ("late I Na, " ie, Na + inflow continuing after the peak Na + current, which can lead to Na + overcharge of the cell) may increase the free diastolic Ca 2+ in the Kardiomyozyten lead and affect this mechanism, the diastolic function of the heart.
Diastolisches Ca2+-Leck stellt neben den erwähnten Effekten auch einen pro-arrhythmogenen Mechanismus dar, zumindest insoweit, als das leckende Ca2+ über den Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) nach extrazellulär eliminiert wird und dadurch zur Depolarisation der Zellmembran führen kann. Versuche, den diastolischen Ca2+-Verlust aus dem SR durch eine verstärkte SR Ca2+-Aufnahme „auszugleichen” wurden entsprechend auch mit einer erhöhten Herzrhythmusstörung-Neigung assoziiert, wie sie auch unter (insbes. (β1-)sympathikomimetischer Therapie mit der SR Ca2+-Beladung bei gleichzeitig eher vermehrtem SR Ca2+-Leck zu beobachten ist.Diastolic Ca 2+ leakage, in addition to the effects mentioned, also represents a pro-arrhythmogenic mechanism, at least to the extent that the leaking Ca 2+ is eliminated extracellularly via the Na + / Ca 2+ -exchange (NCX), thereby depolarizing the Ca 2+ Cell membrane can lead. Attempts to "balance" the diastolic Ca 2+ loss from the SR by an increased SR Ca 2+ uptake were also correspondingly associated with an increased cardiac arrhythmia as well as under (esp. (Β1-) sympathomimetic therapy with the SR Ca 2+ loading can be observed with a rather increased SR Ca 2+ leak.
Bei Herzinsuffizienz kann eine chronische Über-Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) festgestellt werden. Die CaMKII ist ein zentraler Regulator der elektromechanischen Kopplung in Kardiomyozyten und kann zudem Einfluss auf (hypertrophe) Genprogramme (insbes. durch HDAC-Phosphorylierung) haben. CaMKII kann das SR Ca2+-Leck ebenso wie den late INa induzieren. In Herzmuskelstreifen von Patienten mit Herzinsuffizienz (mit entsprechend vermehrter CaMKII) wurde eine Verbesserung der Kontraktilität und der Kraft-Frequenz-Beziehung durch CaMKII Inhibierung beschrieben. Als möglicher Mechanismus werden eine Reduzierung der RyR2 Phosphorylierung und somit ein reduziertes Ca2+-Leck angenommen. Der Nachweis hierüber kann über eine reduzierte Ca2+-Spark Frequenz und somit über das experimentell gemessene SR Ca2+-Leck erfolgen. (
Zudem wurde eine Rolle der CaMKII für die Apoptose (programmierter Zelltod) von Herzmuskelzellen beobachtet, dies u. a. auch im Kontext des Herzinfarkts.In addition, a role of CaMKII for apoptosis (programmed cell death) of cardiomyocytes was observed. a. also in the context of myocardial infarction.
Insgesamt legt der Stand der Technik eine zentrale Rolle zum einen des late INa, zum anderen des SR Ca2+-Lecks und der vermehrten Expression und Aktivierung von CaMKII für Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens nahe (siehe z. B.
Therapeutische AnsätzeTherapeutic approaches
Das therapeutische Potential sowohl einer Inhibition der CaMKII, als auch einer Inhibition des SR Ca2+-Lecks konnten in transgenen Tiermodellen sowie mittels experimenteller CaMKII-Inhibitoren (z. B. KN-62, KN-93, AIP) gezeigt werden (
Zwar kann die CaMKII downstream von der PKA (Proteinkinase A) aktiviert werden, so dass auch durch Betablocker eine gewisse Reduktion der CaMKII-Aktivität möglich wäre. Betablocker wirken jedoch auch auf andere Signalwege und haben hierdurch möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen und müssen wegen ihrer negativ inotropen Wirkung in der Regel langsam aufdosiert werden oder können deswegen oder wegen Nebenwirkungen sogar kontraindiziert sein. Neben Sympathikomimetika haben auch neuartige inotrope Medikamente wie der Ca2+-Sensitizer Levosimendan allein ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen gezeigt und sind alleine nicht als orale Dauermedikation verfügbar.Although the CaMKII downstream of the PKA (protein kinase A) can be activated, so that a certain reduction of CaMKII activity would be possible by beta-blockers. However, beta blockers also have an effect on other signaling pathways and thus may have undesirable side effects and, because of their negative inotropic effect, generally have to be slowly dosed up or may even be contraindicated because of side effects or even side effects. Besides sympathomimetic and novel inotropic drugs such as Ca 2+ alone indicates -Sensitizer levosimendan an increased risk of cardiac arrhythmias and alone are not available as an oral long-term medication.
Isoxazolderivateisoxazole
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, sowie die Herstellung derselben, sind aus
Ein Isoxazolderivat, (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (auch bekannt als Rimacalib oder SMP-114, CAS-Nummer 215174-50-8, IUPAC Name: N'-[3-[(1S)-1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-1,2-oxazol-5-yl]morpholin-4-carboximidamid) wurde als antirheumatisches Mittel (
In
In
In
Aufgabenstellungtask
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Wirkstoff bereit zu stellen, der bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens, verwendet werden kann.It is an object of the present invention to provide an active ingredient which can be used in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, especially selected from cardiac insufficiency, cardiac arrhythmias and hypertrophy of the heart.
Vorteilhafterweise soll der Wirkstoff dabei zusätzlich nicht oder nur wenige der Nebeneffekte und Kontraindikationen der oben beschriebenen und anderer bislang verwendeten Medikamente aufweisen. Zu diesen unerwünschten Nebeneffekten zählen insbesondere, aber nicht nur, ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen, Wirkung auf andere Signalwege, negativ inotrope Wirkung, langsame Aufdosierung, etc.Advantageously, the active ingredient should additionally have little or no of the side effects and contraindications of the above-described and other medicaments used hitherto. These unwanted side effects include, but are not limited to, an increased risk of cardiac arrhythmia, effect on other signaling pathways, negative inotropic effect, slow uptake, etc.
ZusammenfassungSummary
Die vorliegende Erfindung stellt ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel: 
R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und
=C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
- (1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert: (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxylrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein C1-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R14 und R15 jeweils unabhängig C1-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind; (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
- (2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR11, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind;
- (3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind:
(a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest;
(b') falls zusammengenommen, bilden sie mit
dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder (d') falls zusammengenommen, bilden sie mitdem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl, methoxy or ethoxy, or when taken together, form a methylene group; and
= C (NR 3 R 4 ) NR 5 R 6 is defined according to the following conditions (1), (2) or (3):
- (1) R 3 and R 4 are defined as in the following conditions (a) or (b), and R 5 and R 6 are defined as in the following conditions (c) or (d): (a) are each independent a hydrogen atom; a C 1-4 alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; phenyl; pyridyl; a pyrimidinyl radical; a pyridazinyl radical; a pyrazinyl radical; a tetrazolyl radical; a benzyl radical; a pyridylmethyl radical; a pyrimidinylmethyl radical; a pyridazinylmethyl radical; a pyrazinylmethyl radical; a tetrazolylmethyl radical; a hydroxyl group; a C 1-3 alkoxy radical or -NR 14 R 15 , wherein R 7 is a C 1-3 alkyl radical; R 8 and R 9 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl; R 10 is hydrogen, C 1-3 alkyl or - (CH 2 ) m OR 11 , wherein R 11 is hydrogen or C 1-3 alkyl, R 12 and R 13 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl or, when taken together with the nitrogen atom, are pyrrolidine, piperidine, azepane, morpholine or N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups; R 14 and R 15 are each independently C 1-3 alkyl, phenyl or pyridyl; n is 1 to 3 and m is 2 or 3; (b) when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, Nitrogen-containing, heterocyclic radical may be substituted with one or two substituents selected from C 1-6 alkyl, amino, hydroxyl, C 1-6 alkoxy and oxo; (c) each independently represents a hydrogen atom; a C 1-4 alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; a phenyl radical; a pyridyl radical; a pyridylmethyl radical; or a hydroxyl radical, wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , n and m are as defined above; (d) when taken together, form with the nitrogen atom a 5, 6 or 7-membered saturated, nitrogen-containing, heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, Nitrogen-containing heterocyclic group having one or two substituents selected from a C 1-6 alkyl group, an amino group, hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group and an oxo group, may be substituted;
- (2) when taken together, R 4 and R 5 with the two nitrogen atoms and the one carbon atom form a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic ring selected from hexahydropyrimidine and imidazolidine, where 5, 6 or 7 R1-membered, nitrogen-containing, heterocyclic group may be substituted with one or two substituents selected from a C 1-6 -alkoxy, an amino group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group and an oxo group; and R 3 and R 6 are independently hydrogen, C 1-3 alkyl, acetyl or - (CH 2 ) m -OR 11 , wherein m and R 11 are as defined above;
- (3) = C (NR 3 R 4) NR 5 R 6 is = C (NR 16 R 17) N = C (NH 2) NR 18 R 19, wherein R 16 and R 17 (as shown in the following conditions a ' ) or (b ') are defined; and R 18 and R 19 are defined as in the following conditions (c ') or (d'): (a ') each independently is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group; (b ') when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine; (c ') each independently is hydrogen, C 1-4 alkyl; or (d ') when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine.
Definitionendefinitions
Medizinische BegriffeMedical terms
Der Begriff ”Prophylaxe” umfasst Maßnahmen zur Verhütung und Vorbeugung von Krankheiten und zur Vermeidung von Krankheitsfolgen.The term "prophylaxis" includes measures to prevent and prevent disease and to prevent disease consequences.
Der Begriff ”Herzerkrankungen” umfasst alle Erkrankungen des Herzens. Umfasst sind also Koronare Herzkrankheit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, Erkrankungen der Herzklappen, Erkrankungen des Herzmuskels (Kardiomyopathien) und entzündliche Herzkrankheiten (Endokarditis, Myokarditis und Perikarditis). Der Begriff ”Herzerkrankungen” umfasst insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens. Insbesondere umfasst Herzinsuffizienz systolische oder diastolische Herzinsuffizienz. Herzrhythmusstörung umfasst supraventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern und ektope atriale Tachykardien sowie Sinusknotenerkrankungen, ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikuläre Tachykardien, und Erregungsbildungs- und Leitungssystemherzrhythmusstörung sowie bradykarde Rhythmusstörungen.The term "heart disease" includes all diseases of the heart. This includes coronary heart disease, cardiovascular diseases, heart failure, cardiac arrhythmia, hypertrophy of the heart, diseases of the heart valves, diseases of the heart muscle (cardiomyopathies) and inflammatory heart diseases (endocarditis, myocarditis and pericarditis). The term "heart disease" includes in particular heart failure, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart. In particular, heart failure includes systolic or diastolic heart failure. Cardiac arrhythmia includes supraventricular arrhythmias, particularly atrial fibrillation and ectopic atrial tachycardias, and sinus node disorders, ventricular arrhythmias, particularly ventricular tachycardias, and arousal and conduction heart rhythm disturbances, as well as bradycardial arrhythmias.
Der Begriff ”Herzinsuffizienz”, auch ”Myokardinsuffizienz” oder ”Herzmuskelschwäche”, bezeichnet das Unvermögen des Herzens, ein dem Bedarf des Gesamtorganismus angemessenes Herzzeitvolumen zu fördern, bzw. dies nur unter unphysiologisch erhöhten Füllungsdrücken zu leisten. Ursache können eine Vielzahl von Faktoren sein, beispielsweise Durchblutungsstörung oder Myokardinfarkt, arterieller Hypertonus, Herzklappenvitien, virale Infekte, toxische Substanzen (inkl. therapeutisch applizierter Pharmaka), Strahlung oder kongenitale Mutationen.The term "heart failure", also called "myocardial insufficiency" or "myocardial insufficiency", refers to the inability of the heart to promote a cardiac output commensurate with the needs of the whole organism or to do so only under unphysiologically increased filling pressures. Cause can be a variety of factors, such as circulatory disorder or myocardial infarction, arterial hypertension, heart valve veins, viral infections, toxic substances (including therapeutically applied drugs), radiation or congenital mutations.
Der Begriff ”Herzrhythmusstörung” auch ”Arrhythmie” bezeichnet eine Störung der normalen Herzschlagfolge. Dieser kann durch nicht regelrechte Vorgänge bei der Erregungsbildung bzw. -rückbildung und Erregungsausbreitung im Herzmuskel verursacht werden.The term "heart rhythm disorder", also called "arrhythmia" refers to a disorder of normal heartbeat episode. This can be caused by abnormal processes of arousal formation and regression and spread of cardiac output.
Der Begriff ”Hypertrophie des Herzens” bezeichnet eine Verdickung der Herzwand infolge Volumenzunahme der Herzmuskelzellen (Myokardhypertrophie) eines oder aller Herzabschnitte.The term "hypertrophy of the heart" refers to a thickening of the heart wall as a result of an increase in the volume of the myocardial cells (myocardial hypertrophy) of one or all of the heart sections.
Weiter Herzerkrankungen können die folgenden sein:
Herzerkrankungen, die mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind. Eine Bestimmung der Aktivität der CaMKII kann z. B. experimentell durch Western-Blot Untersuchung (Bestimmung von an Thr-286 autophosphorylierter CaMKII (z. B. mit Antikörper PA5-17755; Thermo Fisher Scientific) und Korrelation mit CaMKII-Expression (z. B. mit Antikörper A010-56AP; Badrilla) bzw. durch Untersuchung des Phosphorylierungsgrads von CaMKII-Phosphorylierungszielen an den CaMKII-abhängigen Phosphorylierungsstellen (z. B. Ser-2815 bzw Ser-2814 für den RyR2, Thr-17 für PLB) mittels Western-Blot oder anderer Methoden, durch CaMKII-Aktivitäts-Assays (z. B. radioaktive Substrat-Markierung im SignaTECT® Assay der Firma Promega). Eine übermäßige Aktivität ist beispielsweise bei einer um 120% erhöhten Autophosphorylierung der CaMKII oder vergleichbarer Zunahme der Phosphorylierung von CaMKII-Zielen anzunehmen wie zuletzt beschrieben (
Cardiac disorders associated with or caused by excessive activity of Ca 2+ / calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII). A determination of the activity of the CaMKII can, for. B. experimentally by Western blot analysis (determination of Thr-286 autophosphorylated CaMKII (eg with antibody PA5-17755, Thermo Fisher Scientific) and correlation with CaMKII expression (eg with antibody A010-56AP; Badrilla) resp by examining the degree of phosphorylation of CaMKII phosphorylation targets at the CaMKII-dependent phosphorylation sites (eg Ser-2815 or Ser-2814 for the RyR2, Thr-17 for PLB) by Western Blot or other methods, by CaMKII activity assays (z. B. radioactive substrate mark in SignaTECT ® assay from Promega). excessive activity is to be assumed, for example, at an elevated by 120% autophosphorylation of CaMKII or similar increase the phosphorylation of CaMKII targets as recently described (
Herzerkrankungen, die mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind. Der Begriff ”Ca2+-Leck” oder ”diastolisches Ca2+-Leck” bezeichnet den diastolischen Austritt von Calcium aus dem SR der Muskelzelle in das Zytosol. Eine Messung des SR Ca2+-Lecks ist experimentell z. B. mit Ca2+-sensitiven Fluoreszenzfarbstoffen und konfokaler Laserscan-Mikroskopie (u. a.;
Herzerkrankungen, die mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late INa) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind. Der Begriff ”später Natriumeinstrom” oder ”late INa” bezeichnet einen nach dem Spitzen-Na+-Strom weiter fortbestehenden Na+-Einstrom. Bei seiner Zunahme (z. B. unter pathologischen Bedingungen) trägt er zur Na+-Überladung der Zelle bei, dadurch (bedingt durch den zellulären Na+/Ca2+-Austausch) kann er gleichfalls zur zytosolischen Ca2+-Überladung beitragen. Der Late INa kann experimentell mittels Patch-Clamp Technik gemessen werden (u. a.
Der Begriff ”Wirkstoff” (Synonyme: Pharmakon, pharmazeutischer Wirkstoff, Pharmawirkstoff) bezeichnet vorliegend denjenigen Stoff in einem Arzneimittel, dem dessen arzneiliche Wirkung zugeschrieben wird. Meist wird der Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, gelegentlich aber auch ohne Hilfsstoffe, zum Arzneimittel verarbeitet. Beispiele von Wirkstoffen können Verbindungen sein, die sich ebenfalls zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens, eignen.The term "active ingredient" (synonyms: pharmacon, pharmaceutical active substance, active pharmaceutical ingredient) in the present case denotes that substance in a drug which is attributed to its medicinal action. In most cases, the drug is used in combination with one or more pharmaceutical excipients, but sometimes also without excipients. Examples of active ingredients may be compounds which are also suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, especially selected from cardiac insufficiency, cardiac arrhythmias and hypertrophy of the heart.
Der Begriff ”Calmodulin-abhängige Proteinkinase II”, ”CaM Kinase II” oder ”CaMKII” bezeichnet Serin/Threonin-spezifische Protein-Kinasen, welche durch den Ca2+/Calmodulin Komplex reguliert sind. Der Begriff ”Calmodulin” bezeichnet ein calciumbindendes Protein, das die Wirkungen von intrazellulärem Ca2+ vermittelt.The term "calmodulin-dependent protein kinase II", "CaM kinase II" or "CaMKII" refers to serine / threonine-specific protein kinases regulated by the Ca 2+ / calmodulin complex. The term "calmodulin" refers to a calcium-binding protein that mediates the effects of intracellular Ca 2+ .
Der Begriff ”Calcium Sparks” oder ”Ca2+-Sparks” bezeichnet Ca2+ Ausschüttungen aus dem SR, welche zu lokalen Erhöhungen der zytosolischen Ca2+-Konzentration führen. In Herzmuskelzellen entsteht ein Ca2+-Spark durch Aktivierung eines Clusters von Ryanodin Rezeptoren, welche die Freilassung von Ca2+ aus einer intrazellulären Organelle, dem Sarkoplasmatischen Retikulum verursachen. Zur Visualisierung von Ca2+-Sparks können Ca2+-sensible Farbstoffe verwendet werden, z. B. Fluo-4 für Mäusekardiomyozyten oder Fluo-3 für humane Kardiomyozyten. Die Messung erfolgt bei einer bestimmten Ca2+-Konzentration in der Messlösung, z. B. 2 mM Ca2+ in der Messlösung. Es kann ein konfokales Laser-Scanning Mikroskop wie z. B. das LSM-5 Pscal der Firma Zeiss verwendet werden. Mit dem Laser-Scanning Mikroskop können Fluoreszenzbilder im „Line-Scan” (Zeilen-Scan) Modus mit 512 Pixeln pro Zeile als Ausschnitt aus den jeweiligen Kardiomyozyten aufgezeichnet werden. Detailliert beschrieben ist dies in
Der Begriff ”inotrop” bezeichnet die Beeinflussung der Schlagstärke bzw. Kontraktionskraft (Inotropie) von Muskelgewebe, vornehmlich des Herzmuskels. Positiv inotrop bezeichnet eine steigernde, negativ inotrop eine herabsetzende Beeinflussung der Kontraktilität. Die positiv inotrope Wirkung steht grundsätzlich mit einer vermehrten systolischen Bereitstellung von Calcium-Ionen in der Muskelzelle und/oder Phosphorylierungsveränderungen der Myofilamente in Zusammenhang. Sie kann auf verschiedenen Mechanismen beruhen. Arzneistoffe, die die Inotropie beeinflussen werden als Inotropika bezeichnet. Eine Messung der Inotropie ist u. a. klinisch mittels Echokardiographie oder Herzkatheteruntersuchung möglich, experimentell u. a. durch Messung der systolischen Verkürzung isolierter Herzmuskelzellen durch deren Kontraktion oder der Messung der Kontraktionskraft von Herzmuskelstreifen-Präparaten bei elektrischer Stimulation. Weitere Verfahren zum Bestimmen der Inotropie sind dem Fachmann bekannt.The term "inotropic" refers to influencing the impact strength or force of contraction (inotropy) of muscle tissue, especially of the heart muscle. Positive inotropic refers to an increasing, negatively inotropic, a disabling influence on contractility. The positive inotropic effect is in principle associated with an increased systolic supply of calcium ions in the muscle cell and / or phosphorylation changes of the myofilaments. It can be based on different mechanisms. Drugs that affect inotropy are referred to as inotropics. A measurement of the inotropy is, inter alia, clinically possible by means of echocardiography or cardiac catheterization, experimentally inter alia by measuring the systolic shortening of isolated heart muscle cells by their contraction or the measurement of the contraction force of heart muscle strip preparations with electrical stimulation. Other methods for determining inotropy are known to those skilled in the art.
Der Begriff ”lusitrop” bezeichnet die Beeinflussung der Erschlaffungsgeschwindigkeit der Herzmuskulatur in der Diastole. Lusitropie bezeichnet die Beeinflussung der Fähigkeit der Herzmuskulatur (Myokard) zur schnellen und vollständigen Erschlaffung. Neben der Inotropie ist auch sie für die mechanische Pumpwirkung des Herzens wichtig. Unter positiver Lusitropie wird eine Steigerung der Relaxationsfähigkeit bzw. Relaxationsgeschwindigkeit, unter negativer Lusitropie die entsprechende Absenkung verstanden. Adrenalin und Noradrenalin haben positiv lusitrope Eigenschaften. Eine erhöhte Kalziumkonzentration in den Myozyten (z. B. durch Herzglykoside) steigert zwar die Inotropie, kann aber gleichzeitig eine negativ lusitrope Wirkung haben, da mehr Kalzium im Zytoplasma verbleibt. Ebenso kommt es durch verlangsamte Rückaufnahme von Ca2+ in das SR (z. B. durch verminderte Expression der SERCA2a bei Herzinsuffizienz) zu einer Abnahme der Lusitropie. Klinisch kann die Lusitropie u. a. mittels Echokardiographie (z. B. Specle-Tracking oder Messung der diastolischen Parameter wie E/E') oder Herzkatheteruntersuchung bestimmt werden. Experimentell kann sie u. a. durch Messung der Relaxationsgeschwidigkeit von isolierten Herzmuskelzellen oder Muskelstreifen-Präparaten und/oder deren diastolischer Entspannung untersucht werden.The term "lusitrop" refers to the influence of the speed of relaxation of the heart muscle in diastole. Lusitropy refers to influencing the ability of the heart muscle (myocardium) for rapid and complete relaxation. Besides inotropy, it is also important for the mechanical pumping action of the heart. Positive lusitropy is understood to mean an increase in the ability to relax or relax, while negative lusitropy is understood to mean the corresponding decrease. Epinephrine and norepinephrine have positive lusitropic properties. Although an increased calcium concentration in the myocytes (eg by cardiac glycosides) increases the inotropy, it can also have a negative lusitropic effect as more calcium remains in the cytoplasm. Likewise, a slower recovery of Ca 2+ into the SR (eg due to decreased expression of SERCA2a in heart failure) leads to a decrease in lusitropia. Clinically, the lusitropia can be determined, among other things, by means of echocardiography (eg, Specle-Tracking or measurement of diastolic parameters such as E / E ') or cardiac catheterization. It can be experimentally investigated, inter alia, by measuring the relaxation rate of isolated cardiac muscle cells or muscle strip preparations and / or their diastolic relaxation.
Der Begriff ”Bradykardie” bezeichnet eine Herzrhythmusstörung mit niedriger Herzfrequenz. Häufig wird damit in der Medizin ein Herzschlag unter 50 Schlägen pro Minute beim erwachsenen Menschen bezeichnet. Das Gegenteil von Bradykardie bezeichnet man als ”Tachykardie”: eine gesteigerte Pulsfrequenz von bis zu über 100 Schlägen pro Minute im Ruhezustand. Typischerweise wir die Herzfrequenz durch Elektrokardiographie (EKG) oder Messung des arteriellen Pulses bestimmt.The term "bradycardia" refers to a cardiac arrhythmia with a low heart rate. This is often referred to in medicine as a heartbeat below 50 beats per minute in adults. The opposite of bradycardia is called "tachycardia": an increased pulse rate of up to over 100 beats per minute at rest. Typically, we determine the heart rate by electrocardiography (ECG) or arterial pulse measurement.
Der Begriff ”chronotrop” bezeichnet die Beeinflussung der Schlagfrequenz des Herzens. Als Chronotropie wird die Einwirkung auf die Frequenz der Aktionspotentiale in Herzmuskelzellen und somit auf die Schlagfrequenz des Herzens bezeichnet. Die Frequenz der Impulsbildung in den Schrittmacherzellen z. B. des physiologischen Rhythmusgebers im Herzen, des Sinusknoten, ist im Wesentlichen abhängig von der Geschwindigkeit der Spontandepolarisation der Zellmembran in den Herzmuskelzellen, aber auch von Ca2+-Oszillationen des Sarkoplasmatischen Retikulums. Positiv chronotrop bezeichnet eine Steigerung der Herzfrequenz, negativ chronotrop eine Minderung der Herzfrequenz. Typischerweise wir die Herzfrequenz durch Elektrokardiographie (EKG) oder Messung des arteriellen Pulses bestimmt. Weitere Verfahren zur Messung der Chronotrophie sind dem Fachmann bekannt.The term "chronotropic" refers to influencing the heart rate of beat. Chronotropy is the effect on the frequency of the action potentials in heart muscle cells and thus on the beat rate of the heart. The frequency of pulse formation in the pacemaker cells z. B. the physiological Rhythmusgebers in the heart, the sinus node, is essentially dependent on the speed of spontaneous depolarization of the cell membrane in the heart muscle cells, but also of Ca 2+ oscillations of the sarcoplasmic reticulum. Positive chronotrop refers to an increase in the heart rate, negative chronotrop a reduction in heart rate. Typically, we determine the heart rate by electrocardiography (ECG) or arterial pulse measurement. Other methods of measuring chronotrophy are known to those skilled in the art.
Der Begriff ”dromotrop” bezeichnet die Beeinflussung der Leitungsgeschwindigkeit der Erregung im Herzmuskel. Als Dromotropie wird die Beeinflussung der Erregungsleitung des Herzens bezeichnet. Ein positiv dromotroper Effekt bezeichnet die Steigerung der Erregungsleitungsfähigkeit des Herzens, ein negative dromotroper Effekt eine Senkung der Erregungsleitungsfähigkeit des Herzens. Positive Dromotropie bedeutet, dass die Erregungsleitung beschleunigt wird. Dies wird durch einen erhöhten initialen Calcium-Einstrom in die AV-Knoten-Zellen bewirkt; hierdurch wird die Schwelle zum Erreichen des Aktionspotentials schneller erreicht und die Erregung kann damit schneller fortgeleitet werden. Negative Dromotropie bedeutet eine Verlangsamung der Erregungsleitung. Entsprechend kann die Dromotropie über die Messung des initialen Calcium-Einstroms in die AV-Knoten-Zellen bestimmt werden. Weitere Verfahren zum Bestimmen der Dromotropie sind dem Fachmann bekannt.The term "dromotropic" refers to the influence of the conduction velocity of the excitation in the heart muscle. Dromotropy refers to the influence of the excitation conduction of the heart. A positive dromotropic effect refers to an increase in cardiac conduction, a negative dromotropic effect to a decrease in cardiac conductance. Positive dromotropy means that the excitation is accelerated. This is caused by an increased initial calcium influx into the AV node cells; As a result, the threshold for reaching the action potential is reached faster and the excitement can thus be forwarded faster. Negative dromotropy means a slowing of the excitation line. Accordingly, dromotropy can be determined by measuring the initial calcium influx into the AV node cells. Other methods of determining dromotropy are known to those skilled in the art.
Der Begriff ”bathmotrop” bezeichnet eine Veränderung der Reizschwelle des Herzens. Als Bathmotropie wird die Beeinflussung der Erregungsschwelle oder der Erregbarkeit des Herzens bezeichnet. Unter Erregungssschwelle wird in der Physiologie die kleinste Stromstärke oder Spannung verstanden, die zur Auslösung eines Aktionspotenzials einer elektrisch erregbaren Zelle führt. Die Erregungsschwelle wird endogen vor allem durch das vegetative Nervensystem, zirkulierende Hormone und die Ionenkonzentrationen intra- und extrazellulär reguliert und kann medikamentös durch Arzneistoffe beeinflusst werden. Positive bathmotrope Substanzen wie Adrenalin, Noradrenalin und Herzglykoside senken die Erregungsschwelle, währenddessen negativ bathmotrope Substanzen wie Acetylcholin und Lidocain die Erregungsschwelle erhöhen. Ein positiv bathmotroper Effekt bezeichnet die Herabsetzung der Reizschwelle und Steigerung der Erregbarkeit, ein negativ bathmotroper Effekt eine Heraufsetzung der Reizschwelle und Minderung der Erregbarkeit. Beispielsweise kann die Bathmotrophie über die Bestimmung der kleinsten Stromstärke oder Spannung, die zur Auslösung eines Aktionspotenzials einer Herzzelle führt, gemessen werden. Weitere Verfahren zum Messen der Bathmotrophie sind dem Fachmann bekannt.The term "bathmotropic" refers to a change in the threshold of the heart. Bathmotropy refers to the influence on the excitation threshold or the excitability of the heart. Under threshold of excitation in physiology the smallest current or voltage is understood, which leads to the triggering of an action potential of an electrically excitable cell. The excitation threshold is endogenously regulated mainly by the autonomic nervous system, circulating hormones and ion concentrations intra- and extracellular and can be medically influenced by drugs. Positive bathmotropic substances such as adrenaline, norepinephrine and cardiac glycosides lower the excitation threshold, while negative bathmotropic substances such as acetylcholine and lidocaine increase the excitation threshold. A positive bathmotropic effect refers to the lowering of the stimulus threshold and increase of the excitability, a negative bathmotropic effect an increase of the irritation threshold and reduction of the excitability. For example, bath mototrophy can be measured by determining the minimum current or voltage that will trigger a potential action of a cardiac cell. Other methods for measuring bath mototrophy are known to those skilled in the art.
Der Begriff ”Antiarrhythmika” bezeichnet antiarrhythmisch wirksame Substanzen, z. B. β-Blocker, Amiordaron, Dronedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Vernakalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid. Eingeteilt werden diese in 4 Klassen: I (Natriumkanalblocker), II (Betablocker), III (Kaliumkanalblocker), und IV (Calciumkanalblocker). In die Klasse I werden insbesondere eingeteilt: Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Procainamid, Disopyramid. In die Klasse II werden insbesondere eingeteilt: Betablocker. In die Klasse III werden insbesondere eingeteilt: Amiodaron, Dronedaron, Sotalol, Vernakalant, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium. In die Klasse IV werden insbesondere eingeteilt:, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil. The term "antiarrhythmics" refers to antiarrhythmic drugs, eg. Β-blockers, amiordarone, dronedarone, sotalol, flecainide, ajmaline, ajmacilin, prajmaline, vernakalant, propafenone, quinidine, mexiletine, dofetilide, ibutilide, verapamil, diltiazem, bretylium, gallopamil, procainamide and disopyramide. These are divided into 4 classes: I (sodium channel blocker), II (beta blocker), III (potassium channel blocker), and IV (calcium channel blocker). In particular, class I includes flecainide, ajmaline, ajmacilin, prajmaline, propafenone, quinidine, mexiletine, procainamide, disopyramide. In particular, class II is classified as beta blocker. In particular, class III is classified as: amiodarone, dronedarone, sotalol, vernakalant, dofetilide, ibutilide, bretylium. In particular, Class IV is divided into: verapamil, diltiazem, gallopamil.
Der Begriff ”Katecholamin”, auch Catecholamin oder Brenzcatechinamin, bezeichnet eine Klasse von körpereigenen und künstlichen Stoffen, die an den sympathischen Alpha- und Beta-Rezeptoren des Herz-Kreislaufsystems eine anregende Wirkung haben. Somit fungieren Katecholamin als Hormone, die pharmazeutisch zu den Sympathomimetika zählen. Sie sind alle chemisch ähnlich aufgebaut (sie alle sind Derivate des 1,2-Dihydroxybenzols, englisch Catechol, ferner Phenylethylamin mit Catechol als Ortho-Diphenolfunktion in 3,4-Position). Katecholamine und Sympathomimetika umfassen die Hormone Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und die Arzneistoffe Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Reproterol, Terbutalin und Fenoterol sowie deren Derivate.The term "catecholamine", also called catecholamine or catecholamine, refers to a class of endogenous and artificial substances that have a stimulating effect on the sympathetic alpha and beta receptors of the cardiovascular system. Thus, catecholamines act as hormones that pharmaceutically belong to the sympathomimetics. They are all chemically similar (they are all derivatives of 1,2-dihydroxybenzene, English catechol, also phenylethylamine with catechol as ortho-diphenol in the 3,4-position). Catecholamines and sympathomimetics include the hormones epinephrine, norepinephrine and dopamine and the drugs isoprenaline, dobutamine, dopexamine, etilefrine, orciprenaline, reproterol, terbutaline and fenoterol and their derivatives.
Der Begriff ”AT1-Antagonisten” bezeichnet Arzneistoffe, die als spezifische Hemmstoffe am Subtyp 1 des Angiotensin II-Rezeptors wirken. AT1-Antagonisten werden zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Einige besitzen zudem Zulassungen für die chronische Herzinsuffizienz (Valsartan, Candesartan, Losartan), den Zustand nach Herzinfarkt (Valsartan) und die diabetische Nephropathie (im Rahmen der Hypertoniebehandlung – Losartan, Irbesartan).The term "AT 1 antagonists" refers to drugs that act as specific inhibitors on
AT1-Antagonisten umfassen insbesondere Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan.AT 1 antagonists include in particular azilsartan, candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan.
Der Begriff ”Phosphodiesterase-Hemmer”, auch PDE-Hemmer bezeichnet Arzneimittel, die Enzyme aus der Gruppe der Phosphodiesterasen hemmen. Phosphodiesterase-3-Hemmer sind eine Untergruppe von Medikamenten aus der Gruppe der Phosphodiesterase-Hemmer, die zugelassen sind zur Therapie der akuten Herzinsuffizienz bei unzureichendem Ansprechen von Katecholaminen. Von Phosphodiesterase-Hemmern umfasste und zugelassene Arzneistoffe sind Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon.The term "phosphodiesterase inhibitor", also called PDE inhibitor drugs that inhibit enzymes from the group of phosphodiesterases. Phosphodiesterase-3 inhibitors are a subgroup of phosphodiesterase-inhibitor drugs approved for the treatment of acute heart failure with inadequate catecholamine response. Pharmaceutical agents encompassed and approved by phosphodiesterase inhibitors include amrinone, cilostazol, milrinone and enoximone.
Der Begriff ”Ca2+-Sensitizer” bezeichnet Substanzen, die die Sensitivität der myokardialen Kontraktions-Proteine für Calcium verbessern, z. B. Levosimendan.The term "Ca 2+ sensitizer" refers to substances that enhance the sensitivity of calcium myocardial contraction proteins, e.g. Eg levosimendan.
Der Begriff ”Herzwirksame Glykoside” oder ”Digitalis” bezeichnet eine Gruppe von Wirkstoffen, die die Na+/K+-ATPase hemmen und dadurch in der Lage sind, auf das Herz eine die Schlagkraft steigernde (positiv inotrope) und begrenzt auch die Herzfrequenz senkende (bradykardisierende) Wirkung zu entfalten. Chemisch sind diese Wirkstoffe dadurch charakterisiert, dass sie drei in der Natur selten vorkommende Desoxyzucker enthalten, die glykosidisch an ein Sterdid-Derivat (oder Derivate des Gonans) gebunden sind. Herzwirksame Glykoside umfassen Digoxin, Digitoxin, Beta-Acetyldigoxin und Metildigoxin. Neben der kontraktilitätssteigenden Wirkung wurde auch eine das sympathischen Nervensystem modulierende Wirkung dieser Substanzen gezeigt. Zudem werden sie zur Kontrolle der Herzfrequenz bei supraventrikulären Tachykardien eingesetzt.The term "cardiac-active glycosides" or "digitalis" refers to a group of agents that inhibit the Na + / K + -ATPase and thereby are able to provide the heart with an impact-enhancing (positive inotropic) and also heart rate-limiting (bradycardic) effect unfold. Chemically, these agents are characterized by containing three naturally occurring deoxysugars glycosidically linked to a sterol derivative (or derivatives of gonan). Cardiac glycosides include digoxin, digitoxin, beta-acetyldigoxin and metildigoxin. In addition to the contractility-increasing effect, a modulating the sympathetic nervous system effect of these substances was shown. In addition, they are used to control the heart rate in supraventricular tachycardias.
Der Begriff ”ACE-Hemmer” bezeichnet Arzneistoffe, die insbesondere in der Therapie des Bluthochdruckes (Hypertonie) und der chronischen Herzinsuffizienz Anwendung finden. Sie sind Hemmstoffe (Inhibitoren) des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (Angiotensin Converting Enzyme), das ein Teil einer Blutdruck regulierenden und Fibrose-fördernden Kaskade ist (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System). ACE-Hemmer umfassen Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril. Sie werden zudem eingesetzt zur Reduktion abträglicher Hormon-Effekte auf das Herz.The term "ACE inhibitor" refers to drugs that are used in particular in the treatment of high blood pressure (hypertension) and chronic heart failure. They are inhibitors of the angiotensin converting enzyme that is part of a blood pressure regulating and fibrosis-promoting cascade (renin-angiotensin-aldosterone system). ACE inhibitors include captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, zofenopril, benazepril, imidapril, trandolapril, fosinopril and ramipril. They are also used to reduce detrimental hormone effects on the heart.
Der Begriff ”Betablocker”, auch Beta-Rezeptorenblocker, β-Blocker oder Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, bezeichnet eine Reihe ähnlich wirkender Arzneistoffe, die im Körper β-Adrenozeptoren blockieren und so den β-adrenerg vermittelten Anteil der Wirkung des „Stresshormons” Adrenalin und von Noradrenalin hemmen. Die wichtigsten Wirkungen von Betablockern sind die Senkung der Ruheherzfrequenz und des Blutdrucks, weshalb sie bei der medikamentösen Therapie vieler Krankheiten, insbesondere von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Koronarer Herzkrankheit, eingesetzt werden, zudem haben sie negative inotrope Wirkung. Betablocker umfassen Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol.The term "beta-blocker", also beta-receptor blocker, beta-blocker or beta-adrenoceptor antagonist, refers to a series of similar drugs that block β-adrenoceptors in the body and thus the beta-adrenergically mediated portion of the "stress hormone" epinephrine and inhibit norepinephrine. The main effects of beta-blockers are lowering the resting heart rate and blood pressure, which is why they are used in the drug therapy of many diseases, in particular high blood pressure, heart failure and coronary heart disease, and they have a negative inotropic effect. Beta-blockers include atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol, esmolol, betaxolol, acebutolol, celiprolol, propranolol, bupranolol, timolol, carvedilol, sotalol, nadolol, pindolol, oxprenolol, alprenolol.
Der Begriff ”Aldosteron-Antagonist” bezeichnet Wirkstoffe, die über eine Blockade an Aldosteron-Rezeptoren die Wirkung des Sterdidhormons Aldosteron aus der Nebennierenrinde hemmen. Sie werden als Diuretikum eingesetzt, aber auch zur Reduktion abträglicher Hormon-Effekte auf das Herz. Aldosteron-Antagonisten umfassen Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon. The term "aldosterone antagonist" refers to drugs that inhibit the action of aldosterone from the adrenal cortex via a blockade of aldosterone receptors. They are used as a diuretic, but also to reduce detrimental hormone effects on the heart. Aldosterone antagonists include potassium canrenoate, spironolactone and eplerenone.
Chemische BegriffeChemical terms
Der Begriff ”pharmazeutisch verträgliches Salz” ist hier zu verstehen wie im Fachgebiet bekannt. Insbesondere kann der Begriff ”pharmazeutisch verträgliches Salz” Säureadditionssalze und Baseadditionssalze umfassen. Die Säureadditionssalze schließen, zum Beispiel, Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrdiodat, Nitrat, Phosphat, etc.; und Salze mit organischen Säuren, wie Citrat, Oxalat, Acetat, Format, Propionat, Benzoat, Trifluoracetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Aspartat, Glutamat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Camphorsulfonat, etc. ein. Die Baseadditionssalze schließen Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz, Ammoniumsalz, etc.; und Salze mit organischen Basen, wie Triethylammoniumsalz, Triethanolammoniumsalz, Pyridiniumsalz, Diisopropylammoniumsalz, etc. ein.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" is to be understood as known in the art. In particular, the term "pharmaceutically acceptable salt" may include acid addition salts and base addition salts. The acid addition salts include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrateiodate, nitrate, phosphate, etc .; and salts with organic acids such as citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, aspartate, glutamate, methanesulfonate, benzenesulfonate, camphorsulfonate, etc. The base addition salts include salts with inorganic bases such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, etc .; and salts with organic bases such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt, diisopropylammonium salt, etc.
Der Begriff ”C1-3-Alkyl” oder ”C1-3-Alkylrest” umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl und 1-Methylethyl.The term "C 1-3 -alkyl" or "C 1-3 -alkyl radical" includes in particular methyl, ethyl, propyl and 1-methylethyl.
Der Begriff ”C1-3-Alkoxyrest” umfasst insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy und 2-Propoxy.The term "C 1-3 alkoxy" includes in particular methoxy, ethoxy, propoxy and 2-propoxy.
Der Begriff ”C1-4-Alkyl” oder ”C1-4-Alkylrest” umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-1-Propyl und 1,1-Dimethylethyl.The term "C 1-4 -alkyl" or "C 1-4 -alkyl" includes in particular methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-1-propyl and 1,1-dimethylethyl ,
Der Begriff ”C1-6-Alkylrest” umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-1-Propyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und 3,3-dimethylbutyl.The term "C 1-6 -alkyl radical" includes in particular methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-1-propyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl and 3,3-dimethylbutyl.
Der Begriff ”C1-6-Alkoxyrest” umfasst insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, 1,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, etc.The term "C 1-6 alkoxy" includes in particular methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentoxy, hexoxy, etc.
Kurze Beschreibung der ZeichnungenBrief description of the drawings
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel: 
R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und
=C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
- (1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert: (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein C1-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R14 und R15 jeweils unabhängig C1-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind; (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
- (2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR11, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind;
- (3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind:
(a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest;
(b') falls zusammengenommen, bilden sie mit
dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder (d') falls zusammengenommen, bilden sie mitdem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl, methoxy or ethoxy, or when taken together, form a methylene group; and
= C (NR 3 R 4 ) NR 5 R 6 is defined according to the following conditions (1), (2) or (3):
- (1) R 3 and R 4 are defined as in the following conditions (a) or (b), and R 5 and R 6 are defined as in the following conditions (c) or (d): (a) are each independent a hydrogen atom; a C 1-4 alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; phenyl; pyridyl; a pyrimidinyl radical; a pyridazinyl radical; a pyrazinyl radical; a tetrazolyl radical; a benzyl radical; a pyridylmethyl radical; a pyrimidinylmethyl radical; a pyridazinylmethyl radical; a pyrazinylmethyl radical; a tetrazolylmethyl radical; a hydroxy radical; a C 1-3 alkoxy radical or -NR 14 R 15 , wherein R 7 is a C 1-3 alkyl radical; R 8 and R 9 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl; R 10 is hydrogen, C 1-3 alkyl or - (CH 2 ) m OR 11 , wherein R 11 is hydrogen or C 1-3 alkyl, R 12 and R 13 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl or, if with the nitrogen atom taken together, are pyrrolidine, piperidine, azepane, morpholine or N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups; R 14 and R 15 are each independently C 1-3 alkyl, phenyl or pyridyl; n is 1 to 3 and m is 2 or 3; (b) when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, Nitrogen-containing heterocyclic group having one or two substituents selected from a C 1-6 alkyl group, an amino group, hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group and an oxo group, may be substituted; (c) each independently represents a hydrogen atom; a C 1-4 alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; a phenyl radical; a pyridyl radical; a pyridylmethyl radical; or a hydroxyl radical, wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , n and m are as defined above; (d) when taken together, form with the nitrogen atom a 5, 6 or 7-membered saturated, nitrogen-containing, heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, Nitrogen-containing heterocyclic group having one or two substituents selected from a C 1-6 alkyl group, an amino group, hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group and an oxo group, may be substituted;
- (2) when taken together, R 4 and R 5 with the two nitrogen atoms and the one carbon atom form a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic ring selected from hexahydropyrimidine and imidazolidine, where 5, 6 or 7 R1-membered, nitrogen-containing, heterocyclic group may be substituted with one or two substituents selected from a C 1-6 -alkoxy, an amino group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group and an oxo group; and R 3 and R 6 are independently hydrogen, C 1-3 alkyl, acetyl or - (CH 2 ) m -OR 11 , wherein m and R 11 are as defined above;
- (3) = C (NR 3 R 4) NR 5 R 6 is = C (NR 16 R 17) N = C (NH 2) NR 18 R 19, wherein R 16 and R 17 (as shown in the following conditions a ' ) or (b ') are defined; and R 18 and R 19 are defined as in the following conditions (c ') or (d'): (a ') each independently is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group; (b ') when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine; (c ') each independently is hydrogen, C 1-4 alkyl; or (d ') when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.In particular, the present invention relates to the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörung.In particular, the present invention further relates to the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac arrhythmia.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertrophie des Herzens.The present invention more particularly relates to the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the treatment and / or prophylaxis of hypertrophy of the heart.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel: 
- (1'') R22 und R23 sind wie in den folgenden Bedingungen (a'''), (b''') oder (c''') definiert, und R24 und R25 sind wie in den folgenden Bedingungen (d'''), (e''') oder (f''') definiert: (a''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b''') einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie in Gegenstand 1 definiert sind; (c''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (d''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (e''') einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind; (f''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann;
- (2'') =C(NR22R23)NR24R25 ist wobei R26 ein C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR27 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R27 ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet;
- (3'') =C(NR22R23)NR24R25 ist =C(NR28R29)N=C(NH2)NR30R31, wobei R28 und R29 wie in den folgenden Bedingungen (a'''') oder (b'''') definiert sind; und R30 und R31 wie in den folgenden Bedingungen (c'''') oder (d'''') definiert sind; (a'''') jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (c'''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (d'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
- (1 '') R 22 and R 23 are defined as in the following conditions (a '''),(b''') or (c '''), and R 24 and R 25 are as in the following conditions (d '''),(e''') or (f ''') defines: (a''') each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl radical; (b ''') one of them represents a hydrogen atom and the other - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; or - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 , wherein n, m, R 7 , R 10 , R 12 and R 13 are as defined in item 1; (c ''') taken together, form, with the nitrogen atom, pyrrolidine, morpholine, thiamorpholine, piperazine which is substituted in the 4-position by a C 1-3 -alkyl radical, piperidine which is in the 4-position with a C 1 3 alkoxy may be substituted, each of which may be substituted with one or two methyl groups; (d ''') each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; (e ''') one of them represents a hydrogen atom and the other - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; or - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 , wherein n, m, R 7 , R 10 , R 12 and R 13 are as defined above; (f ''') when taken together form, with the nitrogen atom, pyrrolidine, morpholine, thiamorpholine, piperazine which is substituted in the 4-position by an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, piperidine which is in the 4-position with a C 1 3- alkoxy, each of which may be substituted with one or two methyl groups;
- (2 '') = C (NR 22 R 23 ) NR 24 R 25 wherein R 26 is C 1-3 alkyl, acetyl or - (CH 2 ) m -OR 27 , wherein m is as defined above and R 27 is hydrogen or C 1-3 alkyl;
- (3 '') = C (NR 22 R 23 ) NR 24 R 25 is = C (NR 28 R 29 ) N = C (NH 2 ) NR 30 R 31 , where R 28 and R 29 are as in the following conditions ( a '''') or (b '''') are defined; and R 30 and R 31 are defined as in the following conditions (c '''') or (d ''''); (a '''') each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; (b '''') taken together, form with the nitrogen atom pyrrolidine or morpholine, each of which may be substituted by one or two methyl groups; (c '''') each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; (d '''') taken together, they form with the nitrogen atom pyrrolidine or morpholine, which may each be substituted by one or two methyl groups.
Insbesondere ist das Isoxazolderival oder das pharmazeutisch verträgliches Salz davon eine Verbindung der Formel: 
- (1''') R34 und R35 sind beide Wasserstoffatome; und R32 und R33 sind wie in den folgenden Bedingungen (aV), (bV) oder (cV) definiert:
(aV) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest;
(bV) einer von R32 und R33 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist (CH2)n-CO2R7, wobei n und R7 wie in
Anspruch 1 definiert sind; -(CH2)m-OR36, wobei m 2oder 3 ist und R36 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehenddefiniert ist und R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein C1-3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (cV) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; - (2''') =C(NR32R33)NR34R35 ist wobei R39 ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist;
- (3''') falls zusammengenommen, bilden R32 und R33 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R34 und R35 Aminomorpholin-4-yl-methylen.
- (1 ''') R 34 and R 35 are both hydrogen atoms; and R 32 and R 33 are defined as in the following conditions (a V ), (b V ) or (c V ): (a V ) each independently represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group; (b V ) one of R 32 and R 33 is a hydrogen atom and the other is (CH 2 ) n -CO 2 R 7 , wherein n and R 7 are as defined in
claim 1; - (CH 2 ) m -OR 36 , wherein m is 2 or 3 and R 36 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl radical, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl; or - (CH 2 ) m -NR 37 R 38 wherein m is as defined above and R 37 and R 38 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl, or when taken together with the nitrogen pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups; (c V ) taken together, form with the nitrogen atom pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups; - (2 ''') = C (NR 32 R 33 ) NR 34 R 35 wherein R 39 is a C 1-3 alkyl radical, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl;
- (3 ''') taken together, R 32 and R 33 together with the nitrogen atom form morpholine; and when taken together, R 34 and R 35 form aminomorpholin-4-yl-methylene.
Insbesondere ist hierin die Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens von den folgenden Verbindungen offenbart:
({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
[{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methylpiperazin-1-yl)-methyl]-amin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}morpholin-4-yl-methyl)-amin;
[{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
(3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
(3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methylethyl)-phenyl]-phenyl-methan; und
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin.In particular, the use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease selected from the group consisting of cardiac insufficiency, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart is disclosed herein by the following compounds:
( {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine
({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperazin-1-yl) methyl] -amine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine;
({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine;
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] -amine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine ;
({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} morpholin-4-yl-methyl) -amine;
[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperazin-1-yl) methyl] -amine;
(3- {1- [5- (Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine;
(3- {1- [5- (Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methylethyl) -phenyl] -phenyl-methane; and
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine.
Weitere Verbindungen können sein:
({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N'-[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-yl]-N,N-dimethyl-guanidin;
N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl-vinyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
{[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-ylimino]-piperidin-1-yl-methyl}-amin;
({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
(3-{1-[5-(Amino-piperidin-1-yl-methylene-amino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
N-Benzyl-N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N-(2-Amino-ethyl)-N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
[{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
((2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
[{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
((4-Amino-piperidin-1-yl)-{3-[1-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
((3,5-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-Fluor-bipheny1-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-Fluor-bipheny1-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin)-acetamid;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-N''-phenyl-guanidin;
N''-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
(Di-piperidin-1-yl-methylene)-{3-[1-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
(Di-morpholin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
(Di-piperazin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-amin;
2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamino}-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ol;
{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-(5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-amin;
1-(Amino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl 3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-y}-guanidino)-N,N-dimethylpropionamid;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperldin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-9-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
N-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylene]-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-(3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-2-yl-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-4-yl-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyrimidin-2-yl-guanidin;
N-{3-[1-(-2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(1H-tetrazol-5-yl)-guanidin;
[{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(1-oxo-[1,4]thiazinan-4-yl)-methyl]-amin;
((1,1-Dioxo-[1,4]thiazinan-4-yl)-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N-Ethyl-N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin;
[{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
[{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
1-(Amino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
1-(Amino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
1-(Amino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
[{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl (N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
Ethyl 3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethylpropionamid;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylirnino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
N-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
[({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-ylmethyl]-amin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
N''-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
(Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[1-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin
[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylene]-(3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N-Ethyl-N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin
({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
[{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
1{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
[{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
N-(3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl (N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
Ethyl 3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin0)-N,N-dimethyl-acetamid;
3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin0)-N,N-dimethylpropionamid;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin:
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
N-({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
[({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-yl-methyl]amin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
N''-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
(Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylene]-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N'-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',Nil-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N-Ethyl-N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin;
({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
[{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
[{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-I-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethy1]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
[{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl (N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetate;
Ethyl 3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionate;
2-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin0)-N,N-dimethyl-acetamide;
3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin0)-N,N-dimethylpropionamide;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-(3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
N-({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
[({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-ylmethyl]-amin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
N''-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
(Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylene]-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl)-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-ethyl-guanidin;
N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin;
(3-{1-[5-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Amin0-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenemain0]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Amino-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
[3-(1-{5-[Amino-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Amino-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
(3-{1-(5-(Amino-[1,4]thiazinan-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl (N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
Ethyl 3-(N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
3-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-dimethylamino-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxyl-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
N-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methyl-guanidin;
N'-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-dimethylamino-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
[3-(1-{5-[(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-morpholin-4-yl-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
N''-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
(3-{1-[5-(di-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl},-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxaxol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-ethyl-guanidin;
N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin;
(3-{1-[5-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
(3-{1-[5-(Amino-piperidin-1-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-(Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyleneamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl)-phenylmethanon;
[3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Amino-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenylmethanon;
1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
[3-(1-{5-[Amino-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Amino-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenylmethanon;
(3-{1-[5-(Amino-[1,4]thiazinan-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
Ethyl (N'-{3-[1-{3-benzoyl-phenyl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
Ethyl 3-(N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
2-(N'-(3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
3-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethylpropionamid;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-dimethylamino-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin:
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
N-(3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-(3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(3-Benzoyl-phyenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolin-4-on;
N-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
N'-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-dimethylamino-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
[3-(1-{5-[(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-morpholin-4-yl-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
N''-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-rnethyl-ethyl]-isoxazol-5-yl }-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
(3-{1-[5-(Di-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
[3-(1-{5-[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phehyl-methanon;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
({3-[1-Ethoxy-1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
(3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-ethoxy-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
({3-[(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-dimethoxymethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
([3-(1-Biphenyl-4-yl-vinyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin;
({3-[1-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
(Morpholin-4-yl-{3-[1-(6-phenyl-pyridazin-3-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
(Morpholin-4-yl-{3-[1-(5-phenyl-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
(Morpholin-4-yl-{3-[1-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
{Morpholin-4-yl-[3-(1-quinolin-6-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-methyl}-amin;
N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-3-ylmethyl-guanidin.Other connections can be:
({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine
N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine;
N '- [3- (2-Fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-5-yl] -N, N-dimethyl-guanidine;
N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl-vinyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine;
N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine;
({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine;
{[3- (2-Fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-5-ylimino] -piperidin-1-ylmethyl} -amine;
({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazol-5-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine;
(3- {1- [5- (Amino-piperidin-1-yl-methylene-amino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
N-benzyl-N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
N- (2-Amino-ethyl) -N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperidin-1-yl) methyl] -amine;
((2,6-dimethyl-piperidin-1-yl) - {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methoxy-piperidin-1-yl) methyl] -amine;
((4-amino-piperidin-1-yl) - {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
((3,5-dimethyl-morpholin-4-yl) - {3- [1- (2-fluoro-bipheny1-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) - {3- [1- (2-fluoro-bipheny1-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
2- (N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine) -acetamide;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''-dimethyl-guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl-N '' - phenyl-guanidine;
N '' - {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine;
(Di-piperidin-1-yl-methylene) - {3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine;
(Di-morpholin-4-yl-methylene) - {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine;
(Di-piperazin-4-yl-methylene) - {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine;
(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) - {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine;
{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} - (1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) -amine;
2- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylamino} -1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ol;
{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} - (5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) - amine;
1- (amino- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-2-one;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-oxo-propyl) -guanidine;
Ethyl 3- (N '- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionate;
2- (N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide;
3- (N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-y} -guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-hydroxy-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-piperldin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl] -guanidine;
2- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-9-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
N - ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methylguanidine;
N '- (dimethylamino {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -N, N-dimethyl-guanidine;
[Bis (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylene] - {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine;
N- (3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl) -N ', N''- bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis [2- (2-hydroxy-ethoxy) - ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-pyridin-2-yl-guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-pyridin-4-yl-guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-pyrimidin-2-yl-guanidine;
N- {3- [1 - (- 2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (1H-tetrazol-5-yl) guanidine;
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (1-oxo- [1,4] thiazinan-4-yl) methyl] amine ;
((1,1-Dioxo- [1,4] thiazinan-4-yl) - {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) amine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl-guanidine;
N-ethyl-N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
N, N-diethyl-N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -pyrrolidin-1-yl-methyl) -amine;
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperazin-1-yl) methyl] -amine;
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperidin-1-yl) methyl] -amine;
((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) - {3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
1- (amino- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-one;
1- (amino- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-2-one;
1- (amino- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-ol;
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methoxy-piperidin-1-yl) methyl] -amine;
({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} - [1,4] thiazinan-4-yl-methyl) -amine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-oxo-propyl) -guanidine;
Ethyl (N '- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -acetate;
Ethyl 3- (N '- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionate;
2- (N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide;
3- (N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-hydroxy-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-methoxy-ethyl) -guanidine;
N- (2-dimethylamino-ethyl) -N '- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) - ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine ;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine ;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl] -guanidine ;
2- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylirnino} -1-methyl-imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
N - ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methylguanidine;
N '- (dimethylamino {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -N, N-dimethyl-guanidine;
[({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methylimino) -morpholin-4-ylmethyl] -amine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''-dimethyl-guanidine;
N '' - {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine;
(Di-morpholin-4-yl-methylene) - {3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine
[Bis (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylene] - (3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} - amine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-morpholin-4-yl- ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine ;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis [2- (2-hydroxy ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl-guanidine;
N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine;
N-ethyl-N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
N, N-diethyl-N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -pyrrolidin-1-yl-methyl) -amine
({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine;
[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperazin-1-yl) methyl] -amine;
1 {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperidin-1-yl) methyl] -amine;
((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) - {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
1- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-one;
1- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-2-one;
1- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-ol;
[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methoxy-piperidin-1-yl) methyl] -amine;
({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} - [1,4] thiazinan-4-yl-methyl) -amine;
N- (3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl) -N '- (2-oxo-propyl) -guanidine;
Ethyl (N '- {3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -acetate;
Ethyl 3- (N '- {3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionate;
2- (N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidin0) -N, N-dimethyl-acetamide;
3- (N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidin0) -N, N-dimethyl-propionamide;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine:
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-hydroxy-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-methoxy-ethyl) -guanidine;
N- (2-dimethylamino-ethyl) -N '- {3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl ] guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl] -guanidine;
2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1-methyl-imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
N - ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methylguanidine;
N '- (dimethylamino {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -N, N-dimethyl-guanidine;
[({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methylimino) -morpholin-4-yl-methyl] amine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''-dimethyl-guanidine;
N '' - {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine;
(Di-morpholin-4-yl-methylene) - {3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine;
[Bis (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylene] - {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N'-bis- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', Nile-bis- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl ] guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl-guanidine;
N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine;
N-ethyl-N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
N, N-diethyl-N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -pyrrolidin-1-yl-methyl) -amine;
({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine;
({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine;
[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperazin-1-yl) methyl] -amine;
[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -I-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methyl-piperidin-1-yl) methyl] -amine;
((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) - {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) amine;
1- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethy1] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-one;
1- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-2-one;
1- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-ol;
[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} - (4-methoxy-piperidin-1-yl) methyl] -amine;
({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} - [1,4] thiazinan-4-yl-methyl) -amine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-oxo-propyl) -guanidine;
Ethyl (N '- {3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -acetate;
Ethyl 3- (N '- {3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionate;
2- (N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidin0) -N, N-dimethyl-acetamide;
3- (N '- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidin0) -N, N-dimethylpropionamide;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-hydroxy-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-methoxy-ethyl) -guanidine;
N- (2-dimethylamino-ethyl) -N '- {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] - guanidine;
N- (3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl) -N '- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] - guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl] - guanidine;
2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1-methyl-imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
N - ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methylguanidine;
N '- (dimethylamino {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -N, N-dimethyl-guanidine;
[({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methylimino) -morpholin-4-ylmethyl] -amine ;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''-dimethyl-guanidine;
N '' - {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine;
(Di-morpholin-4-yl-methylene) - {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine;
[Bis (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylene] - {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} amine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-morpholin-4-yl -ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl) -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-hydroxy-ethyl) - guanidine;
N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis [2- (2-hydroxy- ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl-guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-ethyl-guanidine;
N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-diethyl-guanidine;
(3- {1- [5- (Amino-pyrrolidin-1-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amin0- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylenemain0] isoxazole-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amino- (4-methyl-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amino- (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
1- (amino {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-one;
1- (amino {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-2-one;
[3- (1- {5- [Amino- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amino- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
(3- {1- (5- (Amino- [1,4] thiazinan-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-oxo-propyl) -guanidine;
Ethyl (N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -acetate;
Ethyl 3- (N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionate;
2- (N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide;
3- (N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-hydroxy-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-methoxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-dimethylamino-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-hydroxyl-ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl] -guanidine;
2- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1-methyl-imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
N - ({3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methyl-guanidine;
N '- ({3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} dimethylamino-methyl) -N, N-dimethyl-guanidine;
[3- (1- {5 - [(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -morpholin-4-yl-methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''-dimethyl-guanidine;
Of N '- {3- [1- (3- benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N, N', N'-tetramethyl-guanidine;
(3- {1- [5- (di-morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [bis- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
N- {3- [1- (3- benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} - N ', N''- bis- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxaxol-5-yl} -N ', N''- bis [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine ;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl-guanidine;
N '- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-ethyl-guanidine;
N '- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-diethyl-guanidine;
(3- {1- [5- (Amino-pyrrolidin-1-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
(3- {1- [5- (Amino-piperidin-1-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- (amino (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino) -isoxazole-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl) -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amino- (4-methyl-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amino- (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
1- (amino {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-one;
1- (amino {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methylethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-2-one;
[3- (1- {5- [Amino- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [Amino- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone;
(3- {1- [5- (Amino- [1,4] thiazinan-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-oxo-propyl) -guanidine;
Ethyl (N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -acetate;
Ethyl 3- (N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionate;
2- (N '- (3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl) -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide;
3- (N '- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (3-hydroxy-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-methoxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-dimethylamino-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -guanidine:
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] guanidine;
N- (3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl) -N '- (3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- (3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl) -N '- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- [2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl] -guanidine;
2- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1-methyl-imidazolidin-4-one;
3- {2- [1- (3 -benzoyl-phyenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidin-4-one;
2- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazoline-4-one;
N - ({3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methylguanidine;
N '- ({3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} dimethylamino-methyl) -N, N-dimethyl-guanidine;
[3- (1- {5 - [(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -morpholin-4-yl-methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl- methanone;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''-dimethyl-guanidine;
N '' - {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine;
(3- {1- [5- (Di-morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
[3- (1- {5- [bis- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phehyl-methanone;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine;
N- {3- [1- (3-Benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N''- bis [2- (2-hydroxy-ethoxy) - ethyl] -guanidine;
({3- [1-ethoxy-1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine;
(3- {1- [5- (Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-ethoxy-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone;
({3 - [(2-fluoro-biphenyl-4-yl) -dimethoxymethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine;
([3- (1-biphenyl-4-yl-vinyl) -isoxazol-5-ylimino] -morpholin-4-yl-methyl} -amine;
({3- [1- (1-methyl-1H-indol-2-yl) -vinyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine;
(Morpholin-4-yl- {3- [1- (6-phenyl-pyridazin-3-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
(Morpholin-4-yl- {3- [1- (5-phenyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
(Morpholin-4-yl- {3- [1- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine;
{Morpholin-4-yl- [3- (1-quinolin-6-yl-ethyl) -isoxazol-5-ylimino] -methyl} -amine;
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-pyridin-3-ylmethyl-guanidine.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können an der -CG1R1R2 oder an der -CG2R20R21 Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* (-C*G1R1R2; -C*G2R20R21) aufweisen (siehe auch die folgenden Formeln). 
Die Verbindungen können als S- oder R-, insbesondere als S-Enantiomer, oder als Racemat vorliegen.The compounds can be present as S- or R-, in particular as S-enantiomer, or as racemate.
Hierin eingeschlossen sind auch alle Enantiomere, Stereoisomere, optischen Isomere, Tautomere und dergleichen der hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.Also included herein are all enantiomers, stereoisomers, optical isomers, tautomers and the like of the isoxazole derivatives described herein or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Insbesondere ist hierin das Isoxazolderivat (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (auch bekannt als Rimacalib oder SMP-114, IUPAC Name: N'-[3-[(1S)-1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-1,2-oxazol-5-yl]morpholin-4-carboximidamid, CAS-Nummer 215174-50-8) der Formel: 
Weiterhin ist hierin insbesondere das Hydrochlorid aller hierin beschriebenen Isoxazolderivate offenbart, insbesondere das Hydrochlorid von (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin.Further disclosed herein is particularly the hydrochloride of all isoxazole derivatives described herein, especially the hydrochloride of (S) - ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmino} -morpholine -4-yl-methyl) -amine.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können zum Beispiel hergestellt werden wie in
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.The isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac disorders wherein the cardiac disorders are associated with or caused by excessive activity of the Ca 2+ / calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII).
Weiterhin können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.Further, the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac disorders wherein the cardiac disorders are associated with or caused by a Ca 2+ leak from the sarcoplasmic reticulum.
Zusätzlich können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.In addition, the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, wherein the heart disease is associated with or caused by an increase in late sodium current (late Ina).
Außerdem können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, die mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und/oder die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und/oder die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.In addition, the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be suitable for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiac disorders associated with or caused by a Ca 2+ leak from the sarcoplasmic reticulum and / or those having one Increase or late increase in late current associated with and / or associated with, or caused by, an increase in late sodium current (late Ina).
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können eine anti-arrhythmische, eine positiv inotrope, eine positiv lusitrope und/oder eine bradykardisierende (Herzfrequenz senkende) oder tachykardisierende (Herzfrequenz steigernde) Wirkung auf das Herz aufweist.The isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may have an anti-arrhythmic, a positive inotropic, a positive lusitropic and / or a bradycardic (heart rate lowering) or tachycardizing (heart rate increasing) effect on the heart.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können bei den hierin beschriebenen Behandlungen und/oder der Prophylaxe als einziger Wirkstoff verwendet werden.The isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein can be used as the sole active ingredient in the treatments and / or prophylaxis described herein.
Sie können aber auch in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verwendet werden. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können dabei gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig (z. B. gleichzeitige Verwendung innerhalb einer Minute, oder innerhalb von 5 Minuten) mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden, z. B. durch gleichzeitige Verabreichung in Form eines Kombinationspräparats, oder durch gleichzeitige oder nahezu gleichzeitig Verabreichung, bei der die einzelnen Wirkstoffe in Form von Einzelpräparaten vorliegen. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können aber auch mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verabreicht werden, wobei die Verabreichung nicht gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig erfolgt. Zum Beispiel können die einzelnen Wirkstoffe zu verschiedenen Zeiten, z. B. Stunden, Tagen oder Wochen, verabreicht werden. In bestimmten Fällen ist es bevorzugt, dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und der eine oder die mehreren weiteren Wirkstoffe so formuliert sind, dass sie gleichzeitig wirken, d. h. dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und mindestens einer der weiteren Wirkstoffe zur gleichen Zeit in vivo in wirksamen Mengen bioverfügbar sind. Jedoch kann auch zusätzlich oder alternativ das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und der eine oder die mehreren weiteren Wirkstoffe so formuliert sein, dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und mindestens einer der weiteren Wirkstoffe nicht zur gleichen Zeit oder nur über einen sich überschneidenden Zeitraum in vivo in wirksamen Mengen bioverfügbar sind.But they can also be used in combination with one or more other active ingredients. The isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein can be administered concomitantly or nearly simultaneously (eg, co-administered within one minute, or within 5 minutes) with other drugs, e.g. B. by simultaneous administration in the form of a combination preparation, or by simultaneous or nearly simultaneous administration, in which the individual active ingredients are in the form of individual preparations. However, the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may also be administered with one or more other active ingredients, which administration is not simultaneous or near simultaneous. For example, the individual drugs at different times, eg. As hours, days or weeks, administered. In certain cases, it is preferred that the isoxazole derivatives described herein or pharmaceutically acceptable salts thereof and the one or more further active ingredients are formulated to act simultaneously, ie, that the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein and at least one of the further active compounds are bioavailable in vivo at effective levels in vivo. However, additionally or alternatively, the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein and the one or more other active ingredients may also be formulated such that the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein and at least one of the additional active ingredients are not at the same time or only above an overlapping period of time in vivo in effective amounts bioavailable.
Der oder die weiteren Wirkstoffe können Wirkstoffe sein, die ebenfalls zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, Herzerkrankungen, die mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind, Herzerkrankungen, die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und Herzerkrankungen, die mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind, verwendet werden können. Weiterhin können sie Wirkstoffe sein, die eine positiv inotrope (Steigerung der Kontraktionskraft), positiv lusitrope (erhöhte Relaxationsgeschwindigkeit des Herzmuskels), negativ chronotrope (Verringerung der Schlagfrequenz), negativ dromotrope (Verlangsamung der Erregungsleitung) und oder positiv bathmotrope (Senkung der Reizschwelle die Erregungsbildung) Wirkung aufweisen und/oder eine anregende Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem haben und/oder die Ca2+-Aufnahme in das Sarkoplasmatische Retikulum fördern und/oder den blutdrucksteigernd oder senkend durch Steigerung oder Senkung des Tonus der Gefäßmuskulatur wirken und/oder antiarrhythmische Wirkungen haben.The one or more other active substances may be active substances which are also used for the treatment and / or prophylaxis of heart diseases, in particular selected from cardiac insufficiency, cardiac arrhythmias, hypertrophy of the heart, heart diseases associated with or caused by a Ca 2+ -leak from the sarcoplasmic reticulum Cardiac disorders associated with or caused by late ina increase in heart disease and cardiac disorders associated with or caused by late in a) increase in late sodium. Furthermore, they may be active substances that have a positive inotropic (increase in contraction force), positive lusitropic (increased relaxation rate of the heart muscle), negative chronotropic (reduction of beat rate), negative dromotropic (slowing of the conduction) and or positive bathmotropic (lowering of the stimulus threshold, the arousal formation ) Have activity and / or have a stimulating effect on the cardiovascular system and / or promote Ca 2+ uptake into the sarcoplasmic reticulum and / or increase or decrease the blood pressure by increasing or decreasing the tonus of the vascular musculature and / or antiarrhythmic effects to have.
Der oder die weiteren Wirkstoffe können ausgewählt sein aus Katecholaminen, Sympathomimetika, Phosphodiesterase-Hemmern, Ca2+-Sensitizer, AT1-Antagonisten, herzwirksamen Glykosiden, ACE-Hemmern, β-Blockern und Aldosteron-Antagonisten. Die Katecholamine und Sympathomimetika können ausgewählt sein aus Hormonen Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und den Arzneistoffen Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Reproterol, Terbutalin und Fenoterol. Die Phosphodiesterase-Hemmer sind z. B. PDE3-Hemmer, z. B. ausgewählt aus Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon. Die Ca2+-Sensitiser sind z. B. ausgewählt aus positiv inotropen Substanzen, insbesondere Levosimendan. Die herzwirksamen Glykoside können z. B. aus Digoxin, Digitoxin, Beta-Acetyldigoxin und Metildigoxin ausgewählt sein. Die ACE-Hemmer können z. B. ausgewählt sein aus Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril. AT1-Antagonisten können z. B. ausgewählt aus Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan sein. Die β-Blocker können z. B. aus Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol ausgewählt sein. Die Aldosteron-Antagonisten können aus Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon ausgewählt sein. Die Antiarrhythmika können z. B. aus β-Blocker, Amioradon, Dronedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Vernakalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid ausgewählt sein.The other active substance (s) can be selected from catecholamines, sympathomimetics, phosphodiesterase inhibitors, Ca 2+ sensitizers, AT 1 antagonists, cardiac glycosides, ACE inhibitors, β-blockers and aldosterone antagonists. The catecholamines and sympathomimetics may be selected from the hormones epinephrine, norepinephrine and dopamine and the drugs isoprenaline, dobutamine, dopexamine, etilefrine, orciprenaline, reproterol, terbutaline and fenoterol. The phosphodiesterase inhibitors are z. B. PDE3 inhibitors, z. B. selected from amrinone, cilostazol, milrinone and enoximone. The Ca 2+ -sensitisers are z. B. selected from positively inotropic substances, in particular levosimendan. The cardioactive glycosides can, for. From digoxin, digitoxin, beta-acetyldigoxin and metildigoxin. The ACE inhibitors may, for. B. selected from captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, zofenopril, benazepril, imidapril, trandolapril, fosinopril and ramipril. AT 1 antagonists may e.g. B. selected from azilsartan, candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan. The β-blockers can, for. From atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol, esmolol, betaxolol, acebutolol, celiprolol, propranolol, bupranolol, timolol, carvedilol, sotalol, nadolol, pindolol, oxprenolol, alprenolol. The aldosterone antagonists may be selected from potassium canrenoate, spironolactone and eplerenone. The antiarrhythmics may, for. Selected from β-blockers, amioradone, dronedarone, sotalol, flecainide, ajmaline, ajmacilin, prjmaline, vernakalant, propafenone, quinidine, mexiletine, dofetilide, ibutilide, verapamil, diltiazem, bretylium, gallopamil, procainamide and disopyramide.
Es wird insbesondere in Betracht gezogen, das hierin beschriebene Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit Substanzen, welche die Ca2+-Aufnahme in das SR fördern zu kombinieren. Diese sind potentiell arrhythmogen dadurch, dass die vermehrte Ca2+-Beladung des SRs bei vorhandenem SR Ca2+-Leck zu vermehrt leckendem Ca2+ führt, welches Arrythmien auslösen kann. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon könnten in Kombinationstherapie mit solchen Substanzen durch Reduktion des SR Ca2+-Lecks zum einen diesen arrhythmogenen Mechanismus reduzieren oder evtl. sogar komplett aufheben und die Therapie mit diesen Substanzen dadurch sicherer machen. Zum anderen könnte durch Reduktion des SR Ca2+-Lecks der Effekt einer vermehrten SR Ca2+-Aufnahme auf den SR Ca2+-Gehalt erhöht und dadurch die gewünschte positiv inotrope Wirkung verstärkt werden.It is particularly contemplated to combine the isoxazole derivative described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof with substances that promote Ca 2+ uptake into the SR. These are potentially arrhythmogenic in that the increased Ca 2+ loading of the SR in the presence of SR Ca 2+ leakage results in increased licking Ca 2+ , which can trigger arrhythmias. The isoxazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts thereof described herein, in combination therapy with such substances by reduction of the SR Ca 2+ -leak could on the one hand reduce or even completely abolish this arrhythmogenic mechanism and thereby make therapy with these substances safer. On the other hand, by reducing the SR Ca 2+ leakage, the effect of increased SR Ca 2+ uptake on the SR Ca 2+ content could be increased, thereby enhancing the desired positive inotropic effect.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können aber auch wie hierin beschrieben verwendet werden, wobei die Verwendung nicht die Verwendung eines Phenazins, eines Phenazin-Derivats oder eines 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivats umfasst. Insbesondere ist der eine oder der weitere Wirkstoff kein Phenazin, kein Phenazin-Derivat und/oder kein 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivat.However, the isoxazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts thereof described herein can also be used as described herein, the use of which does not involve the use of a phenazine, a phenazine derivative or a 7-phenyl- [1,2,4] triazole [4,3 -a] pyridine-3 (2H) -one derivative. In particular, one or the other active ingredient is not a phenazine, a phenazine derivative and / or a 7-phenyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-3 (2H) -one derivative.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können mit oder ohne einem weiteren Wirkstoff, insbesondere der hierin beschriebenen Wirkstoffen, flüssig (als Lösung, Sirup, Injektions- und Infusionslösung), fest (als Pulver, Granulat, Tablette, Filmtablette, Dragée, Weichgelatinekapsel, Hartgelatinekapsel, Brausetablette, Pille), halbfest (als Suspension, Emulsion) oder als Nanosuspension, Spray oder Inhalat, verwendet werden.The isoxazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be used with or without another active ingredient, particularly the active ingredients described herein, liquid (as a solution, syrup, injection and infusion solution), solid (as a powder, granules, tablet, film-coated tablet, dragee, Soft gelatin capsule, hard gelatin capsule, effervescent tablet, pill), semi-solid (as a suspension, emulsion) or as a nanosuspension, spray or inhalant.
Weiterhin können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon mit oder ohne einem weiteren Wirkstoff, insbesondere der hierin beschriebenen Wirkstoffen, oral, nasal, intravenös, intraarteriell (einschließlich intracoronar), rectal, inhalativ oder transdermal verabreicht werden.Further, the isoxazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts thereof described herein may be administered with or without another active ingredient, particularly the drugs described herein, orally, nasally, intravenously, intraarterially (including intracoronally), rectally, inhalatively or transdermally.
Pharmazeutische Formen zur oralen Verabreichung schließen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate, Pulver, Lösungen, Sirupe, Suspensionen etc, ein. Pharmazeutische Formen zur parenteralen Verabreichung schließen, zum Beispiel, wässrige oder ölige Präparationen für Injektion, Salben, Cremes, Lotionen, Aerosole, Zäpfchen, Pflaster, etc. ein. Diese Präparationen werden durch konventionelle Verfahren hergestellt und können konventionelle, verträgliche Träger, Hilfsstoffe, Bindemittel, Stabilisatoren, etc. enthalten. Wenn das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Form einer Injektion verwendet wird, können ein Puffer, einen Lösungsvermittler, ein tonisierendes Mittel und dergleichen, welche verträglich sind, hinzugefügt werden.Pharmaceutical forms for oral administration include, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, syrups, suspensions, etc. Pharmaceutical forms for parenteral administration include, for example, aqueous or oily preparations for injection, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches, etc. These preparations are prepared by conventional methods and may contain conventional, compatible carriers, excipients, binders, stabilizers, etc. When the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in the form of an injection, a buffer, a solubilizer, a tonicizing agent and the like which are compatible can be added.
Obwohl die Dosis und Frequenz der Verabreichungen der Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon abhängig vom Symptom, Alter, Körpergewicht und Verabreichungsform variiert werden, kann das Isoxazolderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon einem Erwachsenen gewöhnlich in einer Dosis von ungefähr 1 bis 2.000 mg, vorzugsweise von 10 bis 500 mg, bezogen auf die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil, pro Tag in einer oder mehreren Portionen, verabreicht werden. Je nach Verabreichungsform können auch Dosierungen von etwa 2, 5, 10, 20, 40, 80, 120, und 200 mg pro Tag angebracht sein. Bei intravenöser Gabe können niedrige Dosierungen angebracht sein. Bei oraler Gabe können höhere Dosierungen angebracht sein.Although the dose and frequency of administrations of the isoxazole derivatives or their pharmaceutically acceptable salts thereof are varied depending on the symptom, age, body weight and mode of administration, the isoxazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof may usually be administered to an adult at a dose of about 1 to 2,000 mg, preferably 10 to 500 mg, based on the compound of the present invention as an active ingredient, per day in one or more portions. Depending on the mode of administration, dosages of about 2, 5, 10, 20, 40, 80, 120, and 200 mg per day may also be appropriate. If administered intravenously, low dosages may be appropriate. If given orally, higher doses may be appropriate.
BeispieleExamples
Isolation einzelner Kardiomyoyzten aus MäuseherzenIsolation of individual cardiomyocytes from mouse hearts
Einzelne Kardiomyozyten wurden durch enzymatischen Verdau mittels einer Kollagenase (Liberase, Roche) und Trypsin enthaltenden Verdaulösung durch „Langendorff-Perfusion” (retrograde Kanülierung der Aorta) isoliert (wie in
Isolation einzelner humaner KardiomyozytenIsolation of individual human cardiomyocytes
Einzelne Kardiomyozyten wurden durch enzymatischen Verdau mittels einer Kollagenase (Typ 2, Worthington) und Trypsin enthaltenden Verdaulösung durch „Chunk-Isolation” isoliert (wie
Untersuchung von Ca2+-Transienten und Kontraktilität in isolierten KardiomyozytenInvestigation of Ca 2+ transients and contractility in isolated cardiomyocytes
Zur Untersuchung von Ca2+-Transienten in isolierten Kardiomyozyten wurde der ratiometrische Ca2+-sensible Farbstoff Fura-2 in der Epifluoreszenz-Mikroskopie (Setup: Ionoptix/USA) verwendet. Parallel zu den Fluoreszenz-Signalen wurde die Zellverkürzung mithilfe eines Videobild-Analyse Systems („Myocam”, Ionoptix/USA) registriert. Die Aufzeichung und Auswertung der Signale erfolgte mithilfe der Ionwizard Software (Ionoptix/USA). Die Messungen erfolgten in einer Messlösung mit 2 mM Ca2+-Konzentration. Detailliert beschrieben ist dies in
Untersuchung des diastolischen Ca2+-Lecks mittels Messung von Ca2+-SparksInvestigation of diastolic Ca 2+ -Lecks by measuring Ca 2+ -Sparks
Das diastolische Ca2+-Leck des Sarkoplasmatischen Retikulums wurde in isolierten Kardiomyozyten durch Messung von Ca2+-Sparks untersucht. Zur Visualisierung dieser spontanen elementaren Ca2+-Freisetzungs-Ereignisse diente der Ca2+-sensible Farbstoff Fluo-4 für Mäuse-Kardiomyozyten bzw. Fluo-3 für humane Kardiomyozyten. Die Messungen erfolgten bei einer Ca2+-Konzentrarion von 2 mM Ca2+ in der Messlösung. Es wurde ein konfokales Laser-Scanning Mikroskop (LSM-5 Pascal) der Firma Zeiss verwendet. Hiermit wurden Fluoreszenzbilder im „Line-Scan” (Zeilen-Scan) Modus mit 512 Pixeln pro Zeile als Ausschnitt aus den jeweiligen Kardiomyozyten aufgezeichnet. Detailliert beschrieben ist dies in
Messung des späten Natriumstroms late INa Measurement of late sodium flow late I Na
Der späte Natriumstrom (late INa) wurde mittels Patch-Clamp-Technik („Ruptured Patch”) gemessen. Hierfür wurde der von der Firma Heka Elektronik hergestellte EPC-10 Patch-Clamp Verstärker benutzt. Zur Messung des Natriumstroms wurden die Zellen bei einem Potential von –120 mV gehalten und 250 ms dauernde Depolarisations-Pulse auf –20 mV durchgeführt. Jedem Depolarisationspuls voran ging ein 5 ms dauernder Prä-Puls auf +50 mV zur Optimierung der Voltage-Control. Der late INa wurde dabei gemessen als Integral des Stroms im Zeitraum 50–450 ms nach Stimulation und wurde normiert auf die Membrankapazität der jeweils gemessenen Zelle. Detailliert beschrieben ist dies in
Somit wird vorliegend gezeigt, dass CaMKII-Inhibition bzw. Reduktion des SR Ca2+-Lecks bzw. des späten Natriumstroms durch hierin beschriebene Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze davon antiarrhythmische Effekte aufweisen kann und zu einem positiv inotropen Effekt führen kann. Diese Effekte zeigten sich in den durchgeführten Untersuchungen bereits nach einigen Minuten Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib auf die Kardiomyozyten (Vor-Inkubation mit der Substanz für 10–15 min vor Beginn der Messungen). Im Gegensatz dazu zeigen z. B. Betablocker akut einen negativ inotropen Effekt und führen erst bei chronischer Anwendung bei Herzinsuffizienz längerfristig zu einer Verbesserung der Kontraktilität.Thus, it is shown herein that CaMKII inhibition or reduction of the SR Ca 2+ leak or of the late sodium current by isoxazole derivatives described herein or their pharmaceutically acceptable salts thereof can have antiarrhythmic effects and can lead to a positive inotropic effect. These effects were shown in the investigations already after a few minutes influence of SMP-114 or Rimacalib on the cardiomyocytes (pre-incubation with the substance for 10-15 min before the start of the measurements). In contrast, z. For example, beta-blockers have a negative inotropic effect and only lead to an improvement in contractility in the long term when used chronically in heart failure.
Eine gezielte Reduktion des SR Ca2+-Lecks und/oder der späten Natriumstroms und/oder CaMKII Inhibition kann somit eine Möglichkeit zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens darstellen, potentiell ohne viele der bekannten Nebenwirkungen.Targeted reduction of SR Ca 2+ leakage and / or late sodium current and / or CaMKII inhibition may thus provide a potential for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, cardiac arrhythmia, and hypertrophy of the heart, potentially without many of the known side effects.
Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon könnten somit eine Reduktion des SR Ca2+-Lecks, Reduktion des späten Natriumeinstroms late INa und/oder Inhibition der CaMKII mit allen nachgeordneten Effekten bewirken. Nachgeordnete Effekte der Inhibition der CaMKII könnten insbesondere Reduktion des SR Ca2+-Lecks, Reduktion des late INa, Einfluss auf L-Typ-Ca2+-Ströme, Einfluss auf PLB-Phosphorylierung und SERCA2a-Funktion bzw. SR Ca2+-Rückaufnahme und Einfluss auf CaMKII-abhängige Genexpressionen sein.Thus, the isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof described herein could effect reduction of SR Ca 2+ leakage, reduction of late sodium influx late I Na and / or inhibition of CaMKII with all downstream effects. Subordinate effects of inhibition of CaMKII could in particular reduction of the SR Ca 2+ leak, reduction of the late I Na , influence on L-type Ca 2+ currents, influence on PLB phosphorylation and SERCA2a function or SR Ca 2+ Recovery and influence on CaMKII-dependent gene expression.
Somit wird, jenseits der bislang bekannten möglichen Indikation von Rimacalib als Antirheumatikum, eine gänzlich neuartige Indikation von insbesondere Rimacalib zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere beim Menschen, beschrieben.Thus, beyond the hitherto known possible indication of rimacalib as an antirheumatic agent, a wholly novel indication of, in particular, rimacalib for use in the treatment and / or prophylaxis of heart diseases, in particular in humans, is described.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung die folgenden Ausführungsformen:
- 1. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel: wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Benzofuran-5-yl, 1-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können; R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und =C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist: (1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert: (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein C1-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R14 und R15 jeweils unabhängig C1-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind; (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR11, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind; (3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind: (a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest; (b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder (d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
- 2. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, welches ist, wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl, 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R20 Methyl bedeutet; R21 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR22R23)NR24R25 wie in den folgenden Bedingungen (1''), (2'') oder (3'') definiert ist: (1'') R22 und R23 sind wie in den folgenden Bedingungen (a'''), (b''') oder (c''') definiert, und R24 und R25 sind wie in den folgenden Bedingungen (d'''), (e''') oder (f''') definiert: (a''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b''') einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie in Ausführungsform 1 definiert sind; (c''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (d''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (e''') einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind; (f''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (2'') =C(NR22R23)NR24R25 ist
wobei R26 ein C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR27 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R27 ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet; (3'') =C(NR22R23)NR24R25 ist =C(NR28R29)N=C(NH2)NR30R31, wobei R28 und R29 wie in den folgenden Bedingungen (a'''') oder (b'''') definiert sind; und R30 und R31 wie in den folgenden Bedingungen (c'''') oder (d'''') definiert sind; (a'''') jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (c'''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (d'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
- 3. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, der Formel wobei G2, R20 und R21 wie in Ausführungsform 2 definiert sind; =C(NR32R33)NR34R35 wie in den folgenden Bedingungen (1'''), (2''') oder (3''') definiert sind: (1''') R34 und R35 sind beide Wasserstoffatome; und R32 und R33 sind wie in den folgenden Bedingungen (aV), (bV) oder (cV) definiert: (aV) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest; (bV) einer von R32 und R33 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist (CH2)n-CO2R7, wobei n und R7 wie in Ausführungsform 1 definiert sind; -(CH2)m-OR36, wobei m 2 oder 3 ist und R36 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehend definiert ist und R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein C1-3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (cV) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (2''') =C(NR32R33)NR34R35 ist
wobei R39 ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; (3''') falls zusammengenommen, bilden R32 und R33 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R34 und R35 Aminomorpholin-4-yl-methylen.
- 4. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin) ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methylpiperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon; N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methylethyl)-phenyl]-phenyl-methan; und N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin.
- 5. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–4, wobei die Verbindung an der -CG1R1R2 oder der -CG2R20R21 Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* aufweist, und die Verbindung dort als S- oder R-, bevorzugt als S-Enantiomer, vorliegt.
- 6. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–4, wobei die Verbindung (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (IUPAC Name: N'-[3-[(1S)-1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-1,2-oxazol-5-yl]morpholin-4-carboximidamid, CAS-Nummer: 215174-50-8) ist.
- 7. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1–6 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
- 8. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1–7 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
- 9. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1–8 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late INa) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
- 10. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–9, wobei die Herzinsuffizienz systolische oder diastolische Herzinsuffizienz ist oder wobei die Herzrhythmusstörung eine supraventrikuläre Rhythmusstörung, insbesondere Vorhofflimmern, eine ektope atriale Tachykardie, eine Sinusknotenerkrankung, eine ventrikuläre Herzrhythmusstörung, insbesondere ventrikuläre Tachykardie, eine Erregungsbildungs- oder Leitungssystemherzrhythmusstörung oder eine bradykarde Rhythmusstörung ist.
- 11. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–10, wobei die Verbindung eine antiarrhythmische, eine positiv inotrope, eine positiv lusitrope und/oder eine bradykardisierende oder tachykardisierende Wirkung auf das Herz aufweist.
- 12. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–11, wobei bei der Behandlung und/oder Prophylaxe das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der einzige verwendete Wirkstoff ist.
- 13. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–11, wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe die Verabreichung eines oder mehrerer weiterer Wirkstoffe umfasst.
- 14. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 13, wobei der oder die weiteren Wirkstoffe eine positiv inotrope, positiv lusitrope, negativ chronotrope, negativ dromotrope, positiv bathmotrope Wirkung aufweisen, eine anregende Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem haben, die Ca2+-Aufnahme in das Sarkoplasmatische Retikulum fördern, blutdrucksteigernd oder blutdrucksenkend durch Steigerung oder Senkung des Tonus der Gefäßmuskulatur wirken und/oder antiarrhythmische Wirkungen haben.
- 15. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 13–14, wobei der oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt sind aus Katecholaminen, Phosphodiesterase-Hemmern, Ca2+-Sensitisern, herzwirksamen Glykosiden, ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten, β-Blockern und Aldosteron-Antagonisten und/oder wobei der Wirkstoff kein Phenazin, und/oder kein Phenazin-Derivat und/oder kein 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivat ist.
- 16. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 15, wobei die a) Katecholamine und Sympathomimetika ausgewählt sind aus den Hormonen Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und den Arzneistoffen Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Reproterol, Terbutalin und Fenoterol; b) Phosphodiesterase-Hemmer bevorzugt PDE3-Hemmer sind, ausgewählt aus Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon; c) Ca2+-Sensitizer ausgewählt sind aus positiv inotropen Substanzen, insbesondere Levosimendan; d) herzwirksamen Glykoside ausgewählt sind aus Digoxin, Digitoxin, Beta-Acetyldigoxin und Metildigoxin; f) ACE-Hemmer ausgewählt sind aus Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril; f) AT1-Antagonisten ausgewählt sind aus Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan; g) β-Blocker ausgewählt sind aus Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol; h) Aldosteron-Antagonisten ausgewählt sind aus Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon; i) Antiarrhythmika ausgewählt sind aus β-Blocker, Amioradon, Dronedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Vernakalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid.
- 17. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 13–16, wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe nicht die Verabreichung eines Phenazins, eines Phenazin-Derivats oder eines 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivats umfasst.
- 18. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–17, wobei das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit oder ohne einen weiteren Wirkstoff, insbesondere einem oder mehreren der Wirkstoffe nach den Ausführungsformen 13–16, flüssig (als Lösung, Sirup, Injektions- und Infusionslösung), fest (als Pulver, Granulat, Tablette, Filmtablette, Dragée, Weichgelatinekapsel, Hartgelatinekapsel, Brausetablette, Pille), halbfest (als Suspension, Emulsion) oder als Nanosuspension, Spray oder Inhalat, verabreicht wird.
- 19. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–18, wobei das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit oder ohne einen weiteren Wirkstoff, insbesondere einem oder mehreren der Wirkstoffe nach den Ausführungsformen 13–16, oral, nasal, intravenös, intraarteriell (einschließlich intrakoronar), rektal, inhalativ oder transdermal verabreicht wird.
- An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease selected from the group consisting of cardiac insufficiency, cardiac arrhythmia and hypertrophy of the heart, of the formula: wherein G 1 is biphenyl-4-yl, 3-benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H-indol-2-yl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-2-yl, 1-benzofuran-5 -yl, 1-benzofuran-6-yl, quinolyl, isoquinolyl, phenylpyridyl, phenylpyrimidinyl, phenylpyridazinyl or phenylpyrazinyl, each of which may be substituted with one or two radicals selected from a fluorine atom, chlorine atom and bromine atom; R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl, methoxy or ethoxy, or when taken together, form a methylene group; and = C (NR 3 R 4 ) NR 5 R 6 is defined according to the following conditions (1), (2) or (3): (1) R 3 and R 4 are as in the following conditions (a) or ( b), and R 5 and R 6 are defined as in the following conditions (c) or (d): (a) each independently is a hydrogen atom; a C 1-4 alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; phenyl; pyridyl; a pyrimidinyl radical; a pyridazinyl radical; a pyrazinyl radical; a tetrazolyl radical; a benzyl radical; a pyridylmethyl radical; a pyrimidinylmethyl radical; a pyridazinylmethyl radical; a pyrazinylmethyl radical; a tetrazolylmethyl radical; a hydroxy radical; a C 1-3 alkoxy radical or -NR 14 R 15 , wherein R 7 is a C 1-3 alkyl radical; R 8 and R 9 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl; R 10 is hydrogen, C 1-3 alkyl or - (CH 2 ) m OR 11 , wherein R 11 is hydrogen or C 1-3 alkyl, R 12 and R 13 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl or, when taken together with the nitrogen atom, are pyrrolidine, piperidine, azepane, morpholine or N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups; R 14 and R 15 are each independently C 1-3 alkyl, phenyl or pyridyl; n is 1 to 3 and m is 2 or 3; (b) when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, Nitrogen-containing heterocyclic group having one or two substituents selected from a C 1-6 alkyl group, an amino group, hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group and an oxo group, may be substituted; (c) each independently represents a hydrogen atom; a C 1-4 alkyl radical; - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) n -CONR 8 R 9 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 ; a phenyl radical; a pyridyl radical; a pyridylmethyl radical; or a hydroxyl radical, wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , n and m are as defined above; (d) when taken together, form with the nitrogen atom a 5, 6 or 7-membered saturated, nitrogen-containing, heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiamorpholine and piperazine, wherein the 5, 6 or 7-membered saturated, Nitrogen-containing heterocyclic group having one or two substituents selected from a C 1-6 alkyl group, an amino group, hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group and an oxo group, may be substituted; (2) when taken together, R 4 and R 5 with the two nitrogen atoms and the one carbon atom form a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic ring selected from hexahydropyrimidine and imidazolidine, where 5, 6 or 7 R1-membered, nitrogen-containing, heterocyclic group may be substituted with one or two substituents selected from a C 1-6 -alkoxy, an amino group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group and an oxo group; and R 3 and R 6 are independently hydrogen, C 1-3 alkyl, acetyl or - (CH 2 ) m -OR 11 , wherein m and R 11 are as defined above; (3) = C (NR 3 R 4) NR 5 R 6 is = C (NR 16 R 17) N = C (NH 2) NR 18 R 19, wherein R 16 and R 17 (as shown in the following conditions a ' ) or (b ') are defined; and R 18 and R 19 are defined as in the following conditions (c ') or (d'): (a ') each independently is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group; (b ') when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine; (c ') each independently is hydrogen, C 1-4 alkyl; or (d ') when taken together, form, with the nitrogen atom, a 5, 6 or 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic radical selected from pyrrolidine, piperidine and morpholine.
- 2. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in embodiment 1 which wherein G 2 is 2-fluoro-biphenyl-4-yl, 2'-fluorobiphenyl-4-yl or 3-benzoyl-phenyl; R 20 is methyl; R 21 is hydrogen, methyl, methoxy or ethoxy; and = C (NR 22 R 23 ) NR 24 R 25 as defined in the following conditions (1 ''), (2 '') or (3 ''): (1 '') R 22 and R 23 are as in the following conditions (a '''),(b''') or (c '''), and R 24 and R 25 are as in the following conditions (d'''), (e ''' or (f ''') defines: (a''') each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; (b ''') one of them represents a hydrogen atom and the other - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; or - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 , wherein n, m, R 7 , R 10 , R 12 and R 13 are as defined in Embodiment 1; (c ''') taken together, form, with the nitrogen atom, pyrrolidine, morpholine, thiamorpholine, piperazine which is substituted in the 4-position by a C 1-3 -alkyl radical, piperidine which is in the 4-position with a C 1 3 alkoxy may be substituted, each of which may be substituted with one or two methyl groups; (d ''') each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; (e ''') one of them represents a hydrogen atom and the other - (CH 2 ) n -COCH 3 ; - (CH 2 ) n -CO 2 R 7 ; - (CH 2 ) m -OR 10 ; or - (CH 2 ) m -NR 12 R 13 , wherein n, m, R 7 , R 10 , R 12 and R 13 are as defined above; (f ''') when taken together form, with the nitrogen atom, pyrrolidine, morpholine, thiamorpholine, piperazine which is substituted in the 4-position by an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, piperidine which is in the 4-position with a C 1 3- alkoxy, each of which may be substituted with one or two methyl groups; (2 '') = C (NR 22 R 23 ) NR 24 R 25wherein R 26 is C 1-3 alkyl, acetyl or - (CH 2 ) m -OR 27 , wherein m is as defined above and R 27 is hydrogen or C 1-3 alkyl; (3 '') = C (NR 22 R 23 ) NR 24 R 25 is = C (NR 28 R 29 ) N = C (NH 2 ) NR 30 R 31 , where R 28 and R 29 are as in the following conditions ( a '''') or (b '''') are defined; and R 30 and R 31 are defined as in the following conditions (c '''') or (d ''''); (a '''') each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; (b '''') taken together, form with the nitrogen atom pyrrolidine or morpholine, each of which may be substituted by one or two methyl groups; (c '''') each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; (d '''') taken together, they form with the nitrogen atom pyrrolidine or morpholine, which may each be substituted by one or two methyl groups.
- 3. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in embodiment 1 of the formula wherein G 2 , R 20 and R 21 are as defined in Embodiment 2; = C (NR 32 R 33 ) NR 34 R 35 as defined in the following conditions (1 '''),(2''') or (3 '''):(1''') R 34 and R 35 are both hydrogen atoms; and R 32 and R 33 are defined as in the following conditions (a V ), (b V ) or (c V ): (a V ) each independently represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group; (b V ) one of R 32 and R 33 is a hydrogen atom and the other is (CH 2 ) n -CO 2 R 7 , wherein n and R 7 are as defined in Embodiment 1; - (CH 2 ) m -OR 36 , wherein m is 2 or 3 and R 36 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl radical, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl; or - (CH 2 ) m -NR 37 R 38 wherein m is as defined above and R 37 and R 38 are each independently hydrogen or C 1-3 alkyl, or if taken together, with the nitrogen atom form pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups; (c V ) taken together, form with the nitrogen atom pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine, each of which may be substituted with one or two methyl groups; (2 ''') = C (NR 32 R 33 ) NR 34 R 35wherein R 39 is a C 1-3 alkyl radical, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl; (3 ''') taken together, R 32 and R 33 together with the nitrogen atom form morpholine; and when taken together, R 34 and R 35 form aminomorpholin-4-yl-methylene.
- An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in embodiment 1 which is selected from the group consisting of: ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5 ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine) ({3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylminino} - (4-methylpiperazine) 1-yl) -methyl] -amine; N- {3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholine-4- yl-ethyl) -guanidine; ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylmino} -morpholin-4-ylmethyl) -amine [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yllimino} - (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine; N - {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine; ({3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmino} -morpholin-4-ylmethyl) -amine; [{3- [1- (2 '-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yllimino} - (4-methylpiperazin-1-yl) -methyl] -amine; (3- {1- [5- (amino-) morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -ph enyl) -phenyl-methanone; [3- (1- {5- [Amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone; N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine; (3- {1- [5- (Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone; [3- (1- {5- [Amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methylethyl) -phenyl] -phenyl-methane; and N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine.
- 5. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 1-4, wherein the compound at the -CG 1 R 1 R 2 or the -CG 2 R 20 R 21 position has an asymmetric carbon atom C *, and the Compound there as S- or R-, preferably as an S-enantiomer.
- An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in any of the embodiments 1-4, wherein the compound (S) is - ({3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole- 5-ylmino} -morpholin-4-ylmethyl) -amine (IUPAC name: N '- [3 - [(1S) -1- (3-fluoro-4-phenylphenyl) ethyl] -1,2-oxazole 5-yl] morpholine-4-carboximidamide, CAS number: 215174-50-8).
- An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-6 for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, wherein the heart disease is associated with excessive Ca 2+ / calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) activity caused thereby.
- 8. An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-7 for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, wherein the heart disease is associated with or caused by a Ca 2+ leak from the sarcoplasmic reticulum.
- 9. An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-8 for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease, wherein the heart disease is associated with or caused by an increase in late sodium current (late I Na ).
- An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in any of embodiments 1-9, wherein the cardiac insufficiency is systolic or diastolic heart failure, or wherein the arrhythmia is a supraventricular arrhythmia, especially atrial fibrillation, ectopic atrial tachycardia, sinus node disease, ventricular arrhythmia, in particular ventricular tachycardia, an arousal or circulatory heart arrhythmia, or a bradycardic arrhythmia.
- An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in any one of embodiments 1-10, wherein the compound has an antiarrhythmic, a positive inotropic, a positive lusitropic and / or a bradycardic or tachycardizing effect on the heart.
- 12. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 1-11, wherein in the treatment and / or prophylaxis the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the only active ingredient used.
- 13. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 1-11, wherein the treatment and / or prophylaxis comprises the administration of one or more further active ingredients.
- 14. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in embodiment 13, wherein the one or more further active ingredients have a positive inotropic, positive lusitotropic, negative chronotropic, negative dromotropic, positive bathmotropic action, have a stimulating effect on the cardiovascular system, the Promote Ca 2+ uptake into the sarcoplasmic reticulum, increase blood pressure or reduce blood pressure by increasing or decreasing the tone of the vascular musculature and / or have antiarrhythmic effects.
- An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 13-14, wherein the further active ingredient (s) are selected from catecholamines, phosphodiesterase inhibitors, Ca 2+ sensitizers, cardioactive glycosides, ACE inhibitors, AT 1 - Antagonists, β-blockers and aldosterone antagonists and / or wherein the active ingredient is not phenazine, and / or no phenazine derivative and / or no 7-phenyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine 3 (2H) -one derivative.
- An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in embodiment 15, wherein the a) catecholamines and sympathomimetics are selected from the hormones adrenaline, norepinephrine and dopamine and the drugs isoprenaline, dobutamine, dopexamine, etilefrine, orciprenaline, reproterol, terbutaline and fenoterol ; b) phosphodiesterase inhibitors are PDE3 inhibitors selected from amrinone, cilostazol, milrinone and enoximone; c) Ca 2+ sensitizers are selected from positively inotropic substances, in particular levosimendan; d) cardioactive glycosides are selected from digoxin, digitoxin, beta-acetyldigoxin and metildigoxin; f) ACE inhibitors are selected from captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, zofenopril, benazepril, imidapril, trandolapril, fosinopril and ramipril; f) AT 1 antagonists are selected from azilsartan, candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan; g) β-blockers are selected from atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol, esmolol, betaxolol, acebutolol, celiprolol, propranolol, bupranolol, timolol, carvedilol, sotalol, nadolol, pindolol, oxprenolol, alprenolol; h) aldosterone antagonists are selected from potassium canrenoate, spironolactone and eplerenone; i) antiarrhythmics are selected from β-blockers, amioradone, dronedarone, sotalol, flecainide, ajmaline, ajmacilin, prajmaline, vernakalant, propafenone, quinidine, mexiletine, dofetilide, ibutilide, verapamil, diltiazem, bretylium, gallopamil, procainamide and disopyramide.
- 17. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any of embodiments 13-16, wherein the treatment and / or prophylaxis is not the administration of a phenazine, a phenazine derivative or a 7-phenyl- [1,2,4] triazole [4,3-a] pyridine-3 (2H) -one derivative.
- 18. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any of embodiments 1-17, wherein the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with or without another active ingredient, in particular one or more of the active ingredients according to embodiments 13-16, liquid (as a solution, syrup, solution for injection and infusion), solid (as a powder, granules, tablet, tablet, dragée, soft gelatin capsule, hard gelatin capsule, effervescent tablet, pill), semisolid (as a suspension, emulsion) or as a nanosuspension, spray or inhalant becomes.
- 19. Isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of embodiments 1-18, wherein the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with or without another active ingredient, in particular one or more of the active compounds according to the embodiments 13-16, orally , nasal, intravenous, intraarterial (including intracoronary), rectal, inhalation or transdermal.
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