DE102014201651A1 - Isoxazolderivate zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen - Google Patents

Isoxazolderivate zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen. Solche Herzerkrankungen können insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens sein.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen. Solche Herzerkrankungen können insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens sein.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Herzerkrankungen
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden als häufigste Todesursache in den Industrienationen angesehen. In Deutschland allein betrifft dies ca. knapp die Hälfte aller Todesfälle. Die Herz-Kreislauf-Erkrankungen umfassen mehrere Krankheiten wie u. a. Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, arterielle Hypertonie, peripher arterielle Verschlusskrankheit, etc. Insgesamt werden in den sieben wichtigsten Märkten 12 Mio. Patienten mit Herzinsuffizienz sowie 8 Mio. Patienten mit Vorhofflimmern geschätzt. Allein der Markt der ACE-Hemmer wird auf 10 Milliarden USD geschätzt.
  • Kardiale Stimulanzien (positiv inotrope Medikamente, wie z. B. β-adrenerge Agonisten) können zwar die Symptome häufig kurzfristig verbessern, erhöhen aber letztendlich die Mortalität. Zwar konnte die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz in den 90-iger Jahren deutlich verbessert werden (z. B. durch ACE-Hemmer, β-Blocker und Aldosteron-Antagonisten), dennoch versterben noch immer ca. 50% der Patienten innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung, wobei trotz zunehmender Therapie mit implantierbaren Defibrillatoren ca. 40% der Todesfälle bei Herzinsuffizienz auf Rhythmusstörungen zurückzuführen sind, so dass neue therapeutische Ansätze benötigt werden.
  • Zudem sind die etablierten Medikamente häufig mit Nebenwirkungen belastet. So können Betablocker zu negativer Inotropie, Erregungsüberleitungsstörungen, Bradykardie, Bronchokonstriktion, Depression, Sedierung und Potenzstörungen führen; ACE-Hemmer und Aldosteron-Antagonisten können die Nierenfunktion beeinträchtigen und gefährliche Elektrolytveränderungen (Hyperkaliämie) auslösen.
  • Auf Ebene der einzelnen Herzmuskelzellen kommt es bei Herzinsuffizienz zu Umbauvorgängen. Diese können u. a. die elektromechanische Kopplung der Zellen und deren Ionenhaushalt sowie die sie beeinflussenden Signalkaskaden betreffen. Eine typische Veränderung hierbei ist eine Abnahme des Ca2+-Gehalts des Sarkoplasmatischen Retikulums (SR), wobei wichtige Mechanismen hierfür u. a. ein vermehrtes diastolisches Ca2+-Leck aus dem SR über den Ryanodin-Rezeptor 2 (RyR2) und eine Reduktion der SERCA2a-Aktivität (verminderte Rückaufnahme von Ca2+ in das SR) sind.
  • Der Begriff ”Sarkoplasmatisches Retikulum” oder ”SR” bezeichnet das im Herzmuskel dem endoplasmatischen Retikulum (ER) der Skelettmuskelfasern entsprechende subzelluläre Kompartiment. Es speichert Calciumionen. Diese werden beim Eintreffen eines elektrischen Impulses (Aktionspotential) in das Sarkoplasma (Cytoplasma der Muskelzellen) ausgeschüttet, diffundieren zwischen die Aktin- und Myosinfilamente der Muskelfibrillen und lösen das Ineinandergleiten der Filamente aus. Dadurch kommt es zur Kontraktion der Muskelfaser (Systole des Herzens). Anschließend werden die Calciumionen aktiv in das SR zurückgepumpt, wodurch die Herzmuskelzelle sich wieder entspannen kann (Diastole des Herzens) Das Sarkoplasmatische Retikulum dient somit der Regulation der Herzmuskelkontraktion.
  • Eine Verminderung des SR Ca2+-Gehalts wird als wichtiger Mechanismus für die verminderte systolische Ca2+-Freisetzung und damit eingeschränkte Kontraktilität bei Herzinsuffizienz angesehen. Zudem kann ein diastolisches Ca2+-Leck aus dem SR ebenso wie z. B. eine Vermehrung des späten Natriumeinstroms („late INa”, d. h. eines nach dem Spitzen-Na+-Strom weiter fortbestehenden Na+ Einstroms, der zur Na+ Überladung der Zelle führen kann) zu Erhöhung des freien diastolischen Ca2+ in den Kardiomyozyten führen und über diesen Mechanismus die diastolische Funktion des Herzens beeinträchtigen.
  • Diastolisches Ca2+-Leck stellt neben den erwähnten Effekten auch einen pro-arrhythmogenen Mechanismus dar, zumindest insoweit, als das leckende Ca2+ über den Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) nach extrazellulär eliminiert wird und dadurch zur Depolarisation der Zellmembran führen kann. Versuche, den diastolischen Ca2+-Verlust aus dem SR durch eine verstärkte SR Ca2+-Aufnahme „auszugleichen” wurden entsprechend auch mit einer erhöhten Herzrhythmusstörung-Neigung assoziiert, wie sie auch unter (insbes. (β1-)sympathikomimetischer Therapie mit der SR Ca2+-Beladung bei gleichzeitig eher vermehrtem SR Ca2+-Leck zu beobachten ist.
  • Bei Herzinsuffizienz kann eine chronische Über-Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) festgestellt werden. Die CaMKII ist ein zentraler Regulator der elektromechanischen Kopplung in Kardiomyozyten und kann zudem Einfluss auf (hypertrophe) Genprogramme (insbes. durch HDAC-Phosphorylierung) haben. CaMKII kann das SR Ca2+-Leck ebenso wie den late INa induzieren. In Herzmuskelstreifen von Patienten mit Herzinsuffizienz (mit entsprechend vermehrter CaMKII) wurde eine Verbesserung der Kontraktilität und der Kraft-Frequenz-Beziehung durch CaMKII Inhibierung beschrieben. Als möglicher Mechanismus werden eine Reduzierung der RyR2 Phosphorylierung und somit ein reduziertes Ca2+-Leck angenommen. Der Nachweis hierüber kann über eine reduzierte Ca2+-Spark Frequenz und somit über das experimentell gemessene SR Ca2+-Leck erfolgen. (S. Sossalla et al, Circ Res. 2010, 107, Seiten 1150–1161. Es wurde weiterhin wiederholt berichtet, dass eine erhöhte CaMKII-abhängige Phosphorylierung von RyR2 zu erhöhtem SR Ca2+-Leck beim Menschen führen kann (siehe z. B. für Vorhofflimmern S. Neef et al, Circ. Res., 2010, 106, Seiten 1134–1144), wobei auch eine CaMKII-abhängige Zunahme der diastolischen Ca2+-Konzentration beobachtet wurde, welche sich ebenso wie der SR Ca2+-Leck unter CaMKII-Inhibition normalisierte.
  • Zudem wurde eine Rolle der CaMKII für die Apoptose (programmierter Zelltod) von Herzmuskelzellen beobachtet, dies u. a. auch im Kontext des Herzinfarkts.
  • Insgesamt legt der Stand der Technik eine zentrale Rolle zum einen des late INa, zum anderen des SR Ca2+-Lecks und der vermehrten Expression und Aktivierung von CaMKII für Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens nahe (siehe z. B. S. Sossalla et al, Circ. Res., 2010, 107, Seiten 1150–1161; C. Crefe et al, Circ. Heart Fail., 2009, 2, Seiten 664–675; B. Hoch et al., Circ. Res., 1999, Seiten 713–721; S. Neef und L. S. Maier, Basic Res. Cardiol., 2013, 108, Artikel 360; sowie die unter „Therapeutische Ansätze” genannten Quellen.
  • Therapeutische Ansätze
  • Das therapeutische Potential sowohl einer Inhibition der CaMKII, als auch einer Inhibition des SR Ca2+-Lecks konnten in transgenen Tiermodellen sowie mittels experimenteller CaMKII-Inhibitoren (z. B. KN-62, KN-93, AIP) gezeigt werden (R. Zhang R et al., Nat. Med., 2005, Seiten 409–417; Y. Yang, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2006, Seiten H3065–3075; S. Neef et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, Seiten 107–116; S. Sossalla et al, Circ. Res., 2010, Seiten 1150–1161; S. Neef et al, Circ. Res., 2010, Seiten 1134–1144; J. L. Respress et al., Circ. Res., 2012, Seiten 1474–1483; N Voigt et al., Circulation, 2012, Seiten 2059–2070; J. Backs et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2009, Seiten 2342–2347; C. M. Sag et al., Circ. Heart Fail., 2009, Seiten 664–675). Jedoch sind die tierexperimentellen transgenen (gentechnischen) Ansätze und diese Substanzen nicht für humane Anwendung zugängig. Peptid-Inhibitoren wie AIP sind beispielsweise nicht oral verfügbar, zudem ist die Zellgängigkeit von AIP nur gering. Erste gentherapeutische Ansätze sind im Menschen zwar bereits in Erprobung, bringen jedoch erhebliche Risiken mit sich (z. B. durch die viral vermittelte Transfizierung der Zellen des Patienten) und sind nach der Applikation praktisch nicht mehr therapeutisch steuerbar. KN-93 und KN-62 haben zudem erhebliche off-target Effekte gezeigt.
  • Zwar kann die CaMKII downstream von der PKA (Proteinkinase A) aktiviert werden, so dass auch durch Betablocker eine gewisse Reduktion der CaMKII-Aktivität möglich wäre. Betablocker wirken jedoch auch auf andere Signalwege und haben hierdurch möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen und müssen wegen ihrer negativ inotropen Wirkung in der Regel langsam aufdosiert werden oder können deswegen oder wegen Nebenwirkungen sogar kontraindiziert sein. Neben Sympathikomimetika haben auch neuartige inotrope Medikamente wie der Ca2+-Sensitizer Levosimendan allein ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen gezeigt und sind alleine nicht als orale Dauermedikation verfügbar.
  • Isoxazolderivate
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, sowie die Herstellung derselben, sind aus EP 0 979 226 B1 bekannt. Die Isoxazolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon wurden in EP 0 979 226 B1 als entzündungshemmende Medikamente zur antirheumatischen Therapie beschrieben.
  • Ein Isoxazolderivat, (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (auch bekannt als Rimacalib oder SMP-114, CAS-Nummer 215174-50-8, IUPAC Name: N'-[3-[(1S)-1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-1,2-oxazol-5-yl]morpholin-4-carboximidamid) wurde als antirheumatisches Mittel ( EP 1 623 709 A1 ), als Angiogenese Inhibitor ( JP 2010/013387 ), als entzündungshemmendes Medikament ( JP 2000/186038 ) und als perkutanes Medikament ( WO2003068239 , WO2005011669 ) beschrieben.
  • In JP 2010/013387 und EP 1 815 867 A1 wird eine CaMKII-inhibitorische Wirkung von Rimacalib beschrieben, welches als Angiogenese Inhibitor bzw. zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen verwendet wird.
  • In EP 2 322 176 A1 werden Pyridin-Wirkstoffe zur Therapie von Herzkrankheiten beschrieben, welche die p38 mitogen-aktivierte Proteinkinase inhibieren. Diese Pyridin-Wirkstoffe werden in Kombination mit weiteren Wirkstoffen beschrieben. Unter anderem wird eine Kombination mit antirheumatischen Wirkstoffen genannt, zu welchen Rimacalib Hydrochlorid gezählt wird.
  • In WO 2009/042114 A2 werden Phenazin-Derivate zur Behandlungen von Autoimmun-Erkrankungen offenbart. Eine Kombination mit Rimacalib als entzündungshemmendes Medikament ist ebenfalls beschrieben, wobei für diese Kombination keine Anwendung offenbart ist.
  • Aufgabenstellung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Wirkstoff bereit zu stellen, der bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens, verwendet werden kann.
  • Vorteilhafterweise soll der Wirkstoff dabei zusätzlich nicht oder nur wenige der Nebeneffekte und Kontraindikationen der oben beschriebenen und anderer bislang verwendeten Medikamente aufweisen. Zu diesen unerwünschten Nebeneffekten zählen insbesondere, aber nicht nur, ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen, Wirkung auf andere Signalwege, negativ inotrope Wirkung, langsame Aufdosierung, etc.
  • Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
    Figure DE102014201651A1_0002
    wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Benzofuran-5-yl, 1-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können;
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und
    =C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
    • (1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert: (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxylrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein C1-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R14 und R15 jeweils unabhängig C1-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind; (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
    • (2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR11, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind;
    • (3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind: (a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest; (b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder (d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
  • Definitionen
  • Medizinische Begriffe
  • Der Begriff ”Prophylaxe” umfasst Maßnahmen zur Verhütung und Vorbeugung von Krankheiten und zur Vermeidung von Krankheitsfolgen.
  • Der Begriff ”Herzerkrankungen” umfasst alle Erkrankungen des Herzens. Umfasst sind also Koronare Herzkrankheit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, Erkrankungen der Herzklappen, Erkrankungen des Herzmuskels (Kardiomyopathien) und entzündliche Herzkrankheiten (Endokarditis, Myokarditis und Perikarditis). Der Begriff ”Herzerkrankungen” umfasst insbesondere Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens. Insbesondere umfasst Herzinsuffizienz systolische oder diastolische Herzinsuffizienz. Herzrhythmusstörung umfasst supraventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern und ektope atriale Tachykardien sowie Sinusknotenerkrankungen, ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikuläre Tachykardien, und Erregungsbildungs- und Leitungssystemherzrhythmusstörung sowie bradykarde Rhythmusstörungen.
  • Der Begriff ”Herzinsuffizienz”, auch ”Myokardinsuffizienz” oder ”Herzmuskelschwäche”, bezeichnet das Unvermögen des Herzens, ein dem Bedarf des Gesamtorganismus angemessenes Herzzeitvolumen zu fördern, bzw. dies nur unter unphysiologisch erhöhten Füllungsdrücken zu leisten. Ursache können eine Vielzahl von Faktoren sein, beispielsweise Durchblutungsstörung oder Myokardinfarkt, arterieller Hypertonus, Herzklappenvitien, virale Infekte, toxische Substanzen (inkl. therapeutisch applizierter Pharmaka), Strahlung oder kongenitale Mutationen.
  • Der Begriff ”Herzrhythmusstörung” auch ”Arrhythmie” bezeichnet eine Störung der normalen Herzschlagfolge. Dieser kann durch nicht regelrechte Vorgänge bei der Erregungsbildung bzw. -rückbildung und Erregungsausbreitung im Herzmuskel verursacht werden.
  • Der Begriff ”Hypertrophie des Herzens” bezeichnet eine Verdickung der Herzwand infolge Volumenzunahme der Herzmuskelzellen (Myokardhypertrophie) eines oder aller Herzabschnitte.
  • Weiter Herzerkrankungen können die folgenden sein:
    Herzerkrankungen, die mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind. Eine Bestimmung der Aktivität der CaMKII kann z. B. experimentell durch Western-Blot Untersuchung (Bestimmung von an Thr-286 autophosphorylierter CaMKII (z. B. mit Antikörper PA5-17755; Thermo Fisher Scientific) und Korrelation mit CaMKII-Expression (z. B. mit Antikörper A010-56AP; Badrilla) bzw. durch Untersuchung des Phosphorylierungsgrads von CaMKII-Phosphorylierungszielen an den CaMKII-abhängigen Phosphorylierungsstellen (z. B. Ser-2815 bzw Ser-2814 für den RyR2, Thr-17 für PLB) mittels Western-Blot oder anderer Methoden, durch CaMKII-Aktivitäts-Assays (z. B. radioaktive Substrat-Markierung im SignaTECT® Assay der Firma Promega). Eine übermäßige Aktivität ist beispielsweise bei einer um 120% erhöhten Autophosphorylierung der CaMKII oder vergleichbarer Zunahme der Phosphorylierung von CaMKII-Zielen anzunehmen wie zuletzt beschrieben (K. Toischer et al, Circulation, 2010, Seiten 993–1003).
  • Herzerkrankungen, die mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind. Der Begriff ”Ca2+-Leck” oder ”diastolisches Ca2+-Leck” bezeichnet den diastolischen Austritt von Calcium aus dem SR der Muskelzelle in das Zytosol. Eine Messung des SR Ca2+-Lecks ist experimentell z. B. mit Ca2+-sensitiven Fluoreszenzfarbstoffen und konfokaler Laserscan-Mikroskopie (u. a.; S. Sossalla et al, Circ. Res., 2010, Seiten 1150–1161; S. Neef et al, Circ. Res., 2010, Seiten 1134–1144) als Auftreten spontaner zytosolischer Ca2+-Erhöhungen (lokale Zunahme der Fluoreszenz) oder mittels Messung der zytosolischen Ca2+-Fluoreszenz mittels Epifluoreszenzmikroskopie und Applikation von Tetracain (dadurch Verschluss des RyR2 mit Abfall des zytosolischen Ca2+, wobei dieser Abfall mit der Größe des Ca2+-Lecks korreliert (u. a. T. R. Shannon et al., Circ. Res., 2002, Seiten 594–600) möglich.
  • Herzerkrankungen, die mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late INa) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind. Der Begriff ”später Natriumeinstrom” oder ”late INa” bezeichnet einen nach dem Spitzen-Na+-Strom weiter fortbestehenden Na+-Einstrom. Bei seiner Zunahme (z. B. unter pathologischen Bedingungen) trägt er zur Na+-Überladung der Zelle bei, dadurch (bedingt durch den zellulären Na+/Ca2+-Austausch) kann er gleichfalls zur zytosolischen Ca2+-Überladung beitragen. Der Late INa kann experimentell mittels Patch-Clamp Technik gemessen werden (u. a. Y. Song et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Seiten 214–222).
  • Der Begriff ”Wirkstoff” (Synonyme: Pharmakon, pharmazeutischer Wirkstoff, Pharmawirkstoff) bezeichnet vorliegend denjenigen Stoff in einem Arzneimittel, dem dessen arzneiliche Wirkung zugeschrieben wird. Meist wird der Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, gelegentlich aber auch ohne Hilfsstoffe, zum Arzneimittel verarbeitet. Beispiele von Wirkstoffen können Verbindungen sein, die sich ebenfalls zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertrophie des Herzens, eignen.
  • Der Begriff ”Calmodulin-abhängige Proteinkinase II”, ”CaM Kinase II” oder ”CaMKII” bezeichnet Serin/Threonin-spezifische Protein-Kinasen, welche durch den Ca2+/Calmodulin Komplex reguliert sind. Der Begriff ”Calmodulin” bezeichnet ein calciumbindendes Protein, das die Wirkungen von intrazellulärem Ca2+ vermittelt.
  • Der Begriff ”Calcium Sparks” oder ”Ca2+-Sparks” bezeichnet Ca2+ Ausschüttungen aus dem SR, welche zu lokalen Erhöhungen der zytosolischen Ca2+-Konzentration führen. In Herzmuskelzellen entsteht ein Ca2+-Spark durch Aktivierung eines Clusters von Ryanodin Rezeptoren, welche die Freilassung von Ca2+ aus einer intrazellulären Organelle, dem Sarkoplasmatischen Retikulum verursachen. Zur Visualisierung von Ca2+-Sparks können Ca2+-sensible Farbstoffe verwendet werden, z. B. Fluo-4 für Mäusekardiomyozyten oder Fluo-3 für humane Kardiomyozyten. Die Messung erfolgt bei einer bestimmten Ca2+-Konzentration in der Messlösung, z. B. 2 mM Ca2+ in der Messlösung. Es kann ein konfokales Laser-Scanning Mikroskop wie z. B. das LSM-5 Pscal der Firma Zeiss verwendet werden. Mit dem Laser-Scanning Mikroskop können Fluoreszenzbilder im „Line-Scan” (Zeilen-Scan) Modus mit 512 Pixeln pro Zeile als Ausschnitt aus den jeweiligen Kardiomyozyten aufgezeichnet werden. Detailliert beschrieben ist dies in Neef at al., Circ Res 2010. Die Identifizierung von Ca2+-Sparks kann visuell erfolgen. Ihre Bestätigung und Quantifizierung kann mittels der „Sparkmaster” Software (Picht et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007) erfolgen. Das Leck pro Zelle ergibt sich durch Addition der einzelnen Sparks in der jeweilig gemessenen Zelle. Der Anteil an Ca2+-Sparks zeigenden Zellen ergibt sich als Verhältnis der Zellen mit mindestens einem Ca2+-Spark im Aufzeichnungs-Intervall im Vergleich zur Anzahl aller untersuchten Zellen. Das durchschnittliche Ca2+-Leck über alle Zellen schließt entsprechend die Sparks aller untersuchter Zellen (d. h. derjenigen mit und ohne Ca2+-Sparks im Aufzeichnungsintervall) ein.
  • Der Begriff ”inotrop” bezeichnet die Beeinflussung der Schlagstärke bzw. Kontraktionskraft (Inotropie) von Muskelgewebe, vornehmlich des Herzmuskels. Positiv inotrop bezeichnet eine steigernde, negativ inotrop eine herabsetzende Beeinflussung der Kontraktilität. Die positiv inotrope Wirkung steht grundsätzlich mit einer vermehrten systolischen Bereitstellung von Calcium-Ionen in der Muskelzelle und/oder Phosphorylierungsveränderungen der Myofilamente in Zusammenhang. Sie kann auf verschiedenen Mechanismen beruhen. Arzneistoffe, die die Inotropie beeinflussen werden als Inotropika bezeichnet. Eine Messung der Inotropie ist u. a. klinisch mittels Echokardiographie oder Herzkatheteruntersuchung möglich, experimentell u. a. durch Messung der systolischen Verkürzung isolierter Herzmuskelzellen durch deren Kontraktion oder der Messung der Kontraktionskraft von Herzmuskelstreifen-Präparaten bei elektrischer Stimulation. Weitere Verfahren zum Bestimmen der Inotropie sind dem Fachmann bekannt.
  • Der Begriff ”lusitrop” bezeichnet die Beeinflussung der Erschlaffungsgeschwindigkeit der Herzmuskulatur in der Diastole. Lusitropie bezeichnet die Beeinflussung der Fähigkeit der Herzmuskulatur (Myokard) zur schnellen und vollständigen Erschlaffung. Neben der Inotropie ist auch sie für die mechanische Pumpwirkung des Herzens wichtig. Unter positiver Lusitropie wird eine Steigerung der Relaxationsfähigkeit bzw. Relaxationsgeschwindigkeit, unter negativer Lusitropie die entsprechende Absenkung verstanden. Adrenalin und Noradrenalin haben positiv lusitrope Eigenschaften. Eine erhöhte Kalziumkonzentration in den Myozyten (z. B. durch Herzglykoside) steigert zwar die Inotropie, kann aber gleichzeitig eine negativ lusitrope Wirkung haben, da mehr Kalzium im Zytoplasma verbleibt. Ebenso kommt es durch verlangsamte Rückaufnahme von Ca2+ in das SR (z. B. durch verminderte Expression der SERCA2a bei Herzinsuffizienz) zu einer Abnahme der Lusitropie. Klinisch kann die Lusitropie u. a. mittels Echokardiographie (z. B. Specle-Tracking oder Messung der diastolischen Parameter wie E/E') oder Herzkatheteruntersuchung bestimmt werden. Experimentell kann sie u. a. durch Messung der Relaxationsgeschwidigkeit von isolierten Herzmuskelzellen oder Muskelstreifen-Präparaten und/oder deren diastolischer Entspannung untersucht werden.
  • Der Begriff ”Bradykardie” bezeichnet eine Herzrhythmusstörung mit niedriger Herzfrequenz. Häufig wird damit in der Medizin ein Herzschlag unter 50 Schlägen pro Minute beim erwachsenen Menschen bezeichnet. Das Gegenteil von Bradykardie bezeichnet man als ”Tachykardie”: eine gesteigerte Pulsfrequenz von bis zu über 100 Schlägen pro Minute im Ruhezustand. Typischerweise wir die Herzfrequenz durch Elektrokardiographie (EKG) oder Messung des arteriellen Pulses bestimmt.
  • Der Begriff ”chronotrop” bezeichnet die Beeinflussung der Schlagfrequenz des Herzens. Als Chronotropie wird die Einwirkung auf die Frequenz der Aktionspotentiale in Herzmuskelzellen und somit auf die Schlagfrequenz des Herzens bezeichnet. Die Frequenz der Impulsbildung in den Schrittmacherzellen z. B. des physiologischen Rhythmusgebers im Herzen, des Sinusknoten, ist im Wesentlichen abhängig von der Geschwindigkeit der Spontandepolarisation der Zellmembran in den Herzmuskelzellen, aber auch von Ca2+-Oszillationen des Sarkoplasmatischen Retikulums. Positiv chronotrop bezeichnet eine Steigerung der Herzfrequenz, negativ chronotrop eine Minderung der Herzfrequenz. Typischerweise wir die Herzfrequenz durch Elektrokardiographie (EKG) oder Messung des arteriellen Pulses bestimmt. Weitere Verfahren zur Messung der Chronotrophie sind dem Fachmann bekannt.
  • Der Begriff ”dromotrop” bezeichnet die Beeinflussung der Leitungsgeschwindigkeit der Erregung im Herzmuskel. Als Dromotropie wird die Beeinflussung der Erregungsleitung des Herzens bezeichnet. Ein positiv dromotroper Effekt bezeichnet die Steigerung der Erregungsleitungsfähigkeit des Herzens, ein negative dromotroper Effekt eine Senkung der Erregungsleitungsfähigkeit des Herzens. Positive Dromotropie bedeutet, dass die Erregungsleitung beschleunigt wird. Dies wird durch einen erhöhten initialen Calcium-Einstrom in die AV-Knoten-Zellen bewirkt; hierdurch wird die Schwelle zum Erreichen des Aktionspotentials schneller erreicht und die Erregung kann damit schneller fortgeleitet werden. Negative Dromotropie bedeutet eine Verlangsamung der Erregungsleitung. Entsprechend kann die Dromotropie über die Messung des initialen Calcium-Einstroms in die AV-Knoten-Zellen bestimmt werden. Weitere Verfahren zum Bestimmen der Dromotropie sind dem Fachmann bekannt.
  • Der Begriff ”bathmotrop” bezeichnet eine Veränderung der Reizschwelle des Herzens. Als Bathmotropie wird die Beeinflussung der Erregungsschwelle oder der Erregbarkeit des Herzens bezeichnet. Unter Erregungssschwelle wird in der Physiologie die kleinste Stromstärke oder Spannung verstanden, die zur Auslösung eines Aktionspotenzials einer elektrisch erregbaren Zelle führt. Die Erregungsschwelle wird endogen vor allem durch das vegetative Nervensystem, zirkulierende Hormone und die Ionenkonzentrationen intra- und extrazellulär reguliert und kann medikamentös durch Arzneistoffe beeinflusst werden. Positive bathmotrope Substanzen wie Adrenalin, Noradrenalin und Herzglykoside senken die Erregungsschwelle, währenddessen negativ bathmotrope Substanzen wie Acetylcholin und Lidocain die Erregungsschwelle erhöhen. Ein positiv bathmotroper Effekt bezeichnet die Herabsetzung der Reizschwelle und Steigerung der Erregbarkeit, ein negativ bathmotroper Effekt eine Heraufsetzung der Reizschwelle und Minderung der Erregbarkeit. Beispielsweise kann die Bathmotrophie über die Bestimmung der kleinsten Stromstärke oder Spannung, die zur Auslösung eines Aktionspotenzials einer Herzzelle führt, gemessen werden. Weitere Verfahren zum Messen der Bathmotrophie sind dem Fachmann bekannt.
  • Der Begriff ”Antiarrhythmika” bezeichnet antiarrhythmisch wirksame Substanzen, z. B. β-Blocker, Amiordaron, Dronedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Vernakalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid. Eingeteilt werden diese in 4 Klassen: I (Natriumkanalblocker), II (Betablocker), III (Kaliumkanalblocker), und IV (Calciumkanalblocker). In die Klasse I werden insbesondere eingeteilt: Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Procainamid, Disopyramid. In die Klasse II werden insbesondere eingeteilt: Betablocker. In die Klasse III werden insbesondere eingeteilt: Amiodaron, Dronedaron, Sotalol, Vernakalant, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium. In die Klasse IV werden insbesondere eingeteilt:, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil.
  • Der Begriff ”Katecholamin”, auch Catecholamin oder Brenzcatechinamin, bezeichnet eine Klasse von körpereigenen und künstlichen Stoffen, die an den sympathischen Alpha- und Beta-Rezeptoren des Herz-Kreislaufsystems eine anregende Wirkung haben. Somit fungieren Katecholamin als Hormone, die pharmazeutisch zu den Sympathomimetika zählen. Sie sind alle chemisch ähnlich aufgebaut (sie alle sind Derivate des 1,2-Dihydroxybenzols, englisch Catechol, ferner Phenylethylamin mit Catechol als Ortho-Diphenolfunktion in 3,4-Position). Katecholamine und Sympathomimetika umfassen die Hormone Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und die Arzneistoffe Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Reproterol, Terbutalin und Fenoterol sowie deren Derivate.
  • Der Begriff ”AT1-Antagonisten” bezeichnet Arzneistoffe, die als spezifische Hemmstoffe am Subtyp 1 des Angiotensin II-Rezeptors wirken. AT1-Antagonisten werden zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Einige besitzen zudem Zulassungen für die chronische Herzinsuffizienz (Valsartan, Candesartan, Losartan), den Zustand nach Herzinfarkt (Valsartan) und die diabetische Nephropathie (im Rahmen der Hypertoniebehandlung – Losartan, Irbesartan).
  • AT1-Antagonisten umfassen insbesondere Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan.
  • Der Begriff ”Phosphodiesterase-Hemmer”, auch PDE-Hemmer bezeichnet Arzneimittel, die Enzyme aus der Gruppe der Phosphodiesterasen hemmen. Phosphodiesterase-3-Hemmer sind eine Untergruppe von Medikamenten aus der Gruppe der Phosphodiesterase-Hemmer, die zugelassen sind zur Therapie der akuten Herzinsuffizienz bei unzureichendem Ansprechen von Katecholaminen. Von Phosphodiesterase-Hemmern umfasste und zugelassene Arzneistoffe sind Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon.
  • Der Begriff ”Ca2+-Sensitizer” bezeichnet Substanzen, die die Sensitivität der myokardialen Kontraktions-Proteine für Calcium verbessern, z. B. Levosimendan.
  • Der Begriff ”Herzwirksame Glykoside” oder ”Digitalis” bezeichnet eine Gruppe von Wirkstoffen, die die Na+/K+-ATPase hemmen und dadurch in der Lage sind, auf das Herz eine die Schlagkraft steigernde (positiv inotrope) und begrenzt auch die Herzfrequenz senkende (bradykardisierende) Wirkung zu entfalten. Chemisch sind diese Wirkstoffe dadurch charakterisiert, dass sie drei in der Natur selten vorkommende Desoxyzucker enthalten, die glykosidisch an ein Sterdid-Derivat (oder Derivate des Gonans) gebunden sind. Herzwirksame Glykoside umfassen Digoxin, Digitoxin, Beta-Acetyldigoxin und Metildigoxin. Neben der kontraktilitätssteigenden Wirkung wurde auch eine das sympathischen Nervensystem modulierende Wirkung dieser Substanzen gezeigt. Zudem werden sie zur Kontrolle der Herzfrequenz bei supraventrikulären Tachykardien eingesetzt.
  • Der Begriff ”ACE-Hemmer” bezeichnet Arzneistoffe, die insbesondere in der Therapie des Bluthochdruckes (Hypertonie) und der chronischen Herzinsuffizienz Anwendung finden. Sie sind Hemmstoffe (Inhibitoren) des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (Angiotensin Converting Enzyme), das ein Teil einer Blutdruck regulierenden und Fibrose-fördernden Kaskade ist (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System). ACE-Hemmer umfassen Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril. Sie werden zudem eingesetzt zur Reduktion abträglicher Hormon-Effekte auf das Herz.
  • Der Begriff ”Betablocker”, auch Beta-Rezeptorenblocker, β-Blocker oder Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, bezeichnet eine Reihe ähnlich wirkender Arzneistoffe, die im Körper β-Adrenozeptoren blockieren und so den β-adrenerg vermittelten Anteil der Wirkung des „Stresshormons” Adrenalin und von Noradrenalin hemmen. Die wichtigsten Wirkungen von Betablockern sind die Senkung der Ruheherzfrequenz und des Blutdrucks, weshalb sie bei der medikamentösen Therapie vieler Krankheiten, insbesondere von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Koronarer Herzkrankheit, eingesetzt werden, zudem haben sie negative inotrope Wirkung. Betablocker umfassen Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol.
  • Der Begriff ”Aldosteron-Antagonist” bezeichnet Wirkstoffe, die über eine Blockade an Aldosteron-Rezeptoren die Wirkung des Sterdidhormons Aldosteron aus der Nebennierenrinde hemmen. Sie werden als Diuretikum eingesetzt, aber auch zur Reduktion abträglicher Hormon-Effekte auf das Herz. Aldosteron-Antagonisten umfassen Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon.
  • Chemische Begriffe
  • Der Begriff ”pharmazeutisch verträgliches Salz” ist hier zu verstehen wie im Fachgebiet bekannt. Insbesondere kann der Begriff ”pharmazeutisch verträgliches Salz” Säureadditionssalze und Baseadditionssalze umfassen. Die Säureadditionssalze schließen, zum Beispiel, Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrdiodat, Nitrat, Phosphat, etc.; und Salze mit organischen Säuren, wie Citrat, Oxalat, Acetat, Format, Propionat, Benzoat, Trifluoracetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Aspartat, Glutamat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Camphorsulfonat, etc. ein. Die Baseadditionssalze schließen Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz, Ammoniumsalz, etc.; und Salze mit organischen Basen, wie Triethylammoniumsalz, Triethanolammoniumsalz, Pyridiniumsalz, Diisopropylammoniumsalz, etc. ein.
  • Der Begriff ”C1-3-Alkyl” oder ”C1-3-Alkylrest” umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl und 1-Methylethyl.
  • Der Begriff ”C1-3-Alkoxyrest” umfasst insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy und 2-Propoxy.
  • Der Begriff ”C1-4-Alkyl” oder ”C1-4-Alkylrest” umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-1-Propyl und 1,1-Dimethylethyl.
  • Der Begriff ”C1-6-Alkylrest” umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-1-Propyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und 3,3-dimethylbutyl.
  • Der Begriff ”C1-6-Alkoxyrest” umfasst insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, 1,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, etc.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1: Reduktion der CaMKII-Aktivierung (Autophosphorylierung) durch SMP-114 gezeigt in den Mittelwerten und in Original-Banden des Western-Blot Experiments: Geringere Zunahme der CaMKII-Aktivierung nach Ca2+-Zugabe unter SMP-114.
  • 2a: Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks (Ca2+-Farbstoff Fluo-4 AM, konfokale Laserscan-Mikroskopie) in Kontroll-Lösung und unter SMP-114 in Kardiomyozyten aus herzinsuffizienten CaMKIIδC-transgenen Mäusen.
  • 2b–2c: Mittelwerte von Ca2+-Spark Frequenz (2b), Ca2+-Spark Größe (2c), Anteil von Kardiomyozyten welche Sparks zeigen (2d) sowie des hieraus errechneten gesamten SR Ca2+-Lecks in den untersuchten Kardiomyozyten (2e) unter SMP-114 im Vergleich zu Kontroll-Lösung.
  • 3a: Originalregistrierungen von Ca2+-Fluoreszenz-(Farbstoff Fura-2 AM) und Kardiomyozyten-Verkürzungs-Signal (unten) von Kardiomyozyten in der Epifluoreszenzmikorskopie und Sarkomerlängenmessung (Kontroll-Lösung helle Linie, SMP-114 dunkle Linie) während Post-Pausen („Post Rest”) Experimenten aufgetragen gegen die Zeit.
  • 3b: Mittelwerte der Zunahme der Ca2+-Transienten Amplitude (oben) und systolischen Zellverkürzung (unten) aus den Post-Pausen Experimenten, angegeben in Prozent der jeweils den Pausen vorangehenden Transienten-Amplituden bzw. Verkürzungsfraktionen.
  • 3c: Mittelwerte der Zunahme der Ca2+-Transienten Amplitude währen 30 s Stimulationspause (gemessen in Prozent der der vorangehenden Ca2+-Transienten Amplitude) unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib (oben).
  • 3d: Mittelwerte der Zunahme der Einzelzellkontraktilität während der 30 s Stimulationspause unter Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib (unten).
  • 4a & b: Originalregistrierungen von Ca2+-Fluoreszenzsignal (oben) und Zellverkürzungs-Signal (unten) einer spontanen Arrhythmie (NSE: non-stimulated event) einer Zelle in Kontroll-Lösung während der Stimulationspause im Post-Pausen Experiment.
  • 4c & d: Anteil der Zellen welche während des Post-Pausen Experiments NSE zeigen (oben) und durchschnittliche Frequenz dieser NSE während der 30 s Stimulationspause in Kontroll-Lösung und unter SMP-114.
  • 5a: Originalregistrierungen von Patch-Clamp Messungen des späten Na+-Stroms late INa unter Kontroll-Bedingungen und unter SMP-114 in Kardiomyozyten.
  • 5b: Mittlere Größe des late INa (Integral des gemessenen Stroms im Zeitraum 50–450 ms nach Stimulation) unter Kontroll-Bedingungen und unter SMP-114.
  • 6a: Mittelwerte der Ca2+-Spark-Größe in ventrikulären Kardiomyozyten menschlicher Patienten mit Herzinsuffizienz unter SMP-114 im Vergleich zu Kontroll-Lösung.
  • 6b: Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks in humanen herzinsuffizienten ventrikulären Kardiomyozyten unter SMP-114 und in Kontroll-Lösung.
  • 7a: Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks in humanen atrialen Kardiomyozyten unter SMP-114 und in Kontroll-Lösung.
  • 7b–7e: Mittelwerte von Ca2+-Spark Frequenz (7b), Ca2+-Spark Größe (7c), Anteil von Kardiomyozyten welche Sparks zeigen (7d) sowie des hieraus errechneten gesamten SR Ca2+-Lecks in den untersuchten Kardiomyozyten (7e) unter SMP-114 im Vergleich zu Kontroll-Lösung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
    Figure DE102014201651A1_0003
    wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Benzofuran-5-yl, 1-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können;
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und
    =C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist:
    • (1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert: (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein C1-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R14 und R15 jeweils unabhängig C1-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind; (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann;
    • (2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR11, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind;
    • (3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind: (a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest; (b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder (d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem insbesondere die hierin offenbarten Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertrophie des Herzens.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung ein Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
    Figure DE102014201651A1_0004
    wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl, 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R20 Methyl bedeutet; R21 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR22R23)NR24R25 wie in den folgenden Bedingungen (1''), (2'') oder (3'') definiert ist:
    • (1'') R22 und R23 sind wie in den folgenden Bedingungen (a'''), (b''') oder (c''') definiert, und R24 und R25 sind wie in den folgenden Bedingungen (d'''), (e''') oder (f''') definiert: (a''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b''') einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie in Gegenstand 1 definiert sind; (c''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (d''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (e''') einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind; (f''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann;
    • (2'') =C(NR22R23)NR24R25 ist
      Figure DE102014201651A1_0005
      wobei R26 ein C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR27 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R27 ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet;
    • (3'') =C(NR22R23)NR24R25 ist =C(NR28R29)N=C(NH2)NR30R31, wobei R28 und R29 wie in den folgenden Bedingungen (a'''') oder (b'''') definiert sind; und R30 und R31 wie in den folgenden Bedingungen (c'''') oder (d'''') definiert sind; (a'''') jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (c'''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (d'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
  • Insbesondere ist das Isoxazolderival oder das pharmazeutisch verträgliches Salz davon eine Verbindung der Formel:
    Figure DE102014201651A1_0006
    wobei G2, R20 und R21 wie in Anspruch 2 definiert sind; =C(NR32R33)NR34R35 wie in den folgenden Bedingungen (1'''), (2''') oder (3''') definiert sind:
    • (1''') R34 und R35 sind beide Wasserstoffatome; und R32 und R33 sind wie in den folgenden Bedingungen (aV), (bV) oder (cV) definiert: (aV) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest; (bV) einer von R32 und R33 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist (CH2)n-CO2R7, wobei n und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind; -(CH2)m-OR36, wobei m 2 oder 3 ist und R36 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehenddefiniert ist und R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein C1-3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (cV) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können;
    • (2''') =C(NR32R33)NR34R35 ist
      Figure DE102014201651A1_0007
      wobei R39 ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist;
    • (3''') falls zusammengenommen, bilden R32 und R33 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R34 und R35 Aminomorpholin-4-yl-methylen.
  • Insbesondere ist hierin die Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens von den folgenden Verbindungen offenbart:
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methylpiperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methylethyl)-phenyl]-phenyl-methan; und
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin.
  • Weitere Verbindungen können sein:
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin
    N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N'-[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-yl]-N,N-dimethyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl-vinyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
    {[3-(2-Fluor-biphenyl-4-ylmethyl)-isoxazol-5-ylimino]-piperidin-1-yl-methyl}-amin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
    (3-{1-[5-(Amino-piperidin-1-yl-methylene-amino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    N-Benzyl-N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N-(2-Amino-ethyl)-N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((4-Amino-piperidin-1-yl)-{3-[1-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    ((3,5-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-Fluor-bipheny1-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    ((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-Fluor-bipheny1-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin)-acetamid;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-N''-phenyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (Di-piperidin-1-yl-methylene)-{3-[1-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    (Di-morpholin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    (Di-piperazin-4-yl-methylen)-{3-[1-(2-fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    {3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-amin;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylamino}-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ol;
    {3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-(5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-amin;
    1-(Amino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl 3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-y}-guanidino)-N,N-dimethylpropionamid;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperldin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-9-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
    N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylene]-{3-[1-(2-fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-(3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-2-yl-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-4-yl-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyrimidin-2-yl-guanidin;
    N-{3-[1-(-2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(1H-tetrazol-5-yl)-guanidin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(1-oxo-[1,4]thiazinan-4-yl)-methyl]-amin;
    ((1,1-Dioxo-[1,4]thiazinan-4-yl)-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N-Ethyl-N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    1-(Amino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
    [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl (N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl 3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethylpropionamid;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylirnino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
    N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-ylmethyl]-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[1-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin
    [Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylene]-(3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N-Ethyl-N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    1{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
    N-(3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl (N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl 3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin0)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin0)-N,N-dimethylpropionamid;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin:
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
    N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-yl-methyl]amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    [Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylene]-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N'-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',Nil-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N-Ethyl-N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N,N-Diethyl-N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-pyrrolidin-1-yl-methyl)-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-piperidin-1-yl-methyl)-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-I-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethy1]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    1-(Amino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-ol;
    [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyl]-amin;
    ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-[1,4]thiazinan-4-yl-methyl)-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl (N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetate;
    Ethyl 3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionate;
    2-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin0)-N,N-dimethyl-acetamide;
    3-(N'-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin0)-N,N-dimethylpropionamide;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-(2-dimethylamino-ethyl)-N'-{3-[1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-(3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
    N'-(Dimethylamino-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methylimino)-morpholin-4-ylmethyl]-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (Di-morpholin-4-yl-methylene)-{3-[1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    [Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylene]-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-amin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl)-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-ethyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin;
    (3-{1-[5-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amin0-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenemain0]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    (3-{1-(5-(Amino-[1,4]thiazinan-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl (N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl 3-(N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethyl-propionamid;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-dimethylamino-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxyl-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    N-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methyl-guanidin;
    N'-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-dimethylamino-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [3-(1-{5-[(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-morpholin-4-yl-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (3-{1-[5-(di-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl},-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxaxol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-methyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-dimethyl-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-ethyl-guanidin;
    N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N,N-diethyl-guanidin;
    (3-{1-[5-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    (3-{1-[5-(Amino-piperidin-1-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-(Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyleneamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl)-phenylmethanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenylmethanon;
    1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-4-on;
    1-(Amino-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-piperidin-2-on;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Amino-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenylmethanon;
    (3-{1-[5-(Amino-[1,4]thiazinan-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-oxo-propyl)-guanidin;
    Ethyl (N'-{3-[1-{3-benzoyl-phenyl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-acetat;
    Ethyl 3-(N'-{3-[1-(3-benzoyl-phenyl)-1-methylethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-propionat;
    2-(N'-(3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-guanidino)-N,N-dimethyl-acetamid;
    3-(N'-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-guanidino)-N,N-dimethylpropionamid;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(3-hydroxy-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-methoxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-dimethylamino-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-guanidin:
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-guanidin;
    N-(3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-(3-morpholin-4-yl-propyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-(3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl)-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-[2-(3-hydroxy-propoxy)-ethyl]-guanidin;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-methyl-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phyenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidin-4-on;
    2-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-1-(2-methoxy-ethyl)-imidazolin-4-on;
    N-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methylamino-methyl)-N'-methylguanidin;
    N'-({3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-dimethylamino-methyl)-N,N-dimethyl-guanidin;
    [3-(1-{5-[(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-morpholin-4-yl-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-dimethyl-guanidin;
    N''-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-rnethyl-ethyl]-isoxazol-5-yl }-N,N,N',N'-tetramethyl-guanidin;
    (3-{1-[5-(Di-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    [3-(1-{5-[Bis-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyleneamino]-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl)-phenyl]-phehyl-methanon;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-(2-hydroxy-ethyl)-guanidin;
    N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N',N''-bis-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-guanidin;
    ({3-[1-Ethoxy-1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino)-isoxazol-3-yl]-1-ethoxy-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon;
    ({3-[(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-dimethoxymethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    ([3-(1-Biphenyl-4-yl-vinyl)-isoxazol-5-ylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-amin;
    ({3-[1-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-vinyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin;
    (Morpholin-4-yl-{3-[1-(6-phenyl-pyridazin-3-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    (Morpholin-4-yl-{3-[1-(5-phenyl-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    (Morpholin-4-yl-{3-[1-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-methyl)-amin;
    {Morpholin-4-yl-[3-(1-quinolin-6-yl-ethyl)-isoxazol-5-ylimino]-methyl}-amin;
    N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-pyridin-3-ylmethyl-guanidin.
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können an der -CG1R1R2 oder an der -CG2R20R21 Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* (-C*G1R1R2; -C*G2R20R21) aufweisen (siehe auch die folgenden Formeln).
    Figure DE102014201651A1_0008
  • Die Verbindungen können als S- oder R-, insbesondere als S-Enantiomer, oder als Racemat vorliegen.
  • Hierin eingeschlossen sind auch alle Enantiomere, Stereoisomere, optischen Isomere, Tautomere und dergleichen der hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Insbesondere ist hierin das Isoxazolderivat (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (auch bekannt als Rimacalib oder SMP-114, IUPAC Name: N'-[3-[(1S)-1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-1,2-oxazol-5-yl]morpholin-4-carboximidamid, CAS-Nummer 215174-50-8) der Formel:
    Figure DE102014201651A1_0009
    beschrieben.
  • Weiterhin ist hierin insbesondere das Hydrochlorid aller hierin beschriebenen Isoxazolderivate offenbart, insbesondere das Hydrochlorid von (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin.
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können zum Beispiel hergestellt werden wie in EP 0 979 226 B1 beschrieben.
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
  • Weiterhin können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
  • Zusätzlich können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, wobei die Herzerkrankungen mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
  • Außerdem können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen geeignet sein, die mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und/oder die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und/oder die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können eine anti-arrhythmische, eine positiv inotrope, eine positiv lusitrope und/oder eine bradykardisierende (Herzfrequenz senkende) oder tachykardisierende (Herzfrequenz steigernde) Wirkung auf das Herz aufweist.
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können bei den hierin beschriebenen Behandlungen und/oder der Prophylaxe als einziger Wirkstoff verwendet werden.
  • Sie können aber auch in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verwendet werden. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können dabei gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig (z. B. gleichzeitige Verwendung innerhalb einer Minute, oder innerhalb von 5 Minuten) mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden, z. B. durch gleichzeitige Verabreichung in Form eines Kombinationspräparats, oder durch gleichzeitige oder nahezu gleichzeitig Verabreichung, bei der die einzelnen Wirkstoffe in Form von Einzelpräparaten vorliegen. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon können aber auch mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verabreicht werden, wobei die Verabreichung nicht gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig erfolgt. Zum Beispiel können die einzelnen Wirkstoffe zu verschiedenen Zeiten, z. B. Stunden, Tagen oder Wochen, verabreicht werden. In bestimmten Fällen ist es bevorzugt, dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und der eine oder die mehreren weiteren Wirkstoffe so formuliert sind, dass sie gleichzeitig wirken, d. h. dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und mindestens einer der weiteren Wirkstoffe zur gleichen Zeit in vivo in wirksamen Mengen bioverfügbar sind. Jedoch kann auch zusätzlich oder alternativ das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und der eine oder die mehreren weiteren Wirkstoffe so formuliert sein, dass das hierin beschriebene Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und mindestens einer der weiteren Wirkstoffe nicht zur gleichen Zeit oder nur über einen sich überschneidenden Zeitraum in vivo in wirksamen Mengen bioverfügbar sind.
  • Der oder die weiteren Wirkstoffe können Wirkstoffe sein, die ebenfalls zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere ausgewählt aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Hypertrophie des Herzens, Herzerkrankungen, die mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind, Herzerkrankungen, die mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind und Herzerkrankungen, die mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind, verwendet werden können. Weiterhin können sie Wirkstoffe sein, die eine positiv inotrope (Steigerung der Kontraktionskraft), positiv lusitrope (erhöhte Relaxationsgeschwindigkeit des Herzmuskels), negativ chronotrope (Verringerung der Schlagfrequenz), negativ dromotrope (Verlangsamung der Erregungsleitung) und oder positiv bathmotrope (Senkung der Reizschwelle die Erregungsbildung) Wirkung aufweisen und/oder eine anregende Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem haben und/oder die Ca2+-Aufnahme in das Sarkoplasmatische Retikulum fördern und/oder den blutdrucksteigernd oder senkend durch Steigerung oder Senkung des Tonus der Gefäßmuskulatur wirken und/oder antiarrhythmische Wirkungen haben.
  • Der oder die weiteren Wirkstoffe können ausgewählt sein aus Katecholaminen, Sympathomimetika, Phosphodiesterase-Hemmern, Ca2+-Sensitizer, AT1-Antagonisten, herzwirksamen Glykosiden, ACE-Hemmern, β-Blockern und Aldosteron-Antagonisten. Die Katecholamine und Sympathomimetika können ausgewählt sein aus Hormonen Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und den Arzneistoffen Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Reproterol, Terbutalin und Fenoterol. Die Phosphodiesterase-Hemmer sind z. B. PDE3-Hemmer, z. B. ausgewählt aus Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon. Die Ca2+-Sensitiser sind z. B. ausgewählt aus positiv inotropen Substanzen, insbesondere Levosimendan. Die herzwirksamen Glykoside können z. B. aus Digoxin, Digitoxin, Beta-Acetyldigoxin und Metildigoxin ausgewählt sein. Die ACE-Hemmer können z. B. ausgewählt sein aus Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril. AT1-Antagonisten können z. B. ausgewählt aus Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan sein. Die β-Blocker können z. B. aus Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol ausgewählt sein. Die Aldosteron-Antagonisten können aus Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon ausgewählt sein. Die Antiarrhythmika können z. B. aus β-Blocker, Amioradon, Dronedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Vernakalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid ausgewählt sein.
  • Es wird insbesondere in Betracht gezogen, das hierin beschriebene Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit Substanzen, welche die Ca2+-Aufnahme in das SR fördern zu kombinieren. Diese sind potentiell arrhythmogen dadurch, dass die vermehrte Ca2+-Beladung des SRs bei vorhandenem SR Ca2+-Leck zu vermehrt leckendem Ca2+ führt, welches Arrythmien auslösen kann. Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon könnten in Kombinationstherapie mit solchen Substanzen durch Reduktion des SR Ca2+-Lecks zum einen diesen arrhythmogenen Mechanismus reduzieren oder evtl. sogar komplett aufheben und die Therapie mit diesen Substanzen dadurch sicherer machen. Zum anderen könnte durch Reduktion des SR Ca2+-Lecks der Effekt einer vermehrten SR Ca2+-Aufnahme auf den SR Ca2+-Gehalt erhöht und dadurch die gewünschte positiv inotrope Wirkung verstärkt werden.
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können aber auch wie hierin beschrieben verwendet werden, wobei die Verwendung nicht die Verwendung eines Phenazins, eines Phenazin-Derivats oder eines 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivats umfasst. Insbesondere ist der eine oder der weitere Wirkstoff kein Phenazin, kein Phenazin-Derivat und/oder kein 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivat.
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon können mit oder ohne einem weiteren Wirkstoff, insbesondere der hierin beschriebenen Wirkstoffen, flüssig (als Lösung, Sirup, Injektions- und Infusionslösung), fest (als Pulver, Granulat, Tablette, Filmtablette, Dragée, Weichgelatinekapsel, Hartgelatinekapsel, Brausetablette, Pille), halbfest (als Suspension, Emulsion) oder als Nanosuspension, Spray oder Inhalat, verwendet werden.
  • Weiterhin können die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon mit oder ohne einem weiteren Wirkstoff, insbesondere der hierin beschriebenen Wirkstoffen, oral, nasal, intravenös, intraarteriell (einschließlich intracoronar), rectal, inhalativ oder transdermal verabreicht werden.
  • Pharmazeutische Formen zur oralen Verabreichung schließen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate, Pulver, Lösungen, Sirupe, Suspensionen etc, ein. Pharmazeutische Formen zur parenteralen Verabreichung schließen, zum Beispiel, wässrige oder ölige Präparationen für Injektion, Salben, Cremes, Lotionen, Aerosole, Zäpfchen, Pflaster, etc. ein. Diese Präparationen werden durch konventionelle Verfahren hergestellt und können konventionelle, verträgliche Träger, Hilfsstoffe, Bindemittel, Stabilisatoren, etc. enthalten. Wenn das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Form einer Injektion verwendet wird, können ein Puffer, einen Lösungsvermittler, ein tonisierendes Mittel und dergleichen, welche verträglich sind, hinzugefügt werden.
  • Obwohl die Dosis und Frequenz der Verabreichungen der Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze davon abhängig vom Symptom, Alter, Körpergewicht und Verabreichungsform variiert werden, kann das Isoxazolderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon einem Erwachsenen gewöhnlich in einer Dosis von ungefähr 1 bis 2.000 mg, vorzugsweise von 10 bis 500 mg, bezogen auf die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil, pro Tag in einer oder mehreren Portionen, verabreicht werden. Je nach Verabreichungsform können auch Dosierungen von etwa 2, 5, 10, 20, 40, 80, 120, und 200 mg pro Tag angebracht sein. Bei intravenöser Gabe können niedrige Dosierungen angebracht sein. Bei oraler Gabe können höhere Dosierungen angebracht sein.
  • Beispiele
  • Isolation einzelner Kardiomyoyzten aus Mäuseherzen
  • Einzelne Kardiomyozyten wurden durch enzymatischen Verdau mittels einer Kollagenase (Liberase, Roche) und Trypsin enthaltenden Verdaulösung durch „Langendorff-Perfusion” (retrograde Kanülierung der Aorta) isoliert (wie in S. Neef et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, Seiten 107–116 beschrieben).
  • Isolation einzelner humaner Kardiomyozyten
  • Einzelne Kardiomyozyten wurden durch enzymatischen Verdau mittels einer Kollagenase (Typ 2, Worthington) und Trypsin enthaltenden Verdaulösung durch „Chunk-Isolation” isoliert (wie S. Sossalla et al, Circ Res. 2010, Seiten 1150–1161 beschrieben).
  • Untersuchung von Ca2+-Transienten und Kontraktilität in isolierten Kardiomyozyten
  • Zur Untersuchung von Ca2+-Transienten in isolierten Kardiomyozyten wurde der ratiometrische Ca2+-sensible Farbstoff Fura-2 in der Epifluoreszenz-Mikroskopie (Setup: Ionoptix/USA) verwendet. Parallel zu den Fluoreszenz-Signalen wurde die Zellverkürzung mithilfe eines Videobild-Analyse Systems („Myocam”, Ionoptix/USA) registriert. Die Aufzeichung und Auswertung der Signale erfolgte mithilfe der Ionwizard Software (Ionoptix/USA). Die Messungen erfolgten in einer Messlösung mit 2 mM Ca2+-Konzentration. Detailliert beschrieben ist dies in S. Neef et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, Seiten 107–116.
  • Untersuchung des diastolischen Ca2+-Lecks mittels Messung von Ca2+-Sparks
  • Das diastolische Ca2+-Leck des Sarkoplasmatischen Retikulums wurde in isolierten Kardiomyozyten durch Messung von Ca2+-Sparks untersucht. Zur Visualisierung dieser spontanen elementaren Ca2+-Freisetzungs-Ereignisse diente der Ca2+-sensible Farbstoff Fluo-4 für Mäuse-Kardiomyozyten bzw. Fluo-3 für humane Kardiomyozyten. Die Messungen erfolgten bei einer Ca2+-Konzentrarion von 2 mM Ca2+ in der Messlösung. Es wurde ein konfokales Laser-Scanning Mikroskop (LSM-5 Pascal) der Firma Zeiss verwendet. Hiermit wurden Fluoreszenzbilder im „Line-Scan” (Zeilen-Scan) Modus mit 512 Pixeln pro Zeile als Ausschnitt aus den jeweiligen Kardiomyozyten aufgezeichnet. Detailliert beschrieben ist dies in Neef at al., Circ Res 2010. Die Identifizierung von Ca2+-Sparks erfolgte visuell, ihre Bestätigung und Quantifizierung mittels der „Sparkmaster” Software (Picht et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007). Das Leck pro Zelle ergibt sich durch Addition der einzelnen Sparks in der jeweilig gemessenen Zelle. Der Anteil an Ca2+-Sparks zeigenden Zellen ergibt sich als Verhältnis der Zellen mit mindestens einem Ca2+-Spark im Aufzeichnungs-Intervall im Vergleich zur Anzahl aller untersuchten Zellen. Das durchschnittliche Ca2+-Leck über alle Zellen schließt entsprechend die Sparks aller untersuchter Zellen (d. h. derjenigen mit und ohne Ca2+-Sparks im Aufzeichnungsintervall) ein.
  • Messung des späten Natriumstroms late INa
  • Der späte Natriumstrom (late INa) wurde mittels Patch-Clamp-Technik („Ruptured Patch”) gemessen. Hierfür wurde der von der Firma Heka Elektronik hergestellte EPC-10 Patch-Clamp Verstärker benutzt. Zur Messung des Natriumstroms wurden die Zellen bei einem Potential von –120 mV gehalten und 250 ms dauernde Depolarisations-Pulse auf –20 mV durchgeführt. Jedem Depolarisationspuls voran ging ein 5 ms dauernder Prä-Puls auf +50 mV zur Optimierung der Voltage-Control. Der late INa wurde dabei gemessen als Integral des Stroms im Zeitraum 50–450 ms nach Stimulation und wurde normiert auf die Membrankapazität der jeweils gemessenen Zelle. Detailliert beschrieben ist dies in S. Wagner et al., Circ. Res., 2011, Seiten 555–565. Mit ”Signifikanz” ist ein p-Wert kleiner als 0.05 (p < 0.05) gemeint.
  • 1 zeigt, dass SMP-114 oder Rimacalib zur Reduktion der CaMKII-Aktivierung (Autophosphorylierung an Thr-286) in Langendorff-perfundierten Mäuse-Herzen führt. (CaMKII-Aktivierungs-Schritt: Perfusion mit Ca2+-haltiger Lösung im Vergleich zu Ca2+-freier Lösung; letztere als 100%-Bezug. * bezeichnet Signifikanz vs. 0 mM Ca2+. Unter Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib ist die Aktivierung der CaMKII deutlich schwächer ausgeprägt und nicht mehr signifikant).
  • 2a zeigt Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks aus mit Kontroll-Lösung (ctrl, oben) bzw. 10 μM SMP-114 oder Rimacalib enthaltender Versuchslösung behandelten Kardiomyozyten aus CaMKIIδC-TG Maus. Es zeigen sich weniger Ca2+ Sparks in Gegenwart von SMP-114.
  • 2b zeigt, dass einzelne Ca2+-Sparks unter SMP-114 oder Rimacalib in diesen Mäuse-Kardiomyozyten tendenziell (nicht signifikant) kleiner (2c) sind. Durch eine signifikante Reduktion der Häufigkeit des Auftretens von Ca2+-Sparks (Reduktion der Ca2+-Spark Frequenz, 2b) kommt es zudem zu einer ausgeprägten Reduktion des SR Ca2+-Lecks pro Zelle. Zudem nimmt unter SMP-114 der Anteil der Zellen signifikant ab, welche überhaupt Ca2+-Sparks zeigen (2d), so dass es hierdurch zu einer entsprechenden weiteren Reduktion des Lecks über alle Zellen hinweg betrachtet kommt (2e).
  • 3a bis 3d zeigen, dass SPM-114 oder Rimacalib signifikant die Post-Pausen-Potenzierung (30 s) der Ca2+-Transienten und der resultierenden Myozytenkontraktion (p = 0.098) in isolierten Mäuse-Kardiomyozyten verbessert. (Daten aus WT-Zellen.) 3a und 3b zeigen Originalregistrierungen von Zellen unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib im Vergleich zu Zellen unter Kontroll-Lösung („Vehikel”). 3a (oben) zeigt die Registrierungen der mit Fura-2 gemessenen Ca2+-Fluoreszenz, während 3b (unten) die parallel registrierten Kontraktionen der Zellen (Messung der Sarkomerlänge) zeigt. 3c (oben) zeigt in Form der Mittelwerte der Experimente die stärkere Zunahme der Ca2+-Transienten Amplitude während 30 s Stimulationspause (gemessen in Prozent der der Pause vorangehenden Ca2+-Transienten Amplitude) unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib, während in 3d (unten) die stärkere Zunahme der Kontraktilität während der Stimulationspause unter Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib ersichtlich ist.
  • 4a bis 4d zeigt, dass SPM-114 oder Rimacalib das Auftreten arrhythmischer spontaner Ca2+-Freisetzungs-Ereignisse (nicht-stimulierte Ereignisse, NSE) in isolierten Mäuse-Kardiomyozyten reduziert. (Daten aus WT-Zellen.) 4a und 4b zeigen ein Beispiel einer während 30 s Stimulationspause in Abwesenheit von SMP-114 oder Rimacalib in Kontroll-Lösung aufgetretene spontane Arrhythmie, zum einen die Originalregistrierung des Ca2+-Fluoreszenzsignals (Fura-2, 4a, oben), zum anderen die parallel registierten Kontraktionskurven der Zelle (4b, unten), aus denen die weiderholten spontanen Ca2+-Freisetzungen und die dadurch hervorgerufenen arrhythmischen Kontraktionen ersichtlich sind. (Man vergleiche dies mit den Originalregistrierungen in 3a und 3b, in welchen keine spontanen Arrhythmien während der Stimulationspause aufgetreten sind.) 4c (oben) zeigt, dass unter Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib ein deutlich geringerer Anteil der Kardiomyozyten solche spontanen NSE während der Stimulationspause zeigt im Vergleich zur Kontroll-Lösung („Vehikel”). 4d zeigt, dass zudem unter Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib in denjenigen Zellen, welche NSE aufwiesen, die Anzahl der einzelnen spontanen arrhythmischen Ca2+-Freisetzungen (und damit auch der Kontraktionen) während der 30 s Stimulationspause stark reduziert wurde.
  • 5a und 5b zeigen, dass SPM-114 oder Rimacalib den späten Natriumstrom in murinen Kardiomyozyten reduziert. 5a zeigt Originalregistrierungen von Patch-Clamp Messungen des späten Natriumstroms unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib im Vergleich zu Kontroll-Lösung („Vehikel”). Es ist ersichtlich, dass unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib der anhaltende Natriumeinstrom in die Zelle deutlich geringer ausgeprägt ist, als unter Kontrollbedingungen. (Strom-Stärke jeweils normiert auf Zellmembrankapazität.) Diese signifikante Reduktion des späten Natriumstroms durch SMP-114 oder Rimacalib zeigt sich auch in den in 5b gezeigten Mittelwerten der durchgeführten Patch-Clamp Messungen.
  • 6a zeigt, dass SPM-114 oder Rimacalib nicht nur in der Maus, sondern auch in ventrikulären Kardiomyozyten menschlicher Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer Reduktion der Ca2+-Spark-Größe führt.
  • 6b zeigt illustrierend zu 6a Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks aus herzinsuffizienten humanen ventrikulären Kardiomyozyten unter dem Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib im Vergleich zu Kontroll-Lösung. Es zeigen sich weniger Ca2+-Sparks in Gegenwart von SMP-114.
  • 7a zeigt Originalregistrierungen von Ca2+-Sparks aus humanen Vorhof-Kardiomyozyten, welche mit Kontroll-Lösung („Vehikel”) bzw. 10 μM SMP-114 oder Rimacalib enthaltender Versuchslösung behandelten wurden. Es zeigen sich weniger Ca2+-Sparks in Gegenwart von SMP-114. 7b zeigt, dass einzelne Ca2+-Sparks unter SMP-114 oder Rimacalib in diesen Mäuse-Kardiomyozyten tendenziell (nicht signifikant) kleiner sind. Durch eine signifikante Reduktion der Häufigkeit des Auftretens von Ca2+-Sparks (Reduktion der Ca2+-Spark Frequenz, 7b) kommt es jedoch zu einer ausgeprägten Reduktion des SR Ca2+-Lecks pro Zelle. Zudem nimmt unter SMP-114 der Anteil der Zellen signifikant ab, welche überhaupt Ca2+-Sparks zeigen (7d), so dass es hierdurch zu einer entsprechenden weiteren Reduktion des Lecks über alle Zellen hinweg betrachtet kommt (7e).
  • Somit wird vorliegend gezeigt, dass CaMKII-Inhibition bzw. Reduktion des SR Ca2+-Lecks bzw. des späten Natriumstroms durch hierin beschriebene Isoxazolderivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze davon antiarrhythmische Effekte aufweisen kann und zu einem positiv inotropen Effekt führen kann. Diese Effekte zeigten sich in den durchgeführten Untersuchungen bereits nach einigen Minuten Einfluss von SMP-114 oder Rimacalib auf die Kardiomyozyten (Vor-Inkubation mit der Substanz für 10–15 min vor Beginn der Messungen). Im Gegensatz dazu zeigen z. B. Betablocker akut einen negativ inotropen Effekt und führen erst bei chronischer Anwendung bei Herzinsuffizienz längerfristig zu einer Verbesserung der Kontraktilität.
  • Eine gezielte Reduktion des SR Ca2+-Lecks und/oder der späten Natriumstroms und/oder CaMKII Inhibition kann somit eine Möglichkeit zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens darstellen, potentiell ohne viele der bekannten Nebenwirkungen.
  • Die hierin beschriebenen Isoxazolderivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon könnten somit eine Reduktion des SR Ca2+-Lecks, Reduktion des späten Natriumeinstroms late INa und/oder Inhibition der CaMKII mit allen nachgeordneten Effekten bewirken. Nachgeordnete Effekte der Inhibition der CaMKII könnten insbesondere Reduktion des SR Ca2+-Lecks, Reduktion des late INa, Einfluss auf L-Typ-Ca2+-Ströme, Einfluss auf PLB-Phosphorylierung und SERCA2a-Funktion bzw. SR Ca2+-Rückaufnahme und Einfluss auf CaMKII-abhängige Genexpressionen sein.
  • Somit wird, jenseits der bislang bekannten möglichen Indikation von Rimacalib als Antirheumatikum, eine gänzlich neuartige Indikation von insbesondere Rimacalib zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, insbesondere beim Menschen, beschrieben.
  • Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung die folgenden Ausführungsformen:
    • 1. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
      Figure DE102014201651A1_0010
      wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Benzofuran-5-yl, 1-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können; R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und =C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist: (1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert: (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein C1-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R14 und R15 jeweils unabhängig C1-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind; (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR11, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind; (3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind: (a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest; (b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder (d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
    • 2. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, welches
      Figure DE102014201651A1_0011
      ist, wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl, 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R20 Methyl bedeutet; R21 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR22R23)NR24R25 wie in den folgenden Bedingungen (1''), (2'') oder (3'') definiert ist: (1'') R22 und R23 sind wie in den folgenden Bedingungen (a'''), (b''') oder (c''') definiert, und R24 und R25 sind wie in den folgenden Bedingungen (d'''), (e''') oder (f''') definiert: (a''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b''') einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie in Ausführungsform 1 definiert sind; (c''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (d''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (e''') einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind; (f''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (2'') =C(NR22R23)NR24R25 ist
      Figure DE102014201651A1_0012
      wobei R26 ein C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR27 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R27 ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet; (3'') =C(NR22R23)NR24R25 ist =C(NR28R29)N=C(NH2)NR30R31, wobei R28 und R29 wie in den folgenden Bedingungen (a'''') oder (b'''') definiert sind; und R30 und R31 wie in den folgenden Bedingungen (c'''') oder (d'''') definiert sind; (a'''') jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (c'''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (d'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
    • 3. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, der Formel
      Figure DE102014201651A1_0013
      wobei G2, R20 und R21 wie in Ausführungsform 2 definiert sind; =C(NR32R33)NR34R35 wie in den folgenden Bedingungen (1'''), (2''') oder (3''') definiert sind: (1''') R34 und R35 sind beide Wasserstoffatome; und R32 und R33 sind wie in den folgenden Bedingungen (aV), (bV) oder (cV) definiert: (aV) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest; (bV) einer von R32 und R33 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist (CH2)n-CO2R7, wobei n und R7 wie in Ausführungsform 1 definiert sind; -(CH2)m-OR36, wobei m 2 oder 3 ist und R36 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehend definiert ist und R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein C1-3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (cV) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (2''') =C(NR32R33)NR34R35 ist
      Figure DE102014201651A1_0014
      wobei R39 ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; (3''') falls zusammengenommen, bilden R32 und R33 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R34 und R35 Aminomorpholin-4-yl-methylen.
    • 4. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 1, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin) ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methylpiperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon; N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methylethyl)-phenyl]-phenyl-methan; und N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin.
    • 5. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–4, wobei die Verbindung an der -CG1R1R2 oder der -CG2R20R21 Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* aufweist, und die Verbindung dort als S- oder R-, bevorzugt als S-Enantiomer, vorliegt.
    • 6. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–4, wobei die Verbindung (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (IUPAC Name: N'-[3-[(1S)-1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-1,2-oxazol-5-yl]morpholin-4-carboximidamid, CAS-Nummer: 215174-50-8) ist.
    • 7. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1–6 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
    • 8. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1–7 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
    • 9. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ausführungsformen 1–8 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late INa) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
    • 10. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–9, wobei die Herzinsuffizienz systolische oder diastolische Herzinsuffizienz ist oder wobei die Herzrhythmusstörung eine supraventrikuläre Rhythmusstörung, insbesondere Vorhofflimmern, eine ektope atriale Tachykardie, eine Sinusknotenerkrankung, eine ventrikuläre Herzrhythmusstörung, insbesondere ventrikuläre Tachykardie, eine Erregungsbildungs- oder Leitungssystemherzrhythmusstörung oder eine bradykarde Rhythmusstörung ist.
    • 11. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–10, wobei die Verbindung eine antiarrhythmische, eine positiv inotrope, eine positiv lusitrope und/oder eine bradykardisierende oder tachykardisierende Wirkung auf das Herz aufweist.
    • 12. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–11, wobei bei der Behandlung und/oder Prophylaxe das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der einzige verwendete Wirkstoff ist.
    • 13. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–11, wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe die Verabreichung eines oder mehrerer weiterer Wirkstoffe umfasst.
    • 14. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 13, wobei der oder die weiteren Wirkstoffe eine positiv inotrope, positiv lusitrope, negativ chronotrope, negativ dromotrope, positiv bathmotrope Wirkung aufweisen, eine anregende Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem haben, die Ca2+-Aufnahme in das Sarkoplasmatische Retikulum fördern, blutdrucksteigernd oder blutdrucksenkend durch Steigerung oder Senkung des Tonus der Gefäßmuskulatur wirken und/oder antiarrhythmische Wirkungen haben.
    • 15. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 13–14, wobei der oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt sind aus Katecholaminen, Phosphodiesterase-Hemmern, Ca2+-Sensitisern, herzwirksamen Glykosiden, ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten, β-Blockern und Aldosteron-Antagonisten und/oder wobei der Wirkstoff kein Phenazin, und/oder kein Phenazin-Derivat und/oder kein 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivat ist.
    • 16. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Ausführungsform 15, wobei die a) Katecholamine und Sympathomimetika ausgewählt sind aus den Hormonen Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und den Arzneistoffen Isoprenalin, Dobutamin, Dopexamin, Etilefrin, Orciprenalin, Reproterol, Terbutalin und Fenoterol; b) Phosphodiesterase-Hemmer bevorzugt PDE3-Hemmer sind, ausgewählt aus Amrinon, Cilostazol, Milrinon und Enoximon; c) Ca2+-Sensitizer ausgewählt sind aus positiv inotropen Substanzen, insbesondere Levosimendan; d) herzwirksamen Glykoside ausgewählt sind aus Digoxin, Digitoxin, Beta-Acetyldigoxin und Metildigoxin; f) ACE-Hemmer ausgewählt sind aus Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Zofenopril, Benazepril, Imidapril, Trandolapril, Fosinopril und Ramipril; f) AT1-Antagonisten ausgewählt sind aus Azilsartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan; g) β-Blocker ausgewählt sind aus Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Esmolol, Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Propranolol, Bupranolol, Timolol, Carvedilol, Sotalol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Alprenolol; h) Aldosteron-Antagonisten ausgewählt sind aus Kaliumcanrenoat, Spironolacton und Eplerenon; i) Antiarrhythmika ausgewählt sind aus β-Blocker, Amioradon, Dronedaron, Sotalol, Flecainid, Ajmalin, Ajmacilin, Prajmalin, Vernakalant, Propafenon, Chinidin, Mexiletin, Dofetilid, Ibutilid, Verapamil, Diltiazem, Bretylium, Gallopamil, Procainamid und Disopyramid.
    • 17. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 13–16, wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe nicht die Verabreichung eines Phenazins, eines Phenazin-Derivats oder eines 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivats umfasst.
    • 18. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–17, wobei das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit oder ohne einen weiteren Wirkstoff, insbesondere einem oder mehreren der Wirkstoffe nach den Ausführungsformen 13–16, flüssig (als Lösung, Sirup, Injektions- und Infusionslösung), fest (als Pulver, Granulat, Tablette, Filmtablette, Dragée, Weichgelatinekapsel, Hartgelatinekapsel, Brausetablette, Pille), halbfest (als Suspension, Emulsion) oder als Nanosuspension, Spray oder Inhalat, verabreicht wird.
    • 19. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ausführungsformen 1–18, wobei das Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit oder ohne einen weiteren Wirkstoff, insbesondere einem oder mehreren der Wirkstoffe nach den Ausführungsformen 13–16, oral, nasal, intravenös, intraarteriell (einschließlich intrakoronar), rektal, inhalativ oder transdermal verabreicht wird.
  • Literaturliste
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (10)

  1. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung und Hypertrophie des Herzens, der Formel:
    Figure DE102014201651A1_0015
    wobei G1 Biphenyl-4-yl, 3-Benzoylphenyl, 4-Benzoylphenyl, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Benzofuran-5-yl, 1-Benzofuran-6-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Phenylpyridyl, Phenylpyrimidinyl, Phenylpyridazinyl oder Phenylpyrazinyl ist, welche jeweils mit einem oder zwei aus einem Fluoratom, Chloratom und Bromatom ausgewählten Resten substituiert sein können; R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Methoxy oder Ethoxy sind, oder, falls zusammengenommen, eine Methylengruppe bilden; und =C(NR3R4)NR5R6 gemäß den folgenden Bedingungen (1), (2) oder (3) definiert ist: (1) R3 und R4 sind wie in den folgenden Bedingungen (a) oder (b) definiert, und R5 und R6 sind wie in den folgenden Bedingungen (c) oder (d) definiert: (a) sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; Phenyl; Pyridyl; ein Pyrimidinylrest; ein Pyridazinylrest; ein Pyrazinylrest; ein Tetrazolylrest; ein Benzylrest; ein Pyridylmethylrest; ein Pyrimidinylmethylrest; ein Pyridazinylmethylrest; ein Pyrazinylmethylrest; ein Tetrazolylmethylrest; ein Hydroxyrest; ein C1-3-Alkoxyrest oder -NR14R15, wobei R7 ein C1-3-Alkylrest ist; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind; R10 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder -(CH2)mOR11 ist, wobei R11 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind oder, falls mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Morpholin oder N-Methylpiperazin sind, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; R14 und R15 jeweils unabhängig C1-3-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl sind; n 1 bis 3 ist und m 2 oder 3 ist; (b) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (c) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom; einen C1-4-Alkylrest; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)n-CONR8R9; -(CH2)m-OR10; -(CH2)m-NR12R13; einen Phenylrest; einen Pyridylrest; einen Pyridylmethylrest; oder einen Hydroxylrest, wobei R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n und m wie vorstehend definiert sind; (d) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige gesättigte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkylrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einen C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; (2) falls zusammengenommen, bilden R4 und R5 mit den zwei Stickstoffatomen und dem einen Kohlenstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Hexahydropyrimidin und Imidazolidin, wobei der 5, 6 oder 7-gliedrige, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Rest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkyrest, einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einer Oxogruppe, substituiert sein kann; und R3 und R6 bedeuten unabhängig Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR11, wobei m und R11 wie vorstehend definiert sind; (3) =C(NR3R4)NR5R6 ist =C(NR16R17)N=C(NH2)NR18R19, wobei R16 und R17 wie in den folgenden Bedingungen (a') oder (b') definiert sind; und R18 und R19 wie in den folgenden Bedingungen (c') oder (d') definiert sind: (a') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylrest; (b') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin; (c') sie sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkylrest; oder (d') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen 5, 6 oder 7-gliedrigen gesättigten, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
  2. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 1, welches
    Figure DE102014201651A1_0016
    ist, wobei G2 2-Fluor-biphenyl-4-yl, 2'-Fluor-biphenyl-4-yl oder 3-Benzoyl-phenyl bedeutet; R20 Methyl bedeutet; R21 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet; und =C(NR22R23)NR24R25 wie in den folgenden Bedingungen (1''), (2'') oder (3'') definiert ist: (1'') R22 und R23 sind wie in den folgenden Bedingungen (a'''), (b''') oder (c''') definiert, und R24 und R25 sind wie in den folgenden Bedingungen (d'''), (e''') oder (f''') definiert: (a''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b''') einer von ihnen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie in Anspruch 1 definiert sind; (c''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkylrest substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (d''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (e''') einer von diesen bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R7; -(CH2)m-OR10; oder -(CH2)m-NR12R13, wobei n, m, R7, R10, R12 und R13 wie vorstehend definiert sind; (f''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, welches in 4-Position mit einem Alkylrest mit 1 bis 3, Kohlenstoffatomen substituiert ist, Piperidin, welches in 4-Position mit einem C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, wobei jeder von diesen mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann; (2'') =C(NR22R23)NR24R25 ist
    Figure DE102014201651A1_0017
    wobei R26 ein C1-3-Alkylrest, Acetyl oder -(CH2)m-OR27 ist, wobei m wie vorstehend definiert ist und R27 ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet; (3'') =C(NR22R23)NR24R25 ist =C(NR28R29)N=C(NH2)NR30R31, wobei R28 und R29 wie in den folgenden Bedingungen (a'''') oder (b'''') definiert sind; und R30 und R31 wie in den folgenden Bedingungen (c'''') oder (d'''') definiert sind; (a'''') jeder bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (b'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (c'''') jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest; (d'''') falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin oder Morpholin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können.
  3. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 1, der Formel
    Figure DE102014201651A1_0018
    wobei G2, R20 und R21 wie in Anspruch 2 definiert sind; =C(NR32R33)NR34R35 wie in den folgenden Bedingungen (1'''), (2''') oder (3''') definiert sind: (1''') R34 und R35 sind beide Wasserstoffatome; und R32 und R33 sind wie in den folgenden Bedingungen (aV), (bV) oder (cV) definiert: (aV) jeder bedeutet unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest; (bV) einer von R32 und R33 ist ein Wasserstoffatom, und der andere ist (CH2)n-CO2R7, wobei n und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind; -(CH2)m-OR36, wobei m 2 oder 3 ist und R36 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; oder -(CH2)m-NR37R38, wobei m wie vorstehend definiert ist und R37 und R38 jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder ein C1-3-Alkylrest sind, oder, falls zusammengenommen, mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin bilden, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (cV) falls zusammengenommen, bilden sie mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, welche jeweils mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sein können; (2''') =C(NR32R33)NR34R35 ist
    Figure DE102014201651A1_0019
    wobei R39 ein C1-3-Alkylrest, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl ist; (3''') falls zusammengenommen, bilden R32 und R33 mit dem Stickstoffatom Morpholin; und, falls zusammengenommen, bilden R34 und R35 Aminomorpholin-4-yl-methylen.
  4. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 1, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin) ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methylpiperazin-1-yl)-methyl]-amin; N-{3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; ({3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin; [{3-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-amin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl]-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-ethyl)-phenyl]-phenyl-methanon; N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin; (3-{1-[5-(Amino-morpholin-4-yl-methylenamino)-isoxazol-3-yl}-1-methyl-ethyl}-phenyl)-phenyl-methanon; [3-(1-{5-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylenamino]-isoxazol-3-yl}-1-methylethyl)-phenyl]-phenyl-methan; und N-{3-[1-(3-Benzoyl-phenyl)-1-methyl-ethyl]-isoxazol-5-yl}-N'-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-guanidin.
  5. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Verbindung an der -CG1R1R2 oder der -CG2R20R21 Position ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* aufweist, und die Verbindung dort als S- oder R-, bevorzugt als S-Enantiomer, vorliegt.
  6. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Verbindung (S)-({3-[1-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-ethyl]-isoxazol-5-ylimino}-morpholin-4-yl-methyl)-amin (IUPAC Name: N1-[3-[(1S)-1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethyl]-1,2-oxazol-5-yl]morpholin-4-carboximidamid, CAS-Nummer: 215174-50-8) ist.
  7. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1–6 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzerkrankungen, wobei die Herzerkrankungen mit einer übermäßigen Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind; und/oder wobei die Herzerkrankungen mit einem Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind; und/oder wobei die Herzerkrankungen mit einer mit einer Erhöhung des späten Natriumstroms (late Ina) assoziiert oder dadurch hervorgerufen sind.
  8. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1–7, wobei die Herzinsuffizienz systolische oder diastolische Herzinsuffizienz ist oder wobei die Herzrhythmusstörung eine supraventrikuläre Rhythmusstörung, insbesondere Vorhofflimmern, eine ektope atriale Tachykardie, eine Sinusknotenerkrankung, eine ventrikuläre Herzrhythmusstörung, insbesondere ventrikuläre Tachykardie, eine Erregungsbildungs- oder Leitungssystemherzrhythmusstörung oder eine bradykarde Rhythmusstörung ist.
  9. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1–8, wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe die Verabreichung eines oder mehrerer weiterer Wirkstoffe umfasst.
  10. Isoxazolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei der oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt sind aus Katecholaminen, Phosphodiesterase-Hemmern, Ca2+-Sensitisern, herzwirksamen Glykosiden, ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten, β-Blockern und Aldosteron-Antagonisten und/oder wobei der Wirkstoff kein Phenazin, und/oder kein Phenazin-Derivat und/oder kein 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-Derivat ist.
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