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Die Erfindung betrifft piezoelektrische Vernebler mit poröser Membran, einem Verfahren seiner Herstellung und seiner Verwendung. Dieser neuartige Vernebler dient zur Erzeugung sehr feiner Aerosole.
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[Stand der Technik]
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Die Inhalation stellt eine wichtige Form der pulmonalen Applikation von therapeutischen oder diagnostischen Wirkstoffen dar. Für die Erzeugung von inhalierbaren Aerosolen werden unter Anderem piezoelektrische Vernebler eingesetzt, die unter Verwendung schwingender Lochmembranen aus Flüssigkeiten Tröpfchen erzeugen. Die Eigenschaften der Aerosoltröpfchen sind im Wesentlichen durch den technischen Prozess der Aerosolerzeugung und die Bauweise des jeweiligen Verneblers bestimmt.
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Der Stand der Technik offenbart konventionelle piezoelektrischer Vernebler. Diese weisen den Nachteil auf, dass sich hier die Öffnungen für die Tröpfchenerzeugung nicht oder nur mit erheblichem technischen Aufwand so gestalten lassen, dass die Tröpfchengröße unter 10 μm liegt.
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Für die Erzeugung von inhalierbaren Aerosolen werden unter Anderem piezoelektrische Vernebler eingesetzt, die unter Verwendung schwingender Lochmembranen aus Flüssigkeiten Tröpfchen erzeugen. Ein Piezoelement mit einer Frequenz von üblicherweise ca. 100 kHz regt die Membran zur Schwingung an. Dabei wird die Flüssigkeit als Aerosoltropfen ausgestoßen. Die Eigenschaften der Aerosoltropfen sind im Wesentlichen durch den technischen Prozess der Aerosolerzeugung und die Bauweise des jeweiligen Verneblers bestimmt und lassen sich für einen gegebenen Vernebler nur mangelhaft an die aerosolphysikalischen Erfordernisse für eine optimale pulmonale Deposition anpassen. Eine dieser Anforderungen ist z. B. ein möglichst großer Anteil feiner Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser kleiner 5 μm.
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[Aufgabe]
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen bzw. zu umgehen und so einen piezoelektrischen Vernebler mit einer stabilen Membran zur Erzeugung sehr feiner Aerosole bereitzustellen.
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[Lösung der Aufgabe]
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Das Problem wird gelöst durch einen piezoelektrischen Vernebler mit poröser Membran, welche neben einer primären Membran wenigstens eine zweite Schicht als Beschichtung aufweist.
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Die erst erste oder primäre Membran ist eine unmodifizierte Membran mit Löchern.
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Die zweite bzw. sekundäre Schicht ist das Material, was auf die primäre Membran aufgebracht wird. Die kann sowohl eine Beschichtung ohne einen Haftvermittler als auch eine Beschichtung mit einem Haftvermittler sein.
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Durch die Beschichtung der schwingenden Lochmembranen lassen sich auch die aerodynamischen Eigenschaften und der Massenstrom des erzeugten Aerosols beeinflussen. Sie dient somit also dazu besonders kleine Partikel (Durchmesser < 10 μm bevorzugt < 5 μm) zu erzeugen, wie sie sie beispielsweise für lungentherapeutische Anwendungen benötigt werden.
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In einer weiteren Ausführungsform besteht die zweite Schicht aus einem Metall und/oder Metalloxid. Besonders geeignete Metalle sind beispielsweise Au, Cu oder Al und/oder ihre Oxide. Besonders Beschichtungen aus diesen Materialen/Materialkompositen verändern die Oberflächeneigenschaften der gesamten Membran solcherart, dass eine besonders feine Verneblung, d. h. besonders kleine Tropfen, erzeugt wird.
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Poröse Membranen des erfindungsgemäßen piezoelektrischen Verneblern werden beispielsweise aus Metallen bzw. Metalllegierungen, Silizium oder Polymeren hergestellt. Die Polymere können dabei beispielsweise aus den Gruppen der Polysulfone (PS), Polyacrilonitrile (PAN) Polyamidepolyimide, Polyethylene (PE), Polypropylene (PP), Polytetrafluoroethylene (PTFE), Polyvinylidene fluoride (PVDF) oder Polyvinylchloride (PVC) oder deren Kombinationen stammen. Die Poren 40 der Membran 01 können ein keilförmiges Profil aufweisen. Dies ermöglicht eine Verneblung in kleine Tropfen 60.
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In einer weiteren Ausführungsform umfasst die primäre Membran 10 des Verneblers ein Metall oder eine Metalllegierung (z. B. PdNi). Dies kann beispielsweise Stahl insbesondere CrNi-Stahl sein.
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In einer weiteren Ausführungsform umfasst die primäre Membran des Verneblers aus einem Kunststoff oder einer Kombination der Kunststoffe aus der Gruppe der Polyester, PE, PP, PVC, PS, Polyurethane, PET, PTFE oder Parylene.
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In einer weiteren Ausführungsform weist die primäre Membran 10 des piezoelektrischen Verneblers eine Dicke von 1 bis 500 μm insbesondere von 1 bis 100 μm auf.
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In einer weiteren Ausführungsform umfasst die zweite Schicht 30, 15 der Membran ein Metall und/oder eine Kombination der Metalle und/oder Oxid der Metalle bevorzugt aus der Gruppe Gold, Kupfer und/oder Aluminium.
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In einer weiteren Ausführungsform umfasst die zweite Schicht 15, 30 der Membran einem Kunststoff oder eine Kombination der Kunststoffe aus der Gruppe der Polyester, PE, PP, PVC, PS, Polyurethane, PET, PTFE oder Parylene.
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In einer weiteren Ausführungsform weist die zweite Schicht 30, 15 des piezoelektrischen Vernebler eine Dicke von 0,001 bis 5 μm auf.
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In einer weiteren Ausführungsform weist der piezoelektrischen Vernebler einen Haftvermittler zwischen der primäre Membran und der zweiten Schicht auf. Der Haftvermittler wird eingesetzt, um die Stabilität der Beschichtung zu verbessern, und so die Lebensdauer der Beschichtung signifikant zu verlängern.
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Beschichtungen, die mit Haftvermittler auf schwingenden Lochmembranen von piezoelektrischen Verneblern aufgebracht werden, zeigen eine größere Stabilität während der Verneblung.
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Haftvermittler werden im Allgemeinen für stark beanspruchte Verklebungen und Beschichtungen z. B. für ungünstige Umgebungsverhältnisse sowie bei problematischen Substraten eingesetzt.
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Durch die Schwingungen der Membran wird diese mechanisch stark beansprucht. Der Haftvermittler dient dazu die stark beanspruchte Verbindung von primärer Membran und der zweiten Schicht dauerhaft zu stabilisieren und ein Abplatzen/Ablösen der Schicht zu verhindern.
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In einer weiteren Ausführungsform ist der Haftvermittler 20 aus einem Material oder einer Kombination der Materialien aus der Gruppe der Silane, Titanate und/oder Zirkonate, und/oder aus der Gruppe der Polymere bevorzugt der Polyester und/oder Polyethylenimine aufgebaut.
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Die Beschichtung mit einem Metall (z. B. Au, Al oder Cu mittels Kathodenzerstäubung) oder einem Polymer (z. B. Parylen mittels chemischer Gasphasenabscheidung), das nach dem Aufbringen auf die Verneblermembran noch chemisch modifizierbar ist, führt zu einer verbesserten Wechselwirkung zwischen der zu vernebelnden Flüssigkeit und der Lochmembran und zu veränderteren Oberflächeneigenschaften der Membran. Dies hat eine optimierte Aerosolpartikelgröße zur Folge. Die erzeugten Aerosoltropfen sind kleiner und erreichen dadurch bei Inhalation tiefere Bereiche der Lunge (respirable Bronchiolen und Alveolen).
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Eine Verwendung des piezoelektrischen Verneblers 01 ist die Verneblung von therapeutischen Aerosolen zur Therapie von Erkrankungen der Lunge. Gängige Erkrankungen sind hierbei Asthma, COPD und PAH.
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Eine Verwendung des piezoelektrischen Verneblers 01 ist die Erzeugung von Aerosolen mit einer Partikelgröße von 1 bis 5 μm.
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Die erfindungsgemäße Ausführung ist nachfolgend erläutert, wobei die Erfindung alle nachfolgend aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen einzeln und in Kombination umfasst.
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[Ausführungsbeispiele]
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In einer ersten Ausführungsform (1) wird eine Metallfolie als primäre Membran 10 z. B. aus Stahl insbesondere aus CrNi-Stahl verwendet. Die Poren 40 werden hierbei beispielsweise mittels Lasertechnik erzeugt. Das Erzeugen der Poren kann aber auch mittels fotochemischen Ätzens erfolgen. Hierbei wird die Metallfolie mit einem Abdecklack beschichtet. Der lichtempfindliche Abdecklack wird dann entweder über fotografische Filme oder direkt per Laserstrahl belichtet, ausgewaschen und die freigelegten Flächen der Metallfolie entfernt, so dass die Poren 40 entstehen.
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Die Poren weisen auf der Reservoirseite der Membran (70) einen Durchmesser von 1 bis 100 μm (bevorzugt von 5 bis 50 μm) auf. Bei einer keilförmigen Ausführung der Poren ist deren Durchmesser auf der Austoßseite des Verneblers um wenigstens 50% bevorzugt wenigstens 70% geringer als auf der Reservoirseite (Durchmesser von 0,1 bis 20 μm; bevorzugt von 1 bis 5 μm). Dies bewirkt eine starke Reduktion der Tröpfchengröße. Die so behandelte Metallfolie bildet die primäre Membran 10 des piezoelektrischen Verneblers. Auf diese primäre Membran 10 wird nun mit einem geeigneten Verfahren beispielsweise mittels Spin oder Dipcoating ein Haftvermittler 20 aus Silan in einer Dicke von 0,001 bis 0,1 μm bevorzugt 0,001 bis 0,05 μm aufgetragen. Auf diese Schichten wird nun sehr stabil eine zweite/weitere Schicht 30 aus einem Polymer wie etwa Parylen in einer Dicke von 0,01 bis 5 μm bevorzugt 0,1 bis 2 μm aufgetragen. Die Beschichtung darf die Membran dabei nicht verschließen, deshalb ist Beschichtungsdicke kleiner als die halbe ursprüngliche Porengröße. Dies kann ebenfalls über Spin oder Dipcoating oder ein weiteres geeignetes Verfahren (z. B. chemical vapour deposition (CVD)) erfolgen. Der Haftvermittler 20 aus Silan bewirkt dann, dass die bei der Verneblung mechanisch belastete zweite Schicht sicher haftet und es nicht zu Abplatzungen/Ablösungen u. ä. kommt. Dies optimiert die Stabilität besonders von Polymerbeschichtung auf der Metalloberfläche der schwingenden Lochmembran. Der Einsatz von Haftvermittlern verlängert die Lebensdauer der Polymerbeschichtung signifikant, was eine optimierte Aerosolpartikelgröße über verlängerte Beobachtungszeiträume zur Folge hat.
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In einer zweiten Ausführungsform (2) wird eine primäre Membran aus Metall, in welche auf geeignete Art und Weise insbesondere durch fotochemischen Ätzen Poren eingebracht wurden, direkt z. B. mittels Kathodenzerstäubung mit einer Metallschicht aus Aluminium, Kupfer und/oder Gold 15 in einer Schichtdicke von 0,001 bis 0,1 μm bevorzugt 0,005 bis 0,05 μm versehen. Dies erhöht insbesondere ihre Stabilität und dient der Anpassung ihrer Oberflächeneigenschaften. Diese beschichtete Metallmembran bildet eine erste Schicht 10 der piezoelektrischen Membran. Es ist grundsätzlich möglich diese anschließend mit einem Haftvermittler 20 auf Silan-Basis zu versehen. Dies geschieht beispielsweise dann beispielsweise mittels PVD. Auf dieses System kann dann eine zweite Schicht 30 aus einem Polymer z. B. Parylen appliziert werden. Hierzu ist das Verfahren der CVD geeignet.
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Bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nun anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigen:
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1 einen Ausschnitt aus der Membran des Verneblers mit Stahl Schicht (schematisch)
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2 einen Ausschnitt aus der Membran des Verneblers auf beschichteten Metallschicht (schematisch).
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4 die aerosolphysikalische Eigenschaften von 0,9% (m/v) NaCl vernebelt mit unbeschichteter (gestrichelte Linie) sowie beschichteter (durchgezogene Linie) Verneblermembran
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5 den zeitlicher Verlauf des aerodynamischen Durchmessers (A) und der geometrischen Standardabweichung (B) von vernebeltem 0,9% (m/v) NaCl für eine unbeschichtete (weiß) sowie zwei beschichtete (ohne (grau) und mit (schwarz) Haftvermittler) Verneblermembranen und
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6 elektronenmikroskopische Abbildungen von beschichteten (ohne (links) und mit (rechts) Haftvermittler) Verneblermembran nach 10 Minuten dauerhafter Verneblung von 0,9% (m/v) NaCl.
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In 1 weist die Membran 01 eine primäre Membran 10 aus Metall bevorzugt Stahl auf. Auf dieser Schicht befindet sich ein Haftvermittler 20 aus Silan, um diese stabil mit einer zweien Schicht 30 aus Parylen zu verbinden. Die Membran weist dabei eine Vielzahl von Poren 40 auf. Beim Durchqueren der Membran wird Flüssigkeit aus einem Flüssigkeitsreservoir 50 in einzelne Tropfen 60 vernebelt. Diese Tropfen 60 weisen dabei eine Größe von 1 bis 10 μm, bevorzugt 1 bis 5 μm, auf. Eine besonders feine Verneblung wird durch keilförmige Poren 40 erreicht.
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In 2 weist die Membran 01 eine primäre Membran 10 aus Metall auf. Diese wurde direkt mit Aluminium, Kupfer oder Gold 15 beschichtet. Dies kann vollständig zu 100% oder zumindest abschnittsweise bzw. 60 bis 99% bevorzugt zu 60 bis 80% bezogen auf die Gesamtoberfläche geschehen.
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Die Membran weist dabei eine Vielzahl von Poren 40 auf. Beim Durchqueren der Membran wird Flüssigkeit aus einem Flüssigkeitsreservoir 50 in einzelne Tropfen 60 vernebelt. Diese Tropfen 60 weisen dabei eine Größe von 1 bis 10 μm, bevorzugt 1 bis 5 μm, auf. Eine besonders feine Verneblung wird durch keilförmige Poren 40 erreicht.
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Die Auswahl des Materials und der Anteil der Beschichtung bestimmen sowohl die Oberflächeneigenschaften als auch die Interaktion der Beschichtung mit der Flüssigkeit und so neben der tatsächlichen Porengröße entscheidend die endgültige Tröpfchengröße.
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Die in den und gezeigte Keilform der Poren der Membran (01) wurde erst bei oder nach dem Aufbringen der zweiten Schicht (15, 30) erzeugt. Die Keilform der Poren kann aber auch vor der Beschichtung auf die gesamte Membran (01) appliziert werden, so dass bereits die primäre Membran (10) ein keilförmiges Porenprofil aufweist. In beiden Fällen wird die zweite Schicht (15, 30) und optional der Haftvermittler (20) so auf die primäre Membran aufgetragen, dass das keilförmiges Porenprofil entsteht bzw. erhalten bleibt.
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3 zeigt den Vergleich der Aerosolpartikelgröße wässriger NaCl-Lösungen für beschichtete Verneblermembranen (in diesem Beispiel eFlow®rapid). Die Abbildung verdeutlicht wie eine Beschichtung mit einem Metall der Gruppe Au, Cu, Al die effektive Teilchengröße von ca. 9 μm materialabhängig, bei gleicher Schichtdicke (ca. 0,01–0,02 μm) auf ca. 8 bis ca. 6 μm senkt. Werte dargestellt als Mittelwert ±SD, n = 4
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Diese Offenbarung der Erfindung soll die Merkmale oder Hauptelemente der Erfindung nicht auf ein spezifisches Ausführungsbeispiel beschränken. Vielmehr können die verschiedenen Elemente, Aspekte und Merkmale, die in den Ausführungsbeispielen offenbart sind, durch einen Fachmann auf dem Gebiet auf verschiedene Arten kombiniert werden, um einen oder mehrere Vorteile der vorliegenden Erfindung zu erzielen.
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4 zeigt aerosolphysikalische Eigenschaften von 0,9% (m/v) NaCl vernebelt mit unbeschichteter (gestrichelte Linie) sowie beschichteter (durchgezogene Linie) Verneblermembran. Hier wird deutlich wie sich die mittlere Teilchengröße durch die Beschichtung verringert.
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5 zeigt den zeitlicher Verlauf des aerodynamischen Durchmessers (da) (A) und der geometrischen Standardabweichung (GSD) (B) von vernebeltem 0,9% (m/v) NaCl für eine unbeschichtete (weiß) sowie zwei beschichtete (ohne (grau) und mit (schwarz) Haftvermittler) Verneblermembranen. Die Abbildung zeigt wie die Partikel durch den Einsatz eines Haftvermittlers stabilisiert werden. Die mittlere Teilchengröße nimmt über einen Zeitraum von 20 Minuten signifikant langsamer zu. Werte dar dargestellt als Mittelwert ±SD, n = 4
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6 zeigt elektronenmikroskopische Abbildungen von beschichteten (ohne (oben) und mit (unten) Haftvermittler) Verneblermembran nach 10 Minuten dauerhafter Verneblung von 0,9% (m/v) NaCl. Es zeigt sich dass die mit einem Haftvermittler versehene Membran noch eine intakte Beschichtung. Im Gegensatz dazu ist die Beschichtung die ohne Haftvermittler aufgebracht wurde schon großflächig abgeplatzt.
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Die obige Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele wird vorgesehen, um jeden Fachmann in die Lage zu versetzen, die vorliegendem Erfindung zu verstehen und zu verwenden. Die reichen Modifikationen dieser Ausführungsbeispiele sind für den Fachmann vollständig offensichtlich und, die darin enthaltenen grundlegenden Prinzipien können ohne die Verwendung erfinderischer Fähigkeiten auf andere Ausführungsbeispiele angewandt werden. Gleiche Bezugszeichen bezeichnen entsprechende ähnliche Teile.
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Bezugszeichenliste
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- 01
- Verneblermembran
- 10
- primäre Membran
- 15
- Beschichtung der ersten Schicht
- 20
- Haftvermittler
- 30
- zweite Schicht
- 40
- Pore
- 50
- Flüssigkeitsreservoir
- 60
- Tropfen
- 70
- Vernebelungsrichtung
