DE102013012494A1

DE102013012494A1 - Verwendung von ß-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (ß-Hydroxybutyrat und Acetacetat) als Mittel zur Behandlung bei erworbener Hypoglycorrhachie in Folge von Meningitis, Encephalitis oder Blutung in die Liquorräume

Info

Publication number: DE102013012494A1
Application number: DE102013012494.8A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-07-26
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2015-01-29

Abstract

Bei bakterieller Meningitis, Meningoenzephalitis oder Einblutung in die Liquorräume kommt es zur verminderten Versorgung des Gehirns mit Glukose, hierdurch zur Hypoglycorrhachie und Schädigung des Gehirns durch Störung des Energiestoffwechsels, wofür derzeit keine Therapie besteht. Ketonkörper sollen als alternatives Substrat für den Energiestoffwechsel therapeutisch eingesetzt werden um die Schädigung des Gehirns zu verhindern oder zu vermindern. Pharmazeutische Zubereitung von β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) zur intravenösen oder oralen Verabreichung an einen Patienten mit erworbener Hypoglycorrhachie zur raschen Erreichung einer Ketonämie. Therapeutische Substanzen zur Behandlung eines gestörten Energiestoffwechsels des Gehirns verursacht durch verminderte Versorgung des Gehirns mit Glukose.

Description

Technisches Gebiet:
Die Erfindung gehört in den Bereich therapeutischer Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit gestörtem Energiestoffwechsel des Gehirns verursacht durch verminderte Versorgung des Gehirns mit Glukose.
Hintergrund und Stand der Technik:
Unter kohlenhydratreicher Normalkost deckt das Gehirn nahezu ausschließlich seinen Energiebedarf durch Glukose. Glukose gelangt durch ein spezielles Transportprotein, Glukose-Transporter Typ 1 (GLUT1), über die Bluthirnschranke in das Gehirn. Eine verminderte Versorgung des Gehirns mit Glukose lässt sich durch einen verminderten Gehalt an Glukose im Gehirnwasser, der Hypoglycorrhachie nachweisen. In Abhängigkeit von Ausmaß und Dauer der Hypoglycorrhachie kommt es zur Schädigung des Gehirns, welche von vorübergehenden Funktionsstörungen (z. B. kognitive Störungen, Bewusstseinsstörungen, Koma, Krampfanfällen) bis hin zu bleibenden Hirnschäden reichen. (Cahill 2003, Edmond 1992, Klepper 2002, Stafstrom 1999, Volpe 2008, Wheless 2001)
Wird die Hypoglycorrhachie durch einen verminderten Blutzucker (Hypoglykämie) verursacht, so erfolgt die effektive Behandlung durch rasche Gabe von Glukose da der Glukosetransport über die Bluthirnschranke (GLUT1) nicht gestört ist. Bei ungestörtem Transport von Glukose über die Bluthirnschranke ist der Liquor/Serum Quotient für Glukose nicht vermindert und die Hypoglycorrhachie ist Folge der Hypoglykämie. (Volpe 2008)
Bei der angeborenen Störung des Glukosetransports über die Bluthirnschranke, dem GLUT1-Defekt, kommt es bei normalen Blutzuckerkonzentrationen zur Hypoglycorrhachie und der Liquor/Serum Quotient für Glukose ist vermindert (De Vivo 2002, Klepper 2002 und 2007, Wang 2005) Die Minderversorgung des Gehirns mit Glukose ist verantwortlich für die Symptome des GLUT1-Defekts, wie Krampfanfälle, Bewegungsstörungen und geistige Behinderung. Die erfolgreiche Behandlung des GLUT1-Defekts erfolgt durch die Versorgung des Gehirns mit Ketonkörpern, β-Hydroxybutyrat und Acetacetat, als alternative Substrate für den Energiestoffwechsels welche über einen eigenen, speziellen Transporter, den Monocarboxylat-Transporter (MCT1), unabhängig vom Glukosetransport über die Bluthirnschranke gelangen (Klepper 2007, Suls 2008, Wang 2005). Ketonkörper sind für die therapeutische Anwendung derzeit nicht direkt verfügbar. Die therapeutische Anwendung von Ketonkörpern erfolgt daher derzeit indirekt, indem in der Leber ihre Bildung aus Fettsäuren durch Herbeiführung einer bestimmten Stoffwechselsituation im Rahmen einer speziellen Ernährungstherapie, der ketogenen Diät ausgelöst wird (Cahill 1970, Freeman 2000, Wkeless 2001). Im Unterschied zur kohlenhydratreichen Normalkost ist die ketogene Diät extrem kohlenhydratreduziert und fettreich. Die Kohlenhydratreduktion führt über den Abfall der Insulinspiegel zur Bildung der Ketonkörper aus Fettsäuren, was in der Leber erfolgt (Freeman 2000, Fukao 2004, Laffel 1999, Wkeless 2001). Bei Anwendung der ketogenen Diät benötigt es einige Tage bis sich eine ketotische Stoffwechselsituation ausbildet weshalb sie zur raschen Therapie akuter Erkrankungen ungeeignet ist.
Außer dem angeborenen Glukosetransporter-(GLUT1)-Defekt gibt es auch erworbene, akute Erkrankungen bei denen es bei normalem Blutzucker zur Hypoglycorrhachie kommt. Die Hypoglycorrhachie kann bei bakteriellen Meningitiden, Meningoenzephalitiden erhebliche Ausmaße erlangen ebenso bei Einblutungen in die Liquorräume, der Subarachnoidalblutung, insbesondere jedoch bei der Ventrikelblutung der Frühgeborenen (Volpe 2008). Diese Erkrankungen führen zu Hirnschäden bzw. haben eine ungünstige neurologische Prognose (Volpe 2008).
Das der Erfindung zugrunde liegende Problem:
sHypoglycorrhachie ist der Nachweis einer gestörten Glukoseversorgung des Gehirns und zeigt eine Störung des Energiestoffwechsels an. Trotz des seit langem bekannten Wissens um die negativen Folgen einer Hypoglycorrhachie, beispielsweise verursacht durch Hypoglykämie oder angeborenen GLUT1-Defekt und trotz des seit langem bekannten Wissens um die positive Wirkung einer raschen Behandlung der Hypoglycorrhachie bei diesen Erkrankungen ist die Hypoglycorrhachie bei anderen Erkrankungen derzeit nicht behandelbar. Hierbei handelt es sich insbesondere um die Hypoglycoorhachie in Folge bakterieller Meningitiden, Meningoenzephalitiden oder Einblutungen in die Liquorräume. Es ist nicht gegenwärtiger medizinischer Stand eine Hypoglycorrhachie durch diese akuten Erkrankungen zu behandeln, obwohl sich durch Behandlung einer Hypoglycorrhachie neurologische Schäden verhindern oder vermindern lassen. Die therapeutische Vernachlässigung der Hypoglycorrhachie bei diesen akuten, schweren Erkrankungen (bakterielle Meningitiden, Meningoenzephalitiden oder Einblutungen in die Liquorräume) beruht auf der derzeit fehlenden Verfügbarkeit einer raschen Therapie der Hypogycorrhachie wie es eine pharmazeutische Zubereitung von Ketonkörpern darstellen würde.
Erfindung:
Das neuartige dieser Erfindung, ist eine pharmazeutische Zubereitung von β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) als unmittelbar verfügbare intravenöse oder orale Therapie zur Behandlung bei erworbener Hypoglycorrhachie in Folge von Menigitis, Encephalitis oder Blutung in die Liquorräume einzusetzen. Die Behandlung hat das Ziel die Gehirnschäden bei diesen akuten Erkrankungen zu verhindern oder zu vermindern.
Gewerbliche Anwendung der Erfindung:
Da pharmazeutische Zubereitungen mit β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) für die therapeutische Anwendung hohe Anforderungen an Hygiene und Bioverträglichkeit erfüllen müssen kommen für die Herstellung in erster Linie pharmazeutische Gewerbebetriebe in Frage.
Vorteilhafte Wirkung der Erfindung unter Bezug auf den bisherigen Stand der Technik:
Durch die Verfügbarkeit pharmazeutischer Zubereitungen mit β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) zur intravenösen oder oralen Anwendung wäre eine rasche Therapie einer erworbenen Hypogycorrhachie bei akuten Erkrankungen möglich. Verhindern oder vermindern ließe sich damit die durch Hypoglycorrhachie bedingte Schädigung des Gehirns bei bakteriellen Meningitiden, Meningoenzephalitiden sowie bei Einblutungen in die Liquorräume, der Subarachnoidalblutung, insbesondere jedoch bei der Ventrikelblutung der Frühgeborenen.
Weg zum Ausführen der beanspruchten Erfindung im Einzelnen:
Verwendung einer wirksamen Menge von β-Hydroxybuttersäure und/oder Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) in einer sterilen, bioverträglichen pharmazeutischen Zusammensetzung um durch intravenöse oder orale Verabreichung an einen Patienten mit nachgewiesener Hypoglycorrhachie eine Ketonämie herbeizuführen. Ziel sind Blutspiegel von β-Hydroxybutyrat um 1–6 mM und/oder eine Urin-Exkretion von Acetacetat um 5–160 mg/dl.

Claims

Therapeutische pharmazeutische Zubereitung von β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) als Mittel zur Behandlung bei erworbener Hypoglycorrhachie in Folge von Menigitis, Encephalitis oder Blutung in die Liquorräume. Bei bakterieller Meningitis, Meningoenzephalitis oder Einblutung in die Liquorräume kommt es zur verminderten Versorgung des Gehirns mit Glukose, zur Hypoglycorrhachie und Schädigung des Gehirns durch Störung des Energiestoffwechsels, wofür derzeit keine Therapiemöglichkeit besteht. Ketonkörper sollen als alternatives Substrat für den Energiestoffwechsel therapeutisch eingesetzt werden um die Schädigung des Gehirns zu verhindern oder zu vermindern. Verwendung einer sterilen, bioverträglichen, pharmazeutische Zubereitung von β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) zur intravenösen oder oralen Verabreichung an einen Patienten mit erworbener Hypoglycorrhachie zur raschen Erreichung einer Ketonämie. Ziel ist es durch die rasche Verabreichung einer wirksamen Menge von β-Hydroxybuttersäure und/oder Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) therapeutische Blutspiegel von β-Hydroxybutyrat um 1–6 mM und/oder eine Urin-Exkretion von Acetacetat um 5–160 mg/dl zu erreichen um eine Schädigung des Gehirns zu verhindern oder zu vermindern.