DE102009015917A1 - Use of an active agent comprising resveratrol, thymol, xanthohumol or vitamin C for inhibition and/or prophylaxis of e.g. eryptosis, acute renal failure, anemia, shock, atherosclerosis, thrombosis, diabetes mellitus and sickle cell anemia - Google Patents
Use of an active agent comprising resveratrol, thymol, xanthohumol or vitamin C for inhibition and/or prophylaxis of e.g. eryptosis, acute renal failure, anemia, shock, atherosclerosis, thrombosis, diabetes mellitus and sickle cell anemia Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoffe bzw. ein darauf basierendes Mittel zur Hemmung von Eryptose, ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Mittels sowie ein Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Lebewesens, welches von einer Eryptose betroffen ist.The The present invention relates to drugs or to a drug based thereon An agent for the inhibition of eryptosis, a process for the preparation of a such agent and a method for therapeutic and / or prophylactic treatment of a living thing, which is of a Eryptosis is affected.
Unter Erythrocytenapoptose bzw. Eryptose wird ein physiologisch streng geregelter Mechanismus in der Art eines suizidalen Todes von roten Blutzellen bzw. Erythrocyten verstanden. Dieser Mechanismus erlaubt es, alte oder geschädigte Erythrocyten abzubauen, ohne dass die Zellmembran reißt und Hämoglobin freigesetzt wird. Wird die Erythrocytenmembran nämlich geschädigt, werden Hämoglobin sowie andere intrazelluläre Proteine in den Extrazellulärraum bzw. die extrazelluläre Flüssigkeit freigesetzt. Die extrazelluläre Flüssigkeit wiederum wird von den Glomeruli der Niere gefiltert, wobei es in dem sauren Lumen der Tubuli zur Präzipitation des ausgetretenen Hämoglobins kommen kann. Das präzipitierte Hämoglobin kann wiederum die Tubuli schädigen und dadurch ein akutes Nierenversagen verursachen. Die physiologische Bedeutung der Eryptose liegt daher in der Vermeidung der vorstehend beschriebenen Hämolyse.Under Erythrocyte apoptosis or eryptosis becomes a physiologically severe regulated mechanism in the manner of a suicidal death of red Blood cells or erythrocytes understood. This mechanism allows it to break down old or damaged erythrocytes, without that the cell membrane ruptures and releases hemoglobin becomes. If the erythrocyte membrane is damaged, be hemoglobin as well as other intracellular Proteins in the extracellular space or the extracellular Liquid released. The extracellular fluid Again, it is filtered by the glomeruli of the kidney, where it is in the acid lumen of the tubules to precipitate the leaked Hemoglobin can come. The precipitated hemoglobin in turn can damage the tubules and thereby an acute Cause kidney failure. The physiological significance of eryptosis lies therefore avoiding the hemolysis described above.
Die Eryptose weist gewisse Ähnlichkeiten zur Apoptose kernhaltiger Zellen auf. So ist die Eryptose beispielsweise ebenfalls durch eine Externalisierung und somit durch eine Exposition von Phosphatidylserin auf der Zelloberfläche, einer Zunahme der intrazellulären Calciumkonzentration, einer Ausbildung von Ausstülpungen auf der Erythrocytenmembran bis hin zu Abknopsungen von Membranteilen, einer Zellschrumpfung sowie durch einen enzymatischen Abbau des Cytoskeletts charakterisiert. Die Zellschrumpfung eryptotischer Zellen wird durch einen Calciumabhängigen Kalium-Kanal, den sogenannten Gardos-Kanal, vermittelt. Dessen Aktivierung durch die Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration führt zum Verlust von Kalium-Ionen, Chlorid-Ionen und osmotisch folgendem Wasser. Phosphatidylserin-exponierende Erythrocyten werden zügig von Makrophagen, welche über Phosphatidylserinrezeptoren verfügen, phagozytiert und abgebaut.The Eryptosis has some similarities to apoptosis of nucleated Cells on. For example, the Eryptose is also by a Externalization and thus by exposure to phosphatidylserine on the cell surface, an increase in intracellular Calcium concentration, a formation of protuberances on the erythrocyte membrane to Knobopsungen of membrane parts, Cell shrinkage and by enzymatic degradation of the Cytoskeletons characterized. The cell shrinkage eryptotic Cells pass through a calcium-dependent potassium channel, the so-called Gardos Canal, mediated. Its activation by the increase of intracellular calcium concentration leads to the loss of potassium ions, chloride ions and osmotics following water. Phosphatidylserine-exposed erythrocytes Rapidly by macrophages, which have phosphatidylserine receptors have phagocytosed and degraded.
Neben der physiologisch bedeutsamen Funktion der Vermeidung einer Hämolyse spielt die Eryptose jedoch auch eine wichtige pathophysiologische Rolle. So ist insbesondere eine verstärkte bzw. exzessive Eryptose an der Pathogenese einer Vielzahl von Erkrankungen beteiligt. Zu diesen Erkrankungen zählen beispielsweise Anämie, Sepsis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), Wilson'scher Erkrankung, akutes Nierenversagen, Diabetes, chronischer, Niereninsuffizienz und Phosphatdepletion.Next the physiologically important function of avoiding hemolysis However, eryptosis also plays an important pathophysiological role Role. So is in particular an intensified or excessive Eryptose involved in the pathogenesis of a variety of diseases. These diseases include, for example, anemia, Sepsis, hemolytic uremic syndrome (HUS), Wilson's disease, acute renal failure, diabetes, chronic, Renal insufficiency and phosphate depletion.
Aus
dem Stand der Technik sind bereits einige Wirkstoffe bekannt, welche
sich grundsätzlich zur Hemmung von Eryptose eignen. Beispiels weise konnte
nachgewiesen werden, dass das Hormon Erythropoietin Calcium-abhängige
Ionenkanäle und damit auch die Eryptose hemmt (
Angesichts der herausragenden pathophysiologischen Relevanz von Eryptose existiert jedoch ein permanenter Bedarf, weitere Wirkstoffe bereitzustellen, mit denen vor allem eine gesteigerte oder exzessive Eryptose gehemmt oder dieser vorgebeugt werden kann.in view of the outstanding pathophysiological relevance of eryptosis exists but a permanent need to provide other agents, with which above all an increased or excessive eryptosis inhibited or this can be prevented.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, alternative Mittel zur Hemmung und/oder Prophylaxe von Eryptose, insbesondere einer gesteigerten Eryptose, bereitzustellen, welche möglichst arm an Nebenwirkungen und insbesondere kostengünstig herstellbar sind.Of the The present invention is therefore based on the object, alternative Agent for the inhibition and / or prophylaxis of eryptosis, in particular an heightened eryptosis, to provide as much as possible poor in side effects and in particular inexpensive to produce are.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung eines Wirkstoffes zur Herstellung eines Mittels zur Hemmung und/oder Prophylaxe von Eryptose, insbesondere gesteigerter oder verstärkter bzw. exzessiver Eryptose, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Resveratrol, Thymol, Xanthohumol, Vitamin C, Derivate bzw. Analoga davon, Salze davon und Kombinationen davon.These The object is achieved by the use of an active ingredient for the manufacture of an agent for Inhibition and / or prophylaxis of eryptosis, in particular increased or increased or excessive eryptosis, wherein the active ingredient is selected from the group consisting of resveratrol, Thymol, xanthohumol, vitamin C, derivatives or analogs thereof, salts and combinations thereof.
Ein geeignetes Beispiel für ein Xanthohumolderivat ist Isoxanthohumol. Isoxanthohumol kann in der R-Konfiguration, S-Konfiguration oder als racemisches Gemisch verwendet werden.One A suitable example of a xanthohumol derivative is isoxanthohumol. Isoxanthohumol may be in the R configuration, S configuration or be used as a racemic mixture.
Völlig überraschend wurde festgestellt, dass Resveratrol, Thymol, Xanthohumol und/oder Vitamin C dazu geeignet sind, Eryptose zu hemmen bzw. inhibieren und/oder dieser vorzubeugen. Auf die hemmenden oder prophylaktischen Eigenschaften (Erythrozyten-protektive Eigenschaften) der vorstehend genannten Wirkstoffe wird im Folgenden noch näher eingegangen.Completely surprising it was found that resveratrol, thymol, xanthohumol and / or Vitamin C are suitable for inhibiting or inhibiting eryptosis and / or prevent this. On the inhibitory or prophylactic Properties (erythrocyte-protective properties) of the above Active ingredients will be discussed in more detail below.
Eine gesteigerte oder verstärkte bzw. exzessive Eryptose im Sinne der vorliegenden Erfindung liegt bevorzugt vor, wenn der Anteil eryptotischer Erythrozyten in einer frisch entnommenen Blutprobe eines Patienten (oder gegebenenfalls eines Konsumenten) größer als 1% ist, bezogen auf den Gesamtanteil der Erythrozyten in der Probe.A Increased or increased or excessive eryptosis in the The sense of the present invention is preferably present when the proportion eryptotic erythrocytes in a freshly drawn blood sample of a patient (or possibly a consumer) larger than 1%, based on the total erythrocyte content in the Sample.
In
einer bevorzugten Ausführungsform ist das Mittel eine pharmazeutische
Zusammensetzung oder eine pharmazeutische Zubereitung, vorzugsweise
ein Arzneimittel oder Medikament. Die Zusammensetzung bzw. die Zubereitung
umfasst vorzugsweise einen pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoff. Als geeignete Trägerstoffe kommen
grundsätzlich anorganische und/oder organische Trägerstoffe in
Frage. Bevorzugte Trägerstoffe eignen sich für eine
enterale (beispielsweise orale), parenterale oder topische Applikation.
Zweckmäßigerweise sind die Träger stoffe
gegenüber den erfindungsgemäß vorgesehenen
Wirkstoffen inert. Beispiele für geeignete Trägerstoffe
sind Wasser, pflanzliche Öle, Fettverbindungen, Benzylalkohole,
Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat,
Talk und/oder Vaseline. Mit besonderem Vorteil verzögern die
Trägerstoffe die Freisetzung der erfindungsgemäß vorgesehenen
Wirkstoffe in vivo, um auf diese Weise beispielsweise den Wirkstoffspiegel über
einen längeren Zeitraum in einem menschlichen oder tierischen
Körper konstant halten zu können. Im Übrigen
sind pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe im
Stand der Technik hinreichend beschrieben. Beispielhaft wird auf
B
Das erfindungsgemäße Mittel kann grundsätzlich für eine enterale, parenterale oder topische Verabreichung ausgebildet sein. Bevorzugt ist das Mittel für eine Verabreichung ausgebildet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus oral, sublingual, bucal, intravenös, transdermal und inhalativ. Für eine orale Verabreichung kann das Mittel zum Beispiel als Tablette, Brausetablette, Pille, Kapsel, Dragee, Puder, Pulver, Pellet, Suspension, Lösung, Tropfen, Saft, Sirup, Aerosol, Spray, insbesondere Nasenspray, oder Spülung vorliegen. Für eine parenterale Anwendung kann das Mittel als Lösung, insbesondere wässrige oder ölige Lösung, Injektionslösung, Suspension, oder Emulsion vorliegen. Für eine topische Verabreichung liegt das Mittel bevorzugt als Salbe, Creme, Paste, Gel, insbesondere Hydrogel, Puder oder Pflaster vor. Bevorzugt liegt das Mittel in Form einer wässrigen Lösung vor. Dabei kann die wässrige Lösung ausschließlich Wasser als Lösungsmittel oder aber neben Was ser zumindest ein weiteres Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Isopropanol und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO), enthalten. Erfindungsgemäß ist es grundsätzlich auch möglich, dass das Mittel in Form einer DMSO-Lösung vorliegt.The Inventive agent can in principle for enteral, parenteral or topical administration be educated. Preferred is the agent for administration formed, which is selected from the group from oral, sublingual, bucal, intravenous, transdermal and inhalation. For oral administration, the agent for example as a tablet, effervescent tablet, pill, capsule, dragee, Powder, powder, pellet, suspension, solution, drop, juice, Syrup, aerosol, spray, especially nasal spray, or conditioner available. For parenteral use, the agent as a solution, especially aqueous or oily Solution, solution for injection, suspension, or emulsion available. For topical administration is the mean preferably as ointment, cream, paste, gel, in particular hydrogel, powder or plaster before. Preferably, the agent is in the form of an aqueous Solution. In this case, the aqueous solution only water as a solvent or next to what ser at least one other solvent, for example Ethanol, isopropanol and / or dimethyl sulfoxide (DMSO) included. According to the invention, it is basically also possible that the agent in the form of a DMSO solution is present.
Weiterhin kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Mittel verpackt vorliegt, beispielsweise in einem Sachet oder einer Kapsel. Derartige Verpackungsformen sind insbesondere dann von Vorteil, wenn das Mittel als Puder, Pulver oder Pellet ausgebildet ist.Farther It may be provided according to the invention that the agent is packaged, for example in a sachet or a capsule. Such packaging forms are particularly of Advantage if the agent is formed as a powder, powder or pellet is.
Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, dass das Mittel Hilfsstoffe, beispielsweise Gleitstoffe, Konservierungsstoffe, Stabilisierungsstoffe, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Duftstoffe und/oder weitere Wirkstoffe enthält.According to the invention It should furthermore be provided that the agent auxiliaries, for example Lubricants, preservatives, stabilizers, absorption accelerators, Wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, Buffer substances, dyes, flavorings, fragrances and / or contains further active ingredients.
Bevorzugt weist das Mittel Resveratrol in einer Konzentration zwischen 0.1 mg/l und 15 mg/l, insbesondere 0.1 mg/l und 10 mg/l, bevorzugt 0.2 mg/l und 5 mg/l, auf. Vorzugsweise weist das Mittel Thymol in einer Konzentration zwischen 1 mg/l und 30 mg/l, insbesondere 2 mg/l und 25 mg/l, bevorzugt 2.5 mg/l und 20 mg/l, auf. Weiterhin weist das Mittel Xanthohumol vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0.05 mg/l und 50 mg/l, insbesondere 0.06 mg/l und 20 mg/l, insbesondere 0.07 mg/l und 10 mg/l, bevorzugt 0.08 mg/l und 5 mg/l, weiter bevorzugt 0.09 mg/l und 0.4 mg/l, auf. In einer weiteren Ausführungsform weist das Mittel Vitamin C in einer Konzentration zwischen 10 mg/l und 50 mg/l auf. Die in diesem Abschnitt aufgeführten Konzentrationen beziehen sich bevorzugt auf wässrige Lösungen.Prefers the agent has resveratrol in a concentration between 0.1 mg / l and 15 mg / l, in particular 0.1 mg / l and 10 mg / l, preferably 0.2 mg / l and 5 mg / l, on. Preferably, the agent has thymol in one Concentration between 1 mg / l and 30 mg / l, especially 2 mg / l and 25 mg / l, preferably 2.5 mg / l and 20 mg / l, on. Furthermore, the Xanthohumol preferably in a concentration between 0.05 mg / l and 50 mg / l, in particular 0.06 mg / l and 20 mg / l, in particular 0.07 mg / l and 10 mg / l, preferably 0.08 mg / l and 5 mg / l, more preferably 0.09 mg / l and 0.4 mg / l, respectively. In a further embodiment the agent has vitamin C in a concentration between 10 mg / l and 50 mg / l. The concentrations listed in this section refer preferably to aqueous solutions.
Aufgrund der guten Verfügbarkeit und der geringen Molekülgröße der erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffe, welche eine unkomplizierte Formulierung ermöglichen, ist das erfindungsgemäße Mittel kostengüns tig herstellbar. Die Wirkstoffe zeigen vorteilhafter Weise an sich keine bzw. kaum Nebenwirkungen und erlauben daher eine zielgenaue Behandlung bzw. Prophylaxe von pathologischen Zuständen bzw. Erkrankungen, die mit einer gesteigerten Eryptose assoziiert sind.by virtue of good availability and small molecule size the inventively provided drugs, which allow an uncomplicated formulation is the agent of the invention kostengüns tig produced. The active ingredients show more advantageous By itself, no or hardly any side effects and therefore allow a targeted treatment or prophylaxis of pathological conditions or diseases associated with increased erythema are.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn das Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischen Zuständen bzw. Erkrankungen vorgesehen ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sepsis, akutem Nierenversagen, Anämie, Erythropoietin-Resistenz bei Nierenerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, Schock, Arteriosklerose, Thrombose, diabetische Gefäßschäden, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), Thalassämie, rheumatoide Arthritis, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel und Sichelzellanämie. Im Hinblick auf Thrombose eignet sich das Mittel bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen bei längeren Flügen. Mit anderen Worten handelt es sich bei den erfindungsgemäß zu behandelnden bzw. vorzubeugenden Erkrankungen bevorzugt um die vorstehend aufgeführten Erkrankungen.According to the invention it is preferred if the agent for treatment and / or prophylaxis provided by pathological conditions or diseases which are selected from the group consisting of sepsis, acute renal failure, anemia, erythropoietin resistance kidney disease, microcirculatory disorders, shock, Arteriosclerosis, thrombosis, diabetic vascular lesions, hemolytic uremic Syndrome (HUS), thalassemia, rheumatoid arthritis, glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and sickle cell anemia. In terms of thrombosis is suitable the agent is preferred for the treatment and / or prophylaxis of Thrombosis on longer flights. In other words are the inventively treated or diseases to be preferred are those listed above Diseases.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Mittel um ein Lebensmittel, insbesondere Nahrungsmittel, bevorzugt Nahrungsergänzungsmittel oder bilanzierte Diäten. Beispielsweise kann es sich bei dem Lebensmittel um ein Getränk, insbesondere Milchgetränk, vorzugsweise einen Trinkjoghurt, handeln. Erfindungsgemäß ebenso vorteilhaft sind alkoholfreie Getränke aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Mineralwasser, Erfrischungsgetränk, Sportlergetränk und Saft. Erfindungsgemäß geeignete Ausbildungsformen für ein Nahrungsergänzungsmittel sind insbesondere die bereits erwähnten Verabreichungsformen. Als geeignete Lebensmittelformen werden beispielsweise Kekse, Gummibärchen oder dergleichen genannt. Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten, insbesondere in Bezug auf mögliche Kon zentrationen der erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffe, wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.In Another preferred embodiment is in the means for a food, in particular food, prefers dietary supplements or balanced diets. For example, the food may be a drink, in particular milk drink, preferably a drinking yoghurt, act. Likewise advantageous according to the invention non-alcoholic drinks from the group consisting of water, Mineral water, soft drink, sports drinks and juice. Embodiments suitable according to the invention in particular for a dietary supplement the already mentioned administration forms. As appropriate Food forms, for example, cookies, gummy bears or the like called. Regarding further features and Details, in particular with regard to possible Kon concentrations of According to the invention provided drugs is on the previous description reference.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Hemmung und/oder Prophylaxe von Eryptose, umfassend die folgenden Schritte:
- a) Bereitstellen eines Wirkstoffes, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Resveratrol, Thymol, Xanthohumol; Vitamin C, Derivate bzw. Analoga davon, Salze davon und Kombinationen davon,
- b) Formulieren des Wirkstoffes in einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
- a) providing an active ingredient selected from the group consisting of resveratrol, thymol, xanthohumol; Vitamin C, derivatives or analogs thereof, salts thereof and combinations thereof,
- b) formulating the active ingredient in a pharmaceutically acceptable carrier.
Die vorstehend beschriebenen Eigenschaften und Merkmale bezüglich des erfindungsgemäßen Mittels gelten insoweit für dieses Verfahren entsprechend.The as described above the agent of the invention apply insofar for this procedure accordingly.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Lebewesens, bevorzugt eines menschlichen oder tierischen Lebewesens, das von einer Eryptose, insbesondere verstärkten Eryptose, betroffen ist und/oder bei dem das Risiko einer Eryptose, insbesondere verstärkten Eryptose, besteht, umfassend die folgenden Schritte:
- a) Bereitstellen eines Wirkstoffes, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Resveratrol, Thymol, Xanthohumol, Vitamin C, Derivate bzw. Analoga davon, Salze davon und Kombinationen davon,
- b) Verabreichen des Wirkstoffes, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, und
- c) gegebenenfalls mehrfaches Wiederholen der Schritte a) und b).
- a) providing an active ingredient selected from the group consisting of resveratrol, thymol, xanthohumol, vitamin C, derivatives or analogs thereof, salts thereof and combinations thereof,
- b) administering the active ingredient, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, and
- c) if necessary, repeated repetition of steps a) and b).
Die vorstehend aufgeführten Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form des erfindungsgemäßen Mittels, insbesondere in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Zubereitung, vorzugsweise in Form eines Arzneimittels oder Medikaments, bereitgestellt. Hierbei kann das erfindungsgemäße Mittel allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere Arzneistoffen oder Medikamenten, im Rahmen einer sogenannten Kombinationstherapie zur Anwendung kommen.The The active ingredients listed above are preferably in the form of the agent according to the invention, in particular in the form of a pharmaceutical composition or preparation, preferably in the form of a drug or medicament. In this case, the agent according to the invention alone or in combination with other active substances or pharmaceutical Compositions, in particular drugs or medicaments, be used in a so-called combination therapy.
Resveratrol wird vorzugsweise in einer Dosis zwischen 0.05 mg/kg und 75 mg/kg, bevorzugt 0.05 mg/kg und 60 mg/kg, weiter bevorzugt 0.1 mg/kg und 50 mg/kg verabreicht (jeweils angegeben pro kg Körpergewicht eines Patienten oder Konsumenten). Thymol wird bevorzugt in einer Dosis zwischen 0.5 mg/kg und 100 mg/kg, bevorzugt 1 mg/kg und 20 mg/kg, verabreicht (jeweils angegeben pro kg Körpergewicht eines Patienten oder Konsumenten). Xanthohumol kann erfindungsgemäß in einer Dosis zwischen 30 μg/kg und 10 mg/kg, bevorzugt 40 μg/kg und 8 mg/kg, weiter bevorzugt 60 μg/kg und 6 mg/kg, höchst bevorzugt 60 μg/kg und 3 mg/kg, verabreicht werden (jeweils angegeben pro kg Körpergewicht eines Patienten oder Konsumenten). Vitamin C wird vorzugsweise in einer Dosis zwischen 0.5 mg/kg und 50 mg/kg, insbesondere 5 mg/kg und 50 mg/kg, verabreicht (jeweils angegeben pro kg Körpergewicht eines Patienten oder Konsumenten).resveratrol is preferably in a dose between 0.05 mg / kg and 75 mg / kg, preferably 0.05 mg / kg and 60 mg / kg, more preferably 0.1 mg / kg and 50 mg / kg administered (each given per kg of body weight a patient or consumer). Thymol is preferred in one Dose between 0.5 mg / kg and 100 mg / kg, preferably 1 mg / kg and 20 mg / kg, administered (each given per kg of body weight one Patients or consumers). Xanthohumol can according to the invention in a dose between 30 μg / kg and 10 mg / kg, preferably 40 μg / kg and 8 mg / kg, more preferably 60 μg / kg and 6 mg / kg, most preferably 60 μg / kg and 3 mg / kg, administered (respectively expressed per kg of body weight of a patient or consumer). Vitamin C is preferably in a dose between 0.5 mg / kg and 50 mg / kg, in particular 5 mg / kg and 50 mg / kg administered (indicated in each case per kg of body weight of a patient or consumer).
Im Rahmen von erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffkombinationen kann es durchaus vorgesehen sein, dass ein Wirkstoff bzw. mehrere Wirkstoffe schneller aus dem Mittel freigesetzt wird bzw. werden als ein anderer Wirkstoff bzw. andere Wirkstoffe. Beispielsweise kann das Mittel zwei der erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoffe umfassen, die jeweils in Form von Pellets vorliegen und in einer gemeinsamen Kapsel enthalten sind. Mit besonderem Vorteil weisen in dieser Ausführungsform die einen Wirkstoffpellets einen die Freisetzung des Wirkstoffs verzögernden Überzug auf, während die anderen Wirkstoffpellets einen solchen Überzug nicht aufweisen.in the Framework of inventively provided drug combinations It may well be provided that one active substance or more Active ingredients are released more quickly from the agent or become as another active ingredient or other active ingredients. For example the agent may be two of the inventively provided Include active ingredients, each in the form of pellets and contained in a common capsule. With particular advantage have in this embodiment, a drug pellets a coating delaying the release of the drug while the other drug pellets have such a coating do not have.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft das Mittel selbst zur Hemmung und/oder Prophylaxe von Eryptose, insbesondere verstärkter oder exzessiver Eryptose. Das Mittel umfasst einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Resveratrol, Thymol, Xanthohumol, Vitamin C, Derivate bzw. Analoga davon, Salze davon und Kombinationen davon. Vorzugsweise umfasst das Mittel auch einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff. Das Mittel kann als pharmazeutische Zusammensetzung oder pharmazeutische Zubereitung bzw. pharmazeutische Formulierung, vorzugsweise als Arzneimittel oder Medikament, oder als Lebensmittel vorliegen. Bei dem Lebensmittel handelt es sich vorzugsweise um ein Nahrungsmittel, insbesondere um ein Nahrungsergänzungsmittel oder um bilanzierte Diäten. Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.One Another object of the present invention relates to the agent itself for the inhibition and / or prophylaxis of eryptosis, especially enhanced or excessive eryptosis. The agent comprises an active ingredient selected from the group consisting of resveratrol, thymol, xanthohumol, vitamin C, derivatives or analogs thereof, salts thereof and combinations thereof. Preferably, the agent also comprises a pharmaceutically acceptable carrier. The agent can be used as a pharmaceutical composition or pharmaceutical Preparation or pharmaceutical formulation, preferably as Drug or drug, or as food. at the food is preferably a food, in particular to a dietary supplement or to balance Diets. For more features and details Reference is made to the previous description.
Weitere Eigenschaften, Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den im Folgenden näher erläuterten Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Unteransprüchen und den Figuren. Hierbei können einzelne Merkmale jeweils für sich alleine oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.Further Features, features and advantages of the invention will become apparent from the embodiments explained in more detail below in conjunction with the subclaims and the figures. in this connection individual characteristics can each be alone or to several in combination with each other.
In den Abbildungen ist Folgendes dargestellt.In The illustrations show the following.
Ausführungsbeispieleembodiments
1. Material und Methoden1. Material and methods
1.1 Erythrocyten, Lösungen und Chemikalien1.1 Erythrocytes, Solutions and chemicals
Die Experimente wurden bei 37°C mit aufbewahrten Erythrocyten durchgeführt, die aus der Blutbank der Universität Tübingen stammen. Die Studie wurde vom Ethik-Komitee der Universität Tübingen genehmigt (184/2003 V).The Experiments were performed at 37 ° C with preserved erythrocytes carried out the blood bank of the university Tübingen come. The study was approved by the Ethics Committee of the University of Tübingen approved (184/2003 V).
Die Erythrocyten wurden bei einem Hämatocrit-Wert von 0.4% in einer Ringer-Lösung (in mM), enthaltend 125 NaCl, 5 KCl, 1 MgSO4, 32 N-2-Hydroxyethylpiperazin-N-2-Ethansulfonsäure (HEPES), 5 Glukose, 1 CaCl2, bei einem pH-Wert von 7.4 und einer Temperatur von 37°C für die angegebenen Zeiträume inkubiert. Sofern angegeben, wurde Chlorid durch Glukonat ersetzt, Glukose aus dem Medium entfernt oder tert.-Butylhydroperoxid (0.3 μM, Sigma, Schnelldorf, Deutschland) hinzugefügt. Die Entfernung von Chlorid führt zum Austritt von KCl und osmotisch bedingt von Wasser und dadurch zur Zellschrumpfung, wobei es sich hier um einen bekannten Auslöser von Eryptose handelt. Resve ratrol, Thymol, Xanthohumol und Vitamin C wurden in den angegebenen Konzentrationen verwendet.The erythrocytes were incubated at a hematocrit of 0.4% in a Ringer's solution (in mM) containing 125 NaCl, 5 KCl, 1 MgSO 4 , 32 N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethanesulfonic acid (HEPES), 5 glucose , 1 CaCl 2 , incubated at a pH of 7.4 and a temperature of 37 ° C for the indicated periods. If indicated, chloride was replaced by gluconate, glucose was removed from the medium or tert-butyl hydroperoxide (0.3 μM, Sigma, Schnelldorf, Germany) was added. The removal of chloride leads to the release of KCl and osmotically caused by water and thereby cell shrinkage, which is a known trigger of eryptosis. Resveratrol, thymol, xanthohumol and vitamin C were used at the concentrations indicated.
1.2 FACS-Analyse der Annexin-V-Bindung und Vorwärtsscatter1.2 FACS analysis of annexin-V binding and forward scatter
Nach Inkubation unter den jeweiligen experimentellen Bedingungen wurden die Zellen in einer Ringer-Lösung, enthaltend 5 mM CaCl2, gewaschen und anschließend mit dem Farbstoff Annexin-V-Fluos (Roche, Mannheim, Deutschland) in dieser Lösung für 20 Minuten und unter Lichtausschluss angefärbt. Im Anschluss daran wurde der Vorwärtsscatter der Zellen bestimmt, und die Annexin-V-Fluoreszenzintensität wurde in FL-1 mit einer Anregungswellenlänge von 488 nm und einer Emissionswellenlänge von 530 nm auf einem FACS-Calibur (BD, Heidelberg, Deutschland) gemessen.After incubation under the respective experimental conditions, the cells were washed in a Ringer's solution containing 5 mM CaCl 2 , and then stained with the dye Annexin-V-Fluos (Roche, Mannheim, Germany) in this solution for 20 minutes and with exclusion of light , Subsequently, the forward scale of the cells was determined and the annexin V fluorescence intensity was measured in FL-1 with an excitation wavelength of 488 nm and an emission wavelength of 530 nm on a FACS-Calibur (BD, Heidelberg, Germany).
1.3 Messung von intrazellulärem Ca2+ 1.3 Measurement of intracellular Ca 2+
Nach Inkubation wurden die Erythrocyten in einer Ringer-Lösung gewaschen und anschließend mit Fluo-3/AM (Calbiochem, Bad Soden, Deutschland) in Ringer-Lösung, enthaltend 5 mM CaCl2 und 2 μM Fluo-3/AM, beladen. Die Zellen wurden bei 37°C für 20 Minuten inkubiert und zweimal in Ringer-Lösung, enthaltend 5 mM CaCl2, gewaschen. Die mit Fluo-3/AM beladenen Erythrocyten wurden in 200 μl Ringer-Lösung resuspendiert. Anschließend wurde die Ca2+-abhängige Fluoreszenzintensität durch FACS-Analyse in dem Fluoreszenzkanal FL-1 gemessen.After incubation, the erythrocytes were washed in a Ringer's solution and then loaded with Fluo-3 / AM (Calbiochem, Bad Soden, Germany) in Ringer's solution containing 5 mM CaCl 2 and 2 μM Fluo-3 / AM. The cells were incubated at 37 ° C for 20 minutes and washed twice in Ringer's solution containing 5 mM CaCl 2 . The erythrocytes loaded with Fluo-3 / AM were resuspended in 200 μl of Ringer's solution. Subsequently, the Ca 2+ -dependent fluorescence intensity was FACS analysis measured in fluorescence channel FL-1.
1.4 Statistiken1.4 Statistics
Die Daten wurden ausgedrückt als arithmetische Mittel ± SEM, und die statistische Analyse erfolgte durch ANOVA mit Tukey's Test als Nachtest, sofern erforderlich.The Data were expressed as arithmetic mean ± SEM, and the statistical analysis was done by ANOVA with Tukey's test as a test, if required.
2. Ergebnisse2 results
In
intakten Erythrocyten ist Phosphatidylserin lediglich auf der Innenseite
der Zellmembran lokalisiert, während bei Erythrocyten,
welche die Apoptose durchlaufen, eine Umstrukturierung der Zellmembran
stattfindet, wodurch es zur Exposition von Phosphatidylserin an
der Zelloberfläche kommt (
Eryptose
wird insbesondere durch Energiedepletion, die von Glukoseentzug
für 24 oder 48 Stunden begleitet wird, ausgelöst
(
Eryptose
wird ferner durch hyperosmotische oder isoosmotische Zellschrumpfung
ausgelöst. Dies wird durch Entfernung von extrazellulären
Chlorid-Ionen erreicht, was zu einem zellulären Verlust
von Chlorid- und Kalium-Ionen verbunden mit osmotisch bedingtem
Wasser führt (
2.1 Resveratrol2.1 resveratrol
Die
Fluo3-abhängige Fluoreszenz wurde als Indikator für
die cytosolische Ca2+-Aktivität
verwendet. Wie in
Ein
Anstieg der cytosolischen Ca2+-Aktivität stimuliert
bekanntermaßen die Umorganisation der Erythrocytenmembran,
wodurch es zu einer Exposition von Phosphatidylserin auf der Erythrocytenoberfläche
kommt. Phosphatidylserin exponierende Erythrocyten wurden mittels
FACS-Analyse unter Verwendung von Annexin-V identifiziert. Phosphatidylserin
bindet spezifisch und hochaffin Annexin-V, wodurch eine Identifikation
von suizidalen, d. h. eryptotischen, Erythrocyten möglich
ist. Wie in
Ein
Anstieg der cytosolischen Ca2+-Aktivität führt
des Weiteren bekanntermaßen zu einer Schrumpfung von Erythrocyten,
was auf die Aktivierung von Ca2+-sensitiven
K+-Kanälen zurückzuführen ist.
Diesbezüglich wurde der Vorwärtsscatter im Rahmen
einer FACS-Analyse als Indikator für das Zellvolumen herangezogen.
Wie in
Es
wurde eine zweite Serie von Experimenten durchgeführt,
um zu überprüfen, inwieweit durch oxidativen Stress
ausgelöste Eryptose in ähnlicher Weise durch Resveratrol
beeinflusst wird. Oxidativer Stress führt bekanntermaßen
zu einer Aktivierung von Ca2+-permeablen
Kationenkanälen in den Erythrocytenzellmembranen. Wie in
Der
Entzug von extrazellulären Chlorid-Ionen und der isoosmotische
Ersatz durch Glukonat sind weitere bekannte Auslöser für
Eryptose. Deswegen wurde eine weitere Serie von Experimenten durchgeführt,
um zu überprüfen, inwieweit Resveratrol auch eine
durch Chloridentzug ausgelöste Eryptose beeinflusst. Wie
in
2.2 Thymol2.2 Thymol
Um den Effekt von oxidativem Stress auf die cytosolische Ca2+-Aktivität in Anwesenheit und Abwesenheit von Thymol zu überprüfen, wurde die Fluo3-abhängige Fluoreszenz vor und nach Zugabe von tert.-Butylhydroperoxid (TBOOH, 0.3 mM) bestimmt. Die Erythrocyten wurden für 30 Minuten 0.3 mM tert.-Butylhydroperoxid ausgesetzt. Hierbei konnte ein Anstieg der Fluo3-abhängigen Fluoreszenz festgestellt werden. Die Zugabe von Thymol (2.5 bis 30 μg/ml) verringerte die Fluo3-abhängige Fluoreszenz in Anwesenheit von 0.3 mM tert.-Butylhydroperoxid, wobei dieser Effekt bei 2.5 μg/ml Thymol statistische Signifikanz erreichte. Hiermit konnte gezeigt werden, dass oxidativer Stress zu einem Anstieg der cytosolischen Ca2+-Aktivität führt, wobei dieser Effekt durch Zugabe von Thymol deutlich abgeschwächt wird (> 2.5 μg/ml).To test the effect of oxidative stress on cytosolic Ca 2+ activity in the presence and absence of thymol, the fluorescence-dependent fluorescence was determined before and after addition of tert-butyl hydroperoxide (TBOOH, 0.3 mM). The erythrocytes were exposed to 0.3 mM tert-butyl hydroperoxide for 30 minutes. Here, an increase in the fluorescence-dependent fluorescence was found. The addition of thymol (2.5 to 30 μg / ml) reduced the fluo3-dependent fluorescence in the presence of 0.3 mM tert-butyl hydroperoxide, this effect reaching statistical significance at 2.5 μg / ml thymol. It was shown that oxidative stress leads to an increase in cytosolic Ca 2+ activity, whereby this effect is significantly reduced by the addition of thymol (> 2.5 μg / ml).
Wie
bereits erwähnt, stimuliert ein Anstieg der cytosolischen
Ca2+-Aktivität die Zellmembranumorganisation
von Erythrocyten, wodurch es zu einer Exposition von Phosphatidylserin
auf der Erythrocytenoberfläche kommt. Die Bindung von Annexin-V an
Erythrocyten wurde für die Bestimmung des Prozentanteils
von Phosphatidylserin exponierenden Erythrocyten verwendet. Ähnlich
zu dem, was bereits bei der Ca2+-Aktivität
beobachtet werden konnte, erhöhte die Zugabe von 0.3 mM
tert.-Butylhydroperoxid deutlich die Bindung von Annexin-V an die
Erythrocyten (
Wie
ebenso bereits erwähnt, bewirkt cytosolisches Ca2+ eine Schrumpfung von Erythrocyten, was
auf eine Aktivierung von Ca2+-sensitiven
K+-Kanälen zurückzuführen
ist. Entsprechend wurde der Vorwärtsscatter im Rahmen einer
FACS-Analyse dazu verwendet, Änderungen des Zellvolumens
zu detektieren. Tert.-Butylhydroperoxid (0.1 mM und 0.3 mM) verringerte
den Vorwärtsscatter der Erythrocyten in signifikanter Weise.
Dieser Effekt wurde in Gegenwart von Thymol nicht wesentlich verändert (
Eryptose
kann weiterhin durch Energieentzug ausgelöst werden. Der
Energieentzug wurde vorliegend durch einen 48-stündigen
Glukoseentzug bewirkt. Wie in
In
einer nächsten Serie von Experimenten wurde der Effekt
der Glukosedepletion auf die Exposition von Phosphatidylserin in
Anwesenheit und Abwesenheit von Thymol bestimmt. Wie in
Glukoseentzug
verringerte ferner den Vorwärtsscatter der Erythrocyten
im Rahmen einer FACS-Analyse (
2.3 Xanthohumol2.3 Xanthohumol
In
einer ersten Serie von Experimenten wurde der Effekt von oxidativem
Stress auf Erythrocyten in Abwesenheit und Gegenwart von Xanthohumol untersucht.
Dabei wurde die Fluo3-abhängige Fluoreszenz zur Bestimmung
der cytosolischen Ca2+-Aktivität
benutzt. Wie in
Die Bindung von Annexin-V wurde zur Bestimmung des Prozentanteils von Phosphatidylserin exponierenden Erythrocyten verwendet. Wie inThe Annexin-V binding was used to determine the percentage of Phosphatidylserine-exposed erythrocytes used. As in
Um
den Effekt des oxidativen Stresses in Gegenwart und Abwesenheit
von Xanthohumol auf das Zellvolumen zu bestimmen, wurde der Vorwärtsscatter
im Rahmen einer FACS-Analyse bestimmt. Wie in
In
einer zweiten Serie von Experimenten wurde der Effekt eines Energieentzugs
in Abwesenheit und Gegenwart von Xanthohumol bestimmt. Wie in
Ein
Glukoseentzug löste ferner eine Umorganisation der Zellmembran
aus, was durch die Exposition von Phosphatidylserin auf der Erythrocytenoberfläche
deutlich wurde. Wie in
Der
Entzug von Glukose führte ferner zu einer Verringerung
des Erythrocyten-Vorwärtsscatters im Rahmen einer FACS-Analyse,
was die Zellschrumpfung widerspiegelte (
2.4 Vitamin C2.4 Vitamin C
Um
den Effekt von Vitamin C auf die cytosolische Ca2+-Aktivität
zu untersuchen, wurden Experimente mit Erythrocyten durchgeführt,
welche mit dem Ca2+-sensitiven Farbstoff
Fluo3 beladen waren. Die Exposition von Erythrocyten gegenüber
Vitamin C (bis zu 50 mg/l) bewirkte in Gegenwart von Glukose keine
signifikante Änderung der cytosolischen Ca2+-Aktivität
(vgl. hierzu die
Da,
wie bereits mehrfach erwähnt, ein Anstieg der cytosolischen
Ca2+-Aktivität eine Umorganisation
der Zellmembran auslöst, wurde auch die Exposition von
Phosphatidylserin auf der Zelloberfläche anhand der Bindung
von Annexin-V bestimmt. In Gegenwart von Glukose war die Bindung
von Annexin-V niedrig und konnte durch Zugabe von Vitamin C (20 mg/l)
nicht signifikant verändert werden (vgl. hierzu auch die
Da
eine erhöhte Ca2+-Aktivität
erwartungsgemäß zu einer Stimulierung von Ca2+-sensitiven K+-Kanälen
sowie einer anschließenden Zellschrumpfung führt,
wurde das Zellvolumen durch den Vorwärtsscatter bestimmt.
Wie in
In
einer zweiten Serie von Experimenten wurde die Eryptose durch oxidativen
Stress stimuliert. Zu diesem Zweck wurden die Erythrocyten 0.3 mM
tert.-Butylhydroperoxid in einer Ringer-Lösung für
30 Minuten ausgesetzt. Wie in
Vitamin
C beeinflusste in ähnlicher Weise auch eine durch isoosmotische
Zellschrumpfung ausgelöste Eryptose. Wie in
3. Schlussfolgerung3. Conclusion
Der Erfinder konnte somit mittels in-vitro-Experimenten zeigen, dass die Wirkstoffe Resveratrol, Thymol, Xanthohumol und Vitamin C Erythrocyten-protektive Eigenschaften aufweisen und deshalb insbesondere als Wirkstoffe für Arzneimittel oder Nahrungsmittel geeignet sind, mit denen pathologische Zustände bzw. Erkrankungen behandelt oder diesen vorgebeugt werden können, die mit Eryptose assoziiert sind. Beispiele solcher Erkrankungen sind, wie bereits genannt, Sepsis, akutes Nierenversagen, Anämie, Erythropoietin-Resistenz bei Nierenerkrankungen, Störungen der Mikrozirkulation, Schock, Arteriosklerose, Thrombose, diabetische Gefäßerkrankungen, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), Thalassämie, rheumatoide Arthritis, Glukose-6-Phosphat-dehydrogenase-Mangel und Sichelzellanämie.Of the The inventor was thus able to show by means of in vitro experiments that the active substances resveratrol, thymol, xanthohumol and vitamin C erythrocyte-protective Have properties and therefore especially as active ingredients suitable for medicines or foods, with treated pathological conditions or diseases or prevent them from being associated with eryptosis are. Examples of such diseases are, as already mentioned, Sepsis, acute renal failure, anemia, erythropoietin resistance in kidney disease, microcirculation disorders, Shock, arteriosclerosis, thrombosis, diabetic vascular disease, hemolytic uremic syndrome (HUS), thalassemia, Rheumatoid arthritis, glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and Sickle cell anemia.
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Effective date: 20111001 |
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Effective date: 20111208 |