DE3142590A1

DE3142590A1 - Use of biotin for treating diabetes

Info

Publication number: DE3142590A1
Application number: DE19813142590
Authority: DE
Inventors: John C. 60640 Chicago Ill. Coggeshall
Original assignee: CAPITAL MEDICAL ASS
Current assignee: CAPITAL MEDICAL ASS
Priority date: 1980-10-27
Filing date: 1981-10-27
Publication date: 1982-08-12
Also published as: FR2492662A1; AU7683381A; NL8104818A; BE890888A; FR2492662B1; JPS5799520A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. WEjrcxfflANN^folpjLVPkafs. JIXa. K. FinckePatent attorneys Dipl.-Ing. H. WEjrcxfflANN ^ folpjLVPkafs. JIXa. K. Fincke

DrPL.-lNG. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska
-DrPL.-lNG. FAWeickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing.H. Liska
-

8 000 MÜNCHEN 86, DEN 27· OHt. 18818,000 MUNICH 86, THE 27TH OHT. 1881

POSTFACH 860 820PO Box 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22MÖHLSTRASSE 22, CALL NUMBER 98 3921/22

Capital Medical AssociationCapital Medical Association

Verwendung von Biotin zur Behandlung der ZuckerkrankheitUse of biotin to treat diabetes

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Behandlung der Zuckerkrankheit, des Diabetes mellitus, und insbesondere die Verwendung der Chemikalie D-Biotin zur Behandlung von Diabetes mellitus, wobei das Biotin entweder allein oder zusammen mit Insulin verabreicht wird.The present invention relates generally to the treatment of diabetes, diabetes mellitus, and in particular the use of the chemical D-biotin for the treatment of diabetes mellitus, the biotin being either given alone or with insulin.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit genauer gesagt die im Rahmen einer neuen und verbesserten Behandlung des Diabetes mellitus erfolgende Verabreichung eines neuen Mittels zur Bekämpfung der Zuckerkrankheit, mit dem dem Patienten eine tägliche bemessene Dosis von D-Biotin allein oder zusammen mit Insulin verabreicht wird, wodurch die Hyperglykämie und Glykosurie des Diabetikers vermindert und die Symptome der Krankheit in effektiverThe present invention thus relates more precisely to those in the context of a new and improved treatment of the Diabetes mellitus administration of a new agent to combat diabetes, with the Patients are given a daily metered dose of D-biotin alone or with insulin, thereby creating the hyperglycemia and glycosuria of the diabetic diminishes and the symptoms of the disease more effectively

■„.. . ... .. ..- -3Ϊ42-590■ "... ... .. ..- -3Ϊ42-590

Weise bekämpft werden.Way to be fought.

Der Diabetes mellitus ist eine ernsthafte Störung des Kohlenhydratstoffwechsels und kann grundsätzlich durch eine unzureichende Produktion, Sekretion oder Aktivität des Insulins beschrieben werden, und zwar durch Polyurie, Hyperglykämie und Glykosurie. Auf biochemischer Basis werden die obigen Störungen als eine Unfähigkeit, Fettsäuren aus Glukose neu zu synthetisieren, eine Unfähigkeit, GIu-Diabetes mellitus is a serious disorder of the carbohydrate metabolism and can basically be caused by insufficient production, secretion or activity of the insulin can be described by polyuria, hyperglycemia and glycosuria. Be on a biochemical basis the above disorders as an inability to re-synthesize fatty acids from glucose, an inability to

2Q kose in den peripheren Geweben zu nutzen sowie eine Überproduktion von Glukose durch die Leber beschrieben. Diese schwerwiegenden biochemischen Störungen führen zur Akkumulation von sogenannten Ketonkörpern, einem niedrigeren pH-Wert und steigern möglicherweise die Cholesterol-Syn-; these und andere StoffWechselprodukte des Acetats. Eine ■ unzureichende Bekämpfung dieser Krankheit oder ein chronischer Diabetes kann neben anderen Folgen zu Blindheit,· Nervenschäden, Herzkrankheiten, Koma und Tod führen.2Q kose in the peripheral tissues and overproduction of glucose described by the liver. These serious biochemical disorders lead to accumulation of so-called ketone bodies, a lower pH value and possibly increase the cholesterol syn-; theses and other metabolic products of acetate. A ■ Inadequate control of this disease or chronic diabetes can lead to blindness, among other consequences, Nerve damage, heart disease, coma, and death.

Iⁿ klassischer Weise wurde der Diabetes mellitus entweder V durch eine geregelte Diät oder durch die Verabreichung ~^:·*I ⁿ classical manner of diabetes mellitus either V by a controlled diet or by the administration of ^~: · *

von Insulin oder anderen antidiabetischen Heilmitteln behandelt. treated by insulin or other anti-diabetic medicines.

Die Chemikalie D-Biotin, die manchmal auch als Vitamin H bezeichnet wird, wurde in bisherigen Untersuchungen aus einer Reihe von Gründen studiert. Beispielsweise wurde in einem Zweig der Forschungen gezeigt, daß obwohl bestimmte Nahrungsmittel große Mengen an Biotin enthalten, die Verfügbarkeit der Chemikalie im Sinne einer physiologischen Aktivität beschränkt ist. Es wurde beobachtet, daß die biologische Wirksamkeit von mikrobiologisch bestimmtem Biotin in Nahrungsmitteln variiert zwischen praktisch 0 bis 100%. Das Biotin in Mais ist vollständig wirksam; in Sorghumhirse, Hafer und Gerste liegt die Wirk-The chemical D-biotin, which is sometimes referred to as vitamin H, has been identified in previous research studied for a number of reasons. For example, in one branch of research it has been shown that although certain Foods contain large amounts of biotin, the availability of the chemical in a physiological sense Activity is restricted. It has been observed that the biological effectiveness of microbiologically determined Biotin in food varies from practically 0 to 100%. The biotin in corn is complete effective; in sorghum, oats and barley the active

3U25903U2590

samkeit zwischen 15 bis 30%; während sie in Weizen sehr niedrig ist,bei dem gelegentlich Wirksamkeiten von 0% erreicht werden. Es wurde ferner beobachtet, daß selbst die reichsten Nahrungsmittelquellen von Biotin sehr arm sind. Leber, Nieren, Eidotter sowie gewisse Gemüsesorten zählen zu den guten Quellen, während Fleisch, Obst, Getreideprodukte und Brot schlechte Quellen sind. Ungeachtet der genannten Ergebnisse bezüglich des beschränkten Vorhandenseins von Biotin hat die United States Food and Drug Administration berichtet, daß:efficiency between 15 to 30%; while it is very low in wheat, with occasional efficacies of 0% can be achieved. It has also been observed that even the richest food sources are very poor in biotin are. Liver, kidneys, egg yolks and certain types of vegetables are good sources, while meat, fruit and cereal products and bread are bad sources. Notwithstanding the stated results regarding the limited presence of biotin, the United States Food and Drug Administration reported that:

1) Biotin in der Natur in kleinen Mengen weit verbreitet gefunden wird, und daß die durchschnittliche Aufnahme1) Biotin is widely used in nature in small amounts is found and that the average intake

für einen Amerikaner mit der Nahrung auf 100 bis 300|J.g Biotin täglich geschätzt wurde. Somit scheint die normale tägliche Aufnahme mehr als ausreichend für die Bedürfnisse des Körpers zu sein;for an American with food to 100 to 300 | yr Biotin was estimated daily. Thus, the normal daily intake seems to be more than sufficient for the needs to be of the body;

2) Biotin durch Mikroorganismen im unteren Darm synthetisiert wird und daß die totale Ausscheidung im Urin und2) Biotin is synthesized by microorganisms in the lower intestine and that is total excretion in the urine and

den Faeces die Aufnahme mit der Nahrung übersteigen kann; darüberhinaus wird angenommen, daß das mikrobiologisch im Colon oder Grimmdarm synthetisierte Biotin absorbiert werden kann; und
25the faeces can exceed the intake with food; In addition, it is assumed that the biotin synthesized microbiologically in the colon or colon can be absorbed; and
25th

3) Ein Biotinmangel beim Menschen in erster linie dadurch erzeugt wird, daß einer Person rohes Eiklar gegeben3) A biotin deficiency in humans primarily because of this is produced by giving raw egg white to a person

wird, oder bei seltenen genetischen Biotin-Abhängigkeitssyndromen, oder in zweifelhaften Fällen einer kindlichen seborrhoischen Dermatitis.or for rare genetic biotin addiction syndromes, or in dubious cases of child seborrheic dermatitis.

Wie nachfolgend noch ausgeführt wird,scheint die Lehre der vorliegenden Erfindung diese angegebenen Befunde zu widerlegen, daß nämlich die Diät von bestimmten Induviduen, insbesondere von diabetischen Patienten₍eine ausreichende Auf-As will be explained below, the teaching of the present invention seems to refute these stated findings, namely that the diet of certain individuals, in particular of diabetic patients ₍ sufficient intake

OO O «9*β » « «βOO O «9 * β» «« β

-· · - " " -3U259O- · · - "" -3U259O

-4-nähme von Biotin sichert. -4- would take biotin secures.

Gemäß einem anderen Zweig der bisherigen Biotinforschung wurde eine metabolische Störung des Biotin-Stoffwechsels bei menschlichen Diabetikern und alloxandiabetischen Ratten vorausgesetzt. Im Rahmen einer allgemeinen Studie von Lebererkrankungen wurde festgestellt, daß die Harnausscheidung von Biotin bei Diabetikern beträchtlich erhöht war. Bei dieser Studie war die intramuskuläre Injektion von Biotin von einer zusätzlichen Ausscheidung von Biotin in einer verglichen mit den Kontrollwerten gesteigerten Menge gefolgt. Darüberhinaus ergab sich eine gute Korrelation der Steigerung der Ausscheidung von Biotin im Anschluß an eine Injektion mit den Blutzuckerspiegeln im nüchternen Zustand. Während das vollständig durch eine osmotische diuretische Wirkung infolge eines gesteigerten Blutzuckerspiegels erklärt werden kann, deuten die Untersuchungen an alloxandiabetischen Ratten eine andere Alternative an. In einer gesonderten Untersuchung des Biotin-Gehalts in den Lebern von alloxandiabetischen Ratten wurde eine scharfe Abnahme des Gehalts an gebundenem Bitoin festgestellt. Für die Endkonzentration wurde ein Wert bestimmt, der etwa 1/7 eines normalen Werts betrug, als der im allgemeinen ein Wert von etwa 3,0|ig/g angenommen wird. Darüberhinaus wurde in diesen Untersuchungen festgestellt, daß die Injizierung von Insulin die gesenkte Konzentration des gebundenen Biotins wieder auf den Normalwert brachte.According to another branch of previous biotin research, there has been a metabolic disorder of biotin metabolism assumed in human diabetics and alloxandiabetic rats. As part of a general study of liver diseases has been found to significantly increase the urinary excretion of biotin in diabetics was. In this study, the injection was intramuscular of biotin from an additional excretion of biotin increased in comparison with the control values Crowd followed. In addition, there was a good correlation between the increase in the excretion of biotin following an injection with blood sugar levels when sober. While that is completely increased by an osmotic diuretic effect as a result of Blood sugar level can be explained, the studies on alloxandiabetic rats suggest a different one Alternative. In a separate study of the biotin content in the livers of alloxandiabetic people In rats, a sharp decrease in the content of bound bitoin was observed. For the final concentration was determined a value which was about 1/7 of a normal value than that generally a value of about 3.0 µg / g Is accepted. In addition, it was found in these studies that the injection of insulin brought the reduced concentration of bound biotin back to normal.

Obwohl in den oben erwähnten Untersuchungen Andeutungen von Überlegungen zur biologischen Wirksamkeit von Biotin enthalten waren und einige auf Schlußfolgerungen beruhende Hinweise auf gesenkte Biotinspiegel in den Lebern von diabetischen Ratten, so wurde in diesen Untersuchungen doch versäumt anzudeuten, daß eine direkte Beziehung zwi-Although there are indications of considerations regarding the biological effectiveness of biotin in the studies mentioned above and some conclusive evidence of decreased biotin levels in the livers of diabetic rats, these studies failed to suggest that a direct relationship between

sehen, dem Biotinspiegel und der Insulinwirkung bei diabetischen Patienten existiert. Außerdem wurde bei derartigen Versuchen keine Bedeutung einer biologischen Wirksamkeit von Biotin im Blutserum von Diabetikern nahegelegt. In dem kanadischen Patent Nr. 996 027 vom 31. August 1976 wurde zwar die Verwendung■von Biotin zur Behandlung von Diabetes mellitus vorgeschlagen. Das in dieser kanadischen Patentschrift offenbarte Verfahren war jedoch mit schweren Mangeln behaftet, indem keine Angaben über einen kritischen Bereich für die Dosierung von Biotin enthalten waren, die für eine erfolgreiche Behandlung von Diabetes mellitus erforderlich ist. Außerdem wurde bei der in der angegebenen älteren kanadischen Patentschrift vorgeschlagenen Behandlungstechnik versäumt zu erkennen, daß Biotin zur Behandlung von Diabetes mellitus nur bei besonderen Typen von Personen verwendet werden kann.see the biotin level and the action of insulin in diabetic Patient exists. In addition, no biological significance was found in such experiments Effectiveness of biotin in the blood serum of diabetics suggested. In Canadian Patent No. 996 027, dated On August 31, 1976, biotin was used for Treatment of diabetes mellitus proposed. The process disclosed in this Canadian patent however, suffered from severe deficiencies in that there was no indication of a critical range for the dosage of biotin, which is necessary for the successful treatment of diabetes mellitus. aside from that was in the treatment technique suggested in the referenced prior Canadian patent fails to recognize that biotin is only used in the treatment of diabetes mellitus in particular types of people can be.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Behandlung der Krankheit Diabetes mellitus zu verbessern.It is therefore an object of the present invention to improve the treatment of the disease diabetes mellitus.

Zu den Aufgaben gehört ferner, einen Weg zur wenigstens teilweise oralen Behandlung eines an Diabetes mellitus erkrankten Patienten aufzuzeigen.The objects also include a way of at least partially oral treatment of diabetes mellitus to show sick patients.

Diese Aufgaben werden durch eine neuartige Verwendung von D-Biotin gelöst, das den Patienten entweder in Abstimmung auf die Serums-Insulinspiegel von nicht-insulinabhängigen Diabetikern oder in Abstimmung auf das durch Injizierung verabreichte Insulin bei insulinabhängigen Diabetikern verabreicht wird. Somit werden erfindungsgemäß auch neuartige biotinhaltige Heilmittel geschaffen, die zur Behandlung von Diabetes mellitus geeignet sind, und durch deren Verabreichung einem Diabetiker genau bemesseneThese tasks are accomplished through a novel use of D-biotin solved the patient either in vote on the serum insulin levels of non-insulin addicts Diabetics or in coordination with the injected insulin in insulin-dependent diabetics is administered. Thus, according to the invention, novel biotin-containing remedies are also created that are used for treatment of diabetes mellitus, and precisely measured by their administration to a diabetic

"° Mengen der Chemikalie D-Biotin entweder allein, oder in"° Amounts of the chemical D-biotin either alone, or in

ψ' ' " -3142 ψ '' "-3142

-Ib--Ib-

Verbindung mit Insulin zugeführt werden, wodurch bei dem j Patienten die Hyperglykämie und Glykosurie vermindert ?In conjunction with insulin, which reduces hyperglycaemia and glycosuria in the patient?

werden, und wodurch die Krankheit Diabetes mellitus in 1and what makes the disease diabetes mellitus in 1

i wirksamerer Weise behandelt werden kann als mit den bis- I i can be treated more effectively than with the up to i

c her bekannten Heilmitteln. sc her known remedies. s

Die Erfindung betrifft somit eine neue Verwendung von ; D-Biotin in Form von verbesserten Heilmitteln, durch die I eine neue Behandlung des Diabetes mellitus ermöglicht wirjd.The invention thus relates to a new use of; D-biotin in the form of improved remedies that enable a new treatment for diabetes mellitus.

XO ^Bei dem neuen Behandlungsverfahren werden kontrollierte ? Dosen von D-Biotin in Abhängigkeit von den InsulinspiegeSn des Serums in Fällen von nicht-insulinabhängigen Diabeti-ί kern verabreicht, oder in Abhängigkeit vom injizierten « Insulin in den Fällen von insulinabhängigen Diabetikern. \ Es wurde von den Anmeldern der vorliegenden Erfindung \ gefunden, daß nicht-insulinabhängige Diabetiker (im folgenden Text meist NIDDM) auf wirksame Weise behandelt wer- * den können, indem das Verhältnis von Insulin (μΕ/ml) zu ι Biotin (ng/ml) im Serum auf 4 bis 10 gegenüber dem nor- \ malerweise gefundenen Verhältnis von etwa 150 bis 200 ge-^ senkt wird. ";XO ^With the new treatment method are controlled ? Doses of D-biotin given as a function of the insulin levels in the serum in cases of non-insulin-dependent diabetics, or as a function of the injected insulin in cases of insulin-dependent diabetics. \ It the present invention \ was found by the applicants that non-insulin dependent diabetics (in the following text usually NIDDM) treated effectively advertising * the can by the ratio of insulin (μΕ / ml) to ι biotin (ng / mL) lowers serum on 4 to 10 compared to the normal \ mally found ratio of about 150 to 200 ^ overall. ";

Es wurde ferner gefunden, daß im Falle von insulinabhängigen Patienten (im folgenden Text meist IDDM) die Krank- * hext in effektiver Weise dadurch behandelt werden kann, : daß Biotin in Kombination mit Insulin verabreicht wird, wobei das Biotin bevorzugt oral und das Insulin bevorzugt als Injektion verabreicht werden, und zwar derart, daß : das Verhältnis des ersetzten Insulins (E/Tag) zum züge- ;It was also found that in the case of insulin-dependent patients (mostly IDDM in the following text) the disease * hext can be effectively treated by: that biotin is administered in combination with insulin, the biotin preferably orally and the insulin being preferred administered as an injection in such a way that: the ratio of the replaced insulin (U / day) to the train-;

setzten Biotin (mg/Tag) 2 bis 6 ist. ^! put biotin (mg / day) 2 to 6 is. ^!

Im allgemeinen erfolgt die Verabreichung des Biotins zur: Bekämpfung der Zuckerkrankheit in Form neuer biotinhalti:- ger Arzneimittel für die orale Anwendung, wobei eine Menge von näherungsweise 5 bis 20mg pro 68kg Körpergewicht ■In general, the administration of biotin takes place to: Combat diabetes in the form of new biotin contents: - ger medicinal products for oral use, with an amount of approximately 5 to 20mg per 68kg of body weight ■

(1501b body weighil verabreicht wird. Die neuen biotinhaltigen Arzneimittel für die orale Verabreichung enthalten D-Bitoin sowie gegebenenfalls einen Anteil an üblichen pharmazeutischen Zusatzstoffen.(1501b body weighil is administered. The new biotin-containing Medicines for oral administration contain D-bitoin and, if necessary, a proportion of the usual pharmaceutical additives.

In bestimmten Fällen können auch injizierbare Mischungen von Insulin mit Biotin verwendet werden.In certain cases, injectable mixtures of insulin with biotin can also be used.

Nachfolgend wird die der neuartigen Verwendung von D-Bitoin bzw. den neuen Arzneimitteln zugrundeliegende neue Behandlung des Diabetes mellitus näher erläutert, wobei auf die Diagramme in den Figuren Bezug genommen wird.The following is the basis for the novel use of D-Bitoin or the new drugs new treatment of diabetes mellitus explained in more detail, reference being made to the diagrams in the figures.

Es zeigen:Show it:

Figur 1 eine dreiteilige graphische Darstellung, die die Antwort von Gesunden, von Diabetikern vom NIDDM-Typ und von Diabetikern vom IDDM-Typ auf einen Glukosereiz zeigen. Die Achsen der Ordinaten zeigen getrennt voneinander den Biotinspiegel in Picomol pro Liter und den Insulinspiegel in Picomol pro Liter, und die Abszissenachsen zeigen die Zeit in Minuten während einer Glukosetoleranz. Figure 1 is a three-part graph showing the Answer from healthy people, from diabetics of the NIDDM type and from diabetics of the IDDM type to one Show glucose stimulus. The axes of the ordinates separately show the biotin level in Picomoles per liter and the insulin level in picomoles per liter, and the axes of abscissas show the time in minutes during a glucose tolerance.

Figur 2 eine graphische Darstelllung, die die Ergebnisse von Versuchen mit bestimmten gesunden Patienten, NIDDM-Patienten und IDDM-Patienten wiedergibt, insbesondere die in Tabelle 6 der Beschreibung gezeigten Daten, wobei die Abszissenachse die Zeit in Stunden angibt, und die Ordinatenachse die Prozent der Kontroll-Toleranz angibt;Figure 2 is a graph showing the results of experiments with certain healthy patients, NIDDM patients and IDDM patients in particular the data shown in Table 6 of the specification, with the axis of abscissa being time indicates in hours, and the ordinate axis indicates the percent of the control tolerance;

Figur 3 eine dreiteilige graphische Darstellung, die bestimmte Ergebnisse für Diabetiker vom IDDM-TypFigure 3 is a three-part graph showing certain results for diabetics of the IDDM type

A «βA «β

PO OPO O

'"* -3U2590'"* -3U2590

-e--e-

zeigt, wobei eine Kontroll-Placebo-Biotin-Behandlung durchgeführt wurde. Die Ordinatenachse zeigt getrennt die Spiegel an Serumsglukose in mg-%, die Serums-Biotinspiegel in mg/ml und die Glukose im Urin in g/Tag; die Abszissenachse gibt die Zeit in Tagen wieder.shows taking a control placebo biotin treatment was carried out. The ordinate axis shows the serum glucose levels in mg% separately, the serum biotin level in mg / ml and the glucose in the urine in g / day; the abscissa gives time in days again.

Figur 4 eine graphische Darstellung ähnlich zu der in Figur 3 für Diabetiker vom IDDM-TYp, wobei eine Kontroll-Biotin-Placebo-Behandlung durchgeführt wurde;FIG. 4 shows a graphic representation similar to that in FIG. 3 for diabetics of the IDDM-TYp, with one Control biotin placebo treatment was performed;

Figur 5 eine graphische Darstellung ähnlich der von Figur 3 für Diabetiker vom NIDDM-Typ;FIG. 5 is a graph similar to that of FIG. 3 for diabetics of the NIDDM type;

Figur 6 einen Vergleich der Ergebnisse aller Patienten, die nach einem Kontroll-Biotin-Placebo-Schema behandelt wurden, mit den Ergebnissen aller Patienten, die nach einem Kontroll-Placebo-Biotin-Schema behandelt wurden;FIG. 6 shows a comparison of the results of all patients who were treated according to a control biotin-placebo scheme were treated with the results of all patients on a control placebo-biotin regimen have been treated;

Figur 7 eine graphische Darstellung, die die Serumsglukose, das Serumsbiotin und die Uringlukose für einen Patienten vom NIDDM-Typ auf der Ordinatenachse zeigt, und auf der Abszissenachse die Zeit in Tagen, wobei ein Kontroll-Placebo-Biotin-Behandlungsschema durchgeführt wurde;Figure 7 is a graph showing serum glucose, serum biotin, and urine glucose for shows a NIDDM type patient on the axis of ordinate and time on the axis of abscissa in days, taking a control placebo biotin treatment regimen was carried out;

Figur 8 eine graphische Darstellung, die die Serumsglukose, das Serumsbiotin und die Uringlukose für einen Patienten vom IDDM-Typ auf der Ordinatenachse zeigt, und die Zeit in Tagen auf der Abszissenachse, wobei ein Kontroll-Biotin-Placebo-Behandlungsschema durchgeführt wurde;Figure 8 is a graph showing serum glucose, serum biotin, and urine glucose for a IDDM-type patient on the ordinate axis and time in days on the abscissa axis being a control biotin-placebo treatment regimen was carried out;

Figur 9 eine graphische Darstellung ähnlich der von Fi-Figure 9 is a graph similar to that of Fi

-A--A-

gur 7 für einen Patienten vom IDDM-Typ, dem 24gur 7 for a patient of the IDDM type, the 24th

Einheiten Insulin gegeben worden waren.Units of insulin had been given.

Figur 10 eine graphische Darstellung ähnlich der von Figur 9 für denselben Patienten, dem 31 EinheitenFIG. 10 is a graph similar to that of FIG 9 for the same patient, the 31 units

Insulin täglich gegeben wurden; sowieInsulin was given daily; as

Figur 11 eine graphische Darstellung, die auf der Ordina-Figure 11 is a graphical representation on the ordinate

tenachse die Konzentration an Serumbiotin minus IQ der Konzentration an Serumsinsulin zeigt, undThe ten axis shows the concentration of serum biotin minus IQ the concentration of serum insulin, and

auf der Abszissenachse die Zeit in Stunden, und zwar jeweils für Gesunde und für Diabetiker vom IDDM-Typ.on the abscissa axis the time in hours, for healthy people and for diabetics of the IDDM type.

Wie bereits angegeben wurden die Untersuchungen im Rahmen dieser Erfindung unter Berücksichtigung von zwei Gruppen von Diabetikern unternommen; nämlich von insulinabhängigen Diabetikern (IDDM) und von nicht-insulinabhängigen Diabetikern (NIDDM). Kurz gesagt sind insulinabhängige Diabetiker (IDDM) durch eine vernachlässigbare oder gar keine Antwort in Form einer Insulinabgabe aus der Bauchspeicheldrüse im Anschluß an einen kalorischen oder einen Glukosereiz, sowie durch eine verminderte Toleranz gegenüber Glukose gekennzeichnet. Nicht-insulinabhängige Diabetiker (NIDDM) sind in erster Linie durch eine ausreichende bis erhöhte Reizantwort des Insulins auf denselben kalorischen Reiz, gekoppelt mit einer verminderten Toleranz gegenüber Glukose gekennzeichnet.As already stated, the investigations were carried out under This invention was made with two groups of diabetics in mind; namely by insulin dependent diabetics (IDDM) and by non-insulin dependent Diabetics (NIDDM). In short, insulin dependent diabetics (IDDM) are negligible or even worse no response in the form of an insulin delivery from the pancreas following a caloric or a Glucose stimulus, as well as characterized by a reduced tolerance to glucose. Non-insulin dependent diabetics (NIDDM) are primarily due to a sufficient to increased stimulus response of the insulin to the same caloric stimulus coupled with a decreased tolerance to glucose.

Figur 1 zeigt die typischen Beziehungen, die zwischen gesunden, nicht-insulinabhängigen Diabetikern und insulinabhängigen Diabetikern festgestellt werden. Es ist zu bemerken, daß während die Insulinspiegel bei nicht-insulinabhängigen Diabetikern höher als bei Gesunden sind, eine Glukose-Belastung nicht so effektiv verarbeitet wird. Fer-Figure 1 shows the typical relationships between healthy, non-insulin-dependent diabetics and insulin-dependent Diagnosed in diabetics. It should be noted that while the insulin level in non-insulin dependent Diabetics are higher than healthy people, a glucose load is not processed as effectively. Remote

-Mf--Mf-

ner ist bei insulinabhängigen Diabetikern die Insulin-Reizantwort auf eine Glukosebelastung sehr niedrig, und die während einer Toleranz erreichten Glukosespiegel sind im Vergleich zu NIDDM-Diabetikern hoch. Es wurde gefunden,ner is the insulin response in insulin-dependent diabetics on a glucose load is very low, and the glucose levels reached during tolerance are high compared to NIDDM diabetics. It was found,

c wie es anhand von aus Figur 1 entnommenen Daten in Tabelle 1 wiedergegeben ist, daß das Verhältnis von Biotin zu In^ sulin ein wichtiger Unterscheidungsfaktor zwischen NIDDM-Diabetikern, Gesunden und IDDM-Diabetikern ist.c as it is based on data taken from FIG. 1 in table 1 is shown that the ratio of biotin to In ^ Sulin is an important differentiating factor between NIDDM diabetics, Is healthy and IDDM diabetic.

Tabelle 1Table 1

Verhältnis Biotin in Picomol/LiterBiotin ratio in picomoles / liter

zu Insulin in Picomol/Liter NIDDM Gesund IDDM to insulin in picomoles / liter NIDDM healthy IDDM

- 2,5 4,5 18- 2.5 4.5 18

* Insulinhöchstspiegel = B/I* Maximum insulin level = B / I

Mit anderen Worten bedeutet bei erhöhtem Glukosespiegel ein niedrigeres als normales Verhältnis NIDDM, während ein höher als normales Verhältnis IDDM bedeutet.In other words, when the glucose level is elevated, a lower than normal ratio means NIDDM while a higher than normal IDDM ratio means.

Zusätzlich geben die Tabellen8 und 9 weitere Messungen von Biotin bei Gesunden und Diabetikern wieder. Zusätzlich zu den erhöhten nüchternen Serumsspiegeln von Diabetikern wie in Figur 1 gezeigt, scheiden Diabetiker etwa doppelt soviel Biotin täglich im Urin aus wie Gesunde (Tabelle 8). Außerdem halten gemäß einem besonderen Ver-In addition, Tables 8 and 9 give further measurements of biotin in healthy people and diabetics again. In addition to the increased fasting serum levels in diabetics As shown in FIG. 1, diabetics excrete about twice as much biotin in the urine each day as healthy people (Table 8). In addition, according to a special rule

such (Tabelle 9) Gesunde etwa 390 mal mehr Bitoin zurückseek (Table 9) healthy people about 390 times more Bitoin

als Diabetiker, bei einer täglichen oralen Dosis von etwa 30mg innerhalb von 7 Tagen. Diese Daten deuten sehr stark darauf hin, daß Diabetikern eine"biotinbindende Substanz" fehlt,die für die Biotin-Retention nötig ist. Diese 35as a diabetic, with a daily oral dose of about 30mg within 7 days. These data are very suggestive strongly suggests that diabetics lack a "biotin-binding substance" that is necessary for biotin retention. These 35

Möglichkeit wird weiter unten noch genauer abgehandelt.Possibility is dealt with in more detail below.

-Y--Y-

Urin nüchternEmpty urine Tabelle 9Table 9 (ug/24 Std)(ug / 24h) Biotin-SpiegelBiotin levels Serumserum Nach DosisAccording to dose nüchternsober 2424 Serum* (mg/1)Serum * (mg / 1) GesundeHealthy 415415 6161 3939 Diabetikerdiabetic 812**812 ** 0,1**0.1 **

•3U2590• 3U2590

Nach Dosis
Urin*(mg/24Std) According to dose
Urine * (mg / 24h)

1515th

t 1/2 Tage t 1/2 days

4,7 1,24.7 1.2

3030th

♦basierend auf einer Verabreichung von ca. 30mg/Tag für 7 Tage ** etwa 100 χ vorbehandelter diabetischer Serumspiegel·♦ based on an administration of approx. 30mg / day for 7 days ** about 100 χ pretreated diabetic serum level

Gesunde η = 14Healthy η = 14

²⁰ Diabetiker ²⁰ diabetics

Tabelle 8Table 8

Serum- und Urin-Biotin-Spiegel bei Gesunden und DiabetikernSerum and urine biotin levels in healthy individuals and diabetics

Serums-Biotin (pg/ml) 424 +_ 62Serum biotin (pg / ml) 424 + _ 62

697 + 72697 + 72

Urin-Biotin μg/Tag 24 + 12Urine biotin μg / day 24 + 12

54+754 + 7

Zum Zwecke der Feststellung des Verhaltens Gesunder wurde in einer Muster-Kontrollgruppe die Reizantwort von 6 gesunden Patienten auf eine Biotin-Therapie gemessen. In einem Test wurden die Spiegel für die Plasma-Glukose und das Insulin in einem Zeitraum von 7 Tagen täglich gemessen, während Biotin in einer Menge von 0,397mg/kg/Tag (0,18/lb/day) verabreicht wurde. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, ist das immunoreaktive Insulin (IRI) Insulin, das mittels einer doppelten Antikörper-Technik gemessen wurde, nach der der Serumsspiegel des Insulins in μ-Einheiten pro mg ausgedrückt wird, wobei pro mg Insulin 24 wirksame Insulineinheiten vorliegen. Es ist klar zu erkennen, daß keinerlei nennenswerte Veränderungen der nüchternen PlasmaglukoseFor the purpose of determining the behavior of healthy people, the stimulus responses of 6 healthy people in a sample control group were used Measured patients on biotin therapy. In one test the levels for the plasma glucose and the insulin were determined Measured daily for a period of 7 days, while biotin was 0.397mg / kg / day (0.18 / lb / day) was administered. The results of these tests are summarized in Table 2. As shown in Table 2 is the immunoreactive insulin (IRI) insulin, which was measured using a double antibody technique, according to which the Serum level of insulin is expressed in μ-units per mg, with 24 effective insulin units per mg of insulin are present. It can be clearly seen that there were no significant changes in fasting plasma glucose

-VZ--VZ-

öder der IRI-Spiegel während der 7 Tage der Biotin-Therapie bei diesen 6 Patienten entdeckt wurden. Die Spiegel für die Plasmaglukose und das Insulin wurden bei den 6 gesunden Patienten auch als Funktion der Zeit während eines Glukose-Toleranz-Tests gemessen, und zwar jeweils vor und nach den 7 Tagen der Biotin-Therapie. Die Mittelwerte dieser Versuche sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, war eine schwache Verschlechterung der Glukose-Toleranz nach der Biotin-Therapie klar zu erkennen. Wie weiter unten genauer diskutiert wird, spiegeln diese Daten vielleicht die Bedeutung des Verhältnisses von Biotin zu Insulin im Serum beim Glukose-Stoffwechsel. wider.or the IRI level during the 7 days of biotin therapy were discovered in these 6 patients. Plasma glucose and insulin levels were found in the 6 healthy Patients also measured as a function of time during a glucose tolerance test, both before and after the 7 days of biotin therapy. The mean values of these tests are shown in Table 3. As in As shown in Table 3, a slight deterioration in glucose tolerance was clearly seen after the biotin therapy. As discussed in more detail below, these data may reflect the importance of the relationship from biotin to insulin in serum during glucose metabolism. contrary.

15 20 25 3015 20 25 30

Tabelle 2 Gesunde Kontrollgruppe:Table 2 Healthy control group:

Plasmaglukose- und IRI-WertePlasma glucose and IRI values

tägliche Werte während der Biotin-Therapiedaily values during biotin therapy

Glukose, mg/100ml Biotin-Therapie Glucose, mg / 100ml Biot in therapy

PatxentPatxent Kontrolle
Tag 1control
day 1 2_2_ 33 4_4_ 55 66th 7_7_ 88th 11 8888 9292 9191 .90.90 8080 8484 8888 9494 22 8888 9090 9191 9292 9191 8888 8686 8484 33 9494 8181 100100 9797 9393 10.0·10.0 9 89 8 9494 44th 9898 100100 103103 106106 103103 9797 9090 9494 55 9898 9898 9999 9999 100100 9797 9494 100100 66th 8181 94_94_ 9191 8_8_8_8_ 93_93_ 9_29_2 9494 9_29_2 Mittelmiddle 9191 9393 9696 9595 9393 9393 9292 9393 s.d.
P-sd
P- 7
< n.s.7th
<ns 5
n.s5
ns

3535

-νί--νί-

IRI, μΕ/ml· Biotin-TherapieIRI, μΕ / ml · biotin therapy

Patientpatient Ξ .Ξ. Kontrolle
Tag 1control
day 1 22 33 4_4_ _5_5 6_6_ 7_7_ COCO 11 1313th 1515th 1616 1212th 1414th 1313th 1414th I
13 !I.
13! 22 1313th 1414th 1414th 1414th 1212th 1919th 1313th 11 '11 ' 33 1212th 1111 1616 1515th 1313th 1717th 2121st 1717th 44th 1212th 1212th 1313th 1313th 1010 1818th 1010 1111 55 2020th 2323 2626th 2929 2222nd 3232 2626th 3232 66th 1212th 1515th 1717th 1616 1414th 2020th 1616 1616 Mittelmiddle 1414th 1515th 1717th 1616 1414th 2020th 1616 1111 d. 3
p.< n.s.d. 3
p. <ns 88th

TabelleTabel Gesunde Kontrollgruppe:Healthy control group:

Plasmaglukose- und Insulin-Spiegel während des Glukose-Toleranz-Tests vor und nach der Biotin-Therapie* Plasma glucose and insulin levels during the glucose tolerance test before and after biotin therapy *

25 Minuten25 minutes

Glukose (mg/dl·) Vor Biotin Glucose (mg / dl ·) Before biotin

Nach BiotinAccording to biotin

IRI, (μΕ/ml) g5 Vor-Biotin
Nach Biotin IRI, (μΕ / ml) g5 pre-biotin
According to biotin

91 93 ns91 93 ns

14 1614 16

3030th

132 160 .05132 160 .05

66 7366 73

P^ nsP ^ ns

* Mittel von 6 Kontrollpersonen* Mean from 6 control subjects

9090

105105

106106

ns nsns ns

75
71
ns75
71
ns

120120

95
98
ns95
98
ns

46
68
ns46
68
ns

180180

71 71 ns71 71 ns

16 18 ns16 18 ns

O «O «

■ 3.U259O -:y_s} -'"'-' '"' ·'" ■ 3.U259O -: y _s } - '"' - ''"'·'"

-ΜΙ Als nächstes wurde der Spiegel der Plasmaglukose als Funktion der Zeit während eines Glukosereizes bei einer Gruppe von 5 insulinabhängigen Diabetikern gemessen. Diese Ergebnisse sind in den Tabelle 4a und 4b wiedergegeben. Tabelle 4a zeigt die Ergebnisse vor der Biotin-Behandlung, und Tabelle 4b zeigt die Ergebnisse desselben Testes nach der Verabreichung etwa 40 Einheiten von Insulin plus Biotin in einer Menge von 0,397mg/kg/Tag (0,18mg/lb/day) im Zeitraum von 7 Tagen. Die angegebenen Messungen wurden -ΜΙ Next, the plasma glucose level was measured as a function of time during a glucose stimulus in a group of 5 insulin-dependent diabetics. These results are shown in Tables 4a and 4b. Table 4a shows the results before biotin treatment and Table 4b shows the results of the same test after administration of about 40 units of insulin plus biotin at 0.397 mg / kg / day (0.18 mg / lb / day) over the period of 7 days. The measurements given were

IQ nüchtern sowie in einstündigen Intervallen nach der Verabreichung des Reizes gemacht. Der mit 100g gekennzeichnete Reiz betraf die Verabreichung von 100g Glukose in einem sprudelnden Getränk mit Geschmack an den Patienten. Der mit ADA gekennzeichnete Reiz entspricht einer Mahlzeit, die von der American Diabetes Association zusammengestellt wurde, und die den Wirkungen von 100g Glukose gleichkommt. Bei diesen Patienten führte die Biotin-Therapie, wie in Tabelle 4 zusammengefaßt, zu einer Tendenz einer schwach verschlechterten Glukose-Toleranz, wie auch bei der gesunden Kontrollgruppe wie oben in Tabelle 3. Diese Ergebnisse sollten im Lichte der besonderen verwendeten Dosen betrachtet werden und es scheint, wie weiter unten abgehandelt werden wird, daß die Verabreichung von Biotin an IDDM-Diabetikern, denen auch noch spezielle Dosierungen von Insulin gegeben wurden, die mittlere tägliche Hyperglykämie und Glykosurie des Patienten verbessert. Ferner sind die Spiegel des sich im Kreislauf befindlichen Insulins bei diesen Patienten sehr niedrig (Figur 1), was ein sehr hohes Biotin zu Insulin-Verhältnis nach der Behandlung bedeutet. IQ done on an empty stomach and at one hour intervals after the stimulus was administered. The stimulus labeled 100g related to the administration of 100g glucose in a fizzy drink with taste to the patient. The stimulus labeled ADA corresponds to a meal compiled by the American Diabetes Association, which is equivalent to the effects of 100g of glucose. In these patients, biotin therapy, as summarized in Table 4, resulted in a tendency towards slightly deteriorated glucose tolerance, as in the healthy control group as in Table 3 above. These results should be considered in the light of the particular doses used and it It appears, as will be discussed below, that the administration of biotin to IDDM diabetics who have also been given special doses of insulin improves the patient's mean daily hyperglycemia and glycosuria. Furthermore, the levels of the circulating insulin in these patients are very low (FIG. 1), which means a very high biotin to insulin ratio after the treatment.

1010

-Vi--Vi-

Tabelle 4Table 4 Insulinabhängige DiabetikerInsulin dependent diabetics

Plasma-Glukose-Spiegel während eines Reizes vor und nach der Biotin-Therapie Plasma glucose levels during a stimulus before and after biotin therapy

Tabelle 4a vor Biotin
Plasma-Glukose (mg%) Table 4a before biotin
Plasma glucose (mg%)

15 20 25 30 35 15 20 25 30 35

Patientpatient FF. 11 22 33 44th 11 131131 151151 177177 147147 137137 22 158158 288288 293293 253253 169169 33 133133 323323 377377 278278 183183 44th 311311 300300 346346 365365 350350 55 237237 411411 360360 318318 292292 Mittelmiddle 194194 295295 311311 272272 226226 Tabelle 4bTable 4b nach Biotinafter biotin

Plasma-Glukose (mg%)Plasma glucose (mg%)

ADA 100g!ADA 100g!

j 100g!j 100g!

100g!100 g!

i ADAi ADA

Patientpatient FF. 11 22 33 44th ReizCharm I
II.
I. 11 133133 227227 180180 166166 135135 " ADA"ADA 22 166166 267267 326326 283283 199199 100g100 g 3
43
4th 138
244138
244 346
465346
465 466
417466
417 311
315311
315 236
322236
322 100g
100g100 g
100 g 55 332332 483483 438438 372372 358358 ADAADA Mittelmiddle 203203 358358 365365 289289 250250

Zusätzlich wurden die Spiegel der Serumsglukose bei 6 nicht-insulinabhängigen Diabetikern als eine Funktion der Zeit während eines Glukose-Reizes gemessen, der sowohl vor einer Biotin-Behandlung als auch nach 7 Tagen einer Biotin-Verabreichung in einer Menge von 0,397mg/kg/Tag (0,18mg/ lb/day) erfolgte. Diese Ergebnisse sind in den Tabelle 5 und 6 wiedergegeben. In den Fällen der Patienten 1 und 2 war die Radioanalyse-Meßtechnik für Insulin ungeeignet, weshalb alu Einheit CPng/ml angegeben ist. CP, "das verbindende Peptid", ist eine Messung der Insulinsekretion durch die Bauchspeicheldrüse. Die Werte der Patienten 1 und 2 sind bei der Berechnung der Mittelwerte für die ganze Gruppe nicht berücksichtigt. Die Daten in Tabelle 5 zeigen eine signifikante Verbesserung der Glukose-Toleranz der Patienten nach der Biotin-Behandlung, insbesondere, wenn man mit der gesunden Kontrollgruppe (vgl. Tabelle 3) und der insulinabhängigen Gruppe (vgl. Tabelle 4) vergleicht. Ferner zeigen die in Tabelle 6 angegebenen Ergebnisse, daß keine signifikante Zunahme der Insulin-Reizbeantwortung bei den 6 nicht-insulinabhängigen Patienten nach der Biotin-Therapie erfolgt. Das kann ein Hinweis dafür sein, daß die Verabreichung von Biotin die Aktivität des endogen erzeugten Insulins erhöht. Diese Möglichkeit wird weiter unten ausführlicher abgehandelt. Ferner sind im Gegensatz zu den gesunden und IDDM-Gruppen von oben die Insulin-Spiegel bei dieser NIDDM-Gruppe recht hoch. Das deutet wiederum an, daß das Verhältnis von Biotin zu Insulin ein wichtiger Parameter ist.Additionally, serum glucose levels were measured at 6 non-insulin dependent diabetics measured as a function of time during a glucose stimulus, which both before biotin treatment and after 7 days of biotin administration in an amount of 0.397 mg / kg / day (0.18 mg / lb / day). These results are in the table 5 and 6 reproduced. In the cases of patients 1 and 2, the radioanalysis measuring technique was unsuitable for insulin, which is why the alu unit is CPng / ml. CP, "the unifying Peptide ", is a measurement of insulin secretion by the pancreas. The patient's values 1 and 2 are not taken into account when calculating the mean values for the whole group. The data in table 5 show a significant improvement in glucose tolerance of the patients after the biotin treatment, especially when working with the healthy control group (see table 3) and the insulin-dependent group (see Table 4). Furthermore, those shown in Table 6 show Results that no significant increase in insulin stimulus response in the 6 non-insulin dependent patients after biotin therapy. That can be an indication be in favor that the administration of biotin increases the activity of the endogenously produced insulin. This possibility is discussed in more detail below. Further In contrast to the healthy and IDDM groups from above, the insulin levels in this NIDDM group are right high. This in turn indicates that the ratio of biotin to insulin is an important parameter.

Tabelle 5Table 5 Nicht-insulinabhängige DiabetikerNon-insulin dependent diabetics

vor Biotin Plasma-Glukose (mg%) before biotin plasma glucose (mg%)

10 Patient10 patient FF. 11 :2: 2 33 44th ReizCharm 11 111111 275275 267267 188188 163163 ADAADA 22 185185 252252 221221 198198 166166 ADAADA 33 144144 349349 320320 198198 111111 100g100 g ¹⁵ 4 ¹⁵ 4 118118 284284 213213 9999 .74.74 -100g-100 g 55 119119 314314 300300 173173 109109 100g100 g 66th 9595 199199 •191• 191 164164 101101 100g100 g Mittelmiddle 129129 279279 252252 170170 121121

nach Biotinafter biotin

Plasma-Glukose (mg%)Plasma glucose (mg%)

Patientpatient 3030th 33 FF. 11 22 ••3•• 3 44th ReizCharm 11 44th 9797 243243 178178 120120 8282 ADAADA 55 14 514 5 201201 154154 154154 121121 ADAADA 35 6
Mittel35 6
middle 127127 312312 315315 224224 103103 100g100 g 117117 275275 198198 108108 6767 100g100 g 113113 269269 240240 153153 6565 100g100 g 103
117103
117 214
252214
252 157
207157
207 135
'149135
'149 68
8468
84 100g100 g

3U25903U2590

TabelleTabel Nicht-insulinabhängigNon-insulin dependent

Plasma-Insulin-Spiegel während eines Reizes vor und nach der Biotin-Therapie Plasma insulin levels during a stimulus before and after biotin therapy

vor Biotinbefore biotin

Plasma-Insulin μΕ/ml oder CP ng/ml)*Plasma insulin μΕ / ml or CP ng / ml) *

Patient .Patient. PP. 1*1* 2..O2..O 2*2 * 3.53.5 3 '3 ' 2929 44th 1313th 55 2121st 66th 2424 Mittelmiddle

3.0 4.5 148 14 8 95 170 1403.0 4.5 148 14 8 95 170 140

22 33 3.03.0 3.63.6 5.45.4 4.84.8 202202 7272 160160 3232 128128 • 63• 63 300300 250250 198198 104104

3.2 t 3.2 t

4.0 ι4.0 ι

2828

1616

5151

104104

5050

Patientpatient

1*1* 2.22.2 2*2 * 5.05.0 33 2222nd 44th 1212th 55 1818th 66th 6565 Mittelmiddle 2929 nsns

nach Biotin Plasma-Insulin μΕ/ml after biotin plasma insulin μΕ / ml

1 _2_1 _2_

3.6
6.9
224
140
132
3503.6
6.9
224
140
132
350

3.6 5.8 14F7 152 72 2603.6 5.8 14F7 152 72 260

158158

nsns

212212

3.03.0

5.15.1

152152

3939

9191

270270

138 ns138 ns

2.3 r2.3 r

4.₃i4. ₃ i

16 [|16 [|

33 E33 E.

91 ΐ;91 ΐ;

4 3 |:' ns ;4 3 |: 'ns;

*nicht in der statistischen Analyse der Patienten 3,4,5 und 6 berücksichtigt.* not in the statistical analysis of patients 3,4,5 and 6 taken into account.

\ Tabelle 7 ist eine Zusammenfassung der in den Tabellen 3, 4 und 5 wiedergegebenen Daten, die das Verhältnis zwischen dem Prozentsatz der Kontroll-Toleranz bezogen auf die Zeit während eines Glukose-Reizes für jede untersuchte \ Table 7 is a summary of the reproduced data in Tables 3, 4 and 5, the relationship between the percentage of the control tolerance with respect to time during a glucose stimulus for each investigated

c Gruppe wiedergibt. Eine graphischen Darstellung der in Tabelle 6 wiedergegebenen Daten ist in Figur 2 gezeigt. Der Begriff "Prozentsatz der Kontroll-Toleranz" (%-Kontrol-Ie), wie er in Figur 2 verwendet wird, gibt die nach derc Group plays. A graphic representation of the in The data reproduced in Table 6 is shown in FIG. The term "percentage of control tolerance" (% -Kontrol-Ie), as it is used in Figure 2, there are after

. Biotin-Behandlung beobachteten Spiegel an Glukose zu ^q einem gegebenen Zeitpunkt während des Glukose-Reizes wieder, multipliziert mit 100,und geteilt durch den GIu-. Biotin treatment observed levels of glucose too ^ q at a given point in time during the glucose stimulus again, multiplied by 100, and divided by the GIu-

: kose-Spiegel vor der Biotin-Behandlung für denselben Zeit-: kose level before the biotin treatment for the same time

; punkt während des Reizes. So ist die Angabe für einen bestimmten Zeitpunkt beispielsweise dann 100%, wenn der 15 Glukose-Spiegel nach der Biotin-Behandlung dem Glukose-Spiegel vor der Biotin-Behandlung gleich war.Ferner ist, wenn die Glukose-Toleranz nach der Biotin-Behandlung gesteigert ist, d.h. wenn der Glukose-Spiegel nach der Biotin-Behandlung niedriger war als der Glukose-Spiegel vor 2>o der Biotin-Behandlung zu einem gegebenen Zeitpunkt, der; point during the stimulus. So is the indication for a particular one Point in time, for example, 100% when the glucose level after the biotin treatment has reached the glucose level was the same before the biotin treatment and if the glucose tolerance increased after the biotin treatment i.e. if the glucose level after the biotin treatment was lower than the glucose level before 2> o the biotin treatment at any given time, the

Wert %-Kontrolle niedriger als 100%. Umgekehrt ist der ; Wert %-Kontroll-Toleranz höher als 100%, wenn die Glukose-Value% control lower than 100%. The opposite is the case ; Value% control tolerance higher than 100% if the glucose

* Toleranz zu einem gegebenen Zeitpunkt nach der Biotin-Behandlung abgenommen hatte. Wie die Figur 2 und die* Tolerance at a given point in time after biotin treatment had decreased. Like Figure 2 and the

25 Tabelle 7 zeigen, steigert die Biotin-Behandlung die25 Table 7 show, the biotin treatment increases the

* Glukose-Toleranz bei den nicht-insulinabhängigen Gruppen \ beträchtlich. Außerdem scheint die gesteigerte Toleranz : bei der nicht-insulinabhängigen Gruppe sich in den spä- I teren Stufen des Versuchs zu verbessern. In dieser Figur ^O bedeutet "n" die Zahl der untersuchten Patienten, und \ "p" die Wahrscheinlichkeit, daß die Meßwerte keine genauen I Meßwertpunkte sind.* Glucose tolerance in the non-insulin dependent groups \ considerable. In addition, the increased tolerance seems: to improve themselves in the latest, I direct stages of the experiments in non-insulin-dependent group. In this figure, "n" means the number of patients examined, and \ "p" means the probability that the measured values are not exact I measured value points.

-20-Tabelle 7 -20- Table 7

Plasma-Glukose-Toleranz nach der Biotin-Behandlung in Prozent (%) der Kontrolltoleranz*Plasma glucose tolerance after biotin treatment in percent (%) of control tolerance *

Gruppegroup Stundehour "F"F. 1010 Gesunde
η = 6 Healthy
η = 6 102.:102 .: 1515th IDDM
η = 5IDDM
η = 5 106106 NIDDM
η = 6NIDDM
η = 6 92- "592- "5

20 ρ20 ρ

% Kontrolle% Control

Stunde Stunde Stunde StundeHour hour hour hour

1 2 3 41 2 3 4

- .11- .11

123.2123.2

124.5124.5

91.491.4

.01.01

103.2 100.0 105.0103.2 100.0 105.0

116.0 108116.0 108

81.781.7

.ool.ool

89.189.1

.03.03

111.8111.8

76.276.2

.001.001

* es werden mittlere %-Werte der Personen angegeben* Average percentages of the people are given

3535

Als nächstes wurden die mittlere tägliche Hyperglykämie und Glykosurie in einer Gruppe von 5 insulinabhängigen Diabetikern und von 5 nicht-insulinabhängigen Diabetikern während einer 7-tägigen Biotin-Therapie gemessen. In der Gruppe der IDDM-Patienten war die normalerweise erforderliche Insulindosis auf 1/2 bis 1/3 vermindert. Diese Ergebnisse sind in den Figuren 3 bis 6 wiedergegeben. Die erhaltenen Daten wurden statistisch in zweifacher Weise analysiert:Next, the mean daily hyperglycemia and glycosuria in a group of 5 were insulin-dependent Of diabetics and of 5 non-insulin dependent diabetics during a 7-day biotin therapy. In the In the group of IDDM patients, the normally required insulin dose was reduced to 1/2 to 1/3. These Results are shown in FIGS. 3 to 6. The data obtained were statistical in duplicate analyzed:

T. Durch Vergleich der mittleren quadratischen 6-stündigen Blutzucker-Spiegel und der mittleren Glykosurie in jedemT. By comparing the mean squared 6 hour blood sugar levels and the mean glycosuria in each

Zeitabschnitt; undTime period; and

2) durch Aufzeichnung von linearen Regressionsgeraden, wenn solche anwendbar waren.2) by recording linear regression lines, if applicable.

Figur 3 ist eine kombinierte Darstellung der Reizantwort von 3 insulinabhängigen diabetischen Patienten auf die Biotin-Therapie. Diesen Patienten wurde für einen Zeitraum von 7 Tagen ein Placebo gegeben, und danach wurden sie mit Biotin in einer Menge von 0,397mg/kg/Tag (0,18mg/ lb/Tag) für einen Zeitraum von 7 Tagen behandelt. In den graphischen Darstellung ist 5 die Neigung der Geraden der Serumsglukose gegen die Zeit; "r" gibt den linearen Regressionskoe'f f izienten wieder, d.h. die Korrelation der Datenpunkte gegenüber der Zeit. Wobei ein Wert von +1 oder -1 eine vollständige Korrelation und "0" keine Korrelation bedeuten; "p" ist die Wahrscheinlichkeit, daß die Gerade die Datenpunkte nicht wiedergibt; "Y₀" ist der Ordinatenabschnitt; "b" ist die Neigung der Geraden der üringlukose gegen die Zeit; und "U" ist der mittlere Wert der Uringlukose. Eine lineare Regressionsanalyse zeigt eine deutliche Korrelation zwischen dem Erscheinen von Biotin im Serum und der Wendung der positiv geneigten linearen Regressionsgeraden bei den Kontroll-Placebogruppen. Die Datenpunkte, die die üringlukose wiedergeben, fügten sich nicht in eine lineare Regressionsanalyse während der Biotin-Periode, so daß ein Mittelwert wiedergegeben wird. Dieser Mittelwert ist jedoch beträchtlich geringer, als zu erwarten wäre, wenn sich der in der PIacebo-Periode festgestellte Trend fortsetzen würde. Außer-FIG. 3 is a combined representation of the stimulus response of 3 insulin-dependent diabetic patients to the biotin therapy. These patients were given placebo for a period of 7 days, after which they were treated with biotin at 0.397 mg / kg / day (0.18 mg / lb / day) for a period of 7 days. In the graphs, 5 is the slope of the straight line of serum glucose versus time; "r" represents the linear regression coefficient, ie the correlation of the data points with respect to time. Where a value of +1 or -1 means a complete correlation and "0" means no correlation; "p" is the probability that the straight line does not represent the data points; "Y ₀ " is the ordinate portion; "b" is the slope of the straight line of urine glucose against time; and "U" is the mean value of urine glucose. A linear regression analysis shows a clear correlation between the appearance of biotin in the serum and the turn of the positively sloping linear regression line in the control placebo groups. The data points representing urine glucose did not fit into a linear regression analysis during the biotin period, so a mean value is reported. However, this mean is considerably lower than would be expected if the trend observed in the PIacebo period continued. Except-

dem zeigte eine statistische Analyse unter Verwendung des Verfahrens Nr.1) keine signifikanten Unterschiede zwischen den Biotin- und Placebo-Perioden.statistical analysis using method No. 1) showed no significant differences between the biotin and placebo periods.

Figur 4 ist eine zusammengesetzte Darstellung der Reizantwort von zwei insulinabhängigen diabetischen PatientenFigure 4 is a composite representation of the stimulus response of two insulin dependent diabetic patients

auf die Biotin-Therapie. Diesen Patienten wurde über einen Zeitraum von 7 Tagen Biotin in einer Menge von 0,397mg/ kg/Tag (0,18mg/lb/day) gegeben. Die statistischen Bezugsgrößen b , Y„, r und ρ haben dieselbe Bedeutung wie bei Figur 3 erläutert. Die statistische Analyse und die lineare Regressionsgeraden-Analyse legt eine positive Korrelation zwischen dem Auftreten von Biotin und der Abnahme der Werte für die Plasma- und Urin-Glukose nahe.on biotin therapy. These patients were given biotin at a rate of 0.397 mg / kg / day (0.18mg / lb / day) given. The statistical reference values b, Y „, r and ρ have the same meaning as explained in FIG. 3. The statistical analysis and the linear regression line analysis determines a positive Correlation between the occurrence of biotin and the decrease in plasma and urine glucose values vicinity.

Figur 5 ist eine zusammengesetzte Darstellung der Reizantwort bei 3 nicht-insulinabhängigen Diabetikern auf die Biotin-Therapie. Diesen Patienten wurde für einen Zeitraum von 7 Tagen ein Placebo gegeben, woran anschließend sie mit Biotin in einer Menge von 0,39 7mg/kg/Tag (0,18mg/ lb/day) über einen Zeitraum von 7 Tagen behandelt wurden. G und U geben die Mittelwerte für die Serumsglukose und die Uringlukose wieder. Außerdem gibt "n" die Zahl der erfolgten Messungen zur Berechnung der angegebenen Durchschnittswerte wieder. Diese Ergebnisse zeigen eine signifikante Abnahme der Plasma- und Urin-Glukose während des Zeitraums der Biotin-Gabe, verglichen mit der Placebo-Periode. Darüberhinaus trat die Verbesserung auf, nachdem ein Spiegel an Serums-Biotin von etwa 10ng/ml erreicht war.FIG. 5 is a composite representation of the stimulus response in 3 non-insulin dependent diabetics to the Biotin therapy. These patients were given placebo for 7 days, followed by with biotin in an amount of 0.39 7mg / kg / day (0.18mg / lb / day) were treated over a period of 7 days. G and U represent the mean values for serum glucose and urine glucose. Also, "n" gives the number of measurements were carried out to calculate the specified average values. These results show a significant Decrease in plasma and urine glucose during the period of biotin administration compared to Placebo period. Moreover, the improvement occurred after the serum biotin level reached about 10 ng / ml was.

Figur 6a ist eine zusammengesetzte Darstellung der Reizantwort von zwei nicht-insulinabhängigen Patienten auf die Biotin-Therapie. Diesen Patienten wurde für einen Zeitraum von 7 Tagen Biotin in einer Menge von 0,397mg/kg/Tag (0,18mg/lb/day) gegeben, wonach sie mit einem Placebo für einen Zeitraum von 7 Tagen weiter behandelt wurden. Wieder zeigen die Ergebnisse eine deutliche Korrelation zwischen dem Auftreten von Biotin und den verminderten ³^ Plasma- und Urin-Glukose-Werten. Außerdem trat die Ver-FIG. 6a is a composite representation of the stimulus response of two non-insulin-dependent patients to the biotin therapy. These patients were given biotin at 0.397 mg / kg / day (0.18 mg / lb / day) for a period of 7 days, after which they were continued on placebo for a period of 7 days. Again, the results show a clear correlation between the occurrence of biotin and the reduced ³ ^ plasma and urine glucose values. In addition, the representative

besserung dann auf, wenn die Biotin-Konzentration im Serum etwa 50 bis 75ng/ml erreichte. Figur 6a kann außerdem mit Figur 6b verglichen werden, die die zusammengesetzte Reizantwort aller diabetischen Patienten wieder-improvement when the biotin concentration in the serum reached about 50 to 75 ng / ml. Figure 6a can also be compared to Figure 6b, which is the composite Stimulus response of all diabetic patients

g geben, denen ein Placebo für 7 Tage verabreicht wurde, woran sich eine 7-tägige Biotin-Therapie anschloß. In beiden Fällen wurde eine signifikante Verminderung der Spiegel an Serums- und Urin-Glukose erhalten, nachdem die Biotinkonzentration im Serum etwa 50ng/ml erreichte.g given a placebo for 7 days after which a 7-day biotin therapy followed. In both cases there was a significant decrease in the level to get serum and urine glucose after the biotin concentration reached about 50ng / ml in the serum.

Die nützlichen Wirkungen des Biotins können ferner anhand der Versuche gezeigt werden, die an einem insulinabhängigen Diabetiker durchgeführt wurden, und die in den Figuren 9 und 10 wiedergegeben sind. Dieser Patient war vorher mit großen Mengen von Insulin täglich behandelt worden. Vor diesen Versuchen wurde die Insulindosis auf 24 Einheiten täglich vermindert, um eine Hyperglykämie und GIykosurie zu induzieren. Diesem Patienten wurde dann 7 Tage lang ein Placebo gegeben, woran sich eine Gabe von etwa 20mg Biotin täglich für einen Zeitraum von 7 Tagen anschloß. Wie Figur 9 zeigt ergab sich eine Verminderung der Serums- und Urin-Glukose, nachdem die Biotin-Spiegel im Serum etwa 40ng/ml erreicht hatten. Es ist dabei wichtig, daß während der Placebo-Periode die Neigung der linearen Regressionsgeraden, die die Serums-Glukose gegenüber der Zeit darstellt, mit 6,6mg%/Tag berechnet wurde. Während der Biotin-Periode änderte sich die Neigung auf minus 9,6mg%/Tage.The beneficial effects of biotin can also be demonstrated by the experiments carried out on an insulin-dependent Diabetics and which are shown in Figures 9 and 10. This patient was before been treated with large amounts of insulin daily. Before these experiments, the insulin dose was set to 24 units daily decreased to hyperglycaemia and glycosuria to induce. This patient was then given a placebo for 7 days, followed by a dose of about 20mg biotin daily for a period of 7 days. As shown in FIG. 9, there was a reduction of serum and urine glucose after serum biotin levels reached about 40ng / ml. It is important to that during the placebo period the slope of the linear regression line that opposed the serum glucose represents the time calculated with 6.6 mg% / day. During the biotin period the inclination changed to minus 9.6mg% / days.

Als nächstes wurden dieselben Versuche wieder an diesem Patienten durchgeführt, wobei jedoch diesmal eine Steigerung des Insulins von 24 Einheiten täglich auf 31 Einheiten täglich erfolgte. Die entsprechenden Ergebnisse sind in Figur 10 gezeigt. Wieder ergab sich eine augeprägte Abnähme der Spiegel der Serums-Glukose, nachdem die Biotin-Next, the same tests were carried out again on this patient, but this time with an increase of insulin from 24 units per day to 31 units per day. The corresponding results are in Figure 10 shown. Again there was a pronounced decrease the level of serum glucose after the biotin

fc * a *»β β • · « fc * a * »β β • ·«

ft « # Q t>ft «# Q t>

-2A--2A-

Konzentration im Serum etwa 100ng/ml erreicht hatte. Die Neigung der Serums-Glukose gegen die Zeit-Geraden wurde für die Placebo-Periode mit 7,6mg%/Tag berechnet, und mit -19mg%/Tag während der Biotin-Periode.i.m Vergleich zu den Ergebnissen in Figur 9 ist zu erkennen, daß mit der Steigerung der Dosierung des Insulins der Spiegel der Serums-Glukose des Patienten während der Placebo-Periode stärker anstieg, und während der Biotin-Periode um fast einen Faktor 2 schneller abnahm. Das zeigt, daß die Wirk- -^q samkeit der Insulin-Behandlung durch die Verabreichung von Biotin wesentlich gesteigert werden kann, selbst im Fall von insulinabhängigen Patienten, denen die richtigen Dosen von Insulin gegeben werden.Concentration in the serum had reached about 100ng / ml. the Inclination of the serum glucose against the time line was calculated for the placebo period with 7.6 mg% / day, and with -19mg% / day during the biotin period compared to the Results in Figure 9 can be seen that with increasing the dosage of insulin, the level of The patient's serum glucose rose more sharply during the placebo period, and by almost during the biotin period decreased a factor of 2 faster. This shows that the effectiveness of the insulin treatment by the administration Biotin can be increased significantly, even in the case of insulin dependent patients who have the right ones Doses of insulin are given.

In den folgenden Ausführungsbeispielen wird die erfolgreiche Behandlung der Krankheit Diabetes mellitus unter Verwendung von D-Biotin klar gezeigt. Es versteht sich dabei, daß diese Beispiele die Biotin-Gabe nur illustrieren, daß sie aber nicht den Bereich der vorliegenden Erfindung beschränken.In the following exemplary embodiments, the successful treatment of the disease diabetes mellitus is shown below Use of D-biotin clearly shown. It goes without saying that these examples only illustrate the administration of biotin, but that they do not limit the scope of the present invention.

Beispiel 1:Example 1:

Die höchst erfolgreiche Reizantwort eines nicht-insulinabhängigen Diabetikers auf eine Biotin-Therapie wurde gemessen und in Figur 7 dargestellt. Vorher wurde dieser Patient mit 30 Einheiten Insulin täglich behandelt. Direkt vor diesen Versuchen wurde die Insulindosis auf 24 Einheiten täglich gesenkt, um erhöhte Plasma- und Urin-Glukose-Spiegel zu erzeugen. Dem Patienten wurde für einen Zeitraum von 7 Tagen ein Placebo gegeben, wonach er mit 0,397 mg/kg/Tag (0,18mg/lb/day) Biotin behandelt wurde. Nach der Beendigung der Biotin-Behandlung, und nachdem die Serums-Biotin-Konzentration etwa 10ng/ml erreicht hatte,verminderten sich sowohl der Serums-, als auch der Urin-Glukose-The most successful stimulus response of a non-insulin dependent Diabetic's response to biotin therapy was measured and shown in FIG. Before that was this Patient treated with 30 units of insulin daily. Right before these experiments, the insulin dose was reduced to 24 units lowered daily to produce increased plasma and urine glucose levels. The patient was given a placebo for a period of 7 days, after which he scored 0.397 mg / kg / day (0.18mg / lb / day) of biotin was treated. After Stopping the biotin treatment, and after the serum biotin concentration reached about 10ng / ml, both serum and urine glucose decreased

3U25903U2590

Spiegel beträchtlich, wie in Figur 7 gezeigt ist. Der Spiegel der Plasma-Glukose wurde alle 6 Stunden gemessen, und der Spiegel der Glukose-Ausscheidung im Urin wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden gemessen. Eine statistische Analyse zeigt, daß sich während der Biotin-Verabreichung der Gehalt an Glukose im Urin bemerkenswert verminderte. Die Figuren 3, 4, 5 und 7 zeigen, daß bei Diabetikern der durchschnittliche Plasma-Glukose-Spiegel auf Werte zwischen 150 bis 200mg/100ml erhöht ist. 10Mirrors considerably, as shown in FIG. The level of plasma glucose was measured every 6 hours, and urinary glucose excretion levels were measured over a 24 hour period. A statistical one Analysis shows that during the biotin administration the level of glucose in the urine decreased remarkably. FIGS. 3, 4, 5 and 7 show that in diabetics the average plasma glucose level has reached values is increased between 150 to 200mg / 100ml. 10

Beispiel 2:Example 2:

Die höchst erfolgreiche Reizantwort eines insulinabhängigen diabetischen Patienten auf die Biotin-Therapie wurde gemessen und ist in Figur 8 wiedergegeben. Während der Behandlung wurden dem Patienten 28 Einheiten Insulin täglich gegeben. Der Patient wurde für einen Zeitraum von 7 Tagen mit 0,397mg/kg/Tag (0,18mg/lb/day) Biotin behandelt, wonach ihm für 7 Tage ein Placebo gegeben wurde. Wie Figur 8 zeigt, ergab sich eine signifikante Verminderung bei den Serums- und Urin-Glukose-Spiegeln, die der gesteigerten Biotin-Konzentration im Serum entsprach. Als gegen Ende der Placebo-Periode der Biotin-Spiegel im Serum sank, begannen die verminderten Glukose Spiegel wieder zu steigen. Das zeigt eine starke direkte Beziehung zwischen der Verabreichung von Biotin und der Verminderung der Spiegel für die Serums- und Urin-Glukose. Es ist dabei von großer Bedeutung, daß die oben beschriebenen Versuchsergebnisse zeigen, daß bei Diabetikern für eine richtige bio-The highly successful stimulus response of an insulin-dependent diabetic patient to biotin therapy was measured and is shown in FIG. During treatment, the patient was given 28 units of insulin daily given. The patient was for a period of Treated with 0.397mg / kg / day (0.18mg / lb / day) biotin for 7 days, after which he was given a placebo for 7 days. As shown in FIG. 8, there was a significant reduction in the serum and urine glucose levels, which corresponded to the increased biotin concentration in the serum. as towards the end of the placebo period the biotin level in the serum fell, the decreased glucose levels began to rise again rise. This shows a strong direct relationship between the administration of biotin and the decrease in Serum and urine glucose mirrors. It is of great importance that the test results described above show that in diabetics a correct bio-

^ow logische Wirksamkeit der Biotin-Spiegel im Serum vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100ng/ml liegen sollte. Dieser Wertebereich umfaßt das 20-bis 200-fache des normalen Spiegels. Es .scheinen sich die optimalen Wirkungen für eine Behandlung von Diabetikern dann zu ergeben, wenn der Biotin-Spiegel im Serum etwa bei 75ng/ml liegt, obwohl ^ow logical effectiveness of the biotin level in the serum should preferably be in the range of 10 to 100ng / ml. This range of values is 20 to 200 times the normal level. The optimal effects for the treatment of diabetics appear to result when the biotin level in the serum is around 75 ng / ml, although

-Ή- χ der exakte quantitative Wert des Biotin-Spiegels für eine optimale Behandlung von Individuum zu Individuum variieren kann, abhängig von der einzigartigen physiologischen Reizantwort bei jedem Patienten. -Ή- χ the exact quantitative value of the biotin level for optimal treatment can vary from individual to individual, depending on the unique physiological stimulus response in each patient.

Eine empfohlene Behandlung von NIDDM-Patienten gemäß der vorliegenden Verbindung besteht jedoch darin, Biotin in ausreichenden Mengen zu verabreichen, den Biotin-Spiegel im Serum des Patienten so anzuheben, daß das Verhältnis ^von Insulin in μΕ zu Biotin in ng bei 7+^3 liegt; wobei mit Vorteil für die Behandlung eines speziellen Patienten beispielsweise ein Wert von 8/1 oder ein anderer geeigneter Wert gewählt werden kann. Die Behandlung erfolgt so, daß erfindungsgemäß ein neues Heilmittel verabreicht wird, mit dem dem Patienten eine tägliche Dosis von D-Biotin in der Menge von 5 bis 20 mg pro 68kg Körpergewicht (1501b body weight.) des Patienten verabreicht wird. Die Dosierung kann jedoch innerhalb der näherungsweise oben genannten Grenzen für die Dosierungen auch niedriger oder höher sein, abhängig von der individuellen Reizantwort des jeweiligen Patienten. Es liegt darüberhinaus auch im Bereich der vorliegenden Erfindung, die neuen Heilmittel so auszulegen, daß Dosierungen an D-Biotin verabreicht werden können, die nicht in den angegebenen Bereich von 5 bis 20mg pro 68kg Körpergewicht fallen, wenn sich herausstellt, daß das oben genannte Verhältnis bei einem speziellen Patienten auf den annehmbaren Bereich von Ί+3 durch eine Behandlung eingestellt werden kann, bei der geringere oder größere Dosierungen von Biotin, mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Insulin, verabreicht werden, als in diesem Bereich angegeben.A recommended treatment of NIDDM patients according to the present connection, however, is to administer biotin in sufficient amounts to raise the biotin level in the patient's serum so that the ratio ^of insulin in μΕ to biotin in ng is 7 + ^ 3 ; for example, a value of 8/1 or another suitable value can advantageously be selected for the treatment of a special patient. The treatment is carried out in such a way that, according to the invention, a new remedy is administered with which the patient is administered a daily dose of D-biotin in the amount of 5 to 20 mg per 68 kg body weight (1501b body weight.) Of the patient. However, the dosage can also be lower or higher within the approximately above-mentioned limits for the dosages, depending on the individual irritation response of the respective patient. It is also within the scope of the present invention to interpret the new medicaments so that dosages of D-biotin can be administered which do not fall within the stated range of 5 to 20 mg per 68 kg body weight, if the above-mentioned ratio is found in a specific patient can be adjusted to the acceptable range of Ί + 3 by a treatment in which lesser or greater doses of biotin, with or without simultaneous administration of insulin, are administered than specified in this range.

Die erfindungsgemäßen neuen biotinhaltigen Heilmittel können in empfehlenswerter Weise auch für die Behandlung von IDDM-Patienten verwendet werden, indem Biotin als Er-The novel biotin-containing medicaments according to the invention can also be recommended for treatment can be used by IDDM patients by using biotin as er-

-^ satz für 1/3 bis 1/2 der Verminderung der verabreichten Insulinmenge, wobei das Verhältnis der weggelassenen Insuliranenge in Einheiten täglich zur Verabreichung von Biotin in mg täglich 4± 2 ist. Es ist für den Fachauch im vorliegenden Fall klar, daß es von Vorteil ist, für einen speziellen Patienten ein optimales Verhältnis zu wählen.- ^ rate for 1/3 to 1/2 of the reduction in the amount of insulin administered, the ratio of the omitted amount of insulin in units per day to the administration of biotin in mg per day being 4 ± 2 . In the present case, too, it is clear to those skilled in the art that it is advantageous to choose an optimal ratio for a specific patient.

Somit ergibt sich aus den oben genannten Beispielen, daß unter Verwendung von D-Biotin eine neuartige BehandlungThus, it can be seen from the above examples that a novel treatment using D-biotin

,_n des Diabetes mellitus möglich ist, die sich durch eine hohe Wirksamkeit auszeichnet. Zur Durchführung dieser Behandlung werden neue Heilmittel geschaffen, die eine den oben genannten Prinzipien entsprechende Verabreichung von D-Biotin ermöglichen, und in denen das D-Biotin gegebenenfalls mit den für die jeweilige Verabreichungsform üblichen und bekannten Hilfsstoffen vorliegt., _n of diabetes mellitus is possible, which is characterized by a high level of effectiveness. To carry out this treatment, new remedies are created which enable D-biotin to be administered in accordance with the above-mentioned principles, and in which the D-biotin is optionally present with the auxiliaries that are customary and known for the respective form of administration.

Obwohl eine sichere Theorie darüber, warum die Chemikalie D-Biotin im Körper des Patienten verwendet wird, um die Symptome des Diabetes mellitus zu behandeln, nicht bekannt ist, und obwohl auch andere physiologische und chemische Überlegungen den Erfolg einer Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Heilmittel erklären könnten, wird doch angenommen, daß sich Insulin und Biotin in einen gemeinsamen Stoffwechsel teilen , und daß bei Diabetikern eine bindende Substanz vorliegt, die das Serums-Biotin inaktiv macht, wodurch auch die Aktivität des Serums-Insulins vermindert wird. Die Verabreichung von freiem (aktivem) Biotin an den Patienten kann so wirken, daß die Aktivität des endogen erzeugten Insulins in dem Patienten gesteigert wird, wodurch die Symptome der Krankheit behandelt werden. Dieses Konzept kann mathematisch durch die folgenden Gleichungen ausgedrückt werden:Although a safe theory about why the chemical D-biotin is used in the patient's body to make the Treating symptoms of diabetes mellitus is not known, and although other physiological and chemical Considerations could explain the success of a treatment with the remedy according to the invention, but it is assumed that insulin and biotin share in a common metabolism, and that in diabetics a binding one Substance is present that makes the serum biotin inactive, which also reduces the activity of the serum insulin will. The administration of free (active) biotin to the patient can act so that the activity of the endogenous insulin produced in the patient is increased, thereby treating the symptoms of the disease. This Concept can be expressed mathematically by the following equations:

3H25903H2590

-ze--ze-

B + P,B + P,

BPBP

(aktiv)(active)

P +P +

^ΒΡΝ ^{+ P}D ^ΒΡ Ν ^{+ P} D

BP_n +BP _n +

K,K,

^PN^PD (inaktiv) ^P N ^P D (inactive)

^BPN^PD ^BP N ^P D

(inaktiv)(inactive)

"aktive Substanz""active substance"

In den angegebenen kinetischen Reaktionsgleichungen sind: I das Insulin der Bauchspeicheldrüse, I das Serums-In the given kinetic reaction equations: I the insulin of the pancreas, I the serum

P ^s P ^s

Insulin, B das freie Biotin, BP das normal gebundene Biotin, P_n das normale bindende Protein, und P eine abnormale bindende Substanz. Es kann gezeigt werden daß:Insulin, B the free biotin, BP the normally bound biotin, P _n the normal binding protein, and P an abnormal binding substance. It can be shown that:

- -K₇ (BP ) (I ); wobei B_ = totales Serumsbiotin - -K ₇ (BP) (I); where B_ = total serum biotin

und daß:and that:

dtGerman

3535

dB dt " ^KIdB dt " ^K I

daraus folgt: ^B _T ~ ¹S = <^Β _ΤΟ " ¹SO⁵ " ^KI^t-from this it follows: ^B _T ~ ¹ S = < ^Β _Τ Ο " ¹ SO ⁵ " ^K I ^t -

Eine graphische Darstellung von B_T - I₃ gegen die Zeit sollte daher eine gerade Linie ergeben, mit einem Achsenabschnitt von B _Q - 1 _Q und einer Neigung K (Abgabe von Bauchspeichelinsulin).A plot of B _T - I ₃ versus time should therefore show a straight line with an intercept of B _Q - 1 _Q and a slope of K (pancreatic insulin release).

Diese Hypothese wurde für Gesunde und für NIDDM-Diabetiker unter Verwendung der in Figur 1 erhaltenen Daten getestet, und die Ergebnisse sind in Figur 11 gezeigt. Der statistische Bezugswert "r" gibt den linearen Regressionskoeffizienten wieder, und "p" ist die Wahrscheinlichkeit, daß die Gerade die Meßwerte nicht richtig widerspiegelt. Es wird aus" Figur 11 erkennbar, daß die Meßwerte den vorhergesagten mathematischen Gleichungen mit richtiger Korrelation folgen. Das ist ein weiterer Beweis dafür, daß die oben beschriebenen Verhältnisse physiologisch von Bedeutung sind.This hypothesis was made for healthy people and for NIDDM diabetics was tested using the data obtained in FIG. 1 and the results are shown in FIG. The statistical one Reference value "r" represents the linear regression coefficient, and "p" is the probability that the straight line does not correctly reflect the measured values. It is seen from "Fig. 11 that the measured values are the predicted follow mathematical equations with proper correlation. This is further evidence that the conditions described above are of physiological importance.

Es wurde gezeigt, daß gemäß der vorliegenden Erfindung neue pharmazeutische Produkte geschaffen werden, mit denen eine neue Behandlung der Krankheit Diabetes mellitus möglich ist, wobei sowohl die neuen Produkte als auch das mit Ihnen durchführbare neue Verfahren außerordentliche Vorteile aufweisen, die obenstehend wiedergegeben und erläutert sind. Es versteht sich von selbst, daß es für den Fachmann nicht schwierig ist, verschiedene geeignete Verabreichungsformen für das Biotin allein, insbesondere für dessen orale Verabreichung, zu finden, sowie auch für die gemeinsame Verabreichung des D-Biotins zusammen mit Insulin. Eine gemeinsame Verabreichung kann in Form von Kombinationspräparaten für die Injektion erfolgen, oder es können Heilmittel hergestellt werden, die beispielsweise innerhalb einer Packung entsprechend den häufigsten verwendeten Insulin-Dosierungen aufeinander abgestimmt eineIt has been shown that according to the present invention new pharmaceutical products are created with which one new treatment of the disease diabetes mellitus is possible, with both the new products and that with You can perform new methods have extraordinary advantages, which are reproduced and explained above are. It goes without saying that it is not difficult for the person skilled in the art to find various suitable forms of administration for the biotin alone, in particular for its oral administration, as well as for the joint administration of D-biotin together with insulin. Co-administration can take the form of combination preparations for injection, or it Remedies can be produced, for example, within a pack according to the most commonly used ones Insulin dosages matched one another

-3-σ--3-σ-

^ bestimmte verminderte Menge an Insulin sowie die dazu gehörige oral zu verabreichende Menge an D-Biotin, mit der die Verminderung der Insulin-Injektion ausgeglichen wird, enthalten. Alle derartigen aufgrund der obigen Ausfüh-^ a certain decreased amount of insulin and the associated amount the amount of D-biotin to be administered orally to compensate for the reduction in insulin injections, contain. All such due to the above execution

j- rungen zur Wirkung des D-Biotins möglichen Konfektionsformen eines Heilmittels sind als Verwendungen von D-Biotin im erfindungsgemäßen Sinne zu verstehen, und fallen daher in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung Any possible formulations of a medicinal product regarding the effect of D-biotin are considered to be uses of To understand D-biotin in the sense of the invention, and therefore fall within the scope of protection of the present invention

Claims

3U2590 .·■ :·'· ';: r;··;■': Patentansprüche3U2590. · ■: · '·';: r; ··; ■ ': Claims

1. Verwendung von D-Biotin zur Behandlung des Diabetes mellitus.1. Use of D-biotin to treat diabetes mellitus.

2. Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß es D-Biotin enthält.2. Agent for the treatment of diabetes mellitus, characterized in that that it contains D-biotin.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es für die perorale Verabreichung bestimmt ist und einen Anteil an D-Biotin, der einer täglichen Dosis von 5 bis 20mg pro 68kg Körpergewicht eines Patienten entspricht, sowie gegebenenfalls übliche Hilfs- und Zusatzstoffe,3. Composition according to claim 2, characterized in that it is intended for peroral administration and one Proportion of D-biotin, which corresponds to a daily dose of 5 to 20 mg per 68 kg body weight of a patient, as well as customary auxiliaries and additives, if applicable,

enthält.
15contains.
15th

4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es D-Biotin und Insulin enthält.4. Composition according to claim 2, characterized in that it contains D-biotin and insulin.

5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß' das Mittel ausgehend von einer üblichen täglichen Insulindosis einen um 1/3 bis 1/2 verminderten Insulinanteil enthält, der durch einen Anteil an D-Biotin ausgeglichen wird, wobei pro Einheit des verminderten Anteils der Insulindosis D-Biotin in einer Menge von 2 bis 6mg ange-5. Means according to claim 4, characterized in that 'the Means, based on a usual daily insulin dose, an insulin content reduced by 1/3 to 1/2 which is balanced by a proportion of D-biotin, with per unit of the reduced proportion of the D-biotin insulin dose in an amount of 2 to 6 mg

wendet wird.is turned.

6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Injektionslösung in üblichen Verdünnungsmitteln ist.6. Composition according to claim 5, characterized in that it is an injection solution in conventional diluents.

7. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Kombinationspräparat ist, das aus einem Satz von zwei aufeinander abgestimmten Einzelmitteln besteht, von denen eines das Insulin in Form einer injizierbaren Lösung enthält, während das andere das D-Biotin in einem oral verabreichbaren Präparat mit einer auf den Insulingehalt abgestimmten Konzentration enthält.7. Composition according to claim 5, characterized in that it is a combination preparation consisting of a set of two There are coordinated individual remedies, one of which is insulin in the form of an injectable solution contains, while the other contains D-biotin in an orally administrable preparation with an on the insulin content contains coordinated concentration.