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Die
vorliegende Erfindung betrifft aromatische Sulfonsäurefluoride,
sowie ihre Verwendung in einem Verfahren zur Fluorierung von Alkoholen
zur Herstellung von Arzneimitteln, Agrochemikalien und Flüssigkristallen.
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Fluorierte
Verbindungen sind von großer Bedeutung als Feinchemikalien
und Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln
(z. B. Chemotherapeutika), Agrochemikalien und Flüssigkristallen.
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Als
Reagenzien zur Fluorierung von Alkoholen oder Carbonylverbindungen
wie insbesondere Ketonen, Carbonsäuren und Aldehyden sind
beispielsweise Schwefeltetrafluorid, Diethylaminoschwefeltrifluorid
(DAST) und Bis-(methoxyethyl)-aminoschwefeltrifluorid (Methoxy-DAST)
bekannt (siehe auch
US 3,976,691 ,
EP-A 90 448 und
EP-A 905 109 ). Nachteilig
am industriellen Einsatz von Schwefeltetrafluorid ist dessen extrem
hohe Toxizität und die Notwendigkeit von umfangreichen
Sicherheitsmaßnahmen. Die genannten Aminoschwefeltrifluoride
sind darüberhinaus stoßempfindlich (
J. Fluorine
Chem. 1989, 42, 137) und unterliegen aufgrund ihrer Explosivität
strengen gesetzlichen Auflagen.
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Ein
weiteres Reagenz zur Fluorierung von sekundären Alkoholen
und Carbonsäuren ist N,N-Dimethyl-1,1-difluorbenzylamin,
das durch Umsetzung von N,N-Dimethylbenzamid mit Schwefeltetrafluorid bei
150°C erhältlich ist [J. Fluorine Chem.
1983, 23, 219–228]. Das Reagenz ist jedoch in
seiner Anwendungsbreite beschränkt und liefert nur mittlere
Ausbeuten.
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Weiterhin
ist als Fluorierungsmittel für Alkohole 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin,
das sogenannte Yarovenko-Reagenz bekannt (Org. React. 1974, 21,
158). Das Reagenz ist jedoch nicht lagerbeständig
und nur unter großem Aufwand herstellbar. Ein ähnliches
Reagenz, das unter dem Namen Ishikawa-Reagenz geläufig
ist, besteht aus einer Mischung von Hexafluorpropyldialkylamin und
Pentafluoralkenyl-dialkylamin, weist jedoch die gleichen oben genannten
Nachteile auf.
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Aus
EP-A 895 991 und
DE 10300112 A1 sind Difluormethylen-α,α-diaminverbindungen
bekannt, die zur Fluorierung von Hydroxy- und Carboxylfunktionen
eingesetzt werden können. Aufgrund ihrer hohen Empfindlichkeit
gegen Luft und Feuchtigkeit sind sie für den technischen
Einsatz jedoch nur bedingt geeignet.
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Als
Fluorierungsmittel für Hydroxylgruppen erwiesen sich zudem
Perfluoralkylsulfonsäurefluoride als geeignet (Tetrahedron
Lett. 1996, 37, 7497–7498). Perfluoralkylsulfonsäurefluoride
sind allerdings teure Reagenzien und bereiten Schwierigkeiten bei
der Produktaufarbeitung und sind umwelttoxikologisch bedenklich.
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Es
bestand daher das Bedürfnis, Fluorierungsreagenzien bereitzustellen,
die sowohl effizient aus einfach verfügbaren, kostengünstigen
Edukten hergestellt werden können, als auch Hydroxyfunktionen
in guten Ausbeuten fluorieren können.
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Erfindungsgemäß gelöst
wird die Aufgabe durch eine neue Verbindungsklasse, die die genannten
Anforderungen erfüllt.
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Gegenstand
der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I) (SO2F)n-ARYL-(NO2)m (I)wobei ARYL
für C6-C14-Aryl
steht, das einfach oder mehrfach mit Resten substituiert ist, die
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der
Gruppe Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkylthio oder
Halogenalkyloxy und m = 1 oder 2 ist und n = 1 oder 2 ist und die
Summe von n und m 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2 oder 3 beträgt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)
eignen sich aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften insbesondere
zur Fluorierung von Alkoholen. Daher ist die Verwendung der Verbindungen der
Formel (I) als Fluorierungsmittel ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
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Zudem
ist die Verwendung der erfindungsgemäßen fluorhaltigen
Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, Agrochemikalien
und Flüssigkristallen Gegenstand der Erfindung.
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Weiterer
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Fluorierung von Alkoholen,
dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II) R(OH)y (II)wobei R
einen y-valenten organischen Rest darstellt und y eine natürliche
Zahl größer Null ist mit aromatischen Sulfonsäurefluoriden
der Formel (I) (SO2F)n-ARYL-(NO2)m (I) wobei
ARYL, für n und m die vorgenannte Bedeutung, einschließlich
ihrer Vorzugsbereiche besitzen, zu Verbindungen der Formel (III)
umgesetzt werden, R(OH)y-z(F)z (III)wobei
in Formel (III) R oben genannte Bedeutung hat und z eine natürliche
Zahl größer Null aber maximal y ist.
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Bevorzugt
beträgt die Differenz (y-z) Null.
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Der
Rahmen der Erfindung umfasst alle oben stehenden und im Folgenden
aufgeführten, allgemeinen oder in Vorzugsbereichen genannten
Restedefinitionen, Parameter und Erläuterungen untereinander,
also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen
in beliebiger Kombination.
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Alkyl
bzw. Alkenyl bzw. Alkoxy bzw. Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung
für einen geradkettigen, zyklischen, verzweigten oder unverzweigten
Alkyl- bzw. Alkenyl- bzw. Alkoxy-, bzw. Alkylthio- Rest mit 1 bis
15 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt steht Alkyl- bzw. Alkenyl- bzw.
Alkoxy-, bzw. Alkylthio- für einen geradkettigen, zyklischen,
verzweigten oder unverzweigten Alkyl- bzw. Alkenyl- bzw. Alkoxy-,
bzw. Alkylthio- Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ganz besonders
bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Alkyl für Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl,
neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, cyclo-Hexyl, cyclo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl,
n-Octyl, n-Decyl und n-Dodecyl.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Alkenyl für Vinyl, Allyl, Isopropenyl
und n-But-2-en-1-yl.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Alkoxy für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-, i- oder t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Alkylthio für Methanthiol, Ethanthiol,
n-Propanthiol, Isopropanthiol, n-, i-, s- oder t-Butanthio, n-Pentanthio,
1-Methylbutanthio, 2-Methylbutanthio, 3-Methylbutanthio, neo-Pentanthio,
1-Ethylpropanthio, n-Hexanthio, n-Heptanthio und n-Octanthio.
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Alkoxycarbonyl
steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über
eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
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Alkoxycarbonylamino
steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit
einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten,
der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist
und über die Aminogruppe verknüpft ist. Beispielhaft
und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino,
n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
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Alkanoyloxy
steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in
der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt
und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom
verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
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Mono-
bzw. Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine
Amino-Gruppe die mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen,
zyklischen, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten substituiert
ist, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Monoalkylamino für Methylamino,
Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino
und n-Hexylamino.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Dialkylamino für N,N-Dimethylamino,
N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino,
N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
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Aryl
steht im Rahmen der Erfindung für einen mono-, bi- oder
trizyklischen carbozyklischen aromatischen Rest mit vorzugsweise
6 bis 14 aromatischen Kohlenstoffatomen (C6-C14-Aryl). Weiterhin können die carbozyklischen
aromatischen Reste mit bis zu fünf gleichen oder verschiedenen
Substituenten pro Zyklus substituiert sein, ausgewählt
aus der Gruppe Alkyl, Alkanoyloxy, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino,
Amino, Aryl, Arylalkyl, Carboxyl, Dialkylamino, Halogen, Halogenalkyl,
Halogenalkylen, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, 5- bis 6-gliedriges
Heteroaryl, Hydroxy, 3- bis 7-gliedriges gesättigtes oder
teilweise ungesättigtes Heterozyklyl und Monoalkylamino.
Beispielhaft und bevorzugt steht C6-C14-Aryl für Biphenyl, Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl,
Anthracenyl oder Fluorenyl.
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Arylalkyl
bedeutet jeweils unabhängig voneinander einen geradkettigen,
zyklischen, verzweigten oder unverzweigten Alkyl-Rest nach vorstehender
Definition, der einfach, mehrfach oder vollständig durch
Aryl-Reste gemäß vorstehender Definition substituiert
sein kann. Ein Beispiel für Arylalkyl ist Benzyl.
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Halogenalkyl
bzw. Halogenalkylen bzw. Halogenalkoxy steht im Rahmen der Erfindung
für einen geradkettigen, zyklischen, verzweigten oder unverzweigten
Alkyl-, bzw. Alkylen-, bzw. Alkoxy-Rest nach vorstehender Definition,
der einfach, mehrfach oder vollständig mit Halogenatomen
substituiert ist.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Halogenalkyl für Dichlormethyl,
Difluormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
Pentafluorethyl, Heptafluorisopropyl und Nonafluorbutyl.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Halogenalkylen für Chlorethylen,
Dichlorethylen oder Trifluorethylen.
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Beispielhaft
und vorzugsweise steht Halogenalkoxy für Difluormethoxy,
Fluorethoxy, Fluormethoxy, Trifluormethoxy, Trichlormethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy.
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Halogenalkylthio
steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen,
zyklischen, verzweigten oder unverzweigten Rest Alkylthiorest nach
vorstehender Definition, der einfach, mehrfach oder vollständig
mit Halogenatomen substituiert ist. Beispielhaft und vorzugsweise
steht Halogenalkylthio für Chlorethylthio, Chlorbutylthio,
Chlorhexylthio, Chlorpentylthio, Chlordodecylthio, Dichlorethylthio,
Fluorethylthio, Trifluormethylthio und 2,2,2-Trifluorethylthio.
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5-
bis 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise
für einen aromatischen Heterozyklus, mit bis zu 3 gleichen
oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der über
ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über
ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft
seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt
sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
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3-
bis 7-gliedriges gesättigtes oder teilweise ungesättigtes
Heterozyklyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für
einen Heterozyklischen-Rest, mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen
aus der Reihe S, N und/oder O, der über ein Ringkohlenstoffatom
oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist und der eine
oder zwei Doppelbindungen enthalten kann. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriges
gesättigtes Heterozyklyl mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt:
Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl,
Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl,
1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl,
Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl.
Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)
sind dem Durchschnittsfachmann über analoge, aus dem Stand
der Technik bekannte chemische Verfahren zugänglich.
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Verbindungen
der Formel (II) sind im Rahmen der Erfindung vorzugsweise ein- oder
mehrwertige, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte,
zyklische oder nicht zyklische Alkohole mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise ist das Kohlenstoffatom der Verbindungen der Formel
(II), an welchem die OH-Gruppe gebunden ist, ein optisch aktives
oder optisch inaktives Kohlenstoffatom. Bevorzugt handelt es sich
um ein optisch aktives Kohlenstoffatom.
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R
steht im Rahmen der Erfindung für einen organische Rest
beispielsweise und vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Alkyl, Alkenyl und 3- bis 7-gliedriges gesättigtes oder
teilweise ungesättigtes Heterozyklyl, das gegebenenfalls
weiter einfach oder mehrfach durch Reste unabhängig voneinander
ausgewählt aus der Gruppe Alkanoyloxy, Alkyl, Alkylthio, Alkenyl,
Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Aryl, Arylalkyl, Carboxyl,
Cyano, Dialkylamino, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylen, Halogenalkoxy,
Halogenalkylthio, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 7-gliedriges
gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Heterozyklyl,
Monoalkylamino und Nitro substituiert sein kann. Besonders bevorzugt
ist R ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl und 5- bis 7-gliedriges
gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Heterozyklyl.
Ganz besonders bevorzugt ist R ausgewählt aus der Gruppe
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, 5- bis
7-gliedriges gesättigtes oder teilweise ungesättigtes
Heterozyklyl, welches am Stickstoffatom durch ein C1-C6-Alkylrest substituiert ist.
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Bevorzugt
sind die Substituenten von R ausgewählt aus der Gruppe
Alkanoyloxy Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Cyano, Dialkylamino,
Halogen, Heteroaryl, Monoalkylamino und Nitro.
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Ganz
besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (II) ausgewählt
aus der Gruppe Cyclopentanol, Cyclohexanol, Prop-2-en-1-ol, But-2-en-1-ol,
Butan-1,3-diol, 1,4-Butandiol, meso-Butan-2,3-diol, Pentan-1,5-diol,
Hexan-1,6-diol, Octan-1,8-diol, Nonan-1,9-diol, Decan-1,10-diol,
Propan-1,2,3-triol, Ethan-1,2-diol, Propan-1,2-diol, Propan-1,3-diol,
Butan-1,2-diol, Propan-2-ol, Butan-2-ol, 2-Methylpropan-1-ol, 2-Methylpropan-2-ol,
Pentan-2-ol, Pentan-3-ol, 2-Methylbutan-1-ol, 3-Methylbutan-1-ol,
2-Methylbutan-2-ol, 3-Methylbutan-2-ol, 2,2-Dimethylpropan-1-ol,
Ethanol, Propan-1-ol, 3-Phenyl-1-propanol, 3-α-Hydroxycholestan,
Butan-1-, Pentan-1-ol, Hexan-1-ol, Heptan-1-ol, Octan-1-ol, Nonan-1-ol,
Decan-1-ol, Undecan-1-ol, Dodecan-1-ol, Tridecan-1-ol, Tetradecan-1-ol,
Pentadecan-1-ol, Hexadecan-1-ol, Hexacosan-1-ol, 1-Triacontanol
und (2S-trans)-N-methyl-5-hydroxy-3-cyanopiperidin.
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Bevorzugt
steht ARYL für einen C6-C14-Arylrest, der gegebenenfalls einfach oder
mehrfach mit Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkylthio
oder Halogenalkyloxy.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht ARYL
für einen C6-C14-Arylrest,
der gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Resten substituiert
ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
Pentafluorethyl, Heptafluorisopropyl, Nonafluorbutyl, Difluormethoxy,
Fluorethoxy, Fluormethoxy, Trifluormethoxy, Trichlormethoxy und
2,2,2-Trifluorethoxy.
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In
einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht
ARYL für einen Phenylrest, der gegebenenfalls einfach oder
mehrfach mit Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander
ausgewählt sind aus der Gruppe Trifluormethyl, Trichlormethyl,
2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorisopropyl und Nonafluorbutyl.
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Ganz
besonders bevorzugt handelt es sich bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) um 2-Nitro-3-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2-Nitro-4-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2-Nitro-5-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2-Nitro-6-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3-Nitro-2-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3-Nitro-4-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3-Nitro-5-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3-Nitro-6-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 4-Nitro-2-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 4-Nitro-3-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2-Nitro-3-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2-Nitro-4-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2-Nitro-5-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2-Nitro-6-Pentafluorethylbenzolsulfon säurefluorid, 3-Nitro-2-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3-Nitro-4-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3-Nitro-5-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3-Nitro-6-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 4-Nitro-2-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 4-Nitro-3-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2,6-Dinitro-3-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2,6-Dinitro-4-Trifluormethyl-benzolsulfonsäurefluorid,
3,5-Dinitro-2-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3,5-Dinitro-4-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid,
3,4-Dinitro-2-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 3,4-Dinitro-5-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid,
3,4-Dinitro-6-Trifluormethyl-benzolsulfonsäurefluorid,
2,4-Dinitro-3-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2,4-Dinitro-5-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2,4-Dinitro-6-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2,5-Dinitro-3-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2,5-Dinitro-4-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2,5-Dinitro-6-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid
2,6-Dinitro-3-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2,6-Dinitro-4-Pentafluorethyl-benzolsulfonsäurefluorid,
3,5-Dinitro-2-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
3,5-Dinitro-4-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
3,4-Dinitro-2-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
3,4-Dinitro-5-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
3,4-Dinitro-6-Pentafluorethyl-benzolsulfonsäurefluorid,
2,4-Dinitro-3-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2,4-Dinitro-5-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2,4-Dinitro-6-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid, 2,5-Dinitro-3-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid,
2,5-Dinitro-4-Pentafluorethyl-benzolsulfonsäurefluorid,
2,5-Dinitro-6-Pentafluorethylbenzolsulfonsäurefluorid
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Das
erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart oder
Abwesenheit von aprotischem organischem Lösungsmittel durchgeführt
werden. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße
Verfahren in Anwesenheit von aprotischem organischem Lösungsmittel
durchgeführt.
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Aprotisch
heißt im Rahmen der Erfindung, dass die organischen Lösungsmittel
keine Protonen aufweisen, die bezogen auf eine wässrige
Vergleichsskala bei 25°C einen pKs-Wert von unter 20 besitzen.
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Bevorzugte
aprotische organische Lösungsmittel sind beispielsweise
Acetonitril, Benzonitril, Benzylnitril, Dichlormethan, Diethylether
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylketon, Dimethylsulfoxid,
Diethylketon, Dioxan, N-Methylpyrrolidon, N-Methylcaprolactam, Methyl-tert.-butylketon Tetramethylensulfon,
Toluol oder Mischungen solcher Lösungsmittel.
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Beispielsweise
und vorzugsweise wird das Verfahren in Gegenwart geeigneter Basen
durchgeführt.
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Als
Beispiele für geeignete Basen seien hier aufgeführt:
Piperidin,
N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin sowie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
(DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
(TMG), 7-Methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD) und 2,8,9-Triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan
(TTPU) oder Mischungen dieser Basen. Besonders bevorzugt ist die
Verwendung von 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
(DBU), 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (TMG), 7-Methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en
(MTBD) und 2,8,9-Triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan
(TTPU) oder Mischungen dieser Basen.
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Beispielsweise
kann die Reaktion so durchgeführt, dass zunächst
die Verbindungen der Formel (II) in Gegenwart von aprotischem organischem
Lösungsmittel mit einer Base versetzt werden und die Verbindungen
der Formel (I) hinzugegeben werden. Ebenso können beispielsweise
die Verbindungen der Formel (I) in Gegenwart von aprotischem organischem
Lösungsmittel mit einer Base versetzt werden und dann Verbindungen
der Formel (II) hinzugegeben werden.
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Beispielhaft
und vorzugsweise werden zunächst die Verbindungen der Formel
(II) vorgelegt und die Verbindungen der Formel (I) hinzugegeben. Beispielsweise
kann dann die Base hinzugegeben werden.
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Beispielsweise
kann die Menge der eingesetzten Base pro zu fluorierender Hydroxylgruppe 0,5
bis 10,0 Moläquivalente betragen. Bevorzugt beträgt
die Menge der eingesetzten Base pro zu fluorierender Hydroxylgruppe
1,0 bis 5,0 Moläquivalente, ganz besonders bevorzugt beträgt
die Menge 1,0 bis 1,5 Moläquivalente.
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Die
Reaktionstemperatur kann beispielsweise zwischen –20°C
und 80°C liegen. Bevorzugt liegt die Reaktionstemperatur
zwischen 0°C und 70°C, besonders bevorzugt zwischen
20°C und 50°C.
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Beispielsweise
kann das Stoffmengenverhältnis der eingesetzten Verbindungen
der Formel (I) und der Verbindungen der Formel (II) pro zu fluorierender
Hydroxygruppe bezogen auf die Gesamtreaktion zwischen 1:1 und 10:1,
bevorzugt zwischen 1:1 und 5:1, besonders bevorzugt zwischen 1:1
und 2:1 liegen.
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Prinzipiell
kann bei variablem Druck gearbeitet werden. Vorzugsweise wird bei
Umgebungsdruck gearbeitet.
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Beispielsweise
kann die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte nach bekannten Verfahren,
wie z. B. Extraktion mit Lösungsmitteln, Destillation oder Kristallisation
erfolgen.
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Besonders
bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (II) in einem Lösungsmittel
vorgelegt und mit Verbindungen der Formel (I) versetzt. Bevorzugt
werden danach 1,0 bis 1,5 Moläquivalente Base pro zu fluorierender
Hydroxylgruppe hinzugegeben.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)
eignen sich insbesondere zur Herstellung von Fluorverbindungen in
hohen Ausbeuten aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen und besitzen den
Vorteil, dass sie einfach herzustellen sind und bessere Fluorierungseigenschaften
besitzen als herkömmliche Fluorierungsreagenzien.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der
oben genannten Verbindungen geht von leicht verfügbaren
und kostengünstigen Edukten aus.
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Weiterhin
kann bei stereoisomeren Alkoholen die Fluorierung weitestgehend
racemisierungsfrei durchgeführt werden.
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Die
durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) fluorierten Substanzen sowie die Verbindungen der Formel (I)
selbst eignen sich insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung von
Arzneimittel (z. B. Chemotherapeutika), Agrochemikalien und Flüssigkristallen.
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Beispiel
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Unter Schutzgasatmosphäre mit
Stickstoff werden 4,2 g (30,4 mmol)
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(2S-trans)-N-methyl-5-hydroxy-3-cyanopiperidin
gelöst in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und dann portionsweise
zur gerührten Lösung 8.5 g (31,1 mmol) 2-Nitro-4-Trifluormethylbenzolsulfonsäurefluorid
und anschließend bei Raumtemperatur 4.9 g (32,1 mmol) DBU
zugetropft. Es wird für 5 Stunden nachgerührt
und zum Schluss für weitere 4 Stunden auf 40°C
erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird
die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, anschließend
mit Hilfe von MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel unter
reduziertem Druck befreit. Es verbleiben ein Öl mit einem
Gehalt von 3,85 g (27,5 mmol, 91% Ausbeute) (2S, 4S)-N-Methyl-5-fluor-3-cyanopiperidin
mit einem ee-Wert von 94%.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
- - US 3976691 [0003]
- - EP 90448 [0003]
- - EP 905109 A [0003]
- - EP 895991 A [0006]
- - DE 10300112 A1 [0006]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - J. Fluorine
Chem. 1989, 42, 137 [0003]
- - J. Fluorine Chem. 1983, 23, 219–228 [0004]
- - Org. React. 1974, 21, 158 [0005]
- - Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7497–7498 [0007]