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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Thioharnstoff-Derivaten
zur Spaltung und/oder zur Unterdrückung der Ausbildung
von sogenannten Advanced Glycation End-Products (AGEs), die Verwendung
von Thioharnstoff-Derivaten zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen
zur Behandlung von Krankheiten, die auf der Ausbildung und Ablagerung
von AGEs im Körper beruhen sowie kosmetische und pharmazeutische
Zubereitungen, die Thioharnstoff-Derivate enthalten.
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Nichtenzymatische
Bräunungsreaktionen sind vor allem aus der Lebensmittelindustrie,
vor allem etwa aus dem Backen von Brot bekannt, wo das Ergebnis
der nichtenzymatischen Bräunung in der Brotkruste sehr anschaulich
zum Vorschein kommt. Neben dem Einfluss auf die Farbe spielt die
nichtenzymatische Bräunung in der Lebensmittelindustrie
vor allem eine wichtige Rolle hinsichtlich des Aromas und des Nährwerts
der Produkte. Außerdem ermöglicht die leichte
Beobachtbarkeit des Fortschreitens der nichtenzymatischen Bräunung auch
eine effektive Prozesskontrolle.
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Bei
der nichtenzymatischen Bräunung laufen komplexe chemische
Reaktionen vor allem zwischen Carbonylgruppen von Kohlenhydraten
und Aminogruppen von Aminosäuren, Peptiden und Proteinen
ab, die in hoch verzweigten Endprodukten enden, die auch als Melanoidine
oder generell als „Advanced Glycation Endproducts" (AGEs)
bezeichnet werden. Der Begriff „Advanced Glycation Endproducts"
wurde von Cerami und Mitarbeitern (Bucala et al. (1984)
Proc Natl Acad Sci USA 81(1), 105–109) zum ersten
Mal gebraucht. Die nichtenzymatische Bräunung wird nach
dem französischen Chemiker Louis Camille Maillard, der
Anfang des 20. Jahrhunderts darüber berichtete (Maillard,
Ann Chim (1916) 5, 258–317) auch als „Maillard-Reaktion"
bezeichnet und die Produkte der Maillard-Reaktion entsprechend auch
als „Maillard-Produkte". Die frühen einfach gebauten
niedermolekularen Kondensationsprodukte zwischen Carbonyl- und Aminogruppen
werden auch als „Amadori-Produkte" bezeichnet.
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Später
fand man heraus, dass die Produkte der Maillard-Reaktion und insbesondere
AGEs auch in vivo auftreten, wobei es sich bei dem vermehrten Auftreten
von AGEs im menschlichen Körper mit zunehmendem Alter um
einen natürlichen physiologischen Prozess zu handeln scheint
(Monnier et al. (2006) Rejuvenation Research 9(2), 264–273).
Andererseits treten AGEs auch bei bestimmten Krankheiten im menschlichen Körper
vermehrt auf, wobei das vermehrte Auftreten bei einigen Krankheiten
eher ein Nebeneffekt zu sein scheint wie etwa bei Diabetes oder
Urämie (Makita et al. (1991) The New England Journal
of Medicine 325, 836–842; Verbeke et al.
(1997) J Histochem Cytochem 45, 1059–1068), während
das vemehrte Auftreten von AGEs bei anderen Krankheiten auch als
Ursache oder zumindest Auslöser angesehen wird wie etwa
bei grauem Star (Stitt (2000) Molecular Cell Biology Research
Communications, 3(6), 380–388), Arthritis (DeGroot
et al. (2004) Current Opinion in Pharmacology 4(3), 301–305),
chronischen Entzündungen (Bierhaus (2005) Journal
of Molecular Medicine 83(11), 1432–1440) oder
Alzheimer (Takeuchi (2004) Current Alzheimer Research, 1(1),
39–46).
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Aufgrund
ihres vermuteten krankheitsauslösenden Potentials wurde
nach Wirkstoffen gesucht, die dazu in der Lage sind, AGEs abzubauen.
In diesem Sinne wird in den Offenlegungsschriften
WO00/59875 ,
WO00/66102 ,
WO01/76584 ,
WO02/072083 ,
WO02/076443 ,
WO2004/071416 und
WO2007/044309 die Verwendung von
unterschiedlichen Substanzen beschrieben, die die nichtenzymatische
Bräunung verhindern sollen. Hierbei wird insbesondere die
Verwendung von Verbindungen auf Basis von Phenoxyisobuttersäure
sowie die Verwendung von N-Phenacylthiazoliumbromid (PTB) beschrieben.
PTB wird schon seit längerem als ein erfolgversprechender
Kandidat insbesondere für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit
diskutiert (
Vasan et al. (1996) Nature 382, 275–278),
wobei dessen Fähigkeit zur Spaltung und/oder Unterdrückung
der Ausbildung von AGEs in vitro und in vivo nachgewiesen wurde.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es nun, nach neuen Substanzen zu
suchen, die dazu in der Lage sind, AGEs abzubauen und insbesondere
zur Behandlung der zuvor genannten Krankheiten geeignet sind.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass Thioharnstoff-Derivate bessere Wirksamkeit
hinsichtlich der Unterdrückung der Ausbildung von AGEs
aufweisen als die für diesen Zweck am besten etablierte Verbindung,
nämlich das N-Phenacylthiazoliumbromid (PTB), und daher
geeignete Kandidaten für die Behandlung der zuvor genannten
Krankheiten darstellen. Bei den Thioharnstoff-Derivaten handelt
es sich hierbei vorzugsweise um Verbindungen, bei dem an mindestens
einem Stickstoffatom der Harnstoff-Gruppe ein Rest gebunden ist,
der einen negativen mesomeren Effekt auf das Stickstoffatom ausübt,
wobei Sulfonylthioharnstoff-Derivate und Acylthioharnstoff-Derivate
bevorzugt sind.
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Ein
erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung
von Thioharnstoff-Derivaten, insbesondere solchen, bei denen an
mindestens einem Stickstoffatom der Thioharnstoff-Gruppe ein Rest
gebunden ist, der einen negativen mesomeren Effekt auf das Stickstoffatom
ausübt, vorzugsweise von Sulfonylthioharnstoff-Derivaten
oder Acylthioharnstoff-Derivaten, zum Abbau von AGEs und/oder Maillard-Produkten,
insbesondere zum Abbau von Amadori-Produkten und/oder zur Unterdrückung
der Ausbildung von AGEs, Maillard-Produkten und Amadori-Produkten,
wobei die Verwendung insbesondere in einem kosmetischen Mittel,
vor allem zur Behandlung von Verfärbungen der Haut, oder
in einem Wasch- und/oder Reinigungsmittel erfolgen kann.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch pharmazeutische
und kosmetische Zubereitungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes
Thioharnstoff-Derivat enthalten.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher insbesondere
auch die Verwendung erfindungsgemäßer Thioharnstoff-Derivate
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung
von Krankheiten, die mit einer Anreicherung und/oder Ablagerung
von AGEs, Maillard-Produkten und/oder Amadori-Produkten einhergehen,
insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von altersbedingten
Erkrankungen, zur Unterdrückung der Hautverfärbung
bei Diabetes, zur Behandlung oder Vorbeugung von grauem Star, Arthritis,
Nephropathien, chronischen Entzündungen oder Alzheimer.
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Unter „Amadori-Produkten"
sind erfindungsgemäß die frühen Kondensationsprodukte
zwischen Carbonyl-Gruppen von insbesondere Kohlenhydraten und Aminogruppen
von insbesondere Aminosäuren, Peptiden und Proteinen zu
verstehen, die durch Umlagerungsreaktionen aus den anfänglich
gebildeten Schiff'schen Basen entstehen.
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Unter „Advanced
Glycation Endprodukts" oder „AGEs" sind erfindungsgemäß die
verzweigten querverbrückten Endprodukte der Maillard-Reaktion
zu verstehen, zu denen auch die Melanoidine gehören.
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Unter „Maillard-Produkten"
sind erfindungsgemäß sämtliche Reaktionsprodukte
der Maillard-Reaktion zu verstehen, einschließlich der
Amadori-Produkte und der AGEs, jedoch ebenso die weiter fortgeschrittenen Reaktionsprodukte,
die beim Übergang von Amadori-Produkten zu AGEs entstehen
und erfindungsgemäß entsprechend als „Zwischenprodukte
der Maillard-Reaktion" bezeichnet werden. Einige dieser Zwischenprodukte
werden auch als Melanoide bezeichnet.
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Bei
dem erfindungsgemäß einzusetzenden Thioharnstoff-Derivat
handelt es sich vorzugsweise um einen Sulfonylthioharnstoff oder
Acylthioharnstoff. Bei dem Sulfonylthioharnstoff handelt es sich
vorzugsweise um eine Verbindung mit dem Strukturelement
und bei dem Acylthioharnstoff
handelt es sich vorzugsweise um eine Verbindung mit dem Strukturelement
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Es
handelt sich bei dem Sulfonylthioharnstoff vorzugsweise um eine
Verbindung der allgemeinen Formel R1-SO2-NX-C(S)-NY-R2 und
bei dem Acylthioharnstoff um eine Verbindung der allgemeinen Formel R1-C(O)-NX-C(S)-NY-R2,
dadurch gekennzeichnet, dass X, Y, R1 und
R2 unabhängig voneinander für
Trifluormethyl, Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C1-22-Alkyl,
vorzugsweise C1-18-Alkyl, Cycloalkyl, insbesondere C3-8-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, insbesondere
C3-8-Cycloalkyl-C1-12-alkyl,
Alkenyl, insbesondere C2-18-Alkenyl, Alkinyl,
insbesondere C2-18-Alkinyl, Heteroalkyl,
Heterocycloalkyl, Alkoxy, insbesondere C1-18-Alkoxy,
Alkylsulfanyl, insbesondere C1-18-Alkylsulfanyl,
Alkylsulfinyl, insbesondere C1-18-Alkylsulfinyl,
Alkylsulfonyl, insbesondere C1-18-Alkylsulfonyl,
Alkanoyl, insbesondere C1-18-Alkanoyl, Alkanoyloxy,
insbesondere C1-18-Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl,
insbesondere C1-18-Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
insbesondere C1-18-Alkylaminocarbonyl, Alkylsulfanylcarbonyl,
insbesondere C1-18-Alkylsulfanylcarbonyl,
Hydroxy, Amino, Alkylamino, insbesondere (C1-18-Alkyl)NH
oder Di-(C1-18-Alkyl)N, Aryl, insbesondere
C6-10-Aryl, Arylalkyl, insbesondere C6-10-Aryl-C1-12-alkyl,
Aryloxy, insbesondere C6-10-Aryloxy, Arylamino,
insbesondere C6-10-Arylamino, Arylsulfanyl,
insbesondere C6-10-Arylsulfanyl, Arylsulfinyl,
insbesondere C6-10-Arylsulfinyl, Arylsulfonyl,
insbesondere C6-10-Arylsulfonyl, Arylcarbonyl,
insbesondere C6-10-Arylcarbonyl, Arylcarbonyloxy,
insbesondere C6-10-Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyl,
insbesondere C6-10-Aryloxycarbonyl, Arylaminocarbonyl,
insbesondere C6-10-Arylaminocarbonyl, Arylsulfanylcarbonyl,
insbesondere C6-10-Arylsulfanylcarbonyl,
Heteroaryl, Heteroarylalkyl, insbesondere Heteroaryl-C1-12-alkyl,
Heteroaryloxy, Heteroarylamino, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl,
Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylcarbonyloxy,
Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, Heteroarylsulfanylcarbonyl,
Alkoxysulfonyl, insbesondere C1-18-Alkoxysulfonyl,
Alkoxycarbinol, insbesondere C1-12-Alkoxycarbinol,
Sulfo, Sulfino, Sulfeno, Formyl oder Thioformyl stehen, wobei alle
Reste des sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die
aliphatischen und aromatischen Reste jeweils unabhängig
voneinander gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach, insbesondere
ein-, zwei- oder dreifach, vorzugsweise einfach, substituiert sein
können, insbesondere durch Substituenten ausgewählt
aus den zuvor genannten Resten sowie ausgewählt aus Halogen,
insbesondere Chlor, Brom, Iod oder Fluor, und Nitro.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen X für
Wasserstoff und Y, R1 und R2 unabhängig
voneinander für Trifluormethyl, Alkyl, insbesondere C1-22-Alkyl, vorzugsweise C1-18-Alkyl,
Cycloalkyl, insbesondere C3-8-Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl, insbesondere C3-8-Cycloalkyl-C1-12-alkyl, Alkenyl, insbesondere C2-18-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C2-18-Alkinyl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl,
Alkanoyl, insbesondere C1-18-Alkanoyl, Alkoxycarbonyl,
insbesondere C1-18- Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
insbesondere C1-18-Alkylaminocarbonyl, Alkylsulfanylcarbonyl,
insbesondere C1-18-Alkylsulfanylcarbonyl,
Aryl, insbesondere C6-10-Aryl, Arylalkyl,
insbesondere C6-10-Aryl-C1-12-alkyl,
Arylcarbonyl, insbesondere C6-10-Arylcarbonyl,
Aryloxycarbonyl, insbesondere C6-10-Aryloxycarbonyl,
Arylaminocarbonyl, insbesondere C6-10-Arylaminocarbonyl, Arylsulfanylcarbonyl,
insbesondere C6-10-Arylsulfanylcarbonyl,
Heteroaryl, Heteroarylalkyl, insbesondere Heteroaryl-C1-12-alkyl,
Heteroarylcarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl,
Heteroarylsulfanylcarbonyl oder Formyl, wobei vorzugsweise auch
Y für Wasserstoff steht,
und wobei alle Reste des
sich so ergebenden Moleküls, insbesondere die aliphatischen
und aromatischen Reste jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls
auch ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach,
vorzugsweise einfach, substituiert sein können, insbesondere
durch Substituenten ausgewählt aus den zuvor genannten
Resten sowie ausgewählt aus Halogen, insbesondere Chlor,
Brom, Iod oder Fluor, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C1-18-Alkoxy,
Amino, Alkylamino, insbesondere (C1-18-Alkyl)NH
oder Di-(C1-18-Alkyl)N, Alkanoyloxy, insbesondere
C1-18-Alkanoyloxy, Alkylsulfonyl, insbesondere
C1-18-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, insbesondere
C6-10-Arylsulfonyl, Nitro oder Sulfo.
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In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform stehen
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder C1-6-Alkyl, vorzugsweise für
Wasserstoff, und R1 und R2 unabhängig
voneinander für Alkyl, insbesondere C1-18-Alkyl,
oder Aryl, insbesondere Phenyl, wobei die genannten Reste gegebenenfalls
auch ein- oder mehrfach substituiert sein können, insbesondere
durch Reste ausgewählt aus Alkyl, insbesondere C1-18-Alkyl, Halogen, insbesondere Chlor,
Brom oder Fluor, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C1-18-Alkoxy,
Amino, Alkylamino, insbesondere (C1-18-Alkyl)NH
oder Di-(C1-18-Alkyl)N, Alkanoyloxy, insbesondere
C1-18-Alkanoyloxy, Alkylsulfonyl, insbesondere
C1-18-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, insbesondere
C6-10-Arylsulfonyl, Nitro oder Sulfo.
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In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform stehen
X und Y für Wasserstoff, R1 für
Phenyl und R2 für C1-18-Alkyl,
insbesondere C1-8-Alkyl, wobei die genannten
Reste gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach substituiert sein können,
insbesondere durch Reste ausgewählt aus Alkyl, insbesondere
C1-18-Alkyl, Halogen, insbesondere Chlor,
Brom oder Fluor, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C1-18-Alkoxy,
Amino, Alkylamino, insbesondere (C1-18-Alkyl)NH
oder Di-(C1-18-Alkyl)N, Alkanoyloxy, insbesondere
C1-18-Alkanoyloxy, Alkylsulfonyl, insbesondere
C1-18-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, insbesondere
C6-10-Arylsulfonyl, Nitro oder Sulfo, besonders
bevorzugt durch Hydroxy.
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In
einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform stehen
X und Y für Wasserstoff, R1 und
R2 für C1-22-Alkyl,
vorzugsweise C1-18-Alkyl, insbesondere C1-8-Alkyl, wobei die genannten Reste gegebenenfalls auch
ein- oder mehrfach substituiert sein können, insbesondere
durch Reste ausgewählt aus Alkyl, insbesondere C1-18-Alkyl, Halogen, insbesondere Chlor,
Brom oder Fluor, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C1-18-Alkoxy, Amino,
Alkylamino, insbesondere (C1-18-Alkyl)NH
oder Di-(C1-18-Alkyl)N, Alkanoyloxy, insbesondere
C1-18-Alkanoyloxy, Alkylsulfonyl, insbesondere
C1-18-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, insbesondere
C6-10-Arylsulfonyl, Nitro oder Sulfo, besonders
bevorzugt durch Hydroxy.
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In
einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform stehen
X und Y für Wasserstoff, R1 für
gegebenenfalls substituiertes Phenyl und R2 für
durch mindestens eine Hydroxy-Gruppe sowie gegebenenfalls durch
weitere Reste substituiertes C1-12-Alkyl,
Phenyl, C1-12-Alkyl-phenyl oder Phenyl-C1-12-alkyl, wobei die weiteren Substituenten
vorzugsweise ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl,
insbesondere Methyl, Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor,
sowie weiteren Hydroxy-Gruppen.
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In
dieser ganz besonders bevorzugten Ausführungsform handelt
es sich bei dem Thioharnstoff-Derivat vorzugsweise um einen Sulfonylthioharnstoff
gemäß Formel (II)
mit n = 1, 2, 3 oder 4,
oder
um einen Sulfonylthioharnstoff gemäß Formel (III)
wobei die Alkyl- und Arylgruppen
jeweils gegebenenfalls weitere Substituenten, insbesondere ausgewählt
aus den bereits zuvor genannten, vor allem ausgewählt aus
C
1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Halogen,
insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, sowie weiteren Hydroxy-Gruppen,
tragen können.
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C1-18-Alkyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 18 C-Atomen, wobei
C1-6-Alkyl-Reste bevorzugt sind. C1-6- Alkyl steht erfindungsgemäß für
alle gesättigten linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit
bis zu 6 C-Atomen, insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl,
i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl sowie alle Isomere des Pentyl
und des Hexyl.
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C3-9-Cycloalkyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle cyclischen Alkyl-Reste mit
3 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 6 C-Atomen, wobei die Reste
gesättigt oder ungesättigt sein können,
insbesondere für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclopentadienyl.
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C2-18-Alkenyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 18 C-Atomen, die mindestens eine Doppelbindung enthalten,
wobei C2-6-Alkenyl-Reste bevorzugt sind.
C2-6-Alkenyl steht erfindungsgemäß für
alle linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen,
die mindestens eine Doppelbindung enthalten, insbesondere für
Ethenyl, Propenyl, i-Propenyl sowie alle Isomere des Butenyl, Pentenyl
und Hexenyl.
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C2-18-Alkinyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle linearen und unverzweigten
Alkyl-Reste mit bis zu 18 C-Atomen, die mindestens eine Dreifachbindung
enthalten, wobei C2-6-Alkinyl-Reste bevorzugt
sind. C2-6-Alkinyl steht erfindungsgemäß für
alle linearen und unverzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen,
die mindestens eine Dreifachbindung enthalten, insbesondere für
Ethinyl, Propinyl, i-Propinyl sowie alle Isomere des Butinyl, Pentinyl
und Hexinyl.
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Heteroalkyl
steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig
voneinander für alle gesättigten und ein- oder mehrfach
ungesättigten, linearen oder verzweigten Alkyl-Reste, die
mindestens ein, bevorzugt genau ein Heteroatom, insbesondere ausgewählt
aus O, S und N, enthalten, wobei die Summe aus C- und Hetero-Atomen bevorzugt
bis zu 18, besonders bevorzugt bis zu 6, beträgt.
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Heterocycloalkyl
steht erfindungsgemäß jeweils unabhängig
voneinander für alle cyclischen Alkyl-Reste, die mindestens
ein, bevorzugt genau ein, Heteroatom, insbesondere ausgewählt
aus O, S oder N, enthalten, wobei der Ring vorzugsweise drei- bis
achtgliederig, besonders bevorzugt fünf- bis sechsgliedrig
ist. Beispiele hierfür sind Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl,
Pyrrolidinyl, 2-Thiazolinyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydrooxazolyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
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C1-18-Alkoxy steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über ein Sauerstoff-Atom gebunden sind,
wobei C1-6-Alkoxy-Reste bevorzugt sind.
C1-6-Alkoxy steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 6 C-Atomen, die über ein Sauerstoff-Atom gebunden
sind, insbesondere für Methoxy und Ethoxy.
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C1-18-Alkylsulfanyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über ein Schwefel-Atom gebunden
sind, wobei C1-6-Alkylsulfanyl-Reste bevorzugt
sind. C1-6-Alkylsulfanyl steht erfindungsgemäß für
alle gesättigten und ungesättigten, linearen und
verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über
ein Schwefel-Atom gebunden sind, insbesondere für Methysulfanyl
und Ethylsulfanyl.
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C1-18-Alkylsulfinyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über eine SO-Gruppe gebunden sind,
wobei C1-6-Alkylsulfonyl-Reste bevorzugt
sind. C1-6-Alkylsulfinyl steht erfindungsgemäß für
alle gesättigten und ungesättigten, linearen und
verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über
eine SO-Gruppe gebunden sind, insbesondere für Methylsulfinyl
und Ethylsulfinyl.
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C1-18-Alkylsulfonyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über eine SO2-Gruppe
gebunden sind, wobei C1-6-Alkylsulfoxidyl-Reste
bevorzugt sind. C1-6-Alkylsulfonyl steht
erfindungsgemäß für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine SO2-Gruppe
gebunden sind, insbesondere für Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl.
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C1-18-Alkanoyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über eine Carbonyl-Gruppe gebunden
sind, wobei C1-6-Alkanoyl-Reste bevorzugt
sind. C1-6-Alkanoyl steht erfindungsgemäß für
alle gesättigten und ungesättigten, linearen und
verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über
eine Carbonyl-Gruppe gebunden sind, insbesondere für Methycarbonyl
und Ethylcarbonyl.
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C1-18-Alkanoyloxy steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über eine Carbonyloxy-Gruppe gebunden
sind, wobei C1-6-Alkanoyloxy-Reste bevorzugt
sind. C1-6-Alkanoyloxy steht erfindungsgemäß für
alle gesättigten und ungesättigten, linearen und
verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über
eine Carbonyloxy-Gruppe gebunden sind, insbesondere für
Methanoyloxy, Ethanoyloxy, n-Propanoyloxy und i-Propanoyloxy.
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C1-18-Alkoxycarbonyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über eine Oxycarbonyl-Gruppe
gebunden sind, wobei C1-6-Alkoxycarbonyl-Reste
bevorzugt sind. C1-6-Alkoxycarbonyl steht
erfindungsgemäß für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine Oxycarbonyl-Gruppe
gebunden sind, insbesondere für Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
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C1-18-Alkylaminocarbonyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für eine Aminocarbonyl-Gruppe,
die ein- oder zweifach durch einen gesättigten oder ungesättigten,
linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit bis zu 18 C-Atomen substituiert
ist, wobei ein- oder zweifach durch C1-6-Alkyl-Gruppen
substituierte Aminocarbonyl-Reste, insbesondere Monomethylaminocarbonyl,
Diemethylaminocarbonyl, Monoethylaminocarbonyl und Diethylaminocarbonyl,
bevorzugt sind.
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C1-18-Alkylsulfanylcarbonyl steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten und
ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste mit
bis zu 18 C-Atomen, die über eine Thiocarbonyl-Gruppe gebunden
sind, wobei C1-6-Alkylsulfanylcarbonyl-Reste
bevorzugt sind. C1-6-Alkylsulfanylcarbonyl steht
erfindungsgemäß für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkyl-Reste
mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine Thiocarbonyl-Gruppe
gebunden sind, insbesondere für Methylthiocarbonyl und Ethylthiocarbonyl.
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(C1-18-Alkyl)NH steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkylreste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über eine Hydrogenamino-Gruppe gebunden
sind, wobei (C1-6-Alkyl)NH bevorzugt ist.
(C1-6-Alkyl)NH steht erfindungsgemäß für
alle gesättigten und ungesättigten, linearen und
verzweigten Alkyl-Reste mit bis zu 6 C-Atomen, die über
eine Hydrogenamino-Gruppe gebunden sind, insbesondere für
CH3NH und C2H5NH.
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Di-(C1-18-Alkyl)N steht erfindungsgemäß jeweils
unabhängig voneinander für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkylreste
mit bis zu 18 C-Atomen, die über eine (C1-18-Alkyl)amino-Gruppe
gebunden sind, wobei Di-(C1-6-Alkyl)N bevorzugt
ist. Die beiden Alkyl-Reste können hierbei gleich oder
unterschiedlich voneinander sein. Di-(C1-6-Alkyl)N
steht erfindungsgemäß für alle gesättigten
und ungesättigten, linearen und verzweigten Alkylreste
mit bis zu 6 C-Atomen, die über eine (C1-6-Alkyl)amino-Gruppe
gebunden sind, insbesondere für (CH3)2N und (C2H5)2N.
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C6-10-Aryl steht erfindungsgemäß,
insbesondere auch in C6-10-Aryl-C1-12-alkyl, C6-10-Aryloxy,
C6-10-Arylamino, C6-10-Arylsulfanyl,
C6-10-Arylsulfonyl, C6-10-Arylsulfoxidyl,
C6-10-Arylcarbonyl, C6-10- Arylcarbonyloxy, C6-10-Aryloxycarbonyl, C6-10-Arylaminocarbonyl
und C6-10-Arylsulfanylcarbonyl, vorzugsweise
für Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt für
Phenyl.
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Heteroaryl
steht erfindungsgemäß, insbesondere auch in Heteroaryl-C1-12-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylamino,
Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroarylsulfoxidyl, Heteroarylcarbonyl,
Heteroarylcarbonyloxy, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl
und Heteroarylsulfanylcarbonyl, sofern nicht anders angegeben, für
einen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und
N enthaltenden aromatischen Rest mit 5 bis 10, vorzugsweise 5 oder
6, Ringgliedern, vorzugsweise ausgewählt aus Furanyl, Thienyl,
Thiophenyl, Pyrrolyl, Isopyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl,
Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl,
Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyridofuranyl und Pyridothienyl.
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In
C6-10-Aryl-C1-12-alkyl
und Heteroarylalkyl kann der Alkyl-Rest gesättigt oder
ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein. Bevorzugte
Reste sind Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl.
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Erfindungsgemäß einzusetzende
Thioharnstoff-Derivate sind in den erfindunsgemäßen
Mitteln vorzugsweise in einer Menge von bis zu 20 Gew.-%, besonders
bevorzugt in Mengen von 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 0,01
bis 5 Gew.-%, vor allem von 0,1 bis 2 Gew.-% enthalten.
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Unter
den erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen
Zubereitungen sind solche bevorzugt, die mindestens eine Verbindung
der allgemeinen Formel R1-SO2-NH-C(S)-NH-R2 und/oder mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Formel R1-C(O)-NH-C(S)-NH-R2 enthalten, wobei R1 für
gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und R2 für
durch Hydroxy sowie gegebenenfalls durch weitere Reste substituiertes C1-12-Alkyl, Phenyl, C1-12-Alkyl-phenyl
oder Phenyl-C1-12-alkyl steht, wobei die
weiteren Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus
C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Halogen,
insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, sowie weiteren Hydroxy-Gruppen.
-
Besonders
bevorzugt sind auch hierbei pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen,
die mindestens einen Sulfonylthioharnstoff der allgemeinen Formel
(II)
mit n = 1, 2, 3 oder 4,
oder
der allgemeinen Formel (III)
enthalten,
wobei die
Alkyl- und Arylgruppen jeweils gegebenenfalls weitere Substituenten,
insbesondere ausgewählt aus den bereits zuvor genannten,
vor allem ausgewählt aus C
1-6-Alkyl,
insbesondere Methyl, Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor,
sowie weiteren Hydroxy-Gruppen, tragen können.
-
Pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen
-
Bei
den pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen kann es sich
insbesondere um solche für die orale, perorale (z. B. sublinguale),
pulmonale, nasale, topische, enterale, parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre,
intrathekale, intradermale oder intravenöse) oder rektale
Applikation handeln. Zur Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen als Arzneimittel werden diese bevorzugt in die Form
eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem
Wirkstoff geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe
für die jeweilige Applikationsform sowie gegebenenfalls
weitere Wirkstoffe enthält. Das Thioharnstoff-Derivat kann hierbei
beispielsweise in kristalliner und/oder amorpher und/oder lyophylisierter
und/oder gelöster und/oder suspendierter Form enthalten
sein.
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Das
Thioharnstoff-Derivat ist hierbei vorzugsweise in Mengen bis zu
20 Gew.-%, besonders bevorzugt in Mengen von 0,001 bis 10 Gew.-%,
insbesondere von 0,01 bis 5 Gew.-%, vor allem von 0,1 bis 2 Gew.-%,
in den Zubereitungen enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs kann
je nach Verabreichungsart und -häufigkeit, Alter und Gewicht
des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, individueller
Reaktion des Patienten auf den Wirkstoff und ähnlichen
Faktoren variieren.
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Vorzugsweise
erfolgt die Applikation des Thioharnstoff-Derivats über
einen Zeitraum von mindestens zwei oder vier Wochen, wobei die Applikation
vorzugsweise täglich, insbesondere mindestens zweimal täglich erfolgt.
Vorzugsweise ist bereits nach wenigen Tagen, insbesondere nach wenigen
Wochen eine signifikante Besserung des Krankheitsbildes erkennbar.
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Die
Applikation kann insbesondere oral oder sublingual als Feststoff
in Form von Kapseln, Dragees oder Tabletten oder als Flüssigkeit
in Form von Lösungen, Tinkturen, Suspensionen, Elixieren,
Aerosolen oder Emulsionen oder vaginal oder rektal in Form von Globuli
oder Suppositorien erfolgen.
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Für
die Verabreichung auf enteralem Weg können die pharmazeutischen
Zubereitungen beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees,
Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten oder Emulsionen
vorliegen.
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Für
die Verabreichung auf parenteralem Weg können die Zubereitungen
beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen,
Lyophylisaten oder sterilen Pulvern zur Perfusion, Infusion oder
Injektion vorliegen, insbesondere können die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe als wässrige Lösungen in polyhydroxyethoxyliertem
Rizinusöl vorliegen.
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Für
die pulmonale Applikation können Inhalationsarzneiformen
wie Pulverinhalatoren oder Nebulizer verwendet werden, für
die nasale Applikation eignen sich beispielsweise Nasentropfen,
-lösungen oder -sprays.
-
Zur
Herstellung kosmetischer oder pharmazeutischer Zubereitungen lassen
sich die Wirkstoffe, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen,
zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Gelatine, Gummi
arabicum, Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, Sorbitol,
mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Benzylalkohol,
Polyalkylenglycol, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit,
Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Titandioxid, einem Cellulosederivat
wie z. B. Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie
Hartfett, Talkum oder pflanzliche öle oder deren geeigneten
Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten,
Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte
oder Zäpfchen einarbeiten. Gegebenenfalls können
darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel,
Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer enthalten sein. Als Träger können
auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren
oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen
davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
-
Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen
Zubereitungen können außer den Thioharnstoff-Derivaten
und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze auch weitere
Wirkstoffe enthalten, insbesondere solche, die dem Fachmann für
die Behandlung der jeweiligen zu behandelnden Krankheit bereits bekannt
sind.
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Topische Applikationsmittel
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In
einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei den pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen
um solche zur topischen Applikation auf die Haut und deren Anhangsgebilde
und/oder zur Applikation auf die Schleimhaut, insbesondere im oralen
oder genitalen Bereich. Im Folgenden werden diese Zubereitungen
auch als Hautbehandlungsmittel bezeichnet. Als Applikationsort kommen
die gesamte Haut und Schleimhaut in Frage.
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Bei
der pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitung kann es sich
hierbei insbesondere um eine Lotion, eine Creme, eine feste oder
flüssige Seife, eine Salbe, eine Paste, ein Öl,
ein Gel, ein Puder, ein Spray bzw. Aerosol, eine Lösung,
insbesondere alkoholische Lösung, bzw. Tinktur, um einen
feuchten Verband, einen Okklusionsverband, ein Pflaster, ein Stiftpräparat,
ein Haarbehandlungs- oder Haarpflegemittel, insbesondere ein Haarshampoo,
eine Haarlotion, eine Haarkur oder ein Haarwasser, ein Schaumbad,
ein Duschbad oder ein Fußbad handeln.
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Der
physiologische Träger der Hautbehandlungsmittel umfasst
vorzugsweise einen oder mehrere Bestandteile, wie sie üblicherweise
in solchen Zubereitungen verwendet werden, wie z. B. Fette, Öle, Überfettungsmittel,
Wachse, Silikone, Emulgatoren, Dispergiermittel, Perlglanzwachse,
Alkohole, Polyole, Konsistenzgeber, Stabilisatoren, Verdickungsmittel,
Quellmittel, Hydrotrope bzw. anfeuchtende und/oder feuchthaltende
Substanzen, Polymere, Tenside, Weichmacher, Schaumbremsen, Alkalinisierungs-
oder Azidifizierungsmittel, Enthärter, Adsorbentien, Lichtschutzmittel,
Elektrolyte, Sequestrierungsmittel, organische Lösungsmittel,
Konservierungsmittel, keimhemmende Wirkstoffe, insbesondere Fungizide
oder Bakterizide, Pflanzenextrakte, Antioxidantien, biogene Wirkstoffe,
Vitamine, Proteinhydrolysate, Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Enzyminhibitoren,
insbesondere MMP1-inhibierende Substanzen, Desodorantien bzw. Geruchsabsorber,
Antitranspirantien, Antischuppenmittel, α-Hydroxy- und α-Ketocarbonsäuren,
Duftstoffe, Farbstoffe und/oder Pigmente.
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In
einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform
erfolgt der Einsatz von penetrationsfördernden Substanzen.
Die penetrationsfördernden Substanzen sind hierbei insbesondere
ausgewählt aus Substanzen, die zu einem erhöhten
Hydratationszustand der Haut führen, und aus Penetrationsenhancern
wie DMSO, Ethanol, Isopropanol, Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol
und Azonen. Die Substanzen, die zu einem erhöhten Hydratationszustand
der Haut führen, sind vorzugsweise ausgewählt
aus okklusiven lipophilen Substanzen wie Vaseline, Paraffin, Mandelöl,
Jojobaöl, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ölsäure,
Sonnenblumenöl oder Triglyceriden sowie aus den weiter
unten als erfindungsgemäß geeignete Fettstoffe
angegebenen Substanzen, und aus Substanzen, die infolge einer teilweisen
Proteindenaturierung den Hydratationszustand der Haut erhöhen
wie anionische Tenside, insbesondere Laurylsulfat. Die penetrationsfördernde
Substanz ist in der topischen Zusammensetzung vorzugsweise in einer
Menge von 0,1–5,0, besonders bevorzugt von 0,2–2,0 Gew.-%,
enthalten.
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In
der erfindungsgemäßen Zubereitung kann mindestens
ein Pflanzenextrakt enthalten sein. Der Pflanzenextrakt kann beispielsweise
durch Extraktion der gesamten Pflanze, aber auch ausschließlich
durch Extraktion aus Blüten und/oder Blättern
und/oder Samen und/oder anderen Pflanzenteilen, hergestellt werden. Erfindungsgemäß sind
vor allem die Extrakte aus dem Meristem, also dem teilungsfähigen
Bildungsgewebe der Pflanzen, und die Extrakte aus speziellen Pflanzen
wie Grünem Tee, Hamamelis, Kamille, Ringelblume, Stiefmütterchen,
Paeonie, Aloe Vera, Rosskastanie, Salbei, Weidenrinde, Zimtbaum
(cinnamon tree), Chrysanthemen, Eichenrinde, Brennessel, Hopfen,
Klettenwurzel, Schachtelhalm, Weißdorn, Lindenblüten,
Mandeln, Fichtennadeln, Sandelholz, Wacholder, Kokosnuß,
Kiwi, Guave, Limette, Mango, Aprikose, Weizen, Melone, Orange, Grapefruit,
Avocado, Rosmarin, Birke, Buchensprossen, Malve, Wiesenschaumkraut,
Schafgarbe, Quendel, Thymian, Melisse, Hauhechel, Eibisch (Althaea),
Malve (Malva sylvestris), Veilchen, Blättern der schwarzen
Johannisbeere, Huflattich, Fünffingerkraut, Ginseng, Ingwerwurzel
und Süßkartoffel als Pflanzenextrakt bevorzugt.
Vorteilhaft eingesetzt werden können auch Algenextrakte.
Die erfindungsgemäß verwendeten Algenextrakte
stammen aus Grünalgen, Braunalgen, Rotalgen oder Blaualgen
(Cyanobakterien). Die zur Extraktion eingesetzten Algen können
sowohl natürlichen Ursprungs als auch durch biotechnologische
Prozesse gewonnen und soweit erwünscht gegenüber
der natürlichen Form verändert sein. Die Veränderung
der Organismen kann gentechnisch, durch Züchtung oder durch
Kultivierung in mit ausgewählten Nährstoffen angereicherten
Medien erfolgen. Bevorzugte Algenextrakte stammen aus Seetang, Blaualgen,
aus der Grünalge Codium tomentosum sowie aus der Braunalge
Fucus vesiculosus. Ein besonders bevorzugter Algenextrakt stammt
aus Blaualgen der Species Spirulina, die in einem Magnesium-angereicherten
Medium kultiviert wurden.
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Besonders
bevorzugt sind die Extrakte aus Spirulina, Grünem Tee,
Aloe Vera, Meristem, Hamamelis, Aprikose, Ringelblume, Guave, Süßkartoffel,
Limette, Mango, Kiwi, Gurke, Malve, Eibisch und Veilchen. Die erfindungsgemäßen
Mittel können auch Mischungen aus mehreren, insbesondere
aus zwei, verschiedenen Pflanzenextrakten enthalten.
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Als
Extraktionsmittel zur Herstellung der genannten Pflanzenextrakte
können beispielsweise Wasser, Alkohole sowie deren Mischungen
verwendet werden. Unter den Alkoholen sind dabei niedere Alkohole
wie Ethanol und Isopropanol, insbesondere aber mehrwertige Alkohole
wie Ethylenglykol, Propylenglykol und Butylenglykol und zwar sowohl
als alleiniges Extraktionsmittel als auch in Mischung mit Wasser,
bevorzugt. Pflanzenextrakte auf Basis von Wasser/Propylenglykol
im Verhältnis 1:10 bis 10:1 haben sich als besonders geeignet
erwiesen. Die Wasserdampfdestillation fällt erfindungsgemäß unter
die bevorzugten Extraktionsverfahren. Die Extraktion kann aber gegebenenfalls
auch in Form von Trockenextraktion erfolgen.
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Die
Pflanzenextrakte können erfindungsgemäß sowohl
in reiner als auch in verdünnter Form eingesetzt werden.
Sofern sie in verdünnter Form eingesetzt werden, enthalten
sie üblicherweise ca. 2–80 Gew.-% Aktivsubstanz
und als Lösungsmittel das bei ihrer Gewinnung eingesetzte
Extraktionsmittel oder Extraktionsmittelgemisch. Je nach Wahl der
Extraktionsmittel kann es bevorzugt sein, den Pflanzenextrakt durch
Zugabe eines Lösungsvermittlers zu stabilisieren. Als Lösungsvermittler
geeignet sind z. B. Ethoxylierungsprodukte von gegebenenfalls gehärteten
pflanzlichen und tierischen Ölen. Bevorzugte Lösungsvermittler
sind ethoxylierte Mono-, Di- und Triglyceride von C8-22-Fettsäuren
mit 4 bis 50 Ethylenoxid-Einheiten, z. B. hydriertes ethoxyliertes
Castoröl, Olivenölethoxylat, Mandelölethoxylat,
Nerzölethoxylat, Polyoxyethylenglykolcapryl-/-/caprinsäureglyceride,
Polyoxyethylenglycerinmonolaurat und Polyoxyethylenglykolkokosfettsäureglyceride.
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Weiterhin
kann es bevorzugt sein, in den erfindungsgemäßen
Mitteln Mischungen aus mehreren, insbesondere aus zwei, verschiedenen
Pflanzenextrakten einzusetzen.
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Hinsichtlich
der erfindungsgemäß verwendbaren Pflanzenextrakte
wird weiterhin auf die Extrakte hingewiesen, die in der auf Seite
44 der 3. Auflage des Leitfadens zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetischer
Mittel, herausgegeben vom Industrieverband Körperpflege-
und Waschmittel e. V. (IKW), Frankfurt, beginnenden Tabelle aufgeführt
sind.
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Als
Enzyminhibitoren können die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen beispielsweise Esteraseinhibitoren enthalten.
Hierbei handelt es sich vorzugsweise um Trialkylcitrate wie Trimethylcitrat,
Tripropylcitrat, Triisopropylcitrat, Tributylcitrat und insbesondere
Triethylcitrat (Hydagen® CAT, Henkel
KGaA, Düsseldorf/FRG). Die Stoffe inhibieren die Enzymaktivität
und reduzieren dadurch die Geruchsbildung. Weitere Stoffe, die als
Esteraseinhibitoren in Betracht kommen, sind Sterolsulfate oder
-phosphate, wie beispielsweise Lanosterin-, Cholesterin-, Campesterin-,
Stigmasterin- und Sitosterinsulfat bzw. -phosphat, Dicarbonsäuren
und deren Ester, wie beispielsweise Glutarsäure, Glutarsäuremonoethylester,
Glutarsäurediethylester, Adipinsäure, Adipinsäuremonoethylester,
Adipinsäurediethylester, Malonsäure und Malonsäurediethylester,
Hydroxycarbonsäuren und deren Ester wie beispielsweise
Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure
oder Weinsäurediethylester, sowie Zinkglycinat.
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Als
Enzyminhibitoren kommen insbesondere auch MMP-1-inhibierende Substanzen
in Frage, insbesondere ausgewählt aus Photolyase und/oder
T4 Endonuclease V, Propylgallat, Precocenen, 6-Hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1(2H)-benzopyran,
3,4-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-1(2H)-benzopyran (als
Handelsprodukt Lipochroman 6
TM von der Firma
Lipotec SA erhältlich) und deren Gemischen. Precocene sind
in Pflanzen vorkommende Chromen-Derivate, die als Hormone bekannt
sind (
The Merck Index, 12. Auflage, Merck & Co. 1996).
Die MMP-1-inhibierende Wirkung dieser Substanzen ist in der deutschen
Offenlegungsschrift
DE
10016016 A1 beschrieben. Sie werden in Mengen von 0,1 bis
5, vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte
Mittel, eingesetzt.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können,
insbesondere bei der Verwendung als Emulsion, als tensidische Lösung
oder als Reinigungsmittel, mindestens eine oberflächenaktive
Substanz als Emulgator oder Dispergiermittel enthalten. Die Emulgatoren
können hierbei O/W-Emulsionen oder W/O-Emulsionen ausbilden.
Für erfindungsgemäß verwendbare W/O-Emulsionen,
die ohne hydrophile Emulgatoren stabilisiert sind, wird auf die
Offenlegungsschriften
DE 19816665 und
DE 19801593 verwiesen.
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Erfindungsgemäß verwendbare
Emulgatoren sind beispielsweise
- – Anlagerungsprodukte
von 4 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an
lineare C8-C22-Fettalkohole,
an C12-C22-Fettsäuren
und an C8-C15-Alkylphenole,
- – C12-C22-Fettsäuremono-
und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid
an C3-C6-Polyole,
insbesondere an Glycerin,
- – Ethylenoxid- und Polyglycerin-Anlagerungsprodukte
an Methylglucosid-Fettsäureester, Fettsäurealkanolamide
und Fettsäureglucamide,
- – C8-C22-Alkylmono-
und -oligoglycoside und deren ethoxylierte Analoga, wobei Oligomerisierungsgrade von
1,1 bis 5, insbesondere 1,2 bis 2,0, und Glucose als Zuckerkomponente
bevorzugt sind,
- – Gemische aus Alkyl-(oligo)-glucosiden und Fettalkoholen,
z. B. das im Handel erhältliche Produkt Montanov®68,
- – Anlagerungsprodukte von 5 bis 60 Mol Ethylenoxid
an Rizinusöl und gehärtetes Rizinusöl,
- – Partialester von Polyolen mit 3-6 Kohlenstoffatomen
mit gesättigten C8-C22-Fettsäuren,
- – Sterole (Sterine). Als Sterole wird eine Gruppe von
Steroiden verstanden, die am C-Atom 3 des Steroid-Gerüstes
eine Hydroxylgruppe tragen und sowohl aus tierischem Gewebe (Zoosterole)
wie auch aus pflanzlichen Fetten (Phytosterole) isoliert werden.
Beispiele für Zoosterole sind das Cholesterol und das Lanosterol.
Beispiele geeigneter Phytosterole sind Beta-Sitosterol, Stigmasterol,
Campesterol und Ergosterol. Auch aus Pilzen und Hefen werden Sterole,
die sogenannten Mykosterole, isoliert.
- – Phospholipide, vor allem die Glucose-Phospolipide,
die z. B. als Lecithine bzw. Phosphatidylcholine aus z. B. Eidotter
oder Pflanzensamen (z. B. Sojabohnen) gewonnen werden,
- – Fettsäureester von Zuckern und Zuckeralkoholen
wie Sorbit,
- – Polyglycerine und Polyglycerinderivate, bevorzugt
Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat (Handelsprodukt Dehymuls® PGPH) und Polyglyceryl-3-diisostearat
(Handelsprodukt Lameform® TGI),
- – Lineare und verzweigte C8-C30-Fettsäuren und deren Na-, K-,
Ammonium-, Ca-, Mg- und Zn-Salze.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel enthalten die Emulgatoren
bevorzugt in Mengen von 0,1 bis 25 Gew.-%, insbesondere 0,5–15
Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform ist mindestens ein nichtionischer
Emulgator mit einem HLB-Wert von 8 und darunter, gemäß den
im Römpp-Lexikon Chemie (Eds.: J. Falbe, M. Regitz),
10. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, (1997), Seite
1764, aufgeführten Definitionen des HLB-Wertes,
enthalten. Derart geeignete Emulgatoren sind beispielsweise Verbindungen
der allgemeinen Formel R1-O-R2,
in der R1 eine primäre lineare
Alkyl-, Alkenyl- oder Acylgruppe mit 20-30 C-Atomen und R2 Wasserstoff, eine Gruppe mit der Formel
-(CnH2nO)x-H mit x = 1 oder 2 und n = 2 – 4
oder eine Polyhydroxyalkylgruppe mit 4-6 C-Atomen und 2–5
Hydroxylgruppen ist. Als Emulgator der Formel R1-O-R2 besonders bevorzugt ist ein Behen- oder
Erucylderivat, in welchem R1 eine lineare,
endständig substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Acylgruppe
mit 22 C-Atomen darstellt.
-
Weitere
bevorzugt geeignete Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8 und darunter
sind die Anlagerungsprodukte von 1 oder 2 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid
an Behenylalkohol, Erucylalkohol, Arachidylalkohol oder auch an
Behensäure oder Erucasäure. Bevorzugt eignen sich
auch die Monoester von C16-C30-Fettsäuren
mit Polyolen wie z. B. Pentaerythrit, Trimethylolpropan, Diglycerin,
Sorbit, Glucose oder Methylglucose. Beispiele für solche
Produkte sind z. B. Sorbitanmonobehenat oder Pentaerythrit-monoerucat.
-
Des
Weiteren kann mindestens ein ionischer Emulgator, ausgewählt
aus anionischen, zwitterionischen, ampholytischen und kationischen
Emulgatoren, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthalten sein. Bevorzugte anionische Emulgatoren sind Alkylsulfate,
Alkylpolyglycolethersulfate und Ethercarbonsäuren mit 10
bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und bis zu 12 Glycolethergruppen
im Molekül, Sulfobernsteinsäuremono- und -dialkylester
mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfobernsteinsäuremono-alkylpolyoxyethylester
mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und 1 bis 6 Oxyethylgruppen,
Monoglyceridsulfate, Alkyl- und Alkenyletherphosphate sowie Eiweißfettsäurekondensate.
Zwitterionische Emulgatoren tragen im Molekül mindestens
eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine -COO–- oder -SO3 –- Gruppe. Besonders geeignete zwitterionische
Emulgatoren sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N-dimethylammonium-glycinate,
N-Acyl-aminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate und 2-Alkyl-3-carboxymethyl-3-hydroxyethyl-imidazoline
mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie
das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat.
-
Ampholytische
Emulgatoren enthalten außer einer C8-C24-Alkyl- oder -Acylgruppe mindestens eine freie
Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -SO3H-Gruppe
im Molekül und können innere Salze ausbilden.
Beispiele für geeignete ampholytische Emulgatoren sind
N-Alkylglycine, N-Alkylaminopropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren,
N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-Alkyltaurine,
N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren
mit jeweils etwa 8 bis 24 C-Atomen in der Alkylgruppe.
-
Die
ionischen Emulgatoren sind in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%,
bevorzugt von 0,05 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt von 0,1
bis 1 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, enthalten.
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In
einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform
ist ein Emulgator enthalten ausgewählt aus der Gruppe der
höheren aliphatischen Alkohole, insbesondere ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Cetyl-, Stearyl- und/oder Cetylstearylalkohol.
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Weiterhin
können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
schäumende nichtionische, zwitterionische, anionische und
kationische Tenside enthalten. Beispiele für nichtionische
Tenside sind
- – alkoxylierte Fettsäurealkylester
der Formel R1CO-(OCH2CHR2)xOR3,
in der R1CO für einen linearen
oder verzweigten, gesättigten und/oder ungesättigten
Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, R2 für
Wasserstoff oder Methyl, R3 für
lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und x für Zahlen von 1 bis 20 steht,
- – Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid an Fettsäurealkanolamide
und Fettamine,
- – Fettsäure-N-alkylglucamide,
- – C8-C22-Alkylamin-N-Oxide,
- – Alkylpolygykoside entsprechend der allgemeinen Formel
RO-(Z)x wobei R für eine C8-C16-Alkylgruppe,
Z für Zucker sowie x für die Anzahl der Zuckereinheiten
steht. Die erfindungsgemäß verwendbaren Alkylpolyglykoside
können lediglich einen bestimmten Alkylrest R enthalten. Üblicherweise
werden diese Verbindungen aber ausgehend von natürlichen
Fetten und Ölen oder Mineralölen hergestellt.
In diesem Fall liegen als Alkylreste R Mischungen entsprechend den
Ausgangsverbindungen bzw. entsprechend der jeweiligen Aufarbeitung
dieser Verbindungen vor. Besonders bevorzugt sind solche Alkylpolyglykoside,
bei denen R im wesentlichen aus C8- und
C10-Alkylgruppen, im wesentlichen aus C12- und C14- Alkylgruppen,
im wesentlichen aus C8- bis C16-Alkylgruppen
oder im wesentlichen aus C12-bis C16-Alkylgruppen besteht.
-
Als
Zuckerbaustein Z können beliebige Mono- oder Oligosaccharide
eingesetzt werden. Üblicherweise werden Zucker mit 5 bzw.
6 Kohlenstoffatomen sowie die entsprechenden Oligosaccharide eingesetzt,
beispielsweise Glucose, Fructose, Galactose, Arabinose, Ribose,
Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Mannose, Gulose, Idose, Talose
und Sucrose. Bevorzugte Zuckerbausteine sind Glucose, Fructose,
Galactose, Arabinose und Sucrose; Glucose ist besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Alkylpolyglykoside
enthalten im Schnitt 1,1 bis 5, bevorzugt 1,1 bis 2,0 besonders
bevorzugt 1,1 bis 1,8 Zuckereinheiten. Auch die alkoxylierten Homologen
der genannten Alkylpolyglykoside können erfindungsgemäß eingesetzt
werden. Diese Homologen können durchschnittlich bis zu
10 Ethylenoxid- und/oder Propylenoxideinheiten pro Alkylglykosideinheit
enthalten.
-
Als
zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven
Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine
quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine -COO(–)- oder -SO3 (–)-Gruppe tragen. Besonders geeignete
zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N-dimethylammoniumglycinate,
beispielsweise das Kokosalkyldimethylammoniumglycinat, N-Acyl-aminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate,
beispielsweise das Kokosacylaminopropyldimethylammoniumglycinat,
und 2-Alkyl-3-carboxymethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit jeweils
8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat.
Ein bevorzugtes zwitterionisches Tensid ist das unter der INCI-Bezeichnung
Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat.
-
Als
anionische Tenside eignen sich in erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen alle für die Verwendung am menschlichen
Körper geeigneten anionischen oberflächenaktiven
Stoffe. Diese sind gekennzeichnet durch eine wasserlöslich
machende, anionische Gruppe wie z. B. eine Carboxylat-, Sulfat-,
Sulfonat- oder Phosphat-Gruppe und eine lipophile Alkylgruppe mit
etwa 8 bis 30 C-Atomen. Zusätzlich können im Molekül Glykol-
oder Polyglykolether-Gruppen, Ester-, Ether- und Amidgruppen sowie
Hydroxylgruppen enthalten sein. Beispiele für geeignete
schäumende Aniontenside sind, jeweils in Form der Natrium-,
Kalium- und Ammonium- sowie der Mono-, Di- und Trialkanolammoniumsalze
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanolgruppe,
- – Acylglutamate der Formel in der R1CO
für einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis
22 Kohlenstoffatomen und 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen und X für
Wasserstoff, ein Alkali- und/oder Erdalkalimetall, Ammonium, Alkylammonium, Alkanolammonium
oder Glucammonium steht, beispielsweise Acylglutamate, die sich
von Fettsäuren mit 6 bis 22, vorzugsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatomen
ableiten, wie beispielsweise C12/14- bzw.
C12/18-Kokosfettsäure, Laurinsäure,
Myristinsäure, Palmitinsäure und/oder Stearinsäure,
insbesondere Natrium-N-cocoyl- und Natrium-N-stearoyl-L-glutamat,
- – Ester einer hydroxysubstituierten Di- oder Tricarbonsäure
der allgemeinen Formel in der X = H oder eine -CH2COOOR-Gruppe ist, Y = H oder -OH ist unter
der Bedingung, dass Y = H ist, wenn X = -CH2COOR
ist, R, R1 und R2 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation,
eine Ammoniumgruppe, das Kation einer ammoniumorganischen Base oder
einen Rest Z bedeuten, der von einer polyhydroxylierten organischen
Verbindung stammt, die aus der Gruppe der veretherten(C6-C18)-Alkylpolysaccharide mit 1 bis 6 monomeren
Saccharideinheiten und/oder der veretherten aliphatischen (C6-C16)-Hydroxyalkylpolyole
mit 2 bis 16 Hydroxylresten ausgewählt sind, unter der
Maßgabe, daß wenigstens eine der Gruppen R, R1 oder R2 ein Rest
Z ist,
- – Ester des Sulfobernsteinsäure-Salzes der
allgemeinen Formel (IV) in der R1 und
R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation, eine Ammoniumgruppe, das
Kation einer ammonium-organischen Base oder einen Rest Z bedeuten,
der von einer polyhydroxylierten organischen Verbindung stammt,
die aus der Gruppe der veretherten (C6-C18)-Alkylpolysaccharide mit 1 bis 6 monomeren
Saccharideinheiten und/oder der veretherten aliphatischen(C6-C15)-Hydroxyalkylpolyole
mit 2 bis 16 Hydroxylresten ausgewählt ist, unter der Maßgabe,
daß wenigstens eine der Gruppen R1 oder
R2 ein Rest Z ist,
- – Sulfobernsteinsäuremono- und -dialkylester
mit 8 bis 24 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfobernsteinsäuremonoalkylpolyoxyethylester
mit 8 bis 24 C-Atomen in der Alkylgruppe und 1 bis 6 Ethoxygruppen,
- – Ester der Weinsäure und Zitronensäure
mit Alkoholen, die Anlagerungsprodukte von etwa 2–15 Molekülen
Ethylenoxid und/oder Propylenoxid an Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen
darstellen,
- – lineare und verzweigte Fettsäuren mit 8
bis 30 C-Atomen (Seifen),
- – Ethercarbonsäuren der Formel R-O-(CH2-CH2O)x-CH2-COOH, in der R eine lineare Alkylgruppe
mit 8 bis 30 C-Atomen und x = 0 oder 1 bis 16 ist,
- – Acylsarcosinate mit einem linearen oder verzweigten
Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen,
- – Acyltaurate mit einem linearen oder verzweigten Acylrest
mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen,
- – Acylisethionate mit einem linearen oder verzweigten
Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0, 1, 2 oder 3 Doppelbindungen,
- – lineare Alkansulfonate mit 8 bis 24 C-Atomen,
- – lineare Alpha-Olefinsulfonate mit 8 bis 24 C-Atomen,
- – Alpha-Sulfofettsäuremethylester von Fettsäuren
mit 8 bis 30 C-Atomen,
- – Alkylsulfate und Alkylpolyglykolethersulfate der
Formel R-O(CH2-CH2O)z-SO3X, in der R
eine bevorzugt lineare Alkylgruppe mit 8 bis 30 C-Atomen, besonders
bevorzugt mit 8-18 C-Atomen, z = 0 oder 1 bis 12, besonders bevorzugt
3, und X ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink-, Ammoniumion oder
ein Monoalkanol-, Dialkanol- oder Trialkanolammoniumion mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen in der Alkanolgruppe ist, wobei ein besonders
bevorzugtes Beispiel Zinkcocoylethersulfat mit einem Ethoxylierungsgrad
von z = 3 ist,
- – Gemische oberflächenaktiver Hydroxysulfonate
gemäß DE-A-37
25 030 ,
- – sulfatierte Hydroxyalkylpolyethylen- und/oder Hydroxyalkylenpropylenglykolether
gemäß DE-A-37
23 354 ,
- – Sulfonate ungesättigter Fettsäuren
mit 8 bis 24 C-Atomen und 1 bis 6 Doppelbindungen gemäß DE-A-39 26 344 ,
- – Alkyl- und/oder Alkenyletherphosphate der Formel
(V) in der R1 bevorzugt
für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis
30 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff,
einen Rest (CH2CH2O)nR1 oder X, n für
Zahlen von 1 bis 10 und X für Wasserstoff, ein Alkali- oder
Erdalkalimetall oder NR3R4R5R6, mit R3 bis R6 unabhängig
voneinander stehend für einen C1 bis C4-Kohlenwasserstoffrest, steht,
- – sulfatierte Fettsäurealkylenglykolester
der Formel R7CO(AlkO)nSO3M, in der R7CO-
für einen linearen oder verzweigten, aliphatischen, gesättigten
und/oder ungesättigten Acylrest mit 6 bis 22 C-Atomen,
Alk für CH2CH2,
CHCH3CH2 und/oder
CH2CHCH3, n für
Zahlen von 0,5 bis 5 und M für ein Kation steht, wie sie
in der DE-OS 197 36
906.5 beschrieben sind,
- – Monoglyceridsulfate und Monoglyceridethersulfate
der Formel (VI), in der R8CO
für einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis
22 Kohlenstoffatomen, x, y und z in Summe für 0 oder für
Zahlen von 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 10, und X für ein
Alkali- oder Erdalkalimetall steht. Typische Beispiele für
im Sinne der Erfindung geeignete Monoglycerid(ether)sulfate sind
die Umsetzungsprodukte von Laurinsäuremonoglycerid, Kokosfettsäuremonoglycerid,
Palmitinsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Ölsäuremonoglycerid
und Talgfettsäuremonoglycerid sowie deren Ethylenoxidaddukte mit
Schwefeltrioxid oder Chlorsulfonsäure in Form ihrer Natriumsalze.
Vorzugsweise werden Monoglyceridsulfate der Formel (VI) eingesetzt,
in der R8CO für einen linearen
Acylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.
-
Erfindungsgemäß kann
es für bestimmte Applikationen vorteilhaft sein, milde,
d. h. besonders hautverträgliche, Tenside wie Fettalkoholpolyglycolethersulfate,
Monoglyceridsulfate, Mono- und/oder Dialkylsulfosuccinate, Fettsäureisethionate,
Fettsäuresarcosinate, Fettsäuretauride, Fettsäureglutamate, α-Olefinsulfonate,
Ethercarbonsäuren, Alkyloligoglucoside, Fettsäureglucamide,
Alkylamidobetaine und/oder Proteinfettsäurekondensate,
letztere vorzugsweise auf Basis von Weizenproteinen, einzusetzen.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können
ferner mindestens einen organischen oder mineralischen oder modifizierten
mineralischen Lichtschutzfilter enthalten. Bei den Lichtschutzfiltern
handelt es sich um bei Raumtemperatur flüssig oder kristallin
vorliegende Substanzen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen
zu absorbieren und die aufgenommene Energie in Form längerwelliger
Strahlung, z. B. Wärme wieder abzugeben. Man unterscheidet
UVA-Filter und UVB-Filter. Die UVA- und UVB-Filter können
sowohl einzeln als auch in Mischungen eingesetzt werden. Der Einsatz
von Filter-Mischungen ist erfindungsgemäß bevorzugt.
-
Die
erfindungsgemäß verwendeten organischen UV-Filter
sind vorzugsweise ausgewählt aus den Derivaten von Dibenzoylmethan,
Zimtsäureestern, Diphenylacrylsäureestern, Benzophenon,
Campher, p-Aminobenzoesäureestern, o-Aminobenzoesäureestern,
Salicylsäureestern, Benzimidazolen, symmetrisch oder unsymmetrisch
substituierten 1,3,5-Triazinen, monomeren und oligomeren 4,4-Diarylbutadiencarbonsäureestern und
-carbonsäureamiden, Ketotricyclo(5.2.1.0)decan, Benzalmalonsäureestern
sowie beliebigen Mischungen der genannten Komponenten. Die organischen
UV-Filter können öllöslich oder wasserlöslich
sein. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte öllösliche
UV-Filter sind 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-1,3-dion
(Parsol® 1789), 1-Phenyl-3-(4'-isopropylphenyl)-propan-1,3-dion,
3-(4'-Methylbenzyliden)-D,L-campher, 4-(Dimethylamino)-benzoesäure-2-ethylhexylester,
4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester, 4-(Dimethylamino)-benzoesäureamylester,
4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäurepropylester,
4-Methoxyzimtsäureisopentylester, 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester
(Octocrylene), Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4-isopropylbenzylester,
Salicylsäurehomomenthylester (3,3,5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat),
2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon,
2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester, 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazin
(Octyl Triazone) und Dioctyl Butamido Triazone (Uvasorb®:
HEB) sowie beliebige Mischungen der genannten Komponenten.
-
Bevorzugte
wasserlösliche UV-Filter sind 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure
und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium-
und Glucammoniumsalze, Sulfonsäurederivate von Benzophenonen,
vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure
und ihre Salze, Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers,
wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure
und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornyliden)sulfonsäure und deren
Salze.
-
Einige
der öllöslichen UV-Filter können selbst
als Lösungsmittel oder Lösungsvermittler für
andere UV-Filter dienen. So lassen sich beispielsweise Lösungen
des UV-A-Filters 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'methoxyphenyl)propan-1,3-dion
(z. B. Parsol® 1789) in verschiedenen
UV-B-Filtern herstellen. Die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen enthalten daher in einer weiteren bevorzugten
Ausführungsform 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-1,3-dion
in Kombination mit mindestens einem UV-B-Filter, ausgewählt
aus 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester,
Salicylsäure-2-ethylhexylester und 3,3,5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat.
In diesen Kombinationen liegt das Gewichtsverhältnis von UV-B-Filter
zu 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(4'methoxyphenyl)propan-1,3-dion zwischen
1:1 und 10:1, bevorzugt zwischen 2:1 und 8:1, das molare Verhältnis
liegt entsprechend zwischen 0,3 und 3,8, bevorzugt zwischen 0,7 und
3,0.
-
Bei
den erfindungsgemäß bevorzugten anorganischen
Lichtschutzpigmenten handelt es sich um feindisperse oder kolloiddisperse
Metalloxide und Metallsalze, beispielsweise Titandioxid, Zinkoxid,
Eisenoxid, Aluminiumoxid, Ceroxid, Zirkoniumoxid, Silicate (Talk)
und Bariumsulfat. Die Partikel sollten dabei einen mittleren Durchmesser
von weniger als 100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 50 nm und insbesondere
zwischen 15 und 30 nm aufweisen, so genannte Nanopigmente. Sie können
eine sphärische Form aufweisen, es können jedoch
auch solche Partikel zum Einsatz kommen, die eine ellipsoide oder
in sonstiger Weise von der sphärischen Gestalt abweichende
Form besitzen. Die Pigmente können auch oberflächenbehandelt,
d. h. hydrophilisiert oder hydrophobiert vorliegen. Typische Beispiele
sind gecoatete Titandioxide, wie z. B. Titandioxid T 805 (Degussa)
oder Eusolex® T2000 (Merck). Als
hydrophobe Coatingmittel kommen dabei vor allem Silicone und dabei
speziell Trialkoxyoctylsilane oder Simethicone in Frage. Besonders
bevorzugt sind Titandioxid und Zinkoxid.
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Weiterhin
kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
mindestens ein Proteinhydrolysat oder ein Derivat davon enthalten
sein. Erfindungsgemäß können sowohl pflanzliche
als auch tierische Proteinhydrolysate eingesetzt werden. Tierische
Proteinhydrolysate sind z. B. Elastin-, Collagen-, Keratin-, Seiden- und
Milcheiweiß-Proteinhydrolysate, die auch in Form von Salzen
vorliegen können. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind pflanzliche Proteinhydrolysate, z. B. Soja-, Weizen-, Mandel-,
Erbsen-, Kartoffel- und Reisproteinhydrolysate. Entsprechende Handelsprodukte
sind z. B. Diahin® (Diamalt), Gluadin® (Cognis), Lexein® (Innlex) und
Crotein® (Croda).
-
An
Stelle der Proteinhydrolysate können zum einen anderweitig
erhaltene Aminosäuregemische, zum anderen auch einzelne
Aminosäuren sowie deren physiologisch verträgliche
Salze eingesetzt werden. Zu den erfindungsgemäß bevorzugten
Aminosäuren gehören Glycin, Serin, Threonin, Cystein,
Asparagin, Glutamin, Pyroglutaminsäure, Alanin, Valin,
Leucin, Isoleucin, Prolin, Tryptophan, Phenylalanin, Methionin,
Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin
und Histidin sowie die Zinksalze und die Säureadditionssalze
der genannten Aminosäuren.
-
Ebenfalls
möglich ist der Einsatz von Derivaten der Proteinhydrolysate,
z. B. in Form ihrer Fettsäure-Kondensationsprodukte. Entsprechende
Handelsprodukte sind z. B. Lamepon®(Cognis),
Gluadin® (Cognis), Lexein® (Innlex), Crolastin® oder
Crotein® (Croda).
-
Erfindungsgemäß einsetzbar
sind auch kationisierte Proteinhydrolysate, wobei das zugrunde liegende Proteinhydrolysat
vom Tier, von der Pflanze, von marinen Lebensformen oder von biotechnologisch
gewonnenen Proteinhydrolysaten, stammen kann. Bevorzugt sind kationische
Proteinhydrolysate, deren zugrunde liegender Proteinanteil ein Molekulargewicht
von 100 bis zu 25000 Dalton, bevorzugt 250 bis 5000 Dalton aufweist.
Weiterhin sind unter kationischen Proteinhydrolysaten quaternierte
Aminosäuren und deren Gemische zu verstehen. Weiterhin
können die kationischen Proteinhydrolysate auch noch weiter
derivatisiert sein. Als typische Beispiele für erfindungsgemäß verwendete
kationische Proteinhydrolysate und -derivate seien einige der unter
den INCI-Bezeichnungen im "International Cosmetic Ingredient Dictionary
and Handbook", (seventh edition 1997, The Cosmetic, Toiletry, and
Fragrance Association 1101 17th Street,
N.W., Suite 300, Washington, DC 20036–4702) genannten und
im Handel erhältlichen Produkte aufgeführt: Cocodimonium
Hydroxypropyl Hydrolyzed Collagen, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed
Casein, Steardimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Collagen, Steardimonium
Hydroxypropyl Hydrolyzed Hair Kerstin, Lauryldimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed
Kerstin, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Rice Protein, Cocodimonium
Hydroxypropyl Hydrolyzed Silk, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed
Soy Protein, Cocodimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Wheat Protein,
Cocodimonium Hydroxypropyl Silk Amino Acids, Hydroxypropyl Arginine
Lauryl/Myristyl Ether HCl, Hydroxypropyltrimonium Gelatin. Ganz
besonders bevorzugt sind die kationischen Proteinhydrolysate und
-derivate auf pflanzlicher Basis.
-
In
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die
Proteinhydrolysate und deren Derivate beziehungsweise die Aminosäuren
und deren Derivate vorzugsweise in Mengen von 0,01–10 Gew.-%,
bezogen auf das gesamte Mittel enthalten. Mengen von 0,1 bis 5 Gew.-%,
insbesondere 0,1 bis 3 Gew.-%, sind besonders bevorzugt.
-
Weiterhin
können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
mindestens ein Mono-, Oligo- oder Polysaccharid oder deren Derivate
enthalten.
-
Erfindungsgemäß geeignete
Monosaccharide sind z. B. Glucose, Fructose, Galactose, Arabinose,
Ribose, Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Mannose, Gulose, Idose
und Talose, die Desoxyzucker Fucose und Rhamnose sowie Aminozucker
wie z. B. Glucosamin oder Galactosamin. Bevorzugt sind Glucose,
Fructose, Galactose, Arabinose und Fucose; Glucose ist besonders
bevorzugt.
-
Erfindungsgemäß geeignete
Oligosaccharide sind aus zwei bis zehn Monosaccharideinheiten zusammengesetzt,
z. B. Saccharose, Lactose oder Trehalose. Ein besonders bevorzugtes
Oligosaccharid ist Saccharose. Ebenfalls besonders bevorzugt ist
die Verwendung von Honig, der überwiegend Glucose und Saccharose
enthält.
-
Erfindungsgemäß geeignete
Polysaccharide sind aus mehr als zehn Monosaccharideinheiten zusammengesetzt.
Bevorzugte Polysaccharide sind die aus α-D-Glucose-Einheiten
aufgebauten Stärken sowie Stärkeabbauprodukte
wie Amylose, Amylopektin und Dextrine. Erfindungsgemäß besonders
vorteilhaft sind chemisch und/oder thermisch modifizierte Stärken,
z. B. Hydroxypropylstärkephosphat, Dihydroxypropyldistärkephosphat
oder die Handelsprodukte Dry Flo®.
Weiterhin bevorzugt sind Dextrane sowie ihre Derivate, z. B. Dextransulfat.
Ebenfalls bevorzugt sind nichtionische Cellulose-Derivate, wie Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose oder Hydroxyethylcellulose, sowie kationische
Cellulose-Derivate, z. B. die Handelsprodukte Celquat® und
Polymer JR®, und bevorzugt Celquat® H 100, Celquat® L
200 und Polymer JR® 400 (Polyquaternium-10)
sowie Polyquaternium-24. Weitere bevorzugte Beispiele sind Polysaccharide aus
Fucose-Einheiten, z. B. das Handelsprodukt Fucogel®.
Besonders bevorzugt sind die aus Aminozuckereinheiten aufgebauten
Polysaccharide, insbesondere Chitine und ihre deacetylierten Derivate,
die Chitosane, und Mucopolysaccharide. Zu den erfindungsgemäß bevorzugten
Mucopolysacchariden gehören Hyaluronsäure und
ihre Derivate, z. B. Natriumhyaluronat oder Dimethylsilanolhyaluronat,
sowie Chondroitin und seine Derivate, z. B. Chondroitinsulfat.
-
Weiterhin
können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
mindestens ein filmbildendes, emulsionsstabilisierendes, verdickendes
oder adhäsives Polymer enthalten, ausgewählt aus
natürlichen und synthetischen Polymeren, die kationisch,
anionisch, amphoter geladen oder nichtionisch sein können.
-
Erfindungsgemäß bevorzugt
sind kationische, anionische sowie nichtionische Polymere.
-
Unter
den kationischen Polymeren bevorzugt sind Polysiloxane mit quaternären
Gruppen, z. B. die Handelsprodukte Q2-7224 (Dow Corning), Dow Corning® 929 Emulsion (mit Amodimethicone),
SM-2059 (General Electric), SLM-55067 (Wacker) sowie Abil®-Quat 3270 und 3272 (Th. Goldschmidt).
-
Bevorzugte
anionische Polymere, die die Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten
Wirkstoffs unterstützen können, enthalten Carboxylat-
und/oder Sulfonatgruppen und als Monomere zum Beispiel Acrylsäure,
Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäureanhydrid
und 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure. Dabei können
die sauren Gruppen ganz oder teilweise als Natrium-, Kalium-, Ammonium-,
Mono- oder Triethanolammonium-Salz vorliegen. Bevorzugte Monomere
sind 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure und Acrylsäure.
Ganz besonders bevorzugte anionische Polymere enthalten als alleiniges
Monomer oder als Comonomer 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure,
wobei die Sulfonsäuregruppe ganz oder teilweise in Salzform
vorliegen kann. Innerhalb dieser Ausführungsform ist es
bevorzugt, Copolymere aus mindestens einem anionischen Monomer und
mindestens einem nichtionischen Monomer einzusetzen. Bezüglich
der anionischen Monomere wird auf die oben aufgeführten
Substanzen verwiesen. Bevorzugte nichtionogene Monomere sind Acrylamid,
Methacrylamid, Acrylsäureester, Methacrylsäureester,
Vinylpyrrolidon, Vinylether und Vinylester. Bevorzugte anionische
Copolymere sind Acrylsäure-Acrylamid-Copolymere sowie insbesondere
Polyacrylamidcopolymere mit Sulfonsäuregruppenhaltigen
Monomeren. Ein besonders bevorzugtes anionisches Copolymer besteht
aus 70 bis 55 Mol-% Acrylamid und 30 bis 45 Mol-% 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, wobei
die Sulfonsäuregruppen ganz oder teilweise als Natrium-,
Kalium-, Ammonium-, Mono- oder Triethanolammonium-Salz vorliegen.
Dieses Copolymer kann auch vernetzt vorliegen, wobei als Vernetzungsagentien bevorzugt
polyolefinisch ungesättigte Verbindungen wie Tetraallyloxyethan,
Allylsucrose, Allylpentaerythrit und Methylen-bisacrylamid zum Einsatz
kommen. Ein solches Polymer ist in dem Handelsprodukt Sepigel®305 der Firma SEPPIC enthalten.
Die Verwendung dieses Compounds hat sich im Rahmen der erfindungsgemäßen Lehre
als besonders vorteilhaft erwiesen. Auch die unter der Bezeichnung
Simulgel®600 als Compound mit Isohexadecan
und Polysorbat-80 vertriebenen Natriumacryloyldimethyltaurat-Copolymere
haben sich als erfindungsgemäß besonders wirksam
erwiesen.
-
Weitere
besonders bevorzugte anionische Homo- und Copolymere sind unvernetzte
und vernetzte Polyacrylsäuren. Dabei können Allylether
von Pentaerythrit, von Sucrose und von Propylen bevorzugte Vernetzungsagentien
sein. Solche Verbindungen sind zum Beispiel die Handelsprodukte
Carbopol®. Ein besonders bevorzugtes
anionisches Copolymer enthält als Monomer zu 80–98%
eine ungesättigte, gewünschtenfalls substituierte
C3-6-Carbonsäure oder ihr Anhydrid
sowie zu 2–20% gewünschtenfalls substituierte
Acrylsäureester von gesättigten C10-30-Carbonsäuren,
wobei das Copolymer mit den vorgenannten Vernetzungsagentien vernetzt
sein kann. Entsprechende Handelsprodukte sind Pemulen® und
die Carbopol®-Typen 954, 980, 1342 und
ETD 2020 (ex B.F. Goodrich).
-
Geeignete
nichtionische Polymere sind beispielsweise Polyvinylalkohole, die
teilverseift sein können, z. B. die Handelsprodukte Mowiol® sowie Vinylpyrrolidon/Vinylester-Copolymere
und Polyvinylpyrrolidone, die z. B. unter dem Warenzeichen Luviskol® (BASF) vertrieben werden.
-
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
kann die Wirkung der erfindungsgemäßen topischen
Mittel durch Fettstoffe weiter optimiert werden. Geeignete Fettstoffe
sind zum Beispiel:
- – pflanzliche Öle,
wie Sonnenblumenöl, Olivenöl, Sojaöl,
Rapsöl, Mandelöl, Jojobaöl, Orangenöl,
Weizenkeimöl, Pfirsichkernöl, Erdnussöl
und die flüssigen Anteile des Kokosöls, wobei
pflanzliche Öle mit einem hohen Anteil an Ölsäure-
und/oder Linolsäureestern, insbesondere Erdnussöl,
bevorzugt sind,
- – flüssige Paraffinöle, Isoparaffinöle
und synthetische Kohlenwasserstoffe, z. B. 1,3-Di-(2-ethyl-hexyl)-cyclohexan
(Cetiol® S) oder Polydecen,
- – Di-n-alkylether mit insgesamt 12 bis 36, insbesondere
12 bis 24 C-Atomen, z. B. Di-n-octylether (Cetiol® OE),
Di-n-n-Hexyl-n-octylether und n-Octyl-n-decylether.
- – Fettsäuren, besonders lineare und/oder verzweigte,
gesättigte und/oder ungesättigte C8-30-Fettsäuren. Bevorzugt
sind C10-22-Fettsäuren Beispiele
sind die Isostearinsäuren und Isopalmitinsäuren
wie die unter der Handelsbezeichnung Edenor® vertriebenen
Fettsäuren. Weitere typische Beispiele für solche
Fettsäuren sind Capronsäure, Caprylsäure,
2-Ethylhexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure,
Isotridecansäure, My ristinsäure, Palmitinsäure,
Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure,
Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure,
Linolensäure, Elaeostearinsäure, Arachidonsäure,
Gadoleinsäure, Behensäure und Erucasäure
sowie deren technische Mischungen. Besonders bevorzugt sind üblicherweise
die Fettsäureschnitte, die aus Cocosöl oder Palmöl
erhältlich sind; insbesondere bevorzugt ist der Einsatz
von Stearinsäure, Ölsäure und/oder Linolsäure.
- – Fettalkohole, besonders gesättigte, ein-
oder mehrfach ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte
Fettalkohole mit 6-30, bevorzugt 10-22 und ganz besonders bevorzugt
12-22 Kohlenstoffatomen. Einsetzbar im Sinne der Erfindung sind
z. B. Decanol, Octanol, Octenol, Dodecenol, Decenol, Octadienol,
Dodecadienol, Decadienol, Oleylalkohol, Erucaalkohol, Ricinolalkohol,
Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Cetylalkohol, Laurylalkohol,
Myristylalkohol, Arachidylalkohol, Caprylalkohol, Caprinalkohol,
Linoleylalkohol, Linolenylalkohol und Behenylalkohol, sowie deren
Guerbetalkohole, z. B. 2-Ethylhexanol, wobei diese Aufzählung
beispielhaften und nicht limitierenden Charakter haben soll. Bevorzugt
sind Cetylalkohol und Stearylalkohol.
- – Esteröle, das heißt, Ester von
C6-30-Fettsäuren mit C2-30–Fettalkoholen.
Bevorzugt sind die Monoester der Fettsäuren mit Alkoholen
mit 2 bis 24 C-Atomen. Als Alkohol- und Säurekomponenten
der Esteröle können die vorstehend genannten Substanzen
verwendet werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt
sind Isopropylmyristat, Isononansäure-C16-18-alkylester,
2-Ethylhexylpalmitat, Stearinsäure-2-ethylhexylester, Cetyloleat,
Glycerintricaprylat, Kokosfettalkoholcaprinat/-caprylat, n-Butylstearat,
Oleylerucat, Isopropylpalmitat, Oleyloleat, Laurinsäurehexylester,
Di-n-butyladipat, Myristylmyristat, Cetearyl Isononanoate und Ölsäuredecylester.
- – Hydroxycarbonsäurealkylester, wobei die
Vollester der Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure oder Citronensäure bevorzugt sind, aber
auch Ester der β-Hydroxypropionsäure, der Tartronsäure,
der D-Gluconsäure, Zuckersäure, Schleimsäure
oder Glucuronsäure geeignet sind und besonders bevorzugt die
Ester von C12-C15-Fettalkoholen,
z. B. die Handelsprodukte Cosmacol® der
EniChem, Augusts Industriale, sind,
- – Dicarbonsäureester wie Di-n-butyladipat,
Di-(2-ethylhexyl)-adipat, Di-(2-ethylhexyl)-succinat und Di-isotridecylacelaat
sowie Diolester wie Ethylenglykoldioleat, Ethylenglykoldi-isotridecanoat,
Propylenglykoldi(2-ethylhexanoat), Propylenglykol-di-isostearat,
Propylenglykol-di-pelargonat, Butandiol-di-isostearat, Neopentylglykoldicaprylat,
- – symmetrische, unsymmetrische oder cyclische Ester
der Kohlensäure mit Fettalkoholen, z. B. Glycerincarbonat
oder Dicaprylylcarbonat (Cetiol® CC),
- – Mono-, Di- und Trifettsäureester von gesättigten
und/oder ungesättigten linearen und/oder verzweigten Fettsäuren
mit Glycerin, z. B. Monomuls® 90–018,
Monomuls® 90–112 oder
Cutina® MD,
- – Wachse, insbesondere Insektenwachse wie Bienenwachs
und Hummelwachs, Pflanzenwachse wie Candelillawachs und Carnaubawachs,
Fruchtwachse, Ozokerit, Mikrowachs, Ceresin, Paraffin, Triglyceride
gesättigter und gegebenenfalls hydroxylierter C16-30-Fettsäuren, wie z. B. gehärtete
Triglyceridfette (hydriertes Palmöl, hydriertes Kokosöl,
hydriertes Rizinusöl), Glyceryltribehenat oder Glyceryltri-12-hydroxystearat, synthetische
Vollester aus Fettsäuren und Glykolen (z. B. Syncrowachs®) oder Polyolen mit 2-6 C-Atomen, Ester
von gegebenenfalls hydroxylierten C2-4-Carbonsäuren mit Lanolinalkoholen
und C12-18-Fettalkoholen, Cholesterol- oder
Lanosterolester von C10-30-Fettsäuren,
ethoxylierte C12-20-Fettsäureglykolester,
Fettsäuremonoalkanolamide mit einem C12-22-Acylrest
und einem C2-4-Alkanolrest, synthetische
Fettsäure-Fettalkoholestern, z. B. Stearylstearat oder
Cetylpalmitat sowie Esterwachse aus natürlichen Fettsäuren
und synthetischen C20-40-Fettalkoholen (INCI-Bezeichnung
C20-40 Alkyl Stearate),
- – Siliconverbindungen, ausgewählt aus Decamethylcyclopentasiloxan,
Dodecamethylcyclohexasiloxan und Siliconpolymeren, die gewünschtenfalls
quervernetzt sein können, z. B. Polydialkylsiloxane, Polyalkylarylsiloxane,
ethoxylierte Polydialkylsiloxane, bevorzugt die Substanzen mit der
INCI-Bezeichnung Dimethicone Copolyol, sowie Polydialkylsiloxane,
die Amin- und/oder Hydroxy-Gruppen enthalten.
-
Die
Einsatzmenge der Fettstoffe beträgt 0,1–50 Gew.-%,
bevorzugt 0,1–20 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,1–15
Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Mittel.
-
Als Überfettungsmittel
können Substanzen wie beispielsweise Lanolin und Lecithin
sowie polyethoxylierte oder acylierte Lanolin- und Lecithinderivate,
Polyolfettsäureester, Monoglyceride und Fettsäurealkanolamide
verwendet werden, wobei die letzteren gleichzeitig als Schaumstabilisatoren
dienen.
-
Als
Perlglanzwachse kommen beispielsweise in Frage: Alkylenglycolester,
speziell Ethylenglycoldistearat; Fettsäurealkanolamide,
speziell Kokosfettsäurediethanol-amid; Partialglyceride,
speziell Stearinsäuremonoglycerid; Ester von mehrwertigen,
gegebenenfalls hydroxysubstituierte Carbonsäuren mit Fettalkoholen mit
6 bis 22 Kohlenstoffatomen, speziell langkettige Ester der Weinsäure;
Fettstoffe, wie beispielsweise Fettalkohole, Fettketone, Fettaldehyde,
Fettether und Fettcarbonate, die in Summe mindestens 24 Kohlenstoffatome
aufweisen, speziell Lauron und Distearylether; Fettsäuren
wie Stearinsäure, Hydroxystearinsäure oder Behensäure,
Ringöffnungsprodukte von Olefinepoxiden mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen
mit Fettalkoholen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und/oder Polyolen
mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 10 Hydroxylgruppen sowie
deren Mischungen.
-
Als
Konsistenzgeber kommen in erster Linie Fettalkohole oder Hydroxyfettalkohole
mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 18 Kohlenstoffatomen und daneben
Partialglyceride, Fettsäuren oder Hydroxyfettsäuren in
Betracht. Bevorzugt ist eine Kombination dieser Stoffe mit Alkyloligoglucosiden
und/oder Fettsäure-N-methylglucamiden gleicher Kettenlänge
und/oder Polyglycerinpoly-12-hydroxystearaten.
-
Als
Antischuppenmittel können Climbazol, Octopirox und Zinkpyrethion
eingesetzt werden. Bevorzugt können zur Bekämpfung
von Kopfschuppen die erfindungsgemäßen Zubereitungen
mit mindestens einem dieser Antischuppenmittel kombiniert eingesetzt
werden.
-
Das
erfindungsgemäße Hautbehandlugsmittel kann des
weiteren mindestens eine α-Hydroxycarbonsäure
oder α-Ketocarbonsäure oder deren Ester-, Lacton-
oder Salzform enthalten. Geeignete α-Hydroxycarbonsäuren
oder α-Ketocarbonsäuren sind insbesondere ausgewählt
aus Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure,
2-Hydroxybutansäure, 2,3-Dihydroxypropansäure,
2-Hydroxypentansäure, 2-Hydroxyhexansäure, 2-Hydroxyheptansäure,
2-Hydroxyoctansäure, 2-Hydroxydecansäure, 2-Hydroxydodecansäure,
2-Hydroxytetradecansäure, 2-Hydroxyhexadecansäure,
2-Hydroxyoctadecansäure, Mandelsäure, 4-Hydroxymandelsäure, Äpfelsäure,
Erythrarsäure, Threarsäure, Glucarsäure,
Galactarsäure, Mannarsäure, Gularsäure,
2-Hydroxy-2-methylbernsteinsäure, Gluconsäure,
Brenztraubensäure, Glucuronsäure und Galacturonsäure.
Die Ester der genannten Säuren sind ausgewählt
aus den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Pentyl-,
Hexyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl- und Hexadecylestern.
Die α-Hydroxycarbonsäuren oder α-Ketocarbonsäuren
oder ihre Derivate sind in Mengen von 0,1–10 Gew.-%, bevorzugt
0,5–5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zusammensetzung,
enthalten.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel können weitere
Wirk-, Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise:
- – Vitamine, Provitamine und Vitaminvorstufen
aus den Gruppen A, C, E und F und Derivate davon, insbesondere 3,4-Didehydroretinol
(Vitamin A2), β-Carotin (Provitamin
des Vitamin A1), Ester von Retinol (Vitamin
A1) mit einer C2-18-Carbonsäure,
insbesondere Retinylacetat oder Retinylpalmitat, Ascorbinsäure
(Vitamin C), sowie die Palmitinsäureester, Glucoside oder
Phosphate der Ascorbinsäure, Tocopherole, insbesondere α-Tocopherol
sowie seine Ester, z. B. das Acetat, das Nicotinat, das Phosphat
und das Succinat; weiterhin Vitamin F, worunter essentielle Fettsäuren,
besonders Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure,
verstanden werden,
- – Vitamine, Provitamine oder Vitaminvorstufen der Vitamin
B-Gruppe oder deren Derivate sowie Derivate von 2-Furanon, insbesondere
Vitamin B1, Vitamin B2,
Vitamin B3, Vitamin B5,
Vitamin B6, Vitamin B7 oder Vitamin
B12,
- – Allantoin,
- – Bisabolol,
- – Antioxidantien, zum Beispiel Imidazole (z. B. Urocaninsäure)
und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin
und deren Derivate (z. B. Anserin), Chlorgensäure und deren
Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydroliponsäure),
Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin,
Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-,
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-,
Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie
deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat,
Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide,
Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen
(z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone,
Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen
Dosierungen (z. B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren
(z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure,
Phytinsäure, Lactoferrin), Huminsäure, Gallensäure,
Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate,
ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.
B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure),
Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und
deren Derivate, das Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure
und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure,
Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol,
Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure,
Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Katalase,
Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z. B. Selen-Methionin),
Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid)
und die als Antioxidans geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether,
Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser Wirkstoffe,
- – Ceramide und Pseudoceramide,
- – Triterpene, insbesondere Triterpensäuren
wie Ursolsäure, Rosmarinsäure, Betulinsäure,
Boswelliasäure und Bryonolsäure,
- – Monomere Catechine, besonders Catechin und Epicatechin,
Leukoanthocyanidine, Catechinpolymere (Catechin-Gerbstoffe) sowie
Gallotannine,
- – Verdickungsmittel, z. B. Gelatine, Pflanzengumme
und/oder Polysaccharide wie Agar-Agar, Guar-Gum, Guar-Guar, Alginate,
Xanthan-Gum, Gummi arabicum, Karaya-Gummi, Tylosen oder Johannisbrotkernmehl,
hydrophile Kieselsäuren und/oder natürliche und
synthetische Tone und Schichtsilikate, z. B. Bentonit, Hectorit,
Montmorillonit oder Laponite®,
Ca-, Mg- oder Zn-Seifen von Fettsäuren, Carboxymethylcellulose
und Hydroxyethylcellulose, höhermolekulare Polyethylenglycolmono-
und -diester von Fettsäuren, Polyacrylate, (z. B. Carbopole® von Goodrich oder Synthalene® von Sigma), Polyacrylamide, vollsynthetische Hydrokolloide
wie Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Tenside wie beispielsweise
ethoxylierte Fettsäureglyceride, Ester von Fettsäuren
mit Polyolen wie beispielsweise Pentaerythrit oder Trimethylolpropan, Fettalkoholethoxylate
mit eingeengter Homologenverteilung oder Alkyloligoglucoside sowie
Elektrolyte wie Kochsalz und Ammoniumchlorid,
- – Pflanzenglycoside,
- – Strukturanten wie Maleinsäure und Milchsäure,
- – Dimethylisosorbid,
- – Alpha-, beta- sowie gamma-Cyclodextrine, insbesondere
zur Stabilisierung von Retinol,
- – Lösungsmittel, Quell- und Penetrationsstoffe
wie Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Propylenglykolmonoethylether,
Glycerin und Diethylenglykol, Carbonate, Hydrogencarbonate, Guanidine, Harnstoffe
sowie primäre, sekundäre und tertiäre
Phosphate
- – Parfümöle, Pigmente sowie Farbstoffe
zum Anfärben des Mittels,
- – Substanzen zur Einstellung des pH-Wertes, z. B. α-
und β-Hydroxycarbonsäuren,
- – Komplexbildner wie EDTA, NTA, β-Alanindiessigsäure
und Phosphonsäuren,
- – Trübungsmittel wie Latex, Styrol/PVP- und
Styrol/Acrylamid-Copolymere,
- – Perlglanzmittel wie Ethylenglykolmono- und -distearat
sowie PEG-3-distearat,
- – Treibmittel wie Propan-Butan-Gemische, N2O,
Dimethylether, CO2 und Luft.
-
Die
erfindungsgemäßen Hautbehandlungsmittel liegen
bei topischer Verabreichung vorteilhafterweise in Form einer flüssigen
oder festen Öl-in-Wasser-Emulsion, Wasser-in-Öl-Emulsion,
Mehrfach-Emulsion, Mikroemulsion, PIT-Emulsion oder Pickering-Emulsion,
in Form eines Hydrogels, eines alkhoholischen Gels, eines Lipogels,
in Form einer ein- oder mehrphasigen Lösung, eines Schaumes,
einer Salbe, eines Pflasters, einer Suspension, eines Puders oder
einer Mischung mit mindestens einem als medizinischen Klebstoff
geeigneten Polymer vor. Die erfindungsgemäßen
Hautbehandlungsmittel können auch in wasserfreier Form,
wie beispielsweise einem Öl oder einem Balsam, dargereicht
werden. Hierbei kann der Träger ein pflanzliches oder tierisches Öl,
ein Mineralöl, ein synthetisches Öl oder eine
Mischung solcher Öle sein.
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In
einer besonderen Ausführungsform liegen die Hautbehandlungsmittel
als Mikroemulsion vor. Unter Mikroemulsionen werden im Rahmen der
Erfindung neben den thermodynamisch stabilen Mikroemulsionen auch
die sogenannten "PIT"-Emulsionen verstanden. Bei diesen Emulsionen
handelt es sich um Systeme mit den 3 Komponenten Wasser, Öl
und Emulgator, die bei Raumtemperatur als Öl-in-Wasser-Emulsion
vorliegen. Beim Erwärmen dieser Systeme bilden sich in
einem bestimmten Temperaturbereich (als Phaseninversiontemperatur
oder "PIT" bezeichnet) Mikroemulsionen aus, die sich bei weiterer
Erwärmung in Wasser-in-Öl(W/O)-Emulsionen umwandeln.
Bei anschließendem Abkühlen werden wieder O/W-Emulsionen
gebildet, die aber auch bei Raumtemperatur als Mikroemulsionen oder
als sehr feinteilige Emulsionen mit einem mittleren Teilchendurchmesser
unter 400 nm und insbesondere von etwa 100–300 nm, vorliegen.
Erfindungsgemäß können solche Mikro-
oder "PIT"-Emulsionen bevorzugt sein, die einen mittleren Teilchendurchmesser von
etwa 200 nm aufweisen. Einzelheiten bezüglich dieser "PIT-Emulsionen"
z. B. der Druckschrift Angew. Chem. 97, 655–669
(1985) zu entnehmen.
-
Denkbar
ist auch, dass die erfindungsgemäßen Hautbehandlungsmittel
in Form von Antitranspirantien und/oder Desodorantien vorliegen.
Als Antitranspirant-Wirkstoffe eignen sich erfindungsgemäß beispielsweise wasserlösliche
adstringierende oder eiweißkoagulierende metallische Salze,
insbesondere anorganische und organische Salze des Aluminiums, Zirkoniums,
Zinks und Titans sowie beliebige Mischungen dieser Salze. Erfindungsgemäß wird
unter Wasserlöslichkeit eine Löslichkeit von wenigstens
4 g Aktivsubstanz pro 100 g Lösung bei 20°C verstanden.
Erfindungsgemäß verwendbar sind beispielsweise
Alaun (KA(SO4)2·12
H2O), Aluminiumsulfat, Aluminiumlactat,
Natrium-Aluminium-Chlorhydroxylactat, Aluminiumchlorhydroxyallantoinat, AluminiumChlorhydrat,
Aluminiumsulfocarbolat, Aluminium-Zirkonium-Chlorhydrat, Zinkchlorid,
Zinksulfocarbolat, Zinksulfat, ZirkoniumChlorhydrat, Aluminium-Zirkonium-Chlorhydrat-Glycin-Komplexe
und Komplexe von basischen Aluminiumchloriden mit Propylenglycol
oder Polyethylenglycol. Bevorzugt enthalten die flüssigen
Wirkstoffzubereitungen ein adstringierendes Aluminiumsalz, insbesondere
AluminiumChlorhydrat, und/oder eine Aluminium-Zirkonium-Verbindung.
AluminiumChlorhydrate werden beispielsweise pulverförmig als
Micro Dry® Ultrafine oder in aktivierter
Form als Reach® 501 oder Reach® 103 von Reheis sowie in Form wäßriger
Lösungen als Locron® L
von Clariant oder als Chlorhydrol® von
Reheis vertrieben. Unter der Bezeichnung Reach® 301
wird ein AluminiumsesquiChlorhydrat von Reheis angeboten. Auch die
Verwendung von Aluminium-Zirkonium-Tri- oder TetraChlorhydrex-Glycin-Komplexen,
die beispielsweise von Reheis unter der Bezeichnung Rezal® 36G im Handel sind, ist erfindungsgemäß besonders
vorteilhaft.
-
Der
schweißhemmende Wirkstoff ist in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen in einer Menge von 0,01–40 Gew.-%, vorzugsweise
2–30 Gew.-% und insbesondere 5–25 Gew.-%, bezogen
auf die Menge der Aktivsubstanz in der gesamten Zusammensetzung,
enthalten.
-
Als
Deodorant-Wirkstoffe sind beispielsweise Duftstoffe, antimikrobielle,
antibakterielle oder keimhemmende Stoffe, enzymhemmende Stoffe,
Antioxidantien und Geruchsadsorbentien einsetzbar.
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Geeignete
antimikrobielle, antibakterielle oder keimhemmende Stoffe sind insbesondere
C1-C4-Alkanole,
C2-C4-Alkandiole,
Organohalogenverbindungen sowie -halogenide, quartäre Ammoniumverbindungen, eine
Reihe von Pflanzenextrakten und Zinkverbindungen.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können
weiterhin mindestens ein wasserlösliches Polyol enthalten,
insbesondere ausgewählt aus wasserlöslichen Diolen,
Triolen und höherwertigen Alkoholen sowie Polyethylenglycolen.
Unter den Diolen eignen sich C2-C12-Diole, insbesondere 1,2-Propylenglycol,
Butylenglycole wie z. B. 1,2-Butylenglycol, 1,3-Butylenglycol und
1,4-Butylenglycol, Pentandiole, z. B. 1,2-Pentandiol, sowie Hexandiole,
z. B. 1,6-Hexandiol. Weiterhin bevorzugt geeignet sind Glycerin
und technische Oligoglyceringemische mit einem Eigenkondensationsgrad
von 1,5 bis 10 wie etwa technische Diglyceringemische mit einem
Diglyceringehalt von 40 bis 50 Gew.-% oder Triglycerin, weiterhin
1,2,6-Hexantriol sowie Polyethylenglycole (PEG) mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 100 bis 1.000 Dalton, beispielsweise PEG-400,
PEG-600 oder PEG-1000. Weitere geeignete höherwertige Alkohole
sind die C4-, C5-
und C6-Monosaccharide und die entsprechenden
Zuckeralkohole, z. B. Mannit oder Sorbit.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten
das wasserlösliche Polyol in Mengen von 1–50 Gew.-%,
bevorzugt 1–15 Gew.-% und besonders bevorzugt 1–5
Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
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Ausführungsbeispiel(e)
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Synthese
quervernetzter Proteine zum Test auf potentielle Crosslink-Breaker-Eigenschaften
Das Protein Lysozym und der Zucker Glucose wurden in Wasser gelöst
(1 Gew.-% Lysozym, 3 Gew.-% Glucose). Danach wurden die Lösungen
1, 2 und 3 Stunden im Trockenschrank bei 100°C erhitzt,
lyophylisiert und danach 3 Tage gegen bidestilliertes Wasser dialysiert.
-
Inkubationsversuche
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Das
quervernetzte Protein mit Inkubationszeiten von 1, 2 und 3 Stunden
sowie drei verschiedene Thioharnstoff-Derivate (N-(3-hydroxypropylcarbamothioyl)-4-methylbenzenesulfonamid,
N-(5-hydroxypentylcarbamothioyl)-4-methylbenzenesulfonamid und N-[2-(hydroxymethyl)-phenylcarbamothioyl]-4-methylbenzenesulfonamid)
wurden in Wasser bzw. 50%igem Ethanol zu 2 mg/ml gelöst.
Danach wurden die Lösungen mit dem quervernetzten Protein
sowie die Lösungen mit den verschiedenen Sulfonylthioharnstoffen
zu gleichen Teilen gemischt und für 2 Stunden bei 80°C
im Trockenschrank inkubiert. Die Aliquote wurden am Vakuumrotationsverdampfer
zur Trockne eingeengt, entsprechend 1 mg Protein/ml resolvatisiert
und direkt zur Gelelektrophorese eingesetzt.
-
Gelelektrophorese
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Die
Molmassenverteilung des quervernetzten Lysozyms vor und nach der
Inkubation wurde durch vertikale SDS-Polyacrylamidgelelektrophorese
(SDS-Page) mit einem Acrylamidgradienten von 4 bis 20% Acrylamid
bestimmt. Die Detektion erfolgt durch Anfärbung mit Coomassie
Brilliantblau G250 und es wurden zur Molmassenqualifizierung die
Molmassenmarker „Protein test mixture" 4 (29.000 bis 97.000
Da) und 5 (6.500 bis 29.000 Da) verwendet. Aufgetragen wurden jeweils
10 μl einer Lösung von 1 mg/ml. Anschließend
wurde eine densiometrische Auswertung der Gele durchgeführt,
um den Vernetzungsgrad, d. h. das Verhältnis zwischen vernetztem
und unvernetztem Lysozym, zu ermitteln.
-
Durch
Gelelektrophorese (1a, 2a, 3a)
und anschließende densiometrische Auswertung (1b, 2b, 3b)
konnte herausgefunden werden, dass die Wirksamkeit der getesteten
Sulfonylharnstoffe hinsichtlich der Unterdrückung der Ausbildung
bzw. hinsichtlich des Abbaus hochverzweigter Maillard-Produkte besser
ist als die des bekannten Crosslink-Breakers PTB. So konnte bei
Verwendung aller getesteten Sulfonylthioharnstoffe bei allen Inkubationszeiten
die Ausbildung höherverzweigter Maillard-Produkte ausgehend
von den Ausgangsprodukten im Vergleich zu den Proben ohne Einsatz
von Sulfonylthioharnstoffen unterdrückt werden (1-3), was
bei Verwendung des bekannten Crosslink-Breakers PTB nicht möglich
ist.
-
Abbildungen
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In
den Abbildungen ist die Umsetzung von ausgehend von Lysozym und
Glucose erhaltenem quervernetztem Protein mit 1, 2 und 3 Stunden
Vorinkubationszeit gemäß den Ausführungsbeispielen
mit zwei verschiedenen Thioharnstoff-Derivaten auf einem SDS-Polyacrylamidgelektrophoresegel
(a) dargestellt. Anschließend wurde eine densiometrische
Auswertung der Gele (b) durchgeführt, um den Vernetzungsgrad
zu ermitteln. Das Plus-Zeichen (+) zeigt an, dass Sulfonylharnstoffe
hinzugegeben wurden, während die Proben ohne Plus-Zeichen
die Negativkontrolle darstellen. Der Molmassenstandard ist mit M
gekennzeichnet.
-
Im
Einzelnen wurden die Inkubationen durchgeführt mit N-(3-hydroxypropylcarbamothioyl)-4-methylbenzenesulfonamid
(1), N-(5-hydroxypentylcarbamothioyl)-4-methylbenzenesulfonamid
(2) und N-[2-(hydroxymethyl)-phenylcarbamothioyl]-4-methylbenzenesulfonamid
(3).
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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