DE102007048705A1 - Amorphous formulation - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine amorphe Formulierung mindestens einer bei Raumtemperatur festen Substanz, enthaltend Cellulose und/oder Cellulosederivate und gegebenenfalls mindestens eine oberflächenaktive Substanz, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to an amorphous formulation of at least one solid substance at room temperature, containing cellulose and / or cellulose derivatives and optionally at least one surface-active substance, and a process for their preparation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine amorphe Formulierung mindestens einer bei Raumtemperatur festen Substanz, enthaltend Cellulose und/oder Cellulosederivate und gegebenenfalls mindestens eine oberflächenaktive Substanz, ein Verfahren zu deren Herstellung mittels Verdrängungsfällung und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen Substanz.The The present invention relates to an amorphous formulation at least a solid at room temperature substance containing cellulose and / or cellulose derivatives and optionally at least one surface-active substance, a process for their preparation by displacement precipitation and their use for the application of the substance contained.

In Wasser schwer lösliche Wirkstoffe sind durch den stark eingeschränkten Transport vom Ort der Applikation zum Ort der Wirkung im biologischen System in ihrer Effizienz stark eingeschränkt. Es existiert eine größere Anzahl von Ansätzen, die Lösungsgeschwindigkeit solcher Stoffe durch geeignete Formulierung zu verbessern.In Water-insoluble substances are strong limited transport from the place of application to the place the effectiveness in the biological system is severely restricted in its efficiency. There are a larger number of approaches the dissolution rate of such substances by suitable To improve formulation.

Es ist beschrieben, dass durch Mahlung kristalliner Substanzen in Hochdruckhomogenisatoren zu sog. Nanosuspensionen die Lösungsgeschwindigkeit durch spezifische Oberflächenvergrößerung, durch erhöhte Sättigungslöslichkeit, sowie Verkürzung der Diffusionsstrecke verbessert werden kann [ Müller et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74–78; 1999 ]. Ebenso ist bekannt, dass eine Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit kristalliner Substanzen durch Mahlung in Kugelmühlen zu feinteiligen Suspensionen erzielt werden kann [ G. G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995 ]. Die Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit wird hier im Wesentlichen durch Darstellung höherer Oberflächen pro Masse erreicht, bedingt durch die Zerkleinerung der Kristalle.It is described that by grinding crystalline substances in high-pressure homogenizers into so-called nanosuspensions, the dissolution rate can be improved by specific surface enlargement, by increased saturation solubility, and by shortening of the diffusion distance [ Müller et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74-78; 1999 ]. It is also known that an improvement in the dissolution rate of crystalline substances can be achieved by grinding in ball mills to finely divided suspensions [ GG Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995 ]. The increase in the dissolution rate is achieved here essentially by representing higher surface areas per mass, due to the comminution of the crystals.

Weiterhin kann eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit schwerlöslicher Stoffe durch feinteilige, röntgenamorphe Fällung erreicht werden. Hierbei werden die amorphen Partikel mittels einer umgebenden Hülle stabilisiert [ H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188–2191; 1999 ]. Die Lösungsgeschwindigkeit eines Stoffes im amorphen Zustand ist gegenüber der Lösungsgeschwindigkeit desselben Stoffes in kristalliner Form größer. Damit stellt die Formulierung im amorphen Zustand einen zusätzlichen Vorteil zu den oben beschriebenen feinteiligen Formulierungen dar. Oben bezeichnete feinteilige Kern-Hülle Partikel sind auch Gegenstand der EP65193A2 und EP932339B1 .Furthermore, an increase in the dissolution rate of poorly soluble substances can be achieved by finely divided, X-ray amorphous precipitation. Here, the amorphous particles are stabilized by means of a surrounding shell [ H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188-2191; 1999 ]. The dissolution rate of a substance in the amorphous state is greater than the dissolution rate of the same substance in crystalline form. Thus, the formulation in the amorphous state is an additional advantage to the finely divided formulations described above. Above-mentioned finely divided core-shell particles are also the subject of EP65193A2 and EP932339B1 ,

Hüllschichten werden in der pharmazeutischen Industrie oft aus Derivaten der Cellulose dargestellt. Weiterhin ist Cellulose selber ein häufiger Füllstoff in Gesamtformulierungen, was in WO200565663A1 , WO2003024426A1 , US5417982A und EP838218B1 offenbart wird. Hier werden Cellulose und Wirkstoff in weitgehend trockenem Zustand erst in der Endformulierung in Kontakt gebracht. Es ist nicht zu vermuten, dass eine physikochemische Interaktion von Wirkstoff zu Cellulose(-derivat) stattfindet. Damit ist eine Stabilisierung der u. U. vorliegenden amorphen Struktur nicht wahrscheinlich. Verwendung finden die Füllstoffe eher zur Erzielung von veränderten Freisetzungsprofilen, z. B. durch Quellung der Cellulose(-derivate) und hierdurch verlangsamte Diffusion des in der resultierenden Gelmatrix befindlichen Wirkstoffes.Envelope layers are often represented in the pharmaceutical industry from derivatives of cellulose. Furthermore, cellulose itself is a common filler in overall formulations, which in WO200565663A1 . WO2003024426A1 . US5417982A and EP838218B1 is disclosed. Here, cellulose and active ingredient are brought into a substantially dry state only in the final formulation in contact. It can not be assumed that a physicochemical interaction takes place from active ingredient to cellulose (derivative). This is a stabilization of u. U. present amorphous structure is not likely. Use find the fillers rather to achieve altered release profiles, eg. B. by swelling of the cellulose (derivatives) and thereby slowed diffusion of the drug in the resulting gel matrix.

Eine Verwendung von Cellulose und/oder Cellulosederivaten im Zuge eines Fällprozesses werden nicht offenbart.A Use of cellulose and / or cellulose derivatives in the course of a Precipitation process are not disclosed.

Underivatisierte Cellulose ist in reinem Wasser und reinen organischen Lösungsmitteln unlöslich [ S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 ]. Es existieren aber Verfahren zur Lösung von Cellulose unter Verwendung wässeriger Systeme, die bi- oder tervalente Metalle, Salze und konzentrierte Säuren enthalten. [ S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 ] Allerdings machen diese Systeme wegen der erhöhten Toxizität der Einzelbestandteile die Gesamtformulierung für die Verwendung im pharmazeutischen Bereich unbrauchbar.Underivatized cellulose is insoluble in pure water and pure organic solvents [ SN Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970 ]. However, there are methods of dissolving cellulose using aqueous systems containing bi- or tervalent metals, salts and concentrated acids. [ SN Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970 ] However, due to the increased toxicity of the individual components, these systems render the overall formulation unsuitable for use in the pharmaceutical field.

Durch eine thermische Behandlung von Cellulose in Dimethylsulfoxid (DMSO)/Para-Formaldehyd (PF) Lösungen kann ebenfalls eine homogene Lösung von Cellulose dargestellt werden. [ S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 ]By a thermal treatment of cellulose in dimethyl sulfoxide (DMSO) / para-formaldehyde (PF) solutions, a homogeneous solution of cellulose can also be represented. [ SN Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970 ]

Cellulosederivat bezeichnet in diesem Zusammenhang chemische Verbindungen, bei denen weitere chemische Gruppen an das Cellulosegrundgerüst kovalent gebunden sind. Als solche zu bezeichnen sind zum Beispiel Carboxymethylcellulose (ein Teil der Hydroxylgruppen der Cellulose ist als Ether mit einer -CH2-COOH-(Carboxymethyl-)Gruppe verknüpft) und Hydroxypropylmethylcellulose (ein Teil der Hydroxylgruppen der Cellulose ist als Ether mit einer -CH3 Gruppe verknüpft, ein anderer als Ether mit -CH2-CHOH-CH3).Cellulose derivative in this context refers to chemical compounds in which further chemical groups are covalently bound to the cellulose backbone. As such, for example, carboxymethylcellulose (a part of the hydroxyl groups of the cellulose is linked as an ether with a -CH 2 -COOH- (carboxymethyl) group) and hydroxypropylmethylcellulose (a part of the hydroxyl groups of the cellulose is as ether with a -CH 3 Group linked, other than ether with -CH 2 -CHOH-CH 3 ).

Es zeigt sich allerdings, dass ein feinteiliger, amorpher Zustand nicht für alle Substanzen gleichermaßen einfach durch entsprechende Hüllschichten stabilisiert werden kann. So wird z. B. bei Rivaroxaban® eine Rekristallisation nach schon wenigen Tagen beobachtet. Allgemein ist es in vielen Fällen schwer eine Rekristallisation eines Fällproduktes mit feinteilig amorpher Eigenschaft zu verhindern, da die thermodynamisch bevorzugte Form der Substanz unter Normalbedingungen kristallin ist. [ Angew. Chem. 2001, 113, 4460–4492 ].It turns out, however, that a finely divided, amorphous state can not be equally easily stabilized for all substances by corresponding shell layers. So z. For example, in Rivaroxaban ® recrystallization observed after just a few days. In general, it is difficult in many cases to prevent recrystallization of a precipitate with finely divided amorphous property, since the thermodynamically preferred form of the substance is crystalline under normal conditions. [ Angew. Chem. 2001, 113, 4460-4492 ].

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es also, eine stabile feinteilig, amorphe Formulierung einer bei Raumtemperatur festen, thermodynamisch bevorzugt kristallinen Substanz und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen, die bzw. das die Nachteile des Standes der Technik überwindet, so dass die Substanz besser verfügbar wird.It was therefore an object of the present invention to provide a stable, finely divided, amorphous formulation of a thermodynamically preferably crystalline substance which is solid at room temperature and a process for the production thereof which overcomes the disadvantages of the prior art that the substance becomes more available.

Es wurde überraschend gefunden, dass die Aufgabe gelöst werden kann, durch eine Formulierung enthaltend mindestens eine bei Raumtemperatur feste Substanz, die unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin ist, Cellulose und/oder Cellulosederivate, sowie gegebenenfalls eine oberflächenaktive Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zu mehr als 50% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.It it was surprisingly found that the task was solved can be, by a formulation containing at least one solid at room temperature, which under normal conditions thermodynamic preferably crystalline, cellulose and / or cellulose derivatives, and optionally a surfactant, characterized characterized in that the formulation is more than 50% in amorphous Mixed phase is present, determined by X-ray diffractometry.

Hierbei beschreibt stabile amorphe Mischphase, den erzielten, festen amorphen Zustand der gesamten Formulierung über einen Zeitraum von mindestens zwei Tagen, nachgewiesen durch Pulverröntgendiffraktometrie oder Differentiellthermoanalytik.in this connection describes stable amorphous mixed phase, the obtained, solid amorphous Condition of the entire formulation over a period of at least two days, proven by powder X-ray diffractometry or differential thermoanalysis.

Amorph im Sinne der Erfindung bedeutet, dass mehr als die Hälfte, bevorzugt über 75%, besonders bevorzugt mehr als 90% der resultierenden, erfindungsgemäßen Formulierung in amorpher Mischphase vorliegen. Maß für die Amorphizität ist umgekehrt der Grad der Kristallinität, der mittels Röntgenbeugungsdiffraktometrie durch den Fachmann bestimmt werden kann. Weiterhin kann der Fachmann dies durch Differentialthermoanalytik (engl.: Differential Scanning Calorimetry, DSC) feststellen. Eine allgemeine Verfahrensweise zur Feststellung der Amorphizität einer Substanz oder Formulierung findet der Fachmann auch in DIN EN 13925-1 .Amorphous in the sense of the invention means that more than half, preferably more than 75%, particularly preferably more than 90%, of the resulting inventive formulation is present in an amorphous mixed phase. Conversely, measure of amorphicity is the degree of crystallinity that can be determined by X-ray diffractometry by those skilled in the art. Furthermore, the person skilled in the art can ascertain this by differential scanning calorimetry (DSC). A general procedure for determining the amorphicity of a substance or formulation will also be apparent to those skilled in the art DIN EN 13925-1 ,

Bevorzugt ist die thermodynamisch bevorzugte Form der mindestens einen als Feststoff vorliegenden Substanz unter Normalbedingungen kristallin. Der Begriff Normalbedingungen ist insbesondere ein Druck von 1013 hPa und Raumtemperatur (20°C). Thermodynamisch bevorzugte Form ist jene Form in der die Substanz bei Lagerung für einen Zeitraum von mehr als zwei Tagen unter Normalbedingungen vorgefunden wird.Prefers is the thermodynamically preferred form of the at least one Solid substance present under normal conditions crystalline. The term normal conditions is in particular a pressure of 1013 hPa and room temperature (20 ° C). Thermodynamically preferred Form is the form in which the substance is stored for a period of more than two days under normal conditions becomes.

Bevorzugt ist die mindestens eine bei Raumtemperatur als Feststoff vorliegende Substanz ein Wirkstoff, der pharmazeutische Verwendung finden kann oder im Pflanzenschutz verwendet werden kann.Prefers is the at least one at room temperature as a solid Substance is an active substance that can be used pharmaceutically or can be used in crop protection.

Besonders bevorzugt liegt die mindestens eine bei Raumtemperatur als Feststoff vorliegende Substanz unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin vor und es handelt sich um einen pharmazeutischen Wirkstoff, der im Bereich der Heilung und Linderung von Krankheiten des Tieres und des Menschen zum Einsatz kommen kann, wie z. B. Acidosetherapeutika, Analeptika/Antihypoxämika, Analgetika/Antirheumatika, Antiallergika, Antianämika, Antiarryhtmika, Antibiotika/Antiinfektiva, Antidementiva, Antidiabetika, Antidota, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihyperglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiparasitäre Mittel, Antiphlogistika, Arteriosklerosemittel, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholagoga und Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Corticoide, Dermatika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzymihibitoren, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Gynekologika, Hypatika, Hypnotika/Sedativa, Immunmodulatoren, Kardika, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokalanästhetika/Neuraltherapeutika, Magen-Darm-mittel, Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Ophtalmika, Osteoporosemittel, Otologika, Psychopharmaka, Rhinologika, Schilddrüsentherapeutika, Sexualhormone, Spasmolytika, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine und Zytostatika.Especially Preferably, the at least one is at room temperature as a solid present substance thermodynamically preferred under normal conditions crystalline and it is a pharmaceutical agent, in the field of healing and alleviating diseases of the animal and man can be used, such. B. acidotherapeutic agents, Analeptics / antihypoxema, analgesics / anti-inflammatory drugs, antiallergic drugs, Antianemic, antiarrhythmic, antibiotics / anti-infective, anti-dementia, Antidiabetics, antidotes, antiepileptics, antihypertensives, antihyperglycemics, Antihypotonics, anticoagulants, antifungals, antiparasitic agents, Antiphlogistics, arteriosclerotic agents, broncholytics / antiasthmatics, Cholagoga and biliary therapies, cholinergics, corticoids, Dermatological, diuretic, circulating, medications for the treatment of addictions, enzyme inhibitors, fibrinolytics, Geriatrika, Gout, Gynekologika, Hypatika, Hypnotika / Sedativa, Immunomodulators, cardic, coronary, laxative, lipid-lowering, local anesthetics / neural therapeutics, Gastrointestinal, migraine, muscle relaxants, ophthalmics, Osteoporosis, Otologics, Psychotropic drugs, Rhinologics, Thyroid drugs, Sexual hormones, Anticonvulsants, removers, urologics, veno-therapeutics, vitamins and cytostatics.

Als Beispiele einiger dieser pharmazeutischen Wirkstoffe seien Boldin, Chinolone, Felodipin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Makrolide, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin, Ofloxacin, Paclitaxel, Rivaroxaban, Sulfonamide und Tetracycline genannt.When Examples of some of these pharmaceutical agents are Boldin, Quinolones, felodipine, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, macrolides, Nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, norfloxacin, Ofloxacin, paclitaxel, rivaroxaban, sulfonamides and tetracyclines called.

Insbesondere bevorzugt sind die Wirkstoffe Rivaroxaban, Fluriprofen, Ibuprofen, Ketoprofen Nifedipin und Nimodpin.Especially the active substances Rivaroxaban, Fluriprofen, Ibuprofen, Ketoprofen nifedipine and nimodpin.

Ganz besonders bevorzugt ist der Wirkstoff Rivaroxaban.All particularly preferred is the active ingredient rivaroxaban.

Ebenfalls bevorzugt liegt die mindestens eines Substanz unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin vor und es handelt sich z. B. um die Pflanzenschutzwirkstoffe der Klassen der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe und Bodenstrukturverbesserungsmittel.Also Preferably, the at least one substance is under normal conditions thermodynamically preferably crystalline in front and it is z. B. the crop protection agents of the classes of herbicides, fungicides, Insecticides, acaricides, nematicides, bird repellents, Plant nutrients and soil conditioners.

Geeignete oberflächenaktiven Substanzen umfassen jene Stoffe, die die Oberflächenspannung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formuliemng verwendeten Lösungsmittel heruntersetzen. Dies umfasst bevorzugt die Substanzklassen der ethoxylierten Tristyrylphenole oder Ethylen-Propylen-Block-Copolymere oder Polyalkylenglykolether. Besonders bevorzugt finden Soprophor®4D384, Pluronic®PE 6800, und Brij®76 Anwendung.Suitable surfactants include those that lower the surface tension of the solvents used to make the formula of the present invention. This preferably comprises the substance classes of the ethoxylated tristyrylphenols or ethylene-propylene block copolymers or polyalkylene glycol ethers. Particularly preferred Soprophor ® 4D384, Pluronic ® PE 6800, and Brij ® 76 find application.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung einer bei Raumtemperatur festen Substanz, umfassend die Schritte

  • a) Bereitstellen einer Lösung 1 von Cellulose und/oder Cellulosederivat in einem polaren, hochsiedenden, aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls weiterhin enthaltend mindestens einen (Halb-)acetalbildner
  • b) Vollständiges Lösen der bei Raumtemperatur festen Substanz in Lösung 1, gegebenenfalls zusammen mit einer oberflächenaktiven Substanz unter Bildung einer Lösung A.
  • c) Bereitstellen eines protischen Verdrängungsmittels (Lösung 2), gegebenenfalls mit einer oberflächenaktiven Substanz, in dem sich die bei Raumtemperatur feste Substanz und die in Lösung 1 enthaltene Cellulose und/oder Cellulosederivate nur in geringem Maße lösen lassen und das sich mit dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 mischen lässt, als Lösung B
  • d) Vermischen der Lösungen A und B, so dass bei Raumtemperatur feste Substanz und Cellulose und/oder Cellulosederivate sofortig in fester, amorpher Mischphase als Fällprodukt ausfallen.
  • e) optional Weiterbehandeln, um die feste Mischphase in trockener Form zu erhalten.
The invention further provides a process for the preparation of a formulation of a solid substance at room temperature, comprising the steps
  • a) providing a solution 1 of cellulose and / or cellulose derivative in a polar, high-boiling, aprotic solvent or solvent mixture, optionally further containing at least one (semi-) acetal former
  • b) complete dissolution of the solid at room temperature substance in solution 1, optionally together with a surface-active substance to form a solution A.
  • c) providing a protic displacement agent (solution 2), optionally with a surface-active substance in which the substance solid at room temperature and the cellulose and / or cellulose derivatives contained in solution 1 can be dissolved only to a small extent and which mixes with the solvent or solvent mixture in solution 1, as solution B
  • d) mixing the solutions A and B, so that at room temperature solid substance and cellulose and / or cellulose derivatives precipitate immediately in solid, amorphous mixed phase as a precipitate.
  • e) optionally further treating to obtain the solid mixed phase in dry form.

Als hochsiedend im Sinne der vorliegenden Erfindung gelten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, deren Siedetemperatur bei 1013 hPa oberhalb von 100°C liegt, bevorzugt oberhalb von 150°C, besonders bevorzugt oberhalb von 200°C.When high boiling point for the purposes of the present invention apply solvents or solvent mixtures whose boiling point is 1013 hPa is above 100 ° C, preferably above 150 ° C, more preferably above 200 ° C.

Polare Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, deren Dipolmoment einen Wert von 2,5 Debye überschreitet. Bevorzugt liegt das Dipolmoment oberhalb von 3 Debye; Besonders bevorzugt oberhalb von 3,5 Debye.polar Solvents are solvents or mixtures of solvents, whose dipole moment exceeds 2.5 Debye. Preferably, the dipole moment is above 3 Debye; Especially preferably above 3.5 Debye.

Insbesondere bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methy-pyrrolidon, N-Methylformamid, Nitrobenzol, Ethylenglykol und Formamid. Ganz besonders bevorzugt wird Dimethylsulfoxid (DMSO).Especially preferred solvents are, for example, dimethyl sulphoxide, Dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N-methylformamide, Nitrobenzene, ethylene glycol and formamide. Very particularly preferred becomes dimethyl sulfoxide (DMSO).

Das Bereitstellen der Lösung 1 im Schritt a) kann durch Erwärmen von Cellulose und/oder Cellulosederivaten, im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls zusammen mit einem (Halb-)acetalbildner, wie z. B. Paraformaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Propanon erreicht werden. Lösung 1 enthält bevorzugt zwischen 0,01 und 2 Gew% Cellulose und/oder Cellulosederivat, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 1 Gew% (jeweils bezogen auf die Lösung 1) und gegebenenfalls mindestens einen (Halb-)acetalbildner.The Providing the solution 1 in step a) can by heating of cellulose and / or cellulose derivatives, in the solvent or solvent mixture, optionally together with a (semi-) acetal former, such as. Paraformaldehyde, acetaldehyde, Acetone, propanone can be achieved. Solution 1 contains preferably between 0.01 and 2% by weight of cellulose and / or cellulose derivative, more preferably between 0.1 and 1% by weight, especially preferred about 1% by weight (in each case based on the solution 1) and optionally at least one (semi-) acetal former.

Wird in Lösung 1 ein (Halb-)acetalbildner verwendet, so enthält Lösung 1 bevorzugt zwischen 1 und 10 Gew% (Halb-)acetalbildner, besonders bevorzugt zwischen 5 und 9 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 8 Gew%.Becomes in solution 1 uses a (semi-) acetal former, so contains Solution 1 preferably between 1 and 10% by weight of (semi-) acetal former, more preferably between 5 and 9% by weight, especially preferred about 8% by weight.

Der Anteil der oben genannten oberflächenaktiven Substanz an der im Schritt b) hergestellten Lösung A beträgt höchstens 5 Gew%, bevorzugt zwischen 1 und 3 Gew%, besonders bevorzugt etwa 2 Gew%. Der Anteil des gelösten Wirkstoffes bezogen auf Lösung A beträgt zwischen 1 und 10 Gew%, bevorzugt zwischen 2 und 7 Gew%, besonders bevorzugt etwa 5 Gew%.Of the Proportion of the above-mentioned surfactant the solution A produced in step b) is at most 5% by weight, preferably between 1 and 3% by weight, especially preferably about 2% by weight. The proportion of the dissolved active substance based on solution A is between 1 and 10 Gew%, prefers between 2 and 7 Gew%, particularly prefers about 5% by weight.

Bei dem Verdrängungsmittel (Lösung 2) gemäß Schritt c) handelt es sich z. B. um protische Lösungsmittel, bzw. Lösungsmittelgemische von insbesondere Wasser und/oder Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.), oder um Gemische von anderen Lösungsmitteln die mit den polaren, aprotischen, hochsiedenden Lösungsmitteln mischbar sind und mit diesem unter den erfindungsgemäßen Bedingungen eine homogene Phase bilden. Bevorzugt enthält Lösung B dann weniger als 5 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 3 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 2 Gew% einer wie oben beschriebenen oberflächenaktiven Substanz.at the displacer (solution 2) according to step c) is z. B. protic solvent, or Solvent mixtures of especially water and / or Alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), or mixtures of other solvents with the polar, aprotic, high-boiling solvents are miscible and with this a homogeneous under the conditions of the invention Form phase. Preferably, solution B then contains less than 5% by weight, more preferably between 1 and 3% by weight, especially preferred about 2% by weight of a surfactant as described above Substance.

Die Löslichkeit der bei Raumtemperatur festen Substanz bzw. der in Lösung A enthaltenen Cellulose und/oder Cellulosederivate in dem Verdrängungsmittel „in nur geringem Maße" bedeutet im Sinne der Erfindung, dass das Verdrängungsmittel diese zu weniger als 1 Gew% löst, bevorzugt zu weniger als 0,5 Gew%, besonders bevorzugt zu weniger als 0,1 Gew%.The Solubility of the solid at room temperature substance or the cellulose and / or cellulose derivatives contained in solution A. in the displacer "in only a small degree" means in the context of the invention that the displacer dissolves them to less than 1% by weight, preferably to less than 0.5% by weight, more preferably less than 0.1% by weight.

Beim Vermischen der Lösungen A und B im Schritt d) haben die beiden Lösungsströme gleiche oder unterschiedliche Temperaturen, bevorzugt unterschiedliche Temperaturen. Insbesondere bevorzugt hat hierbei Lösung A eine Temperatur zwischen 50°C und 100°C, während Lösung B eine Temperatur zwischen 0°C und 30°C hat. Insbesondere bevorzugt hat hierbei Lösung A eine Temperatur von 70°C bis 90°C und Lösung B eine Temperatur zwischen 0°C und 10°C. Ganz besonders bevorzugt beträgt die Temperatur von Lösung A etwa 80°C und die Temperatur von Lösung B etwa 5°C.At the Mixing the solutions A and B in step d) have the both solution streams are the same or different Temperatures, preferably different temperatures. Especially Solution A preferably has a temperature between 50 ° C and 100 ° C, while solution B is a temperature between 0 ° C and 30 ° C has. Particularly preferred here Solution A is a temperature of 70 ° C to 90 ° C and solution B is a temperature between 0 ° C and 10 ° C. Most preferably, the temperature is from solution A about 80 ° C and the temperature of Solution B about 5 ° C.

Bevorzugt erfolgt das Vermischen von Lösung A und Lösung B kontinuierlich, besonders bevorzugt beträgt dann das Massenstromverhältnis von Lösung A zu Lösung B zwischen 0,01 und 1, insbesondere bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5, ganz besonders bevorzugt etwa 0,25.Prefers the mixing of solution A and solution takes place B continuously, more preferably is the Mass flow ratio of solution A to solution B between 0.01 and 1, particularly preferably between 0.1 and 0.5, most preferably about 0.25.

Bevorzugt erfolgt das kontinuierliche Vermischen mittels einer Mischdüse. Alternativ ist die Durchführung von d), auch durch starkes Rühren oder Ultraschallbehandlung der Lösungen A und B denkbar.Prefers the continuous mixing takes place by means of a mixing nozzle. Alternatively, the implementation of d), also by strong Stirring or sonication of the solutions A and B conceivable.

Sofern es wünschenswert ist das Fällprodukt in trockener Form zu erhalten, so kann eine Weiterbehandlung in einem weiteren Schritt e) durch Erwärmen und/oder Behandlung mit Unterdruck erfolgen, um dies zu erreichen.If it is desirable to obtain the precipitate in dry form, further treatment in a further step e) by heating and / or treatment with negative pressure in order to achieve this.

Bevorzugt erfolgt die Weiterbehandlung zweistufig. Der erste Schritt umfasst bevorzugt Filtration, der zweite Schritt umfasst bevorzugt Erwärmung, wobei diese besonders bevorzugt unter erniedrigtem Druck durchgeführt wird.Prefers Further processing takes place in two stages. The first step includes preferably filtration, the second step preferably comprises heating, which is particularly preferably carried out under reduced pressure becomes.

Besonders bevorzugt wird die Filtration so durchgeführt, dass bei einem Unterdruck von 0,9 bar über der Filtermembran kein weiteres Permeat mehr abgesaugt werden kann. Die Entfernung von Flüssigkeit durch Erwärmen findet bevorzugt bei Erwärmung auf 30°C–60°C, besonders bevorzugt bei 40°C–50°C. Besonders bevorzugt wird hierbei auch ein Unterdruck gegenüber Umgebungsdruck von 0,2–0,5 bar angelegt, insbesondere bevorzugt wird ein Unterdruck von 0,3 bar angelegt.Especially Preferably, the filtration is carried out so that at a negative pressure of 0.9 bar over the filter membrane no more permeate can be sucked more. The distance from Liquid by heating preferably finds Heating to 30 ° C-60 ° C, especially preferably at 40 ° C-50 ° C. Especially preferred This is also a negative pressure relative to ambient pressure of 0.2-0.5 bar applied, particularly preferred is a Negative pressure of 0.3 bar applied.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung als Mittel in der pharmazeutischen Anwendung, oder als Herbizid, Fungizid, Insektizid, Akarizid, Nematizid, Schutzstoff gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoff oder Bodenstrukturverbesserungsmittel Die Erfindung wird nachstehend anhand der Figuren und Beispiele näher erläutert ohne sie jedoch auf diese zu beschränken.One Another object of the present invention is the use the formulation of the invention as an agent in the pharmaceutical application, or as a herbicide, fungicide, Insecticide, acaricide, nematicide, bird repellant, plant nutrient or soil conditioner improvement agent The invention will be described below explained in more detail with reference to the figures and examples but without restricting it to these.

Es zeigen:It demonstrate:

1 das Differential Scanning Calorimetry (DSC) Diagramm des kristallinen Rivaroxaban neben dem der gemäß Beispiel 1 hergestellten Formulierung, wobei T die Temperatur in Grad Celsius und W den spezifischen gemessenen Wärmefluss in Watt pro Gramm darstellt. Weiterhin bezeichnet X einen reinen Wirkstoff (hier: Rivaroxaban), während Y sein amorphes Fällprodukt bezeichnet, das mit der vorliegenden Methode erhalten wurde, 1 the Differential Scanning Calorimetry (DSC) plot of the crystalline rivaroxaban in addition to the formulation prepared according to Example 1, where T is the temperature in degrees Celsius and W is the specific measured heat flow in watts per gram. Furthermore, X denotes a pure active substance (in this case rivaroxaban), while Y denotes its amorphous precipitate which was obtained by the present method,

2 die mikroskopische Aufnahme der gemäß Beispiel 2 hergestellten Formulierung bei 40facher Vergrößerung in einem optischen Auflichtmikroskop. Der Fachmann erkennt das Fehlen von kristallinen Anteilen. Nach DIN EN 13925-1 käme man hier zum gleichen Schluss, dass eine amorphe Mischphase der Formulierung vorliegt. 2 the micrograph of the formulation prepared according to Example 2 at 40X magnification in an optical incident light microscope. The person skilled in the art recognizes the absence of crystalline fractions. To DIN EN 13925-1 one would come to the same conclusion here that an amorphous mixed phase of the formulation is present.

3 das Röntgenpulverdiffraktogramm von kristallinem Rivaroxaban (X) neben dem der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Formulierung (Y), dargestellt in erhaltener Intensität (C) über abgetastetem Winkelmaß 2θ. 3 the X-ray powder diffractogram of crystalline rivaroxaban (X) next to the formulation (Y) obtained according to Example 1, shown in the obtained intensity (C) over sampled angle 2θ.

Beispiele:Examples:

Beispiel 1:Example 1:

Es wurde in einem Gefäß ein Volumen von 1 L DMSO vorgelegt. In die Flüssigkeit wurden 10 g Cellulose (Heweten®, Mikrokristalline Cellulose; Produkt der J. Rettenmaier & Söhne GmbH, Rosenberg) dosiert und zusätzlich 80 g Paraformaldehyd eingewogen. Unter starker Rühren wurde die entstandene Suspension auf 140°C erwärmt. Es wurde weiter gerührt, bis die milchige Farbe der Suspension verschwand und der Reaktorinhalt weitgehend transparent war. Hiernach wurde die erhaltenene Flüssigkeit 1 langsam auf 80°C abgekühlt. In 845 ml von Flüssigkeit 1 wurden 50 g Rivaroxaban® (Produkt der Bayer HealthCare AG) und 20 g Soprophor®4D384 (bezogen von der Bayer AG, Landwirtschaftszentrum Monheim) aufgelöst.It was submitted in a vessel, a volume of 1 L DMSO. In the liquid 10 g cellulose (Heweten ®, microcrystalline cellulose, product of J. Rettenmaier & Söhne GmbH, Rosenberg) dosed and in addition weighed 80 g paraformaldehyde. With vigorous stirring, the resulting suspension was heated to 140 ° C. It was further stirred until the milky color of the suspension disappeared and the reactor contents were largely transparent. Thereafter, the obtained liquid 1 was slowly cooled to 80 ° C. In 845 ml of liquid 1 50 g Rivaroxaban ® (product of Bayer Healthcare AG) and 20 g of Soprophor 4D384 ® (obtained from Bayer AG, Agricultural Center Monheim) dissolved.

Weiterhin wurde als Verdrängungsmittel eine auf 5°C gekühlte 2 Gew%-ige Lösung B von Soprophor®4D384 in Wasser hergestellt. Die beiden Lösungen wurden in einem Massenstromverhältnis von 3/8 (A/B) in einem T-Mischer mit einander in Kontakt gebracht. Es entstand ein weißes, amorphes Präzipitat, das abgenutscht und über Nacht im Trockenschrank bei 40°C und 0,3 bar Unterdruck getrocknet wurde. Gemäß 1, die die Messdaten des verwendeten Mettler-Toledo DSC822e-Gerätes darstellt, ist eindeutig der fehlende Kristallisationspunkt des mittels Cellulose gegen Kristallisation stabilisierten Rivaroxaban auffällig (vgl. DIN EN 13925-1 ). Die Messung von Rivaroxaban/Formulierung erfolgte bei einem Temperaturprogramm, bei dem die Aufheizphase der Probe von 25°C auf 250°C/280°C mit 5 K/min. durchgeführt wurde und die Abkühlung zurück auf Raumtemperatur mit 2 K/min stattfand.Furthermore, it was cooled to 5 ° C produced as a displacement means comprises a 2 wt% solution of Soprophor B ® 4D384 in water. The two solutions were contacted in a mass flow ratio of 3/8 (A / B) in a T-mixer. The result was a white, amorphous precipitate, which was filtered off and dried overnight in a drying oven at 40 ° C and 0.3 bar vacuum. According to 1 , which represents the measurement data of the Mettler-Toledo DSC822 e instrument used, is clearly the lack of crystallization point of cellulose-anti-crystallization rivaroxaban conspicuous (see. DIN EN 13925-1 ). The measurement of rivaroxaban / formulation was carried out in a temperature program in which the heating phase of the sample from 25 ° C to 250 ° C / 280 ° C at 5 K / min. was carried out and the cooling back to room temperature at 2 K / min took place.

3 stellt das Röntgenpulverdiffraktogramm der gemäß Beispiel 1 hergestellten Formulierung neben einem mit gleichen Einstellungen am selben Gerät (Transmissionsdiffraktometer der Firma STOE & Cie GmbH mit linearem ortsempfindlichen Detektor (PSD), Strahlung: Kupfer, K1, Wellenlänge: 1,5406 Å, Generatorparameter: 45 kV, 35 mA Messbereich in 2θ: 2–38°, Schrittweite in 2θ: 0,2°, Messzeit: 10,0 s/Schritt) gemessenen Röntgenpulverdiffraktogramm der Reinsubstanz Rivaroxaban dar. Der Fachmann erkennt hier sofort das Fehlen des charakteristischen Musters in Folge der amorphen Struktur. Damit konnte eine Amorphizität größer 99% (bezogen auf die Reinsubstanz nach DIN EN 13925-1 ) ermittelt werden. 3 represents the X-ray powder diffraction of the formulation prepared according to Example 1 next to one with the same settings on the same device (transmission diffractometer from STOE & Cie GmbH with linear position sensitive detector (PSD), radiation: copper, K1, wavelength: 1.5406 Å, generator parameters: 45 kV , 35 mA measuring range in 2θ: 2-38 °, increment in 2θ: 0.2 °, measuring time: 10.0 s / step) measured X-ray powder diffractogram of the pure substance rivaroxaban dar. The skilled artisan immediately recognizes the absence of the characteristic pattern in consequence of amorphous structure. This allowed an amorphicity greater than 99% (based on the pure substance after DIN EN 13925-1 ) be determined.

Beispiel 2:Example 2:

Wie in Beispiel 1 wurde eine Lösung 1 hergestellt. In 845 ml der Lösung 1 wurden 50 g Rivaroxaban aufgelöst. Zusätzlich wurden 20 g Pluronic®PE 6800 (Produkt der BASF Aktiengesellschaft Deutschland) hierin gelöst. Weiterhin wurde eine auf 5°C gekühlte, wässrige Lösung B mit 2 Gew% Pluronic®PE 6800 hergestellt. Im Massenstromverhältnis 3/8 (A/B) wurden die Lösungen Analog zu Beispiel 1 mit einander in Kontakt gebracht. Es entstand wiederum ein weißer, amorpher Niederschlag. 2 zeigt das amorphe Präzipitat. Das Präzipitat wurde abgenutscht und über Nacht im Trockenschrank bei 40°C und 0,3 bar Unterdruck getrocknet.As in Example 1, a solution 1 was prepared. In 845 ml of solution 1, 50 g of rivaroxaban were dissolved. In addition, 20 g of Pluronic ® PE was 6800 (product of BASF Aktiengesellschaft Germany) herein dissolved. Furthermore, a cooled to 5 ° C, aqueous solution B with 2 wt% Pluronic ® PE 6800 was prepared. In the mass flow ratio 3/8 (A / B), the solutions were brought into contact with each other analogously to Example 1. Again, a white, amorphous precipitate was formed. 2 shows the amorphous precipitate. The precipitate was filtered off and dried overnight in a drying oven at 40 ° C and 0.3 bar vacuum.

Beispiel 3:Example 3:

In einem Erlenmeyerkolben wurde 1 L DMSO vorgelegt und auf 80°C erwärmt. In die Flüssigkeit wurden 10 g Cellulose und 40 g Paraformaldehyd dosiert. Nachfolgend wurde für 1,5 h auf 80°C erwärmt. Hiernach wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verfahren. Man erhielt wieder ein weißes, amorphes Präzipitat. Die Aufarbeitung erfolgte analog zu Beispiel 1.In An Erlenmeyer flask was charged with 1 L DMSO and heated to 80 ° C heated. In the liquid were 10 g of cellulose and 40 g of paraformaldehyde. The following was for Heated to 80 ° C for 1.5 h. After that, as in Example 2 described method. Again a white, amorphous precipitate. The work-up was carried out analogously to Example 1.

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • - EP 65193 A2 [0004] - EP 65193 A2 [0004]
  • - EP 9323391 B [0004] - EP 9323391 B [0004]
  • - WO 200565663 A1 [0005] WO 200565663 A1 [0005]
  • - WO 2003024426 A1 [0005] - WO 2003024426 A1 [0005]
  • - US 5417982 A [0005] - US 5417982 A [0005]
  • - EP 838218 B1 [0005] EP 838218 B1 [0005]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • - Müller et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74–78; 1999 [0003] Müller et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74-78; 1999 [0003]
  • - G. G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995 [0003] GG Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995 [0003]
  • - H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188–2191; 1999 [0004] H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188-2191; 1999 [0004]
  • - S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 [0007] - SN Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970 [0007]
  • - S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 [0007] - SN Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970 [0007]
  • - S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970 [0008] - SN Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970 [0008]
  • - Angew. Chem. 2001, 113, 4460–4492 [0010] - Angew. Chem. 2001, 113, 4460-4492 [0010]
  • - DIN EN 13925-1 [0014] - DIN EN 13925-1 [0014]
  • - DIN EN 13925-1 [0041] - DIN EN 13925-1 [0041]
  • - DIN EN 13925-1 [0044] - DIN EN 13925-1 [0044]
  • - DIN EN 13925-1 [0045] - DIN EN 13925-1 [0045]

Claims (16)

Formulierung enthaltend mindestens eine bei Raumtemperatur feste Substanz, die unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin ist, Cellulose und/oder Cellulosederivate, sowie gegebenenfalls eine oberflächenaktive Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zu mehr als 50% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.Formulation containing at least one solid at room temperature substance which is thermodynamically preferably crystalline under normal conditions, cellulose and / or cellulose derivatives, and optionally a surface-active substance, characterized in that the formulation is present in more than 50% in amorphous mixed phase, determined by X-ray diffractometry. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zu mehr als 75% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.A formulation according to claim 1, characterized in that they contain more than 75% in amorphous mixed phase is present, determined by X-ray diffractometry. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die mindestens eine verwendete bei Raumtemperatur feste Substanz ein pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Pflanzenschutzwirkstoff aus der Klasse der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe oder Bodenstrukturverbesserungsmittel ist.A formulation according to any one of the claims 1 or 2, wherein the at least one used at room temperature solid substance, a pharmaceutical agent or a plant protection agent from the class of herbicides, fungicides, insecticides, acaricides, Nematicides, bird repellents, plant nutrients or soil conditioner. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete bei Raumtemperatur feste Substanz Rivaroxaban ist.Formulation according to one of the preceding Claims, characterized in that the used room temperature solid substance is rivaroxaban. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung einer bei Raumtemperatur festen Substanz, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Lösung 1 von Cellulose und/oder Cellulosederivat in einem polaren, hochsiedenden, aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls weiterhin enthaltend mindestens einen (Halb-)acetalbildners b) vollständiges Lösen der bei Raumtemperatur festen Substanz in Lösung 1, gegebenenfalls zusammen mit einer oberflächenaktiven Substanz unter Bildung einer Lösung A. c) Bereitstellen eines protischen Verdrängungsmittels (Lösung 2), gegebenenfalls mit einer oberflächenaktiven Substanz, in dem sich die bei Raumtemperatur feste Substanz und die in Lösung 1 enthaltene Cellulose und/oder Cellulosederivate nur in geringem Maße lösen lassen und das sich mit dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 mischen lässt, als Lösung B d) Vermischen der Lösungen A und B, so dass bei Raumtemperatur feste Substanz und Cellulose und/oder Cellulosederivate sofortig in fester, amorpher Mischphase als Fällprodukt ausfallen. e) optional Weiterbehandeln, um die feste Mischphase in trockener Form zu erhalten.Process for the preparation of a formulation of a solid at room temperature, comprising the steps a) Providing a solution 1 of cellulose and / or cellulose derivative in a polar, high boiling, aprotic solvent or solvent mixture, optionally further containing at least a (semi-) acetal former b) complete release the solid at room temperature substance in solution 1, optionally together with a surfactant to form a solution A. c) Providing a protic Displacer (solution 2), optionally with a surfactant in which the solid at room temperature and those contained in solution 1 Cellulose and / or cellulose derivatives only to a small extent Let it dissolve and deal with the solvent or solvent mixture in solution 1 lets, as solution B d) mixing the solutions A and B, so that solid at room temperature and cellulose and / or Cellulose derivatives immediately in solid, amorphous mixed phase as precipitate fail. e) optional further treatment to the solid mixing phase to obtain in dry form. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 ein Dipolmoment größer 2,5 Debye, bevorzugt größer 3 Debye, besonders bevorzugt größer 3,5 Debye hat, aprotisch ist und eine Siedetemperatur bei 1013 hPa oberhalb von 100°C, bevorzugt oberhalb von 15°C, besonders bevorzugt oberhalb von 200°C hat.A method according to claim 5, characterized characterized in that the solvent or solvent mixture in solution 1, a dipole moment greater than 2.5 Debye, preferably greater than 3 Debye, more preferred larger 3.5 Debye has, is aprotic and has a boiling point at 1013 hPa above 100 ° C, preferably above 15 ° C, more preferably above 200 ° C has. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Cellulose und/oder Cellulosederivate in Lösung 1 zwischen 0,01 Gew% und 2 Gew%, bevorzugt zwischen 0,1 Gew% und 1 Gew% beträgt.A method according to claim 5 or 6, characterized in that the proportion of cellulose and / or Cellulose derivatives in solution 1 between 0.01% by weight and 2 % By weight, preferably between 0.1% by weight and 1% by weight. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung 1 zusätzlich einen (Halb-)acetalbildner enthält.Method according to one of the claims 5 to 7, characterized in that solution 1 in addition contains a (half) acetal former. Verfahren gemäß der Anspruche 8, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung 1 einen (Halb-)acetalbildner in einem Anteil von 1 bis 10 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 5 und 9 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 8 Gew% enthält.Method according to claims 8, characterized in that solution 1 is a (semi-) acetal former in a proportion of 1 to 10% by weight, more preferably between Contains 5 and 9 wt%, particularly preferably about 8 wt%. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung A und/oder Lösung B eine oberflächenaktive Substanz in einem Anteil von höchstens 5 Gew%, bevorzugt von 1 Gew% bis 3 Gew% enthält.Method according to one of the claims 5 to 9, characterized in that solution A and / or solution B is a surfactant in a proportion of at most 5% by weight, preferably from 1% by weight to 3% by weight. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Vermischen der Lösungen A und B kontinuierlich erfolgt.Method according to one of the claims 5 to 10, characterized in that the mixing of the solutions A and B are continuous. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungen A und B unterschiedliche Temperaturen haben.Method according to one of the claims 5 to 11, characterized in that the solutions A and B have different temperatures. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Entfernen von Flüssigkeit vom Fällprodukt mittels Filtration und/oder Erwärmung erfolgt.Method according to one of the claims 5 to 12, characterized in that the removal of liquid from the precipitate by means of filtration and / or heating he follows. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine bei Raumtemperatur feste, thermodynamisch bevorzugt, kristalline Substanz ein pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Pflanzenschutzwirkstoff der Klasse der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe oder Bodenstrukturverbesserungsmittel ist.A method according to one of Claims 5 to 10, characterized in that the at least a solid at room temperature, thermodynamically preferred, crystalline Substance is a pharmaceutical agent or a plant protection agent of Class of herbicides, fungicides, insecticides, acaricides, nematicides, Protective substances against bird disease, plant nutrients or soil conditioner. Formulierung erhältlich nach einem der Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 bis 14.Formulation available after one of Process according to claims 5 to 14th Verwendung einer Formulierung gemäß Anspruch 1 bis 4 oder 15 als Mittel in der pharmazeutischen Anwendung, oder als Herbizid, Fungizid, Insektizid, Akarizid, Nematizid, Schutzstoff gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoff oder Bodenstrukturverbes-serungsmittel.Use of a formulation according to any of claims 1 to 4 or 15 as an agent in the pharmaceutical application, or as a herbicide, fungicide, insecticide, acaricide, nematicide, bird repellant, plant nutrient or soil structure ver bes-improver.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2442799T3 (en) 2009-06-18 2017-01-02 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto FIXED PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING RIVAROXABAN
EP2485715A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
CN107823166A (en) * 2016-09-21 2018-03-23 齐鲁制药有限公司 A kind of preparation method of razaxaban piece

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065193A2 (en) 1981-05-15 1982-11-24 BASF Aktiengesellschaft Process for the manufacture of powdery, finely divided preparations of carotenoids or retinoids
US5417982A (en) 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
EP0932339B1 (en) 1996-10-11 2002-04-10 Basf Aktiengesellschaft Solid phytosanitary agent
WO2003024426A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Controlled release solid dispersions
EP0838218B1 (en) 1996-09-27 2003-06-25 Valpharma S.A. Controlled release pharmaceutical compositions for the oral administration containing nifedipine as active substance
WO2005065663A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19515972A1 (en) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Controlled release pharmaceutical preparations and process for their preparation
SI9500173B (en) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
JP3968348B2 (en) * 2001-11-07 2007-08-29 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト Nanoparticles containing crop protection agents
DE10351087A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-25 Bayer Technology Services Gmbh Solid active ingredient formulation

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0065193A2 (en) 1981-05-15 1982-11-24 BASF Aktiengesellschaft Process for the manufacture of powdery, finely divided preparations of carotenoids or retinoids
US5417982A (en) 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
EP0838218B1 (en) 1996-09-27 2003-06-25 Valpharma S.A. Controlled release pharmaceutical compositions for the oral administration containing nifedipine as active substance
EP0932339B1 (en) 1996-10-11 2002-04-10 Basf Aktiengesellschaft Solid phytosanitary agent
WO2003024426A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Controlled release solid dispersions
WO2005065663A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angew. Chem. 2001, 113, 4460-4492
DIN EN 13925-1
G. G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995
H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188-2191; 1999
Müller et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74-78; 1999
S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970

Also Published As

Publication number Publication date
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