DE102006027791A1 - AchE-NMDA-Kombinationswafer - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Behandlung von Demenzerkrankungen, wobei die Darreichungsform eine Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen enthält, die zur Behandlung von Demenzen (Antidementiva) geeignet sind. Bevorzugt sind die Antidementiva dabei aus der Gruppe gewählt, die Acetylcholinesterase-Hemmstoffe (AchE-Hemmer) und NMDA-Antagonisten (n-Methyl-D-Asparaginsäure-Antagonisten) umfasst. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer solchen Wirkstoffkombination zur Behandlung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung von Demenzerkrankungen sowie Alzheimer sowie ein Verfahren zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer durch orale Verabreichung einer der genannten Arzneimittelzubereitungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Behandlung von Demenzerkrankungen, wobei die Darreichungsform eine Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen enthält, die zur Behandlung von Demenzen (Antidementiva) geeignet sind.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer solchen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung von Demenzerkrankungen wie Alzheimer, sowie ein Verfahren zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer durch orale Verabreichung einer der genannten Arzneimittelzubereitungen.
  • Derzeit leiden in Deutschland etwa 1,2 Millionen Menschen an einer Demenz, wobei die Tendenz steigend ist. Die Ursache hierfür ist in der steigenden Anzahl von Menschen mit höherem Lebensalter und dem mit dem Lebensalter steigenden Risiko, an Demenz zu erkranken, zu sehen. Leidet im Alter zwischen 65 und 69 Jahren "nur" jeder Zwanzigste an einer Demenz, so liegt der Anteil der Betroffenen zwischen 80 und 90 schon bei nahezu einem Drittel.
  • Mit dem zu erwartenden steigendem Anteil älterer Mitbürger an der Gesamtbevölkerung wird auch mit einer Zunahme der Demenzerkrankungen zu rechnen sein. Experten rechnen bis zum Jahr 2030 mit einer Verdoppelung der Zahl der Krankheitsfälle.
  • Alzheimer ist die derzeit häufigste Form der Demenz, wobei unter Demenz der Verlust der intellektuellen Funktionen wie Denken, Erinnern und Verknüpfen von Denkinhalten verstanden wird, die so weit gehen, daß Handlungen und Abläufe des täglichen Lebens nicht mehr selbständig ausgeführt werden können. Im Endstadium kann die Demenz auch zum Tode führen.
  • Die Alzheimersche Krankheit wird in der Literatur definiert als eine fortschreitende, degenerative Erkrankung des ZNS, die mit Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, der Intelligenz und des Verhaltens einhergeht, wobei der Gedächtnisverlust nicht nur persönliche Erinnerungen, sondern auch so Elementare Handlungen wie Nahrungsaufnahme, räumliche Orientierung, grundlegendes Vokabular und dergleichen betreffen kann. Eine der Ursachen für die Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung ist dabei eine Störung der Neurotransmitter Glutamat und Acetylcholin.
  • Wie bei allen Demenzerkrankungen bringt auch die Alzheimersche Krankheit oder kurz Alzheimer (Morbus Alzheimer), mit ansteigendem durchschnittlichen Lebensalter der Bevölkerung eine steigende Zahl von Patienten hervorbringt, die einer Behandlung bedürfen.
  • Da es sich um eine degenerative, fortschreitende Erkrankung ohne Aussicht auf Heilung handelt, gilt es durch die Behandlung eine Verbesserung oder zumindest Stabilisierung und Verzögerung des Abbaus der geistigen Leistungsfähigkeit zu erzielen. Hierzu ist neben nicht medikamentösen Maßnahmen wie Gedächtnistraining auch eine entsprechende medikamentöse Therapie erforderlich.
  • Bei einer fortgeschrittener Demenz stehen letztlich der Erhalt der Alltagskompetenz des Patienten und eine Verzögerung der Pflegebedürftigkeit bzw. Heimeinweisung im Vordergrund der Therapie.
  • Wirksame Mittel zur Heilung von Alzheimer sind derzeit, wie dargelegt, nicht verfügbar, dennoch gibt es eine Reihe von Medikamenten, die den Krankheitsverlauf verlangsamen und eine Besserung der Symptome bewirken können.
  • Insbesondere zwei Arzneimittelgruppen stehen zur medikamentösen Behandlung der Alzheimer-Demenz zur Verfügung, die die bei Demenzen gestörten Botenstoffe Glutamat und Acetylcholin positiv beeinflussen.
  • Eine dieser Gruppen sind die neuroprotektiven NMDA-Antagonisten (N-Methyl-D-Asparaginsäure), zu denen beispielsweise Memantine gehört.
  • Memantine unterbindet die Aufnahme von Glutamat an den NMDA-Rezeptoren, so daß die permanente Reizüberlastung gemindert wird und Signale bei der Reizleitung wieder erkannt werden können. Der Zelltod der Nervenzellen infolge dauernder Überlastung kann auf diese Weise verhindert oder verzögert werden. Die Patienten werden geistig wieder aktiver und die Alltagskomptenz steigt. Auch bei bereits pflegebedürftigen Patienten lassen sich sichtbare Verbesserungen nachweisen.
  • Eine weitere Gruppe von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer sind die AchE-Hemmer (Acetylcholinesterasehemmer), die den Abbau des Neurotransmitters Ace tylcholinesterase (AchE) verhindern und so eine Signalweiterleitung im Gehirn positiv beeinflussen.
  • Neben den erwähnten vorteilhaften Wirkungen auf den Patienten ist eine ausreichende medikamentöse Therapie auch deshalb von besonderer Bedeutung, da sie die Betreuungszeiten und somit die Pflegekosten drastisch senken kann. Hierdurch können nicht nur Kosten eingespart werden, sondern auch die erforderliche Zeit für die nicht medikamentöse Therapie gewonnen werden.
  • Bei der Therapie der Alzheimerschen Krankheit im besonderen und der Demenz im allgemeinen stellen sich allerdings häufig folgende Probleme:
    Aufgrund der fehlenden Gedächtnisleistung des Patienten fehlt die notwendige Compliance, d.h. die Einnahme der Medikamente wird häufig vergessen, was wiederum die Gedächtnisleistung noch weiter herabsetzt, wodurch wiederum die Einnahme der notwendigen Medikamente noch weiter sinkt.
  • In extremen Fällen "verlernen" die Patienten das Schlucken oraler Darreichungsformen, so daß diese Patienten einer oralen Therapieform nicht mehr zugänglich sind.
  • Bei der oralen Therapie bereitet die Überprüfung der tatsächlichen Einnahme (Tablette nicht geschluckt, vergessen zu schlucken, etc.) oft Probleme.
  • Die Therapie wird des weiteren dadurch erschwert, daß oft nicht nur ein Medikament in der Therapie gegeben wird, sondern häufig eine Kombination verschiedener Medikamente eingesetzt wird. Jedes weitere Medikament steigert aber die Gefahr, das dessen Einnahme, neben oftmals anderen erforderlichen Medikamenten, die die in der Regel älteren Patienten einnehmen müssen, vergessen wird und unterbleibt. Darüber hinaus steigt häufig mit zunehmender Anzahl der einzunehmenden Tabletten der Widerwillen gegen die Einnahme, so daß die Compliance des Patienten sinkt.
  • Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand daher darin, Arzneimittelzubereitungen bereitzustellen, mit denen eine Kombinationstherapie zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer auf einfache und sichere Weise durchführbar ist, und die es ermöglichen, die oben genannten Nachteile zu vermeiden oder zu vermindern. Der Erfindung lag ferner die Aufgabe zugrunde, Verfahren für die medikamentöse Kombinationstherapie von Demenz-Erkrankungen aufzuzeigen.
  • Übliche Darreichungsformen zur Verabreichung von Wirkstoffen in der Therapie sind Tabletten oder Kapseln.
  • Tabletten oder Kapseln können zwar leicht eingenommen werden, jedoch ist die Überprüfung der tatsächlichen Einnahme erschwert und die Wirkstoffe unterliegen bei Resorption über den Gastrointestinaltrakt dem "First-Pass-Effekt", so daß hohe initiale Wirkstoffkonzentrationen in der Tablette oder Kapsel erforderlich sind, um die gewünschten therapeutischen Wirkungen zu erreichen.
  • Darüber hinaus ist die Anwendung von Buccal- oder Sublingualtabletten bekannt, die den Wirkstoff im Mundraum freisetzen, so daß dieser direkt über die Mundschleimhaut absorbiert werden kann.
  • Der Nachteil dieser Tabletten besteht in einem oft unangenehmen Mundgefühl und aufgrund der kompakten Form einem nur langsamen Zerfall der Tablette und einer daraus resultierenden langsamen Freisetzung der Wirkstoffe. Darüber hinaus besteht bei Patienten, die das Schlucken verlernt haben oder stark verwirrt sind, die Gefahr, des "sich Verschluckens" bei der Gabe von Tabletten oder Kapseln.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird dadurch gelöst, daß in einem hydrophilen Polymerfilm, der nach Applikation in der Mundhöhle schnell zerfällt, mindestens zwei Wirkstoffe enthalten sind, die zur Gruppe der Antidementiva zählen. Bevorzugt ist dabei ein Wirkstoff ein Acetylcholinesterase-Hemmstoff (AchE-Hemmer) und der zweite ein NMDA-Antagonist (n-Methyl-D-Asparaginsäure-Antagonist).
  • Der verbesserte Therapieerfolg einer Wirkstoffkombination bei der Behandlung von Demenzen ist darauf zurückzuführen, daß unterschiedliche Wirkstoffe über unterschiedliche Mechanismen wirken, wodurch sich die positiven Effekte auf die Gedächtnisleistungen ergänzen oder potenzieren.
  • Die Dosis der Einzelwirkstoffe kann so gegebenenfalls gesenkt oder der Effekt verbessert werden.
  • Auch bei einer Kombination von Wirkstoffen ist eine konsequente Einnahme und gute Compliance des Medikaments Voraussetzung, um eine optimale Wirksamkeit zu gewährleisten.
  • Die Verabreichung dieser Wirkstoffkombinationen in flächenförmigen Darreichungsformen (Wafern) ermöglicht dabei nicht nur eine einfache Einnahme, sondern auch eine exakte Abstimmung der Wirkstoffkomponenten untereinander, so daß Fehldosierungen durch vergessene oder doppelte Einnahme nur eines Wirkstoffs, ein Problem insbesondere bei Demenzerkrankten, und somit eine unzureichende Therapie unterbleiben.
  • Durch die oral applizierbare Darreichungsform als Wafer aus einem schnell zerfallenden hydrophilen Polymer wird die Einnahme der Medikamente durch den Patienten gewährleistet, da dieser sofort im Mund zerfällt, so daß die Gabe und Überwachung der Einnahme für das Pflegepersonal vereinfacht werden.
  • Zudem liegt in der erfindungsgemäßen Darreichungsform bereits eine an die Therapie angepaßte Wirkstoffkombination vor, so daß die Gabe der Medikamente bei nicht selbständigen Patienten nur einmalig überwacht werden muß.
  • Für Patienten, die selbst für ihre Medikation verantwortlich sind, wird die Einnahme durch den Wafer mit einer Wirkstoffkombination deutlich erleichtert, so daß die notwendige konsequente Einnahme gemäß dem Einnahmeplan gewährleistet ist. Sowohl Compliance als auch der Therapieerfolg werden verbessert und das Risiko fehlerhafter Anwendungen minimiert.
  • Die Resorption der Wirkstoffe über die Mundschleimhaut bietet gegenüber anderen peroralen Darreichungsformen weiterhin die Vorteile, daß auch Patienten mit Schluckbeschwerden Patienten, die die Einnahme von Tabletten verweigern, oder Patienten, die aufgrund ihrer Demenz das Schlucken verlernt haben, Medikamente oral verabreicht bekommen können.
  • Infolge der parenteralen Gabe, d.h. der direkten Resorption des Wirkstoffes über die Schleimhaut, unterliegen die Wirkstoffe auch nicht dem First-Pass-Effekt. Da auf diese Weise kein Wirkstoff vor Erreichen des Wirkortes verstoffwechselt wird, kann die initiale Dosierung so gering wie möglich gehalten werden. Weiterhin werden Schwankungen der Wirkstoffkonzentration durch unvollständige oder verzögerte Resorption und Wirkungsverzögerungen in Abhängigkeit von der zuvor aufgenommenen Nahrungsmenge unterdrückt bzw. minimiert. Die Einstellung des Patienten auf die erforderliche Behandlungsdosis kann somit zuverlässiger erfolgen und die Notwendigkeit beispielsweise einer Einnahme auf nüchternen Magen kann entfallen.
  • Ferner können in einer Wirkstoffkombination Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen vorhanden sein, die synergistisch wirken, so daß infolge der unterschiedlichen physiologischen Wirkung und Behandlung verschiedener Symptome der Demenz geringere Mengen der Wirkstoffe dosiert werden können, als dieses bei Einkomponentenzusammensetzungen der Fall wäre. Ein positiv verstärkender Effekt dieser Art ist für Wirktstoffkombinationen von Memantine mit einem AchE-Hemmer bekannt.
  • In den Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung finden Kombinationen aus verschiedenen AchE-Hemmern, Nootropika und NMDA-Antagonisten Anwendung, wobei auch mehrere Wirk stoffe einer Gruppe in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorhanden sein können.
  • Die Wafer können bis zu fünf, bevorzugt bis zu drei, und besonders bevorzugt zwei Wirkstoffe enthalten, wobei mindestens einer dieser Wirkstoffe ein AchE-Hemmer, ein NMDA-Antagonist oder ein Nootropikum ist.
  • Durch die Variation des Verhältnisses der Wirkstoffe zueinander können die Dosierungen an die jeweiligen Bedürfnisse und Behandlungsformen angepaßt werden. Verändert sich der geistige Zustand des Patienten, so kann dieser leicht auf eine Darreichungsform mit geänderter Wirkstoffkombination, in der Regel mit höherer Wirkstoffkonzentration, eingestellt werden.
  • Aufgrund der einfachen und kostengünstigen Herstellung der Wafer ist es möglich, eine große Anzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen bereitzustellen.
  • Ist der Wafer aus einem Laminat aufgebaut, so kann bei der Herstellung z.B. nur die Schichtdicke einer wirkstoffhaltigen Schicht oder die Konzentration des Wirkstoffes verändert werden.
  • Andererseits können Arzneimittel mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt aber gleichem Wirkstoffverhältnis einfach über unterschiedliche Flächenzuschnitte der Darreichungsform hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wafer mit den Wirkstoffkombinationen sind aufgrund ihrer flachen Form leicht mitzuführen, z.B. in der Brieftasche, und sind auch unterwegs sofort verfügbar, einfach einzunehmen und schnell wirksam, was eine regelmäßige Einnahme bei noch mobilen Patienten erleichtert.
  • Geeignete Antidementiva zur Verwendung in einem Kombinationswafer umfassen die AchE-Hemmer, NMDA-Antagonisten und Nootropika.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, die die AchE-Hemmstoffe, NMDA-Antagonisten und die Nootropika umfaßt.
  • Geeignete AchE-Hemmer sind dabei Rivastigmin, Galanthamin, und Donezepil sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe. Als NMDA-Antagonist kann Memantine verwendet werden. Die Gruppe der erfindungsgemäß verwendeten Nootropika beinhaltet Piracetam und Naftidrofuryl.
  • Zusätzlich können in der Zubereitung weitere Wirkstoffe enthalten sein, die zu den Vasodilatoren, Calciumantagonisten und allgemein durchblutungsfördernden Mitteln zählen.
  • Für die Therapie von Demenzerkrankungen sind ferner erfindungsgemäße flächenförmige Darreichungsformen geeignet, die mindestens einen Wirkstoff enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, die Nimodipin, Dihydroergotoxin, Piracetam, Pentoxyfyllin, Naftidrofuryl, Ginkgo Biloba Extrakte sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt. Be vorzugt ist einer dieser Wirkstoffe mit einem AchE-Hemmer und/oder einem NMDA-Antagonisten kombiniert.
  • Der Gesamtwirkstoffgehalt des Wafers liegt zwischen 5 bis 50 %, bevorzugt zwischen 10 % bis 30 %, und besonders bevorzugt zwischen 15 % bis 25 % bezogen auf das Gesamtgewicht des Wafers.
  • Das Verhältnis der Wirkstoffe untereinander ist frei variable und richtet sich nach Potenz des Wirkstoffs und dem gewünschten Effekt bzw. der notwendigen Dosierung.
  • Zur Herstellung der Darreichungsformen sind wasserlösliche oder quellfähige Polymere geeignet, die einen hydrophilen wasserlöslichen und/oder quellfähigen Polymerfilm bilden. Die Polymere der Matrix der Darreichungsform sind dabei ausgewählt aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und Stärkederivate, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z.B. Walocel), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carrageen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt. Alternativ kann der Polymerfilm auch aus einem Po lyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt sein.
  • Der Polymeranteil an einer erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform.
  • Zur Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. Verringerung der Brüchigkeit oder Versprödung, können dem Film Feuchthaltemittel zugesetzt sein, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, Polyglycerinester und dergleichen.
  • In einer weiteren Ausführungsform können dem Wafer zur Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe Antioxidantien zugesetzt sein, z.B. Vitamin C (Ascorbinsäure), Ascorbylpalmitat, Vitamin E (Tocopherolacetat), Hydroxybenzoesäurederivate. Weiterhin können auch saure und basische Ionentauscher als Stabilisatoren verwendet werden.
  • In weiteren Ausführungsformen können dem Film weitere Inhaltsstoffe wie Farbstoffe, Pigmente, Geschmacksstoffe, natürliche und/oder synthetische Aromastoffe, Süßstoffe, puffernde Systeme zugesetzt sein. Insbesondere Geschmacks- und Aromastoffe können dabei den oft schlechten Eigengeschmack oder Geruch der Wirkstoffe überdecken und/oder der Darreichungsform einen angenehmen Geschmack verleihen, so daß die Bereitschaft zur Einnahme der Medikation durch den Patienten deutlich verbessert wird. Der oder die Wirkstoff (e) der Zubereitung können zur Geschmacksmaskierung auch an einen sauren oder basischen Ionentauscher gebunden sein.
  • Der Zusatz von puffernden Systemen dient zum einen der Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe gegen äußere Einflüsse und bei der Lagerung, zum anderen kann so der pH-Wert der Darreichungsform auf einen physiologisch akzeptablen pH-Wert eingestellt werden, so daß Schleimhautreizungen vermieden werden. Durch ein Puffersystem kann auch die Löslichkeit von aciden oder basischen Wirkstoffen in der Matrix verbessert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind dünn, beispielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der Darreichungsform beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze für die Dicke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 μm. Die Fläche der Darreichungsform beträgt dabei zwischen 0,09 cm2 und 12 cm2, bevorzugt zwischen 1 cm2 und 8 cm2, und besonders bevorzugt zwischen 3 cm2 und 6 cm2.
  • In einer weiteren Ausführungsform enthalten die Wafer der vorliegenden Erfindung ein Sprengmittel oder ein Dochtmittel, z.B. ein Bicarbonat-Säure-Gemisch oder ein Aerosil, das durch Kontakt mit Flüssigkeit aktiviert wird und den Zerfall des Wafers nach Applikation und somit auch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt der Wafer als Schaum vor, so daß die Wirkstoffabgabe aufgrund der vergrößerten Oberfläche noch schneller erfolgt. Hierbei können in den Hohlräumen des Schaums auch einer oder mehrere der Wirkstoffe oder Hilfsmittel in flüssiger Form vorliegen.
  • Zur Verbesserung der Resorption der Wirkstoffe durch die Schleimhaut können in dem Film auch Permeationsförderer, z.B. Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäureester, Fettalkoholester und Fettsäureester, insbesondere Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure, oder auch Stoffe wie DMSO (Dimethylsulfoxid) und Ölsäurediethanolamin zugesetzt sein. Der Mengenanteil dieser Stoffe beträgt, sofern vorhanden, 0,1 Gew.-% bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.
  • Darüber hinaus können in der Zusammensetzung des Wafers Verbindungen enthalten sein, die die Wirkstofffreisetzung verzögern (z.B. Mikroverkapselung).
  • In einer weiteren Ausführungsform besitzt der Wafer mukoadhäsive Eigenschaften, so daß dieser an der Schleimhaut bis zur vollständigen Auflösung haftet. Diese Ausführungsform erleichtert zusätzlich die Überwachung der Gabe der Medikamente, da der an der Schleimhaut haftende Wafer nicht ausgespuckt werden kann.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist mindestens einer der Wirkstoffe an einen Ionentauscher gebunden, so daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, die Freisetzung des Wirkstoffes aber erst verzögert oder bei verändertem pH-Wert, z.B. im Gastrointestinaltrakt, erfolgt. Auf diese Weise können Wirkstoffe mit unterschiedlichem Wirk- und Resorptionsmechanismus in einer Darreichungsform verabreicht werden, d.h. mindestens einer der freigesetzten Wirkstoffe wird am Applikationsort resorbiert, z.B. über die Mundschleimhaut, und der andere wird weitertransportiert und an einem anderen Ort resorbiert.
  • Der Wafer kann auch als Laminat mit unterschiedlichen Schichten aufgebaut sein, wobei die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden. Die Wirkstoffe können so an unterschiedlichen Wirkorten oder aber auch verzögert freigesetzt werden, wenn sich die Zerfallszeit der unterschiedlichen Schichten das Wafers unterscheidet.
  • Ebenso können die Wirkstoffe in Schichten angeordnet sein, die unterschiedlich schnell zerfallen, so daß die gesamte Zubereitung einen Retardeffekt aufweist.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann nur eine der äußeren Schichten mukoadhäsiv sein, um das Anhaften der Darreichungsform auf der Schleimhaut zu begünstigen und die Wirkstoffresorption über die Schleimhaut durch den direkten Kontakt zu vereinfachen.
  • Der Zerfall in wäßrigem Medium der erfindungsgemäßen Darreichungsform erfolgt vorzugsweise im Bereich von 1 s bis 5 min, stärker bevorzugt im Bereich von 5 s bis 1 min, und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 s bis 30 s.
  • Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen eignen sich in vorteilhafter Weise für die Verabreichung von Medikamenten in der Mundhöhle oder zur rektalen, vaginalen oder intranasalen Verabreichung.
  • Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung einer oralen Darreichungsform zur Behandlung von Demenzerkrankungen gerichtet, wobei die Darreichungsform bevorzugt als Wafer formuliert wird.
  • Weiterhin ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer an Demenz leidenden Person gerichtet, wobei die Verabreichung einer zuvor beschriebenen Wirkstoffkombination von Antidementiva mittels einer oral applizierbaren Darreichungsform mit zumindest teilweiser transmukosaler Resorption mindestens eines Wirkstoffs erfolgt.
  • Schließlich ist die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigen Darreichungsform gerichtet, das die folgenden Schritte umfaßt:
    • – Herstellen einer Lösung, die zumindest ein Polymer und mindestens zwei Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidementiva enthält;
    • – Ausstreichen der Lösung auf eine Beschichtungsunterlage und
    • – Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.

Claims (24)

  1. Flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Behandlung von Demenzerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform eine Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen enthält, die zur Behandlung von Demenzen geeignet sind.
  2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe aus der Gruppe ausgewählt sind, die Acetylcholinesterase-Hemmstoffe (AchE-Hemmer), NMDA-Antagonisten (N-Methyl-D-Asparaginsäure-Antagonisten) und Nootropika umfaßt.
  3. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Wirkstoffe ein AchE-Hemmer und/oder mindestens einer der Wirkstoffe ein NMDA-Antagonist ist.
  4. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der AchE-Hemmer ausgewählt ist aus der Gruppe, die Rivastigmin, Galanthamin, und Donezepil sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt.
  5. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der NMDA-Antagonist Memantine ist.
  6. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Nootropikum Piracetam oder Naftidrofuryl ist.
  7. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung mindestens einen weiteren Wirkstoff zur Behandlung von Demenzen enthält, ausgewählt aus der Gruppe der Vasodilatoren, Calciumantagonisten und durchblutungsfördernden Mittel.
  8. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung mindestens einen Wirkstoff enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die Nimodipin, Dihydroergotoxin, Pentoxyfyllin, Naftidrofuryl, Ginkgo Biloba Extrakte sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt.
  9. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und Stärkederivate, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carrageen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt.
  10. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerfilm aus einem Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt ist.
  11. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Feuchthaltemittel, ausgewählt aus der Gruppe, die Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol und Polyglycerinester umfaßt, enthält.
  12. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Antioxidans, ausgewählt aus der Gruppe, die Vitamin C (Ascorbinsäure), Ascorbylpalmitat, Vitamin E (Tocopherolacetat), Hydroxybenzoesäurederivate umfaßt, enthält.
  13. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der Zubereitung zur Geschmacksmaskierung an einen sauren oder basischen Ionentauscher gebunden ist.
  14. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung Farbstoffe und/oder Pigmente enthält.
  15. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung natürliche und/oder synthetische Aromastoffe enthält.
  16. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Sprengmittel oder Dochtmittel enthält.
  17. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Zubereitung über ein Puffersystem eingestellt ist.
  18. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer in weniger als 5 min, bevorzugt in weniger als 3 min, weiter bevorzugt in weniger als 1 min und besonders bevorzugt in weniger als 30 s nach Applikation im Mundraum zerfällt.
  19. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, der Wirkstoff aber an einen Ionentauscher gebunden bleibt, der den Wirkstoff erst im Gastrointestinaltrakt freisetzt.
  20. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden.
  21. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Schaum vorliegt und mindestens einer der Wirkstoffe in flüssiger Form in den Hohlräumen des Schaums vorliegt.
  22. Verwendung einer in den Ansprüchen 1 bis 7 definierten Wirkstoffkombination zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels in Form eines Wafers zur Behandlung von Demenzerkrankungen.
  23. Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer an Demenz erkrankten Person, wobei dieser Person eine in den Ansprüchen 1 bis 7 definierte Wirkstoffkombination auf oralem Wege verabreicht wird.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung der Wirkstoffkombination mittels eines schnell zerfallenden Wafers, welcher diese Kombination enthält, erfolgt.
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