CN109498643A - 一种叶酸组合物及其在制备改善老年失智药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种叶酸组合物及其在制备改善老年失智药物中的应用，所述的叶酸组合物包括以下重量份的组分：叶酸类化合物0.4‑12份；维生素B12类化合物0.4‑3份和维生素B6类化合物10‑30份；还可以包括脑细胞代谢激活药物0.1‑5份；脑血循环促进药物0.02‑2份和钙离子拮抗药物0.16‑5份中的一种或几种；同时还公开了一种改善老年失智的药物及其在制备治疗和预防阿兹海默症、血管性痴呆症和/或混合性痴呆症药物中的应用。与现有技术相比，本发明的组合物和改善老年失智的药物适用范围广、副作用小，安全可靠，可以有效的预防和改善老年失智症。

Description

一种叶酸组合物及其在制备改善老年失智药物中的应用
技术领域
本发明属于医学领域，具体涉及一种含叶酸组合物，更具体涉及一种叶酸 组合物及其在制备改善老年失智药物中的应用。
背景技术
失智症是一种因脑部伤害或疾病所导致的渐进性认知功能退化性表现。失 智症患者中以老年失智症最常见，发病人群以65岁以上的老年人为主，根据世 界卫生组织的预测，到2050年，老年失智症患者人数可能达到一亿人以上。根 据发病原因及病症表现的不同，老年失智症大致可分为三类。
第一类是退化性失智症。这类失智症占到了约占老年失智患者半数以上， 遗传基因、更年期妇女性激素降低、脑伤、溺水缺氧、一氧化碳中毒等原因， 都易造成脑部渐进式萎缩型失智症。而其中最常见的就是阿兹海默病 (Alzheimer's disease,AD)。阿兹海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的 神经***退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损 害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未 明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。
第二类是血管性失智症(vascular dementia,VD)。这类失智症是由脑中风、 糖尿病、心脏病、高血压、心血管疾病、血脂肪高、抽烟等脑中风等引发，因 为脑部血管破裂或堵塞，导致脑细胞受损，思考能力时好时坏，影响心智、情 绪失序，症状起伏不定，合并情感失禁等。
第三类是混合型失智症(senile mixed dementia，MD)。混合型失智症是前两 种的混合体，早期症状是阿兹海默症，接着是血管型失智症，譬如身体反应迟 钝、或是侧肢没有力气，检查脑部可发现血管堵塞。这类型的病人，可能两种 病情前后发生或交替发生。
目前，针对老年失智症的治疗，主要是非药物治疗和药物治疗。
(1)非药物治疗
非药物治疗主要包括饮食治疗、心理治疗及训练活动。其中，饮食治疗是 对患者的饮食加以干预和调理，多补充一些对大脑有益的食物，保证充足的脑 营养，做到高蛋白，高维生素，高纤维，低胆固醇，低脂肪，低糖，低盐饮食。 如谷类，麦类，蔬菜中芹菜、黄花菜、苹果等。
CN103621882A公开了一种增强记忆的含片配方，包含玉米100-160kg、奶 粉100-160kg、鸡蛋粉30-50kg、藕粉30-50kg、桂圆粉30-50kg、菠萝40-60kg、 橘子40-60kg、菠菜40-60kg、海带20-30kg、茶叶10-16kg、灵芝3-5kg，卵磷脂 40-60kg、复合维生素0.8-1.2公斤、复合微量元素2-3公斤，其中，所述的复合 维生素为维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素D、维生素K、维生素B12、 维生素C、烟酰胺、叶酸、泛酸、生物素中几种的组合。该发明能提供大脑所需 的各种氨基酸，增强中枢神经***功能，帮助促进脑细胞代谢，增强大脑活力， 改善甚至消除健忘并增强记忆力。但是该发明通过调节膳食对记忆力进行改善， 作用比较小，而且人体对某些营养元素的吸收能力也有限，对于较为严重的老 年失智患者，改善程度是十分有限。
CN103349291A公开了一种改善记忆力组合物，包括磷脂酰丝氨酸130份， 银杏叶提取物100份，维生素B1 1.0份，维生素B6 1.0份，叶酸0.15份，亚麻 籽油349.05份，蜂蜡18.3份，维生素E 0.5份，该发明中含中药成分，中药成 分复杂，在含有活性成分的同时，也可能含有大量致敏原以及对人体影响或功 能疗效未知的成分，因此其制成品存在质量不稳定，或副作用不明确的问题。
(2)药物治疗
药物治疗是通过药物干预，主要是使用改善神经传递的药物、促进和改善 脑血液循环的药物和钙拮抗剂等，如阿米三嗪-萝巴新(都可喜)、吡拉西坦、盐 酸多奈哌齐(安理申)、甲磺酸双氢麦角毒碱片(喜得镇)、尼莫地平等。
药物治疗虽然对老年失智症的改善效果较为明显，但许多药物在使用过程 中(如都可喜会导致轻微消化***紊乱；安理申会导致恶心、腹泻、失眠、呕 吐、肌肉痉挛等)往往有较强的毒副作用；同时安全性差，对于特殊人群都存 在使用禁忌，极大的限制了药物治疗法的使用范围。同时，目前的药物大多为 治疗性药物，往往患者出现明显的失智症状后才开始服用，无法防患于未然。
因此，亟需开发一种高效、适用范围广、副作用小、安全可靠的组合物以 及用于制备改善老年失智的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种含叶酸组合物，该组合物适用范围广、副作用小， 安全可靠，可以有效的预防和改善老年失智症，同时还提供了该组合物在制备 改善老年失智药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供了以下的技术方案：
一种叶酸组合物，包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.4-12份；
维生素B12类化合物 0.4-3份；
维生素B6类化合物 10-30份。
优选地，所述叶酸组合物包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.6-10份；
维生素B12类化合物 0.6-2.5份；
维生素B6类化合物 10-25份。
进一步优选地，所述叶酸组合物包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.8-5份；
维生素B12类化合物 0.8-2份；
维生素B6类化合物 12-25份。
优选地，所述的叶酸类化合物为叶酸、甲酰四氢叶酸及其相应的盐、L-5- 甲基四氢叶酸及其相应的盐、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢 产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质中的一种或几种；进一步优选为叶酸、 甲酰四氢叶酸的盐和L-5-甲基叶酸的盐中的一种或几种；更优选为叶酸。
优选地，所述的维生素B12类化合物为钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺 素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化 合物的物质中的一种或几种；进一优选为钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺 素和羟钴胺素中的一种或几种，更优选为钴胺素。
优选地，所述的维生素B6类化合物为吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆 醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该 类化合物的物质中的一种或几种；进一步优选为吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺的一 种或几种。
优选地，所述的叶酸组合物还包括以下重量份组分中的一种或几种；
脑细胞代谢激活药物 0.1-5份；
脑血循环促进药物 0.02-2份；
钙离子拮抗药物 0.16-5份。
进一步优选地，所述脑细胞代谢激活药物为吡拉西坦、茴拉西坦、盐酸多 奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏、盐酸美金刚、已酮可可碱中的 一种或几种；更进一步优选为吡拉西坦、茴拉西坦、盐酸多奈哌齐、重酒石酸 卡巴拉汀中的一种或几种；最优选为盐酸多奈哌齐。
进一步优选地，所述脑血循环促进药物为双氢麦角碱、麦角溴烟酯、阿米 三嗪萝巴新、银杏叶提取物中的一种或几种；更进一步优选为双氢麦角碱或麦 角溴烟酯；最优选为双氢麦角碱。
进一步优选地，所述钙离子拮抗药物为尼莫地平。
本发明还提供了一种叶酸组合物在制备改善老年失智药物中的应用。
本发明还提供了一种改善老年失智的药物，包括上述叶酸组合物和医药上 可接受的辅料。
优选地，所述的药物为片剂、胶囊剂、口服液、滴丸剂或注射剂的任意一 种。
本发明还提供了上述叶酸组合物制备的改善老年失智的药物，在制备治疗 和预防阿兹海默症、血管性痴呆症和/或混合性痴呆症药物中的应用。
同型半胱氨酸(Hcy)水平与脑室旁白质损伤程度、脑内炎性细胞个数呈正 相关，高水平Hcy可降低细胞内腺苷浓度，促进动脉粥样硬化产生，进而影响 患者认知功能，进展到脑部血管可促进痴呆的发生；高水平Hcy可有效提高β- 淀粉样蛋白的神经毒性，一定程度下抑制DNA对损伤的修复作用，增强人体对 损伤的易感性，从而促进失智的发生。Hcy可激活N-甲基D-天门冬氨酸受体而 对神经***存在直接毒性，促进神经细胞死亡。同时，老年失智患者体内Hcy 水平显著高于健康老年人，表明Hcy的升高与老年失智的发生有关。因此，高 Hcy水平极有可能导致老年失智症的发生。
叶酸和维生素B12都参与甲基化反应，甲基化反应是大脑极为重要的生化反 应，其反应水平依赖于S-腺苷蛋氨酸(SAM)的含量，叶酸参与蛋氨酸生成SAM 的过程，蛋氨酸的合成又需要维生素B12，这一过程在降低体内Hcy浓度中起到 很重要的作用。老年失智患者体内除存在较高Hcy水平外，叶酸和维生素B12水平均降低。给予高Hcy患者叶酸和维生素B12干预治疗后，患者体内Hcy水 平显著下降。因此，叶酸与维生素B12可有效降低Hcy水平，进而有效预防和治 疗老年失智症。
维生素B6以其活性形式磷酸吡哆醛(PLP)作为许多酶的辅酶，除参与神 经递质、糖原、神经鞘磷脂、血红素、类固醇和核酸的代谢外，还参与所有氨 基酸代谢，参与一碳单位、维生素B12与叶酸盐的代谢。维生素B6是半胱氨酸 脱羧酶、胱硫醚-β-合成酶的辅因子，而这些酶参与Hcy到半胱氨酸的转硫化途 径，因此可以促使Hcy水平的降低。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一种叶酸组合物，包括叶酸类化合物、维生素B12类化 合物和维生素B6类化合物，本发明将三种B族维生素类化合物进行组合，可以 充分发挥各原料间的协同增效作用，可有效地预防及改善老年失智症；并意外 的发现，当叶酸与维生素B12的比值为1:1时，叶酸组合物的效果较好。
(2)B族维生素为水溶性，多余的B族维生素不会贮藏于体内，会随水分 代谢而排出体外，安全性高，因此本发明的叶酸组合物，安全可靠、毒副作用 很小，孕妇、肝肾功能不全、心脑血管疾病患者等特殊人群也十分适用，该叶 酸组合物在制备改善老年失智药物中的应用范围极为广泛。
(3)本发明还包括脑细胞代谢激活药物、脑血循环促进药物和/或钙离子拮 抗药物，通过与叶酸类化合物、维生素B6类化合物和维生素B12类化合物进行 组合协同作用，可以有效的治疗和预防阿兹海默症、血管性痴呆症和/或混合性 痴呆症。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本 说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过 另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于 不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局 限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为 了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围 的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中 使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理 解的相同意义。
一种叶酸组合物，包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.4-12份；
维生素B12类化合物 0.4-3份；
维生素B6类化合物 10-30份。
优选地，所述叶酸组合物包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.6-10份；
维生素B12类化合物 0.6-2.5份；
维生素B6类化合物 10-25份。
进一步优选地，所述叶酸组合物包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.8-5份；
维生素B12类化合物 0.8-2份；
维生素B6类化合物 12-25份。
优选地，所述的叶酸类化合物为叶酸、甲酰四氢叶酸及其相应的盐、L-5- 甲基四氢叶酸及其相应的盐、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢 产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质中的一种或几种；；进一步优选为叶 酸、甲酰四氢叶酸的盐和L-5-甲基叶酸的盐中的一种或几种；更优选为叶酸。
优选地，所述的维生素B12类化合物为钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴 胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类 化合物的物质中的一种或几种；进一优选为钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴 胺素和羟钴胺素中的一种或几种；更优选为钴胺素。
优选地，所述的维生素B6类化合物为吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆 醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该 类化合物的物质中的一种或几种；进一步优选为吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺的一 种或几种。
优选地，所述的叶酸组合物还包括以下重量份组分中的一种或几种；
脑细胞代谢激活药物 0.1-5份；
脑血循环促进药物 0.02-2份；
钙离子拮抗药物 0.16-5份。
进一步优选地，所述脑细胞代谢激活药物为吡拉西坦、茴拉西坦、盐酸多 奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏、盐酸美金刚、已酮可可碱中的 一种或几种；更进一步优选为吡拉西坦、茴拉西坦、盐酸多奈哌齐、重酒石酸 卡巴拉汀中的一种或几种；最优选为盐酸多奈哌齐。
进一步优选地，所述脑血循环促进药物为双氢麦角碱、麦角溴烟酯、阿米 三嗪萝巴新、银杏叶提取物中的一种或几种；更进一步优选为双氢麦角碱或麦 角溴烟酯；最优选为双氢麦角碱。
进一步优选地，所述钙离子拮抗药物为尼莫地平。
本发明还提供了一种叶酸组合物在制备改善老年失智药物中的应用。
本发明还提供了一种改善老年失智的药物，包括上述叶酸组合物和医药上 可接受的辅料。
优选地，所述的辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或几种。
进一步优选地，所述的填充剂为淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊 精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种。
进一步优选地，所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、淀粉浆、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和胶化淀粉中的一种或多种。
进一步优选地，所述的崩解剂为干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素 钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
进一步优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微 粉硅胶中的一种或多种。
优选地，所述的药物为片剂、胶囊剂、口服液、滴丸剂或注射剂的任意一 种。
本发明还提供了上述叶酸组合物制备的改善老年失智的药物，在制备治疗 和预防阿兹海默症、血管性痴呆症和/或混合性痴呆症药物中的应用。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的叶酸组合物及其 在制备改善老年失智药物中的应用进行详细描述。
本发明采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得，本发明对此不进行 限定。
实施例1-12和对比例1-6
一种叶酸组合物，包括如下表所示的组分及重量份
表1为实施例1-6和对比例1-3的原料(重量份)组分
表2为实施例7-12和对比例4-6的原料(重量份)组分
实施例1-12为本发明提供的叶酸组合物，具体使用时，可添加医药上可接受 的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等，采用常规技术手段制成为片 剂、胶囊剂、口服液、滴丸剂或注射剂的药物。其中，所述的填充剂为淀粉、 糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和甘露 醇中的一种或几种；所述的粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、淀粉浆、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和胶化淀粉中的一种或多种；所述的 崩解剂为干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代 羟丙基纤维素中的一种或多种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基 硫酸钠和微粉硅胶中的一种或几种。
为了进一步证明本发明的优点，本发明提供实施例1-12，对比例1-6的效果 试验结果，以证明本发明的有益效果。
为了更好地体现本发明的优点，以下给出本发明所提供的叶酸组合物的动 物试验及结果。
改善记忆力功能评价
检测依据：***《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)。
1、叶酸组合物对阿兹海默症的预防效果
1.1实验动物
选择C57雄性小白鼠，6-8周龄，体重20-24g。动物室温度：22-25℃，相 对湿度：55-70％。
1.2AD小鼠造模(D-半乳糖)
将C57小白鼠，按体重随机分为模型组和对照组，其中，阴性对照组10只；
模型组：腹腔注射D-半乳糖15mg/ml0.2ml连续90天；
阴性对照组：腹腔注射0.9％生理盐水0.2ml连续90天。
1.3分组
将模型组小鼠按照体重随机分成18组，每组10只，同时设置模型对照组 和阴性对照组。
按照实施例1-12和对比例1-6的配方分别称取原料，并将上述原料粉碎， 过60目筛，混合均匀制成粉剂；各取0.419g实施例1-12和对比例1-6制备的粉 剂，分别加纯水至100ml，配成4.19mg/ml溶液，灌胃体积为0.2ml/10g体重， 每天灌胃1次，模型对照组和阴性对照组给予等体积的纯水，连续30d。
1.4大鼠记忆能力评分
(1)跳台实验
将动物放入反应箱内适应3min，然后通以36伏交流电，动物的正常反应 是跳回到绝缘平台上，多数小鼠可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击又迅速 跳回平台，训练一次后，将小鼠放在反应箱内的平台上，记录5min内每只小鼠 受到电击的次数(错误次数)，作为学***台的潜伏期和错误次数。
表3叶酸组合物预防性给药对模型大鼠潜伏期的影响
注：与阴性对照组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表3可知，与阴性对照组相比，模型对照组的潜伏期明显缩短，错误次 数明显减少，具有显著性差异(P<0.05)，表明模型组造模成功，且实施例1-12 组小鼠的潜伏期相对与模型组均具有显著性差异，表明该跳台实验的结果为阳 性。
对比实施例1-6和对比例1-3发现，实施例2和实施例6组叶酸组合物小鼠 的潜伏期具有极显著差异(P<0.01)，表明当叶酸和维生素B12的比值为1:1时， 叶酸组合物的效果较好，优于仅由叶酸、维生素B12和维生素B6两种或三种原 料组成的药物，其中实施例6的叶酸组合物的效果最佳；对比实施例6-12可以 发现，实施例7和8组叶酸组合物的效果最佳。
(2)避暗实验
动物选择、试验分组、给受试物的剂量、途径、时间均同跳台试验,连续给 样30d后开始进行避暗训练。实验时将小鼠面部背向洞口放入明室，同时启动 计时器，动物穿过洞口进入暗室受到电击，计时器停止，取出小鼠，记录每鼠 从放入明室至进入暗室内遭电击所需的时间，即潜伏期。24h后同一时间，进行 重复测验，记录每鼠进入暗室的潜伏期、5min内的错误次数。
表4叶酸组合物预防性给药对模型大鼠潜伏期的影响
注：与阴性对照组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表4可知，与阴性对照组相比，模型对照组的潜伏期明显延长，具有显 著性差异(P<0.05)，表明模型组造模成功，且实施例1-12组小鼠的潜伏期相对 与模型组均具有显著性差异，表明该避暗实验的结果为阳性。
对比实施例1-6和对比例1-3发现，实施例2和实施例6组叶酸组合物小鼠 的潜伏期具有极显著差异(P<0.01)，表明当叶酸和维生素B12的比值为1:1时， 叶酸组合物的效果较好，优于仅由叶酸、维生素B12和维生素B6两种或三种原 料组成的药物，实施例6的叶酸组合物的效果最佳；对比实施例6-12可以发现， 实施例7和8组叶酸组合物的效果最佳。
(3)水迷宫实验
动物选择、试验分组、给受试物的剂量、途径、时间均同跳台试验。给受 试物30d开始进行水迷宫试验，水迷宫采用Morris水迷宫进行实验。
A定向航行测试
水迷宫训练持续5d，将大鼠面朝桶壁缓慢从相对象限放入，记录其从入水 到找到平台的时间，为逃避潜伏期。如果大鼠1min中内未找到平台，须人为引 导其至平台，停留5s-15s，逃避潜伏期记录为60s。如果大鼠1min中内找到平 台，***自动记录其逃避潜伏期。
表5叶酸组合物对模型大鼠逃避潜伏期的影响
注：与阴性对照组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表5可知，与阴性对照组相比，模型对照组的逃避潜伏期明显缩短，具 有显著性差异(P<0.05)，表明模型组造模成功。且实施例1-12组小鼠的逃避潜 伏期相对与模型组均具有显著性差异。
B空间探索测试
定向航行测试24h后撤去平台，大鼠放入目标象限的相对象限，进行空间 探索测定。***记录其60s内进入平台象限的时间的百分比、进入平台象限的次 数。
表6叶酸组合物对模型大鼠空间探索的影响
组别 目标象限游泳百分比/ 穿越平台次数/次 游泳累计距离/cm
阴性对照组 28.13±4.62 10.11±3.26 40385±3697
模型对照组 22.17±5.54# 6.11±1.45# 53283±9002
实施例1 25.40±3.16* 7.80±2.49* 41229±6974
实施例2 26.02±5.65* 7.20±4.39* 40710±4540
实施例3 24.09±6.57* 8.50±3.47* 42089±5891
实施例4 25.59±7.91* 8.44±5.13* 44955±1025
实施例5 23.99±4.71* 6.80±2.90* 43797±6181
实施例6 26.38±4.01* 9.50±5.48* 40555±4130
实施例7 28.28±3.51* 10.01±3.45* 40355±2590
实施例8 28.06±5.26* 10.20±2.85* 40415±3130
实施例9 26.98±4.31* 9.69±5.16* 40500±4535
实施例10 26.75±3.28* 9.59±4.18* 40518±2508
实施例11 27.08±3.22* 9.63±2.86* 40541±3314
实施例12 26.88±3.22* 9.50±5.31* 40559±4129
对比例1 22.99±5.57 5.70±2.31 47434±1045
对比例2 23.47±4.23 6.35±4.35 48434±1045
对比例3 23.11±2.93 8.80±2.94 45919±8366
对比例4 26.72±5.61* 7.28±4.38* 40678±1540
对比例5 25.59±7.91* 8.34±5.18* 44751±2028
对比例6 24.69±4.58* 8.29±6.53* 44622±3126
注：与阴性对照组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表6可知，与阴性对照组相比，模型对照组的目标象限的游泳百分比、 和穿越平台象限的次数，具有显著性差异(P<0.05)，表明模型组造模成功，且 实施例1-12组小鼠的穿越平台次数相对与模型组均具有显著性差异。
由表3-6可知，实施例1-12组的叶酸组合物辅助改善阿兹海默症动物实验 结果为阳性。表明，本发明的叶酸组合物可以辅助改善阿兹海默症。其中，当 叶酸和维生素B12的比值为1:1时，叶酸组合物的效果较好，优于仅由叶酸、维 生素B12和维生素B6其中两种或三种原料组成的药物，同时，本发明通过与治 疗阿兹海默症的现有药物结合使用，可以有效改善并治疗阿兹海默症。
2、叶酸组合物对血管性痴呆的预防效果
2.1动物实验
动物选取SPF级SD大鼠，全雄性，体重180±20g。
2.2分组
SD大鼠按体重分层后随机分为假手术组、模型对照组、对比例1-6组、实 施例1、2、6、7、9和11组，每组20只。按照对比例1-6组、实施例1、2、6、 7、9和11组的配方分别称取原料，并将上述原料粉碎，过60目筛，混合均匀 制成粉剂，采用灌胃给药的方式预防性给药，剂量为1.318mg/kg体重，用生理 盐水稀释，给药体积10mL/kg，假手术组和模型对照组给予等体积的生理盐水， 连续预防性给药30天。
2.3VD造模(2-VO法)
预防给药30天后1h，所有大鼠以9％水合氯醛(30mg/100g，ip)麻醉后， 将大鼠仰卧位固定于鼠台，颈部皮肤剪毛备皮，碘伏酒精常规消毒，切口位于 颈正中线左侧旁开0.5cm处，长约1cm，钝性分离皮下组织后，于切口正下方 的斜方肌与气管夹角处可见颈总动脉搏动，剥离迷走神经后分离出颈总动脉， 在近心端与远心端处分别以4号手术缝合线进行双重结扎。术中动作轻柔，避 免钳夹和过分牵拉迷走神经，注意无菌原则，行间断缝合，术毕，对伤口用碘 伏消毒。一周后对右侧进行相同手术。
2.4大鼠记忆能力评分
造模完成后，存活大鼠先进行学习记忆功能测试，完成跳台、避暗和Morris 水迷宫检测，考察叶酸组合物的预防效果。
(1)跳台实验
将动物放入反应箱内适应3min，然后通以36伏交流电，动物的正常反应是 跳回到绝缘平台上，多数小鼠可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击又迅速跳 回平台，训练一次后，将小鼠放在反应箱内的平台上，记录5min内每只小鼠受 到电击的次数(错误次数)，作为学***台的潜伏期和错误次数。
表7叶酸组合物预防性给药对模型大鼠潜伏期的影响
组别 潜伏期/s 错误次数/训练 错误次数/测试
假手术组 85.8±34.7 1.3±0.15 0.4±0.19
模型对照组 168.7±21.2# 2.8±0.32 1.5±0.26#
实施例1 102.6±13.7* 1.5±0.25 0.6±0.21
实施例2 99.1±25.6* 1.6±0.38 0.7±0.24
实施例6 94.7±21.7* 1.4±0.15 0.5±0.28*
实施例7 95.2±24.5* 1.4±0.35 0.5±0.19*
实施例9 86.2±14.9** 1.3±0.28 0.4±0.31*
实施例11 87.8±28.5** 1.3±0.19 0.4±0.14*
对比例1 165.9±31.4 2.5±0.31 1.3±0.18
对比例2 158.6±21.0 2.4±0.34 1.2±0.26
对比例3 162.2±12.4 2.3±0.48 1.1±0.19
对比例4 99.1±25.5* 1.5±0.24 0.6±0.25
对比例5 93.8±31.5* 1.5±0.33 0.6±0.34
对比例6 92.6±30.6* 1.4±0.26 0.5±0.28*
注：与假手术组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表7可知，与阴性对照组相比，模型对照组的潜伏期明显缩短，具有显 著性差异(P<0.05)，表明模型组造模成功，且实施例1、2、6、7、9和11组小 鼠的潜伏期相对与模型组均具有显著性差异(P<0.05)，表明该跳台实验的结果 为阳性，其中实施例9和11具有极显著性差异(P<0.01)。
(2)避暗实验
动物选择、试验分组、给受试物的剂量、途径、时间均同跳台试验，连续 给样30d后开始进行避暗训练。实验时将小鼠面部背向洞口放入明室，同时启 动计时器，动物穿过洞口进入暗室受到电击，计时器停止，取出小鼠，记录每 鼠从放入明室至进入暗室内遭电击所需的时间，即潜伏期。24h后同一时间，进 行重复测验，记录每鼠进入暗室的潜伏期、5min内的错误次数。潜伏期越长， 反映动物记忆越好，错误次数越少，学习能力越强
表8叶酸组合物预防性给药对模型大鼠潜伏期的影响
组别 潜伏期/s 错误次数/测试
假手术组 60.1±16.2 0.7±0.11
模型对照组 17.8±12.5# 1.7±0.12
实施例1 49.9±14.5* 0.9±0.16
实施例2 50.2±13.9* 0.9±0.20
实施例6 54.9±11.3* 0.8±0.16
实施例7 55.0±12.9* 0.8±0.15
实施例9 60.0±11.9** 0.7±0.21
实施例11 59.5±13.6** 0.7±0.18
对比例1 30.9±21.3 1.1±0.18
对比例2 33.5±11.3 1.2±0.26
对比例3 27.2±16.8 1.1±0.15
对比例4 40.9±14.4* 0.8±0.15
对比例5 44.9±13.9* 0.7±0.16
对比例6 42.5±13.6* 0.7±0.12
注：与假手术组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表8可知，与阴性对照组相比，模型对照组的潜伏期具有显著性差异 (P<0.05)，表明模型组造模成功，且实施例1、2、6、7、9和11组小鼠的潜伏 期相对与模型组均具有显著性差异(P<0.05)，表明该避暗实验的结果为阳性， 其中实施例9和11组小鼠的潜伏期具有极显著性差异(P<0.01)。
(3)水迷宫实验
动物选择、试验分组、给受试物的剂量、途径、时间均同跳台试验。给受 试物30d开始进行水迷宫试验，水迷宫采用Morris水迷宫进行实验。
A定向航行测试
水迷宫训练持续5d，将大鼠面朝桶壁缓慢从相对象限放入，记录其从入水 到找到平台的时间，为逃避潜伏期。如果大鼠1min中内未找到平台，须人为引 导其至平台，停留5s-15s，逃避潜伏期记录为60s。如果大鼠1min中内找到平 台，***自动记录其逃避潜伏期。
表9叶酸组合物预防性给药对模型大鼠逃避潜伏期的影响
注：与假手术组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表9可知，与阴性对照组相比，模型对照组的逃避潜伏期具有显著性差 异(P<0.05)，表明模型组造模成功，且实施例1、2、6、7、9和11组小鼠的逃 避潜伏期相对与模型组均具有显著性差异(P<0.05)，其中，实施例9和11组具 有极显著性差异(P<0.01)。
B空间探索测试
定向航行测试24h后撤去平台，大鼠放入目标象限的相对象限，进行空间 探索测定。***记录其60s内进入平台象限的时间的百分比、进入平台象限的次 数。
表10叶酸组合物预防性给药对模型大鼠空间探索的影响
注：与假手术组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表10可知，与阴性对照组相比，模型对照组的穿越平台次数具有显著性 差异(P<0.05)，表明模型组造模成功，且实施例1、2、6、7、9和11组小鼠的 穿越平台次数相对与模型组均具有显著性差异(P<0.05)，其中，实施例9和11 组具有极显著性差异(P<0.01)。
由表7-10可知，实施例1、2、6、7、9和11组叶酸组合物辅助改善血管性 痴呆的动物实验结果为阳性。表明，本发明的叶酸组合物可以辅助改善血管性 痴呆，同时，本发明的叶酸组合物与改善血管性痴呆的现有药物配合使用，可 预防血管性痴呆。
3、叶酸组合物对血管性痴呆的治疗效果
VD造模完成，采用对比例1-6组、实施例1、2、6、7、9和11组的粉剂， 治疗性灌胃给药，剂量为3.474mg/kg体重，用生理盐水稀释，给药体积10mL/kg， 假手术组和模型对照组给予等体积的生理盐水，连续治疗性给药15天。进行 Morris水迷宫学习记忆功能检测。具体测试方法如下：
(1)水迷宫实验
A 定向航行测试
水迷宫训练持续5d，将大鼠面朝桶壁缓慢从相对象限放入，记录其从入水 到找到平台的时间，为逃避潜伏期。如果大鼠1min中内未找到平台，须人为引 导其至平台，停留5s-15s，逃避潜伏期记录为60s。如果大鼠1min中内找到平 台，***自动记录其逃避潜伏期。
表11叶酸组合物治疗性给药对模型大鼠逃避潜伏期的影响
注：与假手术组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01.
由表11可知，与阴性对照组相比，模型对照组的逃避潜伏期具有显著性差 异(P<0.05)，表明模型组造模成功，且实施例1、2、6、7、9和11组小鼠的逃 避潜伏期相对与模型组均具有显著性差异(P<0.05)，其中，实施例6、7、9和 11组具有极显著性差异(P<0.01)。
B空间探索测试
定向航行测试24h后撤去平台，大鼠放入目标象限的相对象限，进行空间 探索测定。***记录其60s内进入平台象限的时间的百分比、进入平台象限的次 数。
表12叶酸组合物治疗性给药对模型大鼠空间探索的影响
组别 目标象限游泳百分比/ 穿越平台次数/次 游泳累计距离/cm
假手术组 22.16±3.03 12.00±7.54 40905±1813
模型对照组 13.91±5.76 8.67±3.08# 57004±4345
实施例1 17.29±4.17 9.91±1.51* 43016±3561
实施例2 16.84±3.53 10.11±6.47* 42876±2481
实施例6 19.92±6.87* 11.29±2.46** 42272±6401
实施例7 20.18±5.19* 11.17±4.13** 41156±3296
实施例9 22.20±5.87* 11.78±2.96** 40956±5119
实施例11 21.97±3.94* 12.01±3.57** 40911±3002
对比例1 14.90±5.45 9.83±6.95 51065±5817
对比例2 15.67±7.48 8.90±0.55 48245±4827
对比例3 14.75±4.73 9.50±2.38 50219±10291
对比例4 16.82±4.17 9.89±1.66* 42819±2519
对比例5 17.52±6.97 10.00±2.57* 42672±5451
对比例6 18.18±4.16 10.16±3.59* 42272±2316
注：与假手术组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表12可知，与阴性对照组相比，模型对照组的穿越平台次数具有显著性 差异(P<0.05)，表明模型组造模成功，且实施例1、2、6、7、9和11组小鼠的 穿越平台次数相对与模型组均具有显著性差异(P<0.05)，其中，实施例6、7、 9和11组具有极显著性差异(P<0.01)。
由表11-12可知，实施例1、2、6、7、9和11组叶酸组合物治疗性给药可 以有效改善血管性痴呆。
4病理形态学检测
每次行为学检测后，将动物采用9％水合氯醛过量麻醉后，经心腔先用0.9％ 的生理盐水20mL快速灌注，开颅取脑，切取含海马大脑组织于10％甲醛溶液 中密闭固定，并进行病理评分。具体病理形态评分标准见表13-表18。
表13.锥体细胞排列及细胞层厚度评分标准
表14.锥体细胞数量评分标准
表15.锥体细胞变性评分标准
表16.锥体细胞坏死评分标准
表17.胶质细胞增生评分标准
注：每个样本，每张选取3个区域进行计数，每项评分指标均取其平均数进行 评分。
表18叶酸组合物预防性给药对海马组织病理形态积分的影响
注：与假手术组相比，△P<0.05；与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表18可知：与假手术组相比，模型对照组锥体细胞排列及细胞层厚度、 锥体细胞数量、锥体细胞变性、锥体细胞坏死、胶质细胞增生病理评分均升高， 具有显著性差异(P<0.05)，说明模型组椎体细胞排列紊乱、椎体细胞数量有所 减少、椎体细胞变性增多、椎体细胞坏死增多、胶质细胞增生，提示造模成功。
与模型对照组相比，本试验实施例6-12的锥体细胞排列及细胞层厚度，具 有极显著性差异(P<0.01)。通过大鼠海马组织病理形态积分分析可以看出，本 发明的叶酸组物均对VD模型大鼠海马组织病理形态有改善作用，其中，当叶 酸和维生素B12的比值为1:1时，叶酸组合物的效果较好，优于仅由叶酸、维生 素B12和维生素B6两种或三种原料组成的药物。
表19叶酸组合物治疗性给药对海马组织病理形态积分的影响
注：与假手术组相比，△P<0.05；与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。
由表19可知，与假手术组相比，模型对照组锥体细胞排列及细胞层厚度、 锥体细胞数量、锥体细胞变性、锥体细胞坏死、胶质细胞增生评分升高，具有 显著性差异(P<0.05)，说明模型组椎体细胞排列紊乱，提示造模成功。
与模型对照组相比，本试验实施例1、2、6、7、9和12的锥体细胞排列及 细胞层厚度，具有极显著性差异(P<0.01)。通过大鼠海马组织病理形态积分分 析可以看出，本发明的叶酸组物对VD模型大鼠海马组织病理形态有治疗作用， 其中，当叶酸和维生素B12的比值为1:1时，叶酸组合物的治疗效果较好，优于 仅由叶酸、维生素B12和维生素B6两种或三种原料组成的药物。
为了更好地体现本发明的优点，以下给出本发明所提供的含叶酸组合物的 临床试验及结果。
选择60-85岁的老年失智患者350例，其中阿兹海默症175例，血管性痴呆88 例，混合性痴呆87例，患者均签署进入研究知情同意书。
采用单盲随机分配原则随机将患者分为7组(每组50人)。其中每组均有男 性患者25人、女性患者25人。7组患者就其一般资料(性别、年龄、痴呆类型、 病情严重程度、病史长短)进行统计学分析比较，P＞0.05，无显著差异，具有 可比性。
5.治疗方法
按照对比例4-6、实施例6、7、9和11的配方称取原料，粉碎过60目筛后，与 1％的磷酸钙混合，制成片剂(5mg/片)。
对照组给以对比例4-6制备的片剂进行治疗，口服。用量每次5mg/次(1片)， 1次/日，睡前服用，连续治疗1月，视为一个疗程。
观察组给以实施例6、7、9和11制备的片剂进行治疗，口服。用量每次5mg/ 次(1片)，1次/日，睡前服用，连续治疗1月，视为一个疗程。两组均连续治疗 3个疗程，3个疗程后进行疗效判定。
6.疗效判定
(1)用简易智能状态量表(MMSE)评估患者的认知功能损害严重程度。
MMSE积分≥21分，为轻度；
MMSE积分介于10-20分为中度；
MMSE积分≤9分为重度。
以MMSE积分均值的变化来表示智能的改善，即比较治疗组与对照组在均 值上的改善是否有显著性差异，采用尼莫地平法疗效判定标准：
疗效指数(尼莫地平法)＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％
其中：
临床治愈：单独症状或体征消失或基本消失，积分减少≥95％；
显效：单独症状或体征明显改善，积分减少≥70％；
有效：单独症状或体征有好转，积分减少≥30％；
无效：单独症状或体征无明显改善，积分减少不足30％。
对照组和观察组的全部患者按照所述治疗方法，治疗3个疗程，按上述标准 进行治疗前后的对照比较，以判定疗效，结果如表1所示。
表20两组患者疗效对比(MMSE)
组别 例数 显效 有效 无效 总有效率/％
实施例6 50 32 12 6 88
实施例7 50 36 13 1 98
实施例9 50 37 12 1 98
实施例11 50 36 12 2 96
对比例4 50 25 8 17 66
对比例5 50 23 11 16 68
对比例6 50 21 15 14 72
(2)用日常生活能力量表(ADL)评估患者的日常生活能力恢复程度。
ADL积分为100分表示日常生活活动能力良好，不需要依赖他人。
ADL积分＞60分评定为良，表示有轻度功能障碍，但日常基本生活基本自 理。
ADL积分为60-41分表示有中度功能障碍，日常生活明显需要依赖他人。
ADL积分＜20分为完全残疾，日常生活完全依赖他人。
以ADL积分均值的变化来表示生活能力的改善，即比较治疗组与对照组在 均值上的改善是否有显著性差异。
采用尼莫地平法疗效判定标准：
疗效指数(尼莫地平法)＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％
其中：
临床治愈：单独症状或体征消失或基本消失，积分减少≥95％；
显效：单独症状或体征明显改善，积分减少≥70％；
有效：单独症状或体征有好转，积分减少≥30％；
无效：单独症状或体征无明显改善，积分减少不足30％。
对照组和观察组的全部患者按照所述治疗方法，治疗3个疗程，按上述标准 进行治疗前后的对照比较，以判定疗效，结果如表21所示。
表21两组患者疗效对比(ADL)
综上所述，本发明制备的改善老年失智的药物，可以明显治疗和预防阿兹 海默症、血管性痴呆症和/或混合性痴呆症。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并 非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应 包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种叶酸组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.4-12份；
维生素B12类化合物 0.4-3份；
维生素B6类化合物 10-30份。
2.根据权利要1所述的叶酸组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.6-10份；
维生素B12类化合物 0.6-2.5份；
维生素B6类化合物 10-25份。
3.根据权利要2所述的叶酸组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
叶酸类化合物 0.8-5份；
维生素B12类化合物 0.8-2份；
维生素B6类化合物 12-25份。
4.根据权利要1-3任意一项所述的叶酸组合物，其特征在于，所述的叶酸类化合物为叶酸、甲酰四氢叶酸及其相应的盐、L-5-甲基四氢叶酸及其相应的盐、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质中的一种或几种；
所述的维生素B12类化合物为钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质中的一种或几种；
所述的维生素B6类化合物为吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的叶酸组合物，其特征在于，还包括以下重量份组分中的一种或几种；
脑细胞代谢激活药物 0.1-5份；
脑血循环促进药物 0.02-2份；
钙离子拮抗药物 0.16-5份。
6.根据权利要求5所述的叶酸组合物，其特征在于，所述脑细胞代谢激活药物为吡拉西坦、茴拉西坦、盐酸多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏、盐酸美金刚、已酮可可碱中的一种或几种；
所述脑血循环促进药物为双氢麦角碱、麦角溴烟酯、阿米三嗪萝巴新、银杏叶提取物中的一种或几种；
所述钙离子拮抗药物为尼莫地平。
7.根据权利要求1、2、3、5和6任一项所述的叶酸组合物在制备改善老年失智的药物中的应用。
8.一种改善老年失智的药物，包括权利要求1-6任一项所述的叶酸组合物和医药上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述的药物为片剂、胶囊剂、口服液、滴丸剂或注射剂的任一种。
10.一种根据权利要求8或9所述的改善老年失智的药物，在制备治疗和预防阿兹海默症、血管性痴呆症和/或混合性痴呆症药物中的应用。
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