DE102006015704B4

DE102006015704B4 - Neue 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole als Zwischenprodukte zur Synthese von Agrochemikalien und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE102006015704B4
Application number: DE102006015704.4A
Authority: DE
Inventors: Dr. Radics Ute; Prof. Dr. Niclas Hans-Joachim; Dr. Schuster Carola
Original assignee: SKW Stickstoffwerke Piesteritz GmbH
Current assignee: SKW Stickstoffwerke Piesteritz GmbH
Priority date: 2006-04-04
Filing date: 2006-04-04
Publication date: 2018-07-19
Anticipated expiration: 2026-04-05
Also published as: DE102006015704A1

Abstract

1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole, dadurch gekennzeichnet,dass A für N oder CRund R, Rund Runabhängig voneinander für H, C-C-Alkyl oder C-C-Cycloalkyl, Halogen, C-C-Alkylsulfonyl, C-C-Alkoxy, C-C-Acyl, Cyano, Nitro, Carboxyl oder C-C-Carboxyalkyl steht.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole als Zwischenprodukte zur Synthese von Wirkstoffen, insbesondere von Agrochemikalien sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
1-Hydroxymethyl-pyrazole und 1-Hydroxymethyl-1,2,4-triazole werden als Intermediate für die Herstellung von Herbiziden ( CN 1327984 A ), Wachstumsregulatoren ( CA 1257263 A2 ), Fungiziden ( DE 3535456 A1 ), Insektiziden ( DE 3438919 A1 ), Anti-Tumor-Mitteln ( EP 373891 A2 ) oder Nitrifikationsinhibitoren ( DE-OS 102 24 823 A1 , DE-OS 103 43 277 ) verwendet.
Meist wird als Herstellungsmethode für diese Methanole die gut bekannte Umsetzung der Azole mit Formaldehyd genutzt ( EP 0 467 707 A1 , DE-OS 34 38 919 A1 ).
Die 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I) dagegen sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Dabei sollten sie sich aufgrund ihrer Struktur sehr gut für verschiedenartige Funktionalisierungen eignen. Einerseits bilden die beiden OH-Gruppen ideale Angriffspunkte für eine gezielte Veränderung der Eigenschaften der Synthesebausteine durch elektrophile Reaktionen. Andererseits können auch durch Kondensationsreaktionen neue Strukturelemente eingebracht werden.
Auf diese Weise sollte das Verhältnis von hydrophilen und lipophilen Zentren im Endprodukt gezielt eingestellt werden können und damit die Beeinflussung der biologischen Aktivität durch unterschiedliche Derivatisierungen möglich sein.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole als Zwischenprodukte zur Synthese von Wirkstoffen bereitzustellen. Gleichzeitig sollten diese Zwischenprodukte durch eine unkomplizierte, ökonomisch sinnvolle Synthese in hohen Ausbeuten herstellbar sein.
Die Aufgabe wurde gelöst, in dem die neuen 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole durch einfache Umsetzung von Azolen mit Glyoxal hergestellt werden. Dabei führt die Reaktion unabhängig von den eingesetzten Molverhältnissen der Ausgangsstoffe ausschließlich zu den 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diolen, was nicht vorhersehbar war. Auch beim Einsatz von nur einem Äquivalent Azol werden beide Carbonylfunktionen zum Halbaminal umgewandelt, so dass eine aufwendige Trennung von Produktgemischen nicht notwendig ist.
Die Zwischenprodukte können in der Regel als Rohprodukte in weitere Synthesen eingesetzt werden.
Die 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole sind leicht kristallisierende, hochschmelzende Verbindungen. Im Gegensatz zu den Azolen, die teilweise leicht flüchtig sind, wie beispielsweise 3-Methyl- und 3,4-Dimethyl-pyrazol, handeltet es sich bei den 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diolen um schwerflüchtige, stabile Derivate, die man auch in technischen Prozessen gut handhaben kann.
Die 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole sind bereits selbst biologisch aktiv. Sie zeigen sehr gute nitrifikationshemmende Eigenschaften. Durch die Addition von Glyoxal am N1 der Azole wird deren inhibierende Wirksamkeit nicht beeinträchtigt. Teilweise ist sie sogar stärker als man von dem Azol-Anteil in den 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diolen (I) her erwarten würde.
Mit dieser zusätzlichen Eigenschaft sind 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole besonders interessant als Zwischenprodukte zur Herstellung von Agrochemikalien.
Die erfindungsgemäßen 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole entsprechen der allgemeinen Formel (I)
wobei A für N oder CR³
und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander für H, C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, Halogen, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Acyl, Cyano, Nitro, Carboxyl oder C₁-C₅-Carboxyalkyl steht.
Weitere vorteilhafte und/oder bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Vorzugsweise stellen A = CR³, R¹ und R³ einen Methylrest oder R¹ Methyl und R³ = H oder Cl dar und außerdem ist unabhängig davon bei einer weiteren Ausführungsform R² vorzugsweise H.
Der Begriff »Alkyl« bezieht sich hier, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen anderen Gruppen, insbesondere (sofern nicht anders definiert) auf eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, oder tert-Butyl-Gruppe. Im Folgenden wird zwar zur Vermeidung unnötiger Redundanz und der Einfachheit halber nur der Begriff »Alkyl-Gruppe« oder »Cycloalkyl-Gruppe« etc. verwendet, jedoch sollen jeweils die entsprechenden ungesättigten Gruppen umfasst sein. Dem Fachmann ist klar, dass cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen müssen. Die Alkylgruppen mit der entsprechenden Kohlenstoffanzahl können geradkettig oder verzweigt und einfach oder mehrfach ungesättigt sein.
Der Begriff »Cycloalkyl« bezieht sich auf eine gesättigte cyclische, ggf. verzweigte Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-Gruppe.
Der Begriff »Halogen« umfasst stets Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole sowie Zusammensetzungen, die diese 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole enthalten.
Die neuen 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I) (wobei A, R¹, R²und R³ die oben genannte Bedeutung besitzen) werden durch Umsetzung von Azol II (wobei wobei A, R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung besitzen) und Glyoxal im bevorzugten Molverhältnis von 2,0 bis 2,2 : 1,0 bis 1,5 mol in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole (wie z. B. Methanol oder Ethanol) oder der Halogen kohlenwasserstoffe (wie z. B. Chloroform oder Methylenchlorid) bei Temperaturen von 10 bis 200 °C, vorzugsweise bei 10 bis 50 °C, gemäß der allgemeinen Gleichung (1) hergestellt.
Die neuen 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I) (wobei A, R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung besitzen) können auch erhalten werden, wenn man Azole II (wobei A, R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung besitzen) mit dem Dihydrat von trimerem Glyoxal (III) im bevorzugten Molverhältnis von 6,0 bis 6,6 : 1,0 bis 1,1 in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole (wie z. B. Methanol oder Ethanol) oder der Ether (wie z. B. Dioxan) bei Temperaturen von 10 bis 200 °C, vorzugsweise bei 60 bis 150 °C, gemäß der allgemeinen Gleichung (2) umsetzt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung ohne Beschränkung näher veranschaulichen.
Beispiele
1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I)
Variante A:
Allgemeine Synthesevorschrift:

Zu einer Mischung aus 0,5 mol Azol II und 50 ml Wasser werden 0,275 mol Glyoxal in 200 ml Wasser getropft. Man rührt bei Raumtemperatur nach, lässt über Nacht stehen und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und gegebenenfalls umkristallisiert.

Variante B:
Allgemeine Synthesevorschrift:

Analog Variante A, jedoch werden 0,275 mol 40 %ige Glyoxal-Lösung zugetropft.

Variante C:
Allgemeine Synthesevorschrift:

Analog Variante A, jedoch wird das Azol in 50 ml Methanol vorgelegt.

Variante D:
Eine Mischung aus 0,02 mol Verbindung III und 0,12 mol Azol II in 100 ml Dioxan wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, saugt das Reaktionsprodukt ab und wäscht es mit Dioxan.

Die in Tabelle 1 aufgeführten Substanzen wurden nach obigen Synthesevarianten erhalten. Die Strukturen wurden durch IR-, NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse gesichert. Tabelle 1: 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I)

Nr.	R¹	A	R³	Ausb. (%)	Fp (°C)	Variante	¹³C-NMR (DMSO) δ [ppm]
1	CH₃	CH	H	95 (82)	Z. 169 (H₂O)	A (D)	11,1; 11,4; 14,2; 14,4 (CH₃) 80,7; 81,0; 83,6; 84,0 (CH) 104,4; 105,8; 106,0; 106,9; 129,7; 130,7; 131,2; 131,7;139,4; 139,5; 147,7; 147,8
2	CH₃	CCH₃	H	92	Z. 158	C	8,2; 8,6; 11,4; 11,5;(CH₃) 80,1; 82,9; 83,1; 83,3 (CH) 112,2; 112,6; 112,8; 127,2; 128,0; 128,4; 135,6;138,6; 145,7; 145,9; 146,1
3	CH₃	CCI	H	98	Z. 173	C	8,2; 8,4; 10,7; 10,8;(CH₃) 80,9; 83,5; 83,6; 84,1 (CH) 107,0; 107,4; 126,8; 127,8; 128,1; 135,3;135,8; 136,5; 144,2; 144,3; 144,4
4	H	N	H	91	144-146 (H₂O)	B	81,4; 81,5; 82,1; 82,6 (CH); 143,4; 144,2; 144,3; 151,3; 151,6; 151,7

Ermittlung der nitrifikationshemmenden Wirkung
Die Prüfung der erfindungsgemäßen 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole erfolgte in den in Tabelle 2 ausgewiesenen Konzentrationen. Dabei wurde die nitrifikationshemmende Wirkung in der Weise ermittelt, dass 100 g lufttrockener Boden auf 50 % der maximalen Wasserkapazität eingestellt wurden. Hierzu wurden jeweils 10 mg Harnstoff-N und die ausgewiesene Wirkstoffmenge unter möglichst homogener Verteilung zugesetzt. Danach werden die so präparierten Gefäße unter standardisierten Bedingungen bei 20 °C im dunklen Klimaraum aufbewahrt. Aus der zeitabhängigen Bestimmung des Umsatzes von Ammonium-N zu Nitratstickstoff im Vergleich zur Variante ohne Inhibitor wird die prozentuale Hemmung zum Tag X ermittelt. Der nachfolgend verwendete K-Wert verkörpert einen von den biologischen Schwankungen der Bodenaktivität unabhängigen Wert, da er auf die Wirkung eines Standards, in diesem Fall 3-Methylpyrazol mit einer Inhibitorkonzentration von 0,2 % N-bezogen, durch Quotientenbildung relativiert wird. Der Ermittlung des K-Wertes ist die Berechnung des t₅₀-Wertes vorangestellt. Dieser Wert drückt den Zeitpunkt in Tagen aus, an dem die Nitrifikationshemmung für eine einzelne Substanz auf 50 % zurückgegangen ist. Daraus leitet sich der K-Wert wie folgt ab: $K = t_{50} - Wert der Testsubstanz / t_{50} - Wert der Standard$
Tabelle 2: Nitrifikationshemmende Wirkung ausgewählter Verbindungen

Nr. der Verbindung Wirkstoffkonzentration ppm K-Wert

1 0,2 0,9

0,5 1,1

2 0,2 1,1

0,5 1,2

3 0,2 1,2

0,5 1,2

4 0,5 0,92
K-Werte um den Faktor 1 entsprechen dabei der Wirkung der Standardsubstanz. Unter diesem Aspekt kann Tabelle 2 entnommen werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen über eine ausgezeichnete nitrifikationshemmende Wirkung verfügen.

Claims

1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole, dadurch gekennzeichnet,

dass A für N oder CR³ und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander für H, C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, Halogen, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Acyl, Cyano, Nitro, Carboxyl oder C₁-C₅-Carboxyalkyl steht.

1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A CR³ ist und R¹ und R³ einen Methylrest darstellen und R² H ist.

1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A = CR³ ist, R¹ einen Methylrest darstellt und R³ für Chlor oder H steht und R² H ist.

1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A N darstellt und R¹ und R² H sind.

Verfahren zur Herstellung der 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I) nach den Ansprüchen 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass man Azol (II), wobei A, R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Glyoxal gemäß Gleichung (1) reagieren lässt:

Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen von 10 bis 200 °C mit einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole (wie Methanol oder Ethanol) und der Halogenwasserstoffe (wie Chloroform oder Methylenchlorid) und Wasser und mit einem Molverhältnis von Azol (II) zu Glyoxal von 1,0 : 1,0 bis 2,2 : 1,0 durchführt.

Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 10 bis 50 °C durchführt.

Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen von 20 °C bis 50 °C in Wasser als Lösungsmittel und mit einem Molverhältnis von Azol (II) zu Glyoxal von 1 : 1 bis 2,2 : 1,0 durchführt.

Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Lösungsvermittler aus der Gruppe der Alkohole zusetzt.

Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Glyoxal-Quelle Glyoxal-trimer-Dihydrat verwendet wird.

Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 10 bis 200 °C mit einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole (wie z. B. Methanol oder Ethanol) oder Ether (wie z. B. Dioxan) und mit einem Molverhältnis von Azol (II) zum Dihydrat des trimeren Glyoxals von 6,0 bis 6,6 : 1,0 bis 1,1 durchgeführt wird.

Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 60 bis 150 °C durchführt.

Zusammensetzung, aufweisend die 1,2-Bis-(azol-1-yl)-ethan-1,2-diole (I) nach den Ansprüchen 1 bis 4 sowie gegebenenfalls weitere Nitrifikationsinhibitoren und/oder Ureaseinhibitoren in Kombination mit festen und flüssigen ammonium- und/oder a-midhaltigen Düngemitteln.