DE102005030292A1 - Nonsteroidal progesterone receptor modulators - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren der allgemeinen Formel I,

Figure 00000001
ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie.The present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators of the general formula I
Figure 00000001
a process for their preparation, the use of the progesterone receptor modulators for the preparation of medicaments and pharmaceutical compositions containing these compounds.
The compounds according to the invention are suitable for the therapy and prophylaxis of gynecological diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional bleeding and dysmenorrhea as well as for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent tumors and for use in female fertility control and for hormone replacement therapy.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, ein Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.The The present invention relates to nonsteroidal progesterone receptor modulators, a process for their preparation, the use of progesterone receptor modulators for the manufacture of medicaments and pharmaceutical compositions, containing these compounds.

Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.The Steroid hormone progesterone decisively regulates this Reproduction in the female organism. Progesterone will while of the cycle and in the pregnancy in big Quantities of the ovary or placenta secreted. In cooperation Progesterone causes cyclic changes of the uterine mucosa with estrogens (Endometrium) in the menstrual cycle. Under the influence of elevated progesterone levels after ovulation, the uterine mucosa is transferred to a condition that the implantation of an embryo (blastocyst). Controlled in pregnancy Progesterone immobilizes the myometrium and maintains its function of the decidual tissue.

Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen-vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741–751).It is further known to progesterone by suppressing the estrogen-mediated Mitosis in the uterine tissue inhibits endometrial proliferation (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751).

Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Uterusleiomyome Progesteron-abhängig wachsen.A significant role of progesterone and progesterone receptors is also known in pathophysiological processes. progesterone receptors are in Endometrioseherden, but also in tumors of the uterus, the Mom and CNS detected. Furthermore, it is known that uterine leiomyomas Progesterone-dependent to grow.

Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.The Effects of progesterone in the tissues of the genital organs and in other tissues are through interactions with progesterone receptors, the for the cellular Effects are responsible.

Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (SPRMS) und reine Antagonisten definiert.Progesterone receptor modulators are either pure agonists or inhibit the action of progesterone partially or completely. Accordingly, substances become pure agonists, partial agonists (SPRMS) and pure antagonists.

Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, die Wirkung des Progesteronrezeptors zu beeinflussen, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.Corresponding the ability of progesterone receptor modulators, the action of the progesterone receptor to influence, these compounds have a considerable Potential as therapeutics for gynecological and oncological indications as well as for obstetrics and the Fertility control.

Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen.Pure Progesterone receptor antagonists inhibit the action of progesterone complete at the progesterone receptor. They have antiovulatory properties as well as the ability Estrogen effects in the endometrium to inhibit complete atrophy. They are therefore particularly suitable in the reproduction process of Intervene, for example Postovulatory, to prevent nidation, in the pregnancy, about the reactivity of the uterus for prostaglandins or oxytocin to increase or an opening and softening ("maturation") to reach the cervix as well as to trigger a high willingness to contract the myometrium.

In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Uterusleiomyome könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.In Endometriosis herden or in tumor tissues, which with progesterone receptors equipped, one expects after application of pure progesterone receptor antagonists one favorable Influencing the disease. Special advantages for the influence of disease states such as endometriosis or uterine leiomyomas could be given if by the progesterone receptor antagonists additionally an inhibition of ovulation can be achieved. With the inhibition the ovulation is omitted also part of the ovarian hormone production and thus the on this proportion of stimulating effect on the pathological changed Tissue.

Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte eine große Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.the first described progesterone receptor antagonists, RU 486 (also Mifepristone) followed a large one Number of analogues of varying strength Progesterone receptor antagonist activity. While RU 486 in addition to the progesterone receptor antagonist Effect also shows an anti-glucocorticoid effect, stand out later synthesized compounds mainly by a more selective action as progesterone receptor antagonists.

Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z.B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969–980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46–57 (2005)]. Bisher bekannte Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10 % der Aktivität von RU 486 beschrieben.In addition to steroidal compounds such as onapristone or lilopristone, which are more antagonistic to RU 486 by a better dissociation of action of progesterone receptor from the literature Also, various non-steroidal structures are known whose antagonistic action on the progesterone receptor is being investigated [see, eg, SA Leonhardt and DP Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) and R. Winneker, A. Fensome , JE Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)]. However, previously known compounds have only moderate antagonistic activity compared to the known steroidal structures. The most potent non-steroidal compounds are described with in vitro activities of 10% of the activity of RU 486.

Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen.The anti-glucocorticoid activity is disadvantageous for a therapeutic application in which the inhibition of progesterone receptors in the foreground of therapy. Causes antiglucocorticoid activity undesirable Side effects at the therapeutically required dosages. This can prevent the application of a therapeutically useful dose or to discontinue treatment.

Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor-Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.The partial or complete Reduction of the anti-glucocorticoid properties is therefore important requirement for therapy with progesterone receptor antagonists, especially for those indications, the one over Require weeks or months of ongoing treatment.

Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen potentiell agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019–1032). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.in the Contrary to the pure antagonists show progesterone receptor partial agonists (SPRMs) is a residual agonistic property that varies strong can be. this leads to These substances potentially in certain organ systems show agonistic effects on the progesterone receptor (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032). Such an organ-specific and dissociated effect can for the indications described are of therapeutic benefit.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.task Therefore, it is another non-steroidal progesterone receptor modulators to disposal to deliver. These compounds are said to be a reduced antiglucocorticoid Own effect and therefore be suitable for therapy and prophylaxis of gynecological Diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional Bleeding and dysmenorrhea. In addition, the compounds of the invention being appropriate for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent tumors, for example of mammary, endometrial, ovarian and prostate cancers. The connections should continue to be suitable for the use in the female fertility control as well as for the female Hormone replacement therapy.

Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nicht-steroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

Figure 00040001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte C1-C5-Alkylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bildend,
R3 ein Rest C≡C-Ra, wobei
Ra ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist,
L C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p- Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2,
-(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n=1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind,
M C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -CORb, CO2Rb, -O-Rb, oder -NRcRd bedeutet, wobei
Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder C1-C3-Perfluoralkyl und
Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn
Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10- Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie
Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet und
p eine Zahl von 0-6 sein kann,
oder
R3 ein Rest C=C-RgRh, wobei
Rg und Rh unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl ist, worin
X ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRd mit den bereits weiter oben genannten Bedeutungen für Rb, Rc und Rd ist und
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Ethylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C3-Alkylgruppe,
A ein mono- oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl,
-(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)p S(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n=1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoff atome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind oder
A ein Rest -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb,
oder
A eine Alkenylgruppe -CR5=CR6R7, wobei
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Arylreste oder eine unsubstituierte oder teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe bedeuten oder
A eine Alkinylgruppe -C≡CR5, mit der für R5 oben angeführten Bedeutung und
B eine Carbonyl- oder eine CH2-Gruppe
bedeuten sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.The object is achieved according to the present invention by the provision of non-steroidal compounds of general formula I.
Figure 00040001
wherein
R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a straight or odd, branched or unbranched C 1 -C 5 -alkyl group, further together with the carbon atom of the chain forming a ring with a total of 3 to 7 members,
R 3 is a radical C≡CR a , where
R a is a hydrogen or a C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K, Heterocycloalkyl or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different L substituted aryl or heteroaryl,
K is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -SR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , - OC (O) -NR c R d , -C = NOR b -NR c R d or an optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl, heterocycloalkyl or optionally mono- or polysubstituted L is substituted aryl or heteroaryl,
LC 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) p - heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 -aryl, (CH 2 ) p -heteroaryl, - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 ,
- (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - ( CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R e , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH - or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms,
MC 1 -C 6 -alkyl or a group -COR b , CO 2 R b , -OR b , or -NR c R d , wherein
R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl or C 1 -C 3 perfluoroalkyl and
R c and R d independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl, C (O) R b or a hydroxy group, where if
R c is a hydroxy group, R d is only one hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -Aryl can be and vice versa as well
R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl and
p can be a number from 0-6,
or
R 3 is a radical C = CR g R h , where
R g and R h are independently a hydrogen or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different X-substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, wherein
X is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -C (O) -NR c R d , -NR c R d with the meanings already mentioned above for R b , R c and R d is and
R 4 is a hydrogen atom, a methyl or an ethyl group or a partially or completely fluorinated C 1 -C 3 -alkyl group,
A is a monocyclic or bicyclic carbocyclic or heterocyclic aromatic ring which may be optionally mono- or polysubstituted with C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 1 -C 6 Perfluoroalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2) p -heterocycloalkyl, (CH 2) p CN, (CH 2) p Hal, (CH 2) p NO 2, (CH 2) p -C 6 -C 12 aryl , (CH 2 ) p heteroaryl,
- (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - ( CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R d , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms, or
A is a radical -CO 2 R b , C (O) NR c R d , COR b ,
or
A is an alkenyl group -CR 5 = CR 6 R 7 , where
R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and independently of one another represent hydrogen atoms, halogen atoms, aryl radicals or an unsubstituted or partially or completely fluorinated C 1 -C 5 -alkyl group or
A is an alkynyl group -C≡CR 5 , with the meaning given above for R 5 and
B is a carbonyl or a CH 2 group
and their pharmaceutically acceptable salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The Compounds of the invention of general formula I can by the presence of asymmetric centers as distinct Stereoisomers are present. Both the racemates and the separate present stereoisomers belong to the subject of the present invention.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.Farther For example, the present invention encompasses the novel compounds as pharmaceutical Active ingredients, their production, their therapeutic use and pharmaceutical dosage forms containing the new substances.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.The Compounds of the invention of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable Salts can for the Preparation of a medicament, in particular for the treatment and Prophylaxis of gynecological Diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional Bleeding and dysmenorrhea are used. Furthermore, the Compounds of the invention for the treatment and prophylaxis of hormone dependent Tumors such as for Mammary, prostate and endometrial carcinoma can be used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.The compounds of general formula (I) according to the invention or their pharmaceutically Acceptable salts are suitable for use in female fertility control or female hormone replacement therapy.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist darüber hinaus auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Der Substituent R3 wird durch selektive Additionsreaktion metallorganischer Verbindungen wie Lithiumalkinylen oder Magnesiumhalogenalkinylen an eine Ketogruppe eingeführt. Dies führt entweder direkt oder nach Durchführung weiterer Modifizierungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).In addition, the subject of the present invention is also a process for the preparation of the compounds of the general formula (I). The substituent R 3 is introduced to a keto group by selective addition reaction of organometallic compounds such as lithium alkynylene or magnesium haloalkynylene. This leads either directly or after carrying out further modifications to the compounds of general formula (I) according to the invention.

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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch selektive Addition von metallorganischen Verbindungen an Ketoamide, die z.B. in den Offenlegungsschriften US2002/0077356, US 6,323,199B1 , WO 200375915 und WO 9854159 beschrieben wurden. Die metallorganischen Verbindungen können beispielsweise Lithiumalkinyl- oder Magnesiumhalogenalkinylverbindungen sein. Diese werden z.B durch Umsetzung der entsprechenden Alkine mit Butyllithium oder Grignardverbindungen erzeugt. Analog hierzu können auch die entsprechenden metallorganischen Alkenylverbindungen hergestellt werden. Die Reaktivität der Ketogruppe im Vergleich zum Amidcarbonyl bzw. zum Benzoxazinon ist hierbei deutlich höher, so dass bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen eine selektive Addition erreicht wird. Alternativ können die als R3 eingeführten Alkinyl- oder Alkenylreste auch später weiter modifiziert werden. Für diese Modifizierungen kommen dem Fachmann bekannte Umsetzungen wie Oxidation, Reduktion, Substitution, Alkylierung, Palladiumkatalysierte Reaktion in Frage. Evtl. vorhandene Schutzgruppen werden zu einem geeigneten Zeitpunkt abgespalten.The compounds according to the invention are prepared by selective addition of organometallic compounds to ketoamides, which are described, for example, in US2002 / 0077356, US Pat. US 6,323,199B1 , WO 200375915 and WO 9854159. The organometallic compounds may be, for example, lithium alkynyl or magnesium haloalkynyl compounds. These are produced, for example, by reacting the corresponding alkynes with butyl lithium or Grignard compounds. Analogously, the corresponding organometallic alkenyl compounds can be prepared. The reactivity of the keto group in comparison to the amide carbonyl or to the benzoxazinone is significantly higher, so that a selective addition is achieved with a suitable choice of the reaction conditions. Alternatively, the alkynyl or alkenyl radicals introduced as R 3 may also be further modified later. For these modifications, known to those skilled in reactions such as oxidation, reduction, substitution, alkylation, palladium-catalyzed reaction in question. Possibly. existing protection groups are split off at a suitable time.

Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder stark partialagonistisch am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.The Non-steroidal according to the invention Compounds of the general formula I have a strong antagonistic effect or strongly partial agonist at the progesterone receptor. They point a strong dissociation of activity with regard to their binding strength at the progesterone and at the glucocorticoid receptor. While known progesterone receptor antagonists like mifepristone (RU 486) in addition to the desired high binding affinity to the progesterone receptor also a high affinity show the glucocorticoid receptor, the compounds of the invention are characterized by a very low glucocorticoid receptor binding at the same time existing high progesterone receptor affinity.

Die als Gruppen definierten Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben:
Unter C1-C5-, C1-C6- bzw. C1-C8-Alkylgruppe werden gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, eine n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- 3-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl oder Octylgruppe.The substituents of the compounds of the general formula I defined as groups may each have the following meanings:
C 1 -C 5 -, C 1 -C 6 - or C 1 -C 8 -alkyl group means straight or odd, branched or unbranched alkyl radicals. These are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-, iso-, tert-butyl-, n-pentyl-, 2,2-dimethylpropyl-3-methylbutyl -, hexyl, heptyl or octyl group.

Im Sinne von Ra sind dabei die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sowie eine n-Pentylgruppe bevorzugt.In the context of R a , the methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group and an n-pentyl group are preferred.

Im Sinne von R1 und R2 sind Methyl oder Ethyl bevorzugt.For the purposes of R 1 and R 2 , methyl or ethyl are preferred.

Unter Alkenyl werden gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste verstanden. Im Sinne der Erfindung werden unter C2-C8-Alkenylgruppe beispielsweise folgende verstanden: Vinyl, Allyl, 3-Buten-1-yl- oder 2,3-Dimethyl-2-propenyl. Ist der Aromat A mit einem C2-C8-Alkenylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Vinylgruppe.By alkenyl is meant straight or odd, branched or unbranched alkenyl radicals. For the purposes of the invention, the term C 2 -C 8 -alkenyl group is understood to mean, for example, the following: vinyl, allyl, 3-buten-1-yl or 2,3-dimethyl-2-propenyl. If the aromatic A is substituted by a C 2 -C 8 -alkenyl radical, it is preferably a vinyl group.

Unter Alkinyl werden gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste verstanden. Für einen C2-C8-Alkinylrest soll beispielsweise eine Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl- sowie Octinylgruppe, vorzugsweise jedoch eine Ethinyl- oder Propinylgruppe stehen.By alkynyl is meant straight or odd, branched or unbranched alkynyl radicals. A C 2 -C 8 -alkynyl radical should be, for example, an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and octynyl group, but preferably an ethynyl or propynyl group.

Für C3-C10-Cycloalkyl seien beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan genannt. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.For example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane may be mentioned for C 3 -C 10 -cycloalkyl. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.

Unter Heterocycloalkyl im Sinne von Ra, K bzw. L sind 3–8-gliedrige Heterocycloalkylreste zu verstehen. Beispiele für Heterocycloalkyl sind Morpholin, Tetrahydrofuran, Pyran, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Oxiran, Oxetan, Aziridin, Dioxolan und Dioxan. Dabei kann die Position des Heteroatoms in Relation zur Verknüpfungsstelle jede beliebige, chemisch mögliche Position sein.Heterocycloalkyl in the sense of R a , K or L is to be understood as meaning 3-8-membered heterocycloalkyl radicals. Examples of heterocycloalkyl are morpholine, tetrahydrofuran, pyran, piperazine, piperidine, pyrrolidine, oxirane, oxetane, aziridine, dioxolane and dioxane. The position of the heteroatom in relation to the point of attachment may be any, chemically possible position.

Für C1-C6-Alkoxyl-C1-C6-alkoxygruppe kann beispielsweise Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder 2-Methoxyethoxy stehen.For example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy or 2-methoxyethoxy can be C 1 -C 6 -alkoxyl-C 1 -C 6 -alkoxy.

Bei einem Rest ORb handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, tert.-Butoxy – oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sind bevorzugt.A radical OR b in the context of the invention is a hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n, iso, tert-butoxy or n-pentoxy radical, 2,2-dimethylpropoxy or 3-methylbutoxy group. Hydroxy, methoxy and ethoxy are preferred.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe kommen die perfluorierten oben stehenden Alkylgruppen in Betracht. Von diesen sind vor allem die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe sowie als teilweise fluorierte Alkylgruppen beispielsweise die 5,5,4,4-Pentafluorpentyl- oder 5,5,5,4,4,3,3-Heptafluorpentylgruppe bevorzugt.For a partially or completely fluorinated C 1 -C 5 -alkyl group, the perfluorinated above-mentioned alkyl groups are suitable. Of these, especially the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group and, for example, the 5,5,4,4-pentafluoropentyl or 5,5,5,4,4,3,3-heptafluoropentyl group are preferred as the partially fluorinated alkyl groups.

Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom stehen. Bevorzugt ist hier Fluor, Chlor oder Brom.For a halogen atom may be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Is preferred here fluorine, chlorine or bromine.

Wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen 3–7 gliedrigen Ring bilden, so ist dies beispielsweise ein Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- oder -hexylring. Der Cyclopropyl-, sowie der Cyclopentylring sind bevorzugt.When R 1 and R 2 together with the C atom of the chain form a 3-7 membered ring, this is, for example, a cyclopropyl, butyl, pentyl or hexyl ring. The cyclopropyl as well as the cyclopentyl ring are preferred.

Der mono- oder bicyclische carbocyclische aromatische Ring A, der mehrfach substituiert sein kann, ist ein carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest.Of the mono- or bicyclic carbocyclic aromatic ring A, multiply is a carbocyclic or heterocyclic Aryl.

Im ersten Fall handelt es sich beispielsweise um einen Phenyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise um einen Phenylrest.in the The first case is, for example, a phenyl or Naphthyl radical, preferably a phenyl radical.

Als heterocyclischer Rest kann beispielsweise ein monocyclischer heterocyclischer Rest, beispielsweise der Thienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Furazanyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Pyrazolinyl-, Thiazolinyl-, Triazolyl-, Tetrazolylrest, und zwar alle möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome verwendet werden.When heterocyclic radical may for example be a monocyclic heterocyclic Radical, for example the thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, Thiazolyl, oxazolyl, furazanyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, Thiazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, all possible Isomers with respect the positions of the heteroatoms are used.

Im Sinne von R3 handelt es sich bei einem Arylrest um einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest, wobei der Phenylrest bevorzugt ist. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.For the purposes of R 3 , an aryl radical is an optionally substituted phenyl, 1- or 2-naphthyl radical, the phenyl radical being preferred. Examples of a heteroaryl radical are 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4- or 5 Imidazolyl, pyrazinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or 3- or 4-pyridazinyl.

Die Zahl p für (CH2)p-Rest kann eine Zahl von 0 bis 6, bevorzugt 0 bis 2 sein. Unter „Rest" werden erfindungsgemäß sämtliche funktionellen Gruppen, die in Verbindung mit (CH2)p aufgeführt werden, verstanden.The number p for (CH 2 ) p radical may be a number from 0 to 6, preferably 0 to 2. By "radical" is meant according to the invention all functional groups which are listed in connection with (CH 2 ) p .

Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I (B = -CH2-) als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.In the case where the compounds of the general formula I (B = -CH 2 -) are present as salts, this may be, for example, in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, tartrate, citrate, fumarate, succinate or benzoate.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.If the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure optically active forms by methods of racemate resolution which are familiar to the person skilled in the art. For example, the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on an even optically active carrier material (CHIRALPAK AD ®). It is also possible to esterify the free hydroxy group in a racemic compound of the general formula I with an optically active acid and to separate the resulting diastereoisomeric esters by fractional crystallization or chromatography and to saponify the separated esters respectively to the optically pure isomers. As the optically active acid, for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used.

Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:

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The compounds mentioned below and their use are preferred according to the invention:
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Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen VerbindungenBiological characterization the compounds of the invention

Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptoren inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.The Identification of progesterone receptor modulators can help simple methods, the expert known test programs become. For example, a compound to be tested may be together incubated with a progestin in a test system for progesterone receptors be and tested whether in this test system the mediated by progesterone Effect is changed in the presence of modulators.

Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:The substances according to the invention of general formula I were tested in the following models:

ProgesteronrezeptorbindungstestProgesterone Receptor Binding Assay

Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:Measurement of receptor binding affinity:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.Receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specific binding 3 H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested to receptors in the cytosol from animal target organs. The aim was receptor saturation and reaction equilibrium.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0–4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).The tracer and increasing concentrations of the compound to be tested (Competitor) were co-incubated at 0-4 ° C for 18 h with the receptor-containing cytosol fraction. After separation of the unbound tracer with carbon-dextran suspension, the receptor-bound fraction of tracer was measured for each concentration and the IC 50 was determined from the concentration series. The relative molar binding affinity (RBA) was calculated as the quotient of the IC 50 values of the reference substance and compound to be tested (× 100%) (RBA of the reference substance = 100%).

Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:For the receptor types the following incubation conditions were chosen:

Progesteronrezeptor:Progesterone receptor:

Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCl, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei –30 °C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.Uterine cytosol of the estradiol-primed rabbit homogenized in TED buffer (20 mM Tris / HCl, pH 7.4, 1 mM ethylenediaminetetraacetate, 2 mM dithiothreitol) with 250 mM sucrose; stored at -30 ° C. Tracer: 3 H-ORG 2058, 5 nM; Reference substance: progesterone.

Glukokortikoidrezeptor:glucocorticoid receptor:

Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.Thymus cytosol of adrenalectomized rat, Thymi stored at -30 ° C; Buffer: TED. Tracer: 3 H-Dexamethasone, 20 nM; Reference substance: dexamethasone.

Die relativen Rezeptorbindungsaffinitäten (RBA-Werte) der erfindungsgemäßem Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 3 und 100 % bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die RBA-Werte im Bereich von 3 bis 30 % bezogen auf Dexamethason.The relative receptor binding affinities (RBA values) of the compounds of the invention of the general formula (I) at the progesterone receptor lie between 3 and 100% based on progesterone. Lie at the glucocorticoid receptor the RBA values range from 3 to 30% based on dexamethasone.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.The Compounds of the invention therefore have a high affinity to the progesterone receptor but little affinity for the glucocorticoid receptor.

Antagonismus am Progesteronrezeptor PR-BAntagonism at the progesterone receptor PR-B

Der Transaktivierungsassay wird wie in WO 02/054064 beschrieben durchgeführt.Of the Transactivation assay is carried out as described in WO 02/054064.

Die potentesten Verbindungen weisen IC50-Werte von kleiner 1 nM bei 50-100%iger efficacy auf.The most potent compounds have IC 50 values of less than 1 nM with 50-100% efficacy.

Agonismus am Progesteronrezeptor PR-BAgonism at the progesterone receptor PR-B

Der Transactivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chem, 43, 26, 2000, 5010–5016). Die potenten Verbindungen weisen EC50-Werte von kleiner 1 nM bei 0-50%iger efficacy auf.The transactivation assay is carried out as described in Fuhrmann et al. (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chem, 43, 26, 2000 , 5010-5016). The potent compounds show EC 50 values of less than 1 nM with 0-50% efficacy.

Dosierungdosage

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.to use according to the invention can the progesterone receptor modulators oral, enteral, parenteral or be administered transdermally.

Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen.in the general are satisfactory results in the treatment of the indications mentioned above, if the daily Doses a range of 1 μg to 500 mg of the compound of the invention include.

Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.suitable Dosages of the compounds of the invention in humans for the treatment of endometriosis, of uterine leiomyomas and dysfunctional Bleeding as well as for the use in the fertility control also for Hormone replacement therapy is 50 μg to 500 mg per day, as appropriate Age and constitution of the patient, taking the necessary daily dose can be applied by single or multiple delivery.

Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 1000 mg.For the treatment Breast cancer includes the dosage range for the compounds of the invention Every day 10 mg to 1000 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.The formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a conventional manner, by processing the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinflussern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc., and converted into the desired application form. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.For the oral In particular, tablets, film-coated tablets, dragees, Capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions in question.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.For the parenteral Application injection and infusion preparations are possible.

Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.For intra-articular injection can appropriately prepared crystal suspensions are used.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.For intramuscular injection can aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations are used.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.For the rectal Application can the new compounds in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g. in the form of clysters) and ointments both to the systemic as well used for local therapy.

Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.Farther may be mentioned as preparation and means for vaginal use.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.to pulmonary application of the new compounds may be in the form of aerosols and inhalants.

Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01 %–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.For the transdermal Application are patches or for the topical application formulations in gels, ointments, greasy ointments, Creams, pastes, powders, milk and tinctures possible. The dosage of the compounds of general formula I should be 0.01% -20% in these preparations, to achieve a sufficient pharmacological effect.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active compound with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as Magne sium stearate or talc and / or agents for obtaining a depot effect such as carboxylpolymethylene, carboxylmethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Corresponding can Dragees by coating of cores produced analogously to the tablets with usually used in dragee coatings Agents, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, Talc, titanium oxide or sugar. It can also the dragee envelope consist of several layers, the top of the tablets mentioned Excipients can be used.

Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.Solutions or Suspensions of the compounds of the invention of general formula I can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar as well as B. flavorings such as vanillin or orange extract. You can Furthermore Suspension adjuvants such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The Examples of compounds containing the general formula I capsules be prepared by the compound (s) of the general Formula I with an inert carrier How to mix milk sugar or sorbitol and encapsulate in gelatine capsules.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.suitable Suppositories can be, for example, by mixing with designated carriers as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.The Compounds of the invention of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable Salts can because of their antagonistic or partial agonist efficacy for the Preparation of a medicament, in particular for the treatment and Prophylaxis of gynecological Diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional Bleeding and dysmenorrhea are used. They can continue against hormonal irregularities, for menstrual release and alone or in combination with prostaglandins and / or oxytocin to be used for the induction of labor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch WO 93/23020, WO 93/21927).The Compounds of the invention of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable Salts are also suitable for the preparation of preparations for the Contraception for the woman (see also WO 93/23020, WO 93/21927).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können außerdem allein oder in Kombination mit einem Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) für die weibliche Hormonersatztherapie eingesetzt werden.The Compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may also be used alone or in combination with a Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) for Female Hormone Replacement Therapy be used.

Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinome.Continue to practice the mentioned compounds in hormone-dependent tumors an antiproliferative Effect. They are therefore for the therapy of hormone dependent Carcinomas suitable, such as for mammary, prostate and Endometriumskarzinome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.The Compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts can be used for the treatment of hormone-dependent carcinomas both in first-line therapy and in second-line therapy, especially after tamoxifen failure, are used.

Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden. Bei der Behandlung hormonabhängiger Tumore können der der Progesteronrezeptor-Modulator und das Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder das SERM zur gleichzeitigen oder auch zur sequentiellen Verabreichung vorgesehen sein. Bei der sequentiellen Verabreichung wird vorzugsweise zuerst das Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder SERM und anschließend der Progesteronrezeptor-Modulator verabreicht.The according to the invention, antagonistic or partial agonist compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts may also be used in combination with anti-estrogenic compounds (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM) for production pharmaceutical preparations for the treatment of hormone-dependent Tumors are used. For The treatment of endometriosis or of leiomyomas of the uterus may be the Compounds of the invention also in combination with SERM's or an antiestrogen (estrogen receptor antagonist or aromatase inhibitors). In the treatment of hormone-dependent tumors can the progesterone receptor modulator and the antiestrogen (estrogen receptor antagonist or aromatase inhibitor) or the SERM for simultaneous or also be provided for sequential administration. In the sequential Preferably, the antiestrogen (estrogen receptor antagonist or aromatase inhibitor) or SERM and then the progesterone receptor modulator administered.

Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor-Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht:
Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)-pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO98/07740), 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO 99/33855), 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol (WO 03/045972), Clomifen, Raloxifen sowie weitere antiestrogen wirksame Verbindungen, und Aromataseinhibitoren wie beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.For the combination with the nonsteroidal progesterone receptor modulators according to the invention, the following antiestrogens (estrogen receptor antagonists or aromatase inhibitors) or SERMs are suitable:
Tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-2 -ol (WO 00/03979), ICI 182,780 (7alpha- [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-beta- diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 (10) triene-3,17beta-diol (WO98 / 07740), 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol (WO 99/33855), 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9 pentafluorononyl) amino] pentyl} estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol (WO 03/045972), clomifene, raloxifene and other antiestrogenic compounds, and aromatase inhibitors such as fadrozole, formestan, letrozole , Anastrozole or atamestane.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.Finally, concerns the present invention also the use of the compounds of general formula I, optionally together with an antiestrogen or SERM, for the manufacture of a medicament.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/pharmakologisch verträglichen Salzes, ohne oder zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.Further the present invention relates to pharmaceutical compositions, the at least one compound of the invention, optionally in the form of a pharmaceutically / pharmacologically acceptable salt, without or together with pharmaceutically acceptable excipients and / or carriers contain.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.These Pharmaceutical compositions and pharmaceuticals can be used for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous or intramuscular Application be provided. They contain besides usual Carrier- and / or diluents at least one compound of the invention.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.The Medicaments of the invention are mixed with the usual solid or liquid carriers or diluents and usually used pharmaceutical adjuvants according to the desired Type of administration with a suitable dosage in a known manner produced. The preferred preparations consist in a dosage form, which is suitable for oral administration. Such dosage forms are for example tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, Pills, powders, solutions or Suspensions or depot forms.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.The pharmaceutical compositions comprising at least one of the compounds of the invention contained, are preferably administered orally.

Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.It Also come in parenteral preparations such as injection solutions Consideration. Furthermore, as preparations, for example, also Called suppositories and vaginal use agents.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The The following examples serve to explain the subject of the invention in more detail. without limiting it to this to want.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen 6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on, 6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und 6-{3-[1-(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl]-2-oxopropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wurde im Patent US2002/0077356 beschrieben, die Verbindung 6-[4-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-4-methyl-2-oxo-pentanoyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazinon in Patent US 6,323,199B1 (dort Beispiel 87), die Verbindung 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on im Patent WO 199854159 und die Verbindung 6-(3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)cyclopropyl]-2-oxopropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on im Patent WO 200375915.Preparation of the starting compounds 6- [4- (2-chloro-5-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one, 6- [4- (2- Chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and 6- {3- [1- (2-chlorophenyl) cyclopentyl] -2-oxopropionylamino 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one has been described in US2002 / 0077356, the compound 6- [4- (2,3-dihydro-7-benzofuranyl) -4-methyl-2-oxo pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazinone in patent US 6,323,199B1 (Example 87), the compound 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in the patent WO 199854159 and the compound 6- (3- [ 1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-oxopropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one in the patent WO 200375915.

Allgemeine VorschriftenGeneral regulations

1-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-1-methylethanol1- (benzo [1,3] dioxol-4-yl) -1-methyl ethanol

25.5 g 4-Acetylbenzo[1,3]dioxol wurden mit 57.2 ml Methylmagnesiumchlorid Lösung (3M in THF) in 375 ml THF bei RT unter Argon versetzt. Es wurde 16 h bei RT gerührt und auf Eis/2N Salzsäure gegeben. Dann wurde mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Wasser und Sole gewaschen und es wurde getrocknet (Na2SO4). Man erhielt 27.89 g 1-[Benz(1,3)dioxol-4-yl]-1-methylethanol als braunes Öl.
1H-NMR (CDCl3, ppm) = 1.6 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H)25.5 g of 4-acetylbenzo [1,3] dioxole were admixed with 57.2 ml of methylmagnesium chloride solution (3M in THF) in 375 ml of THF at RT under argon. The mixture was stirred at RT for 16 h and added to ice / 2N hydrochloric acid. It was then extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with water and brine, and it was dried (Na 2 SO 4 ). This gave 27.89 g of 1- [benz (1,3) dioxol-4-yl] -1-methylethanol as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl3, ppm) = 1.6 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H)

4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure4- (benzo [1,3] dioxol-4-yl) -4-methyl-2-oxo-pentanoic acid

9.5 g 1-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-1-methylethanol und 14.2 g 2-Trimethylsilyloxyacrylsäure-ethylester wurden in 200 ml Dichlormethan bei –70 °C mit 47 ml Zinn(IV)chlorid versetzt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf Kaliumcarbonatlösung gegeben. Nach Extraktion mit Diethylether wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.9.5 g of 1- (benz [1,3] dioxol-4-yl) -1-methylethanol and 14.2 g of ethyl 2-trimethylsilyloxyacrylate were mixed in 200 ml of dichloromethane at -70 ° C. with 47 ml of tin (IV) chloride. After 15 minutes, the solution was added to potassium carbonate solution. After extraction with diethyl ether, the organic phase was washed with Washed water, dried and evaporated.

14.4 g des so erhaltenen 4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure-ethylesters wurden mit 150 ml 1 M Natriumhydroxid und 300 ml Methanol 10 Stunden bei RT gerührt. Das Methanol wurde dann im Vakuum entfernt und verbleibende Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhielt man 11.1 g 4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure als gelbliches Öl.
MS (ei) m/e: M+ = 25114.4 g of the thus obtained 4- (benz [1,3] dioxol-4-yl) -4-methyl-2-oxo-pentanoic acid ethyl ester were stirred with 150 ml of 1 M sodium hydroxide and 300 ml of methanol for 10 hours at RT. The methanol was then removed in vacuo and remaining solution was extracted with diethyl ether. The water phase was acidified with 1 M hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. After drying and evaporation, 11.1 g of 4- (benz [1,3] dioxol-4-yl) -4-methyl-2-oxo-pentanoic acid were obtained as a yellowish oil.
MS (ei) m / e: M + = 251

6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on6- [4- (Benzo [1,3] dioxol-4-yl) -4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one

10 g 4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure wurden in 125 ml Dimethylacetamid gelöst und unter Argon bei –0°C mit 3.5 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei –3 bis +3°C wurden 7.6 g 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (WO 00/32584) zugegeben. Man rührte 96 Stunden bei Raumtemperatur, versetzte dann mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete (Na2SO4) und erhielt nach Eindampfen des Lösemittels und Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (100:0 → 60:40) 6.56 g 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on als beigen Feststoff.
Fp = 165–166°C, MS (ei) m/e: M+ = 40910 g of 4- (benz [1,3] dioxol-4-yl) -4-methyl-2-oxo-pentanoic acid were dissolved in 125 ml of dimethylacetamide and treated under argon at -0 ° C with 3.5 ml of thionyl chloride. After stirring for 20 minutes at -3 to + 3 ° C., 7.6 g of 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (WO 00/32584) were added. The mixture was stirred for 96 hours at room temperature, then treated with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water, dried (Na 2 SO 4) to give, after evaporation of the solvent and chromatography of the crude product on silica gel with hexane / ethyl acetate (100: 0 → 60:40) 6.56 g of 6- [4- (benzo [1,3] dioxol-4-yl) -4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1 -on as a beige solid.
Mp = 165-166 ° C, MS (ei) m / e: M + = 409

Synthesebeispielesynthesis Examples

(–)-6-{2-[2-(2,3-(Methylenedioxy)phenyl)-2-methylpropyl]-2-hydroxy-oct-3-inoyl}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 1 und (+)-6-{2-[2-(2,3-(Methylenedioxy)phenyl)-2-methylpropyl]-2-hydroxy-oct-3-inoyl}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 2

Figure 00730001
(-) - 6- {2- [2- (2,3- (Methylenedioxy) phenyl) -2-methylpropyl] -2-hydroxy-oct-3-ynoyl} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -one 1 and (+) - 6- {2- [2- (2,3- (methylenedioxy) phenyl) -2-methylpropyl] -2-hydroxy-oct-3-ynyl} -4-methyl-2,3 benzoxazin-1-one 2
Figure 00730001

Eine Lösung aus 1-Hexin (0.5 ml) in THF (4 ml) wurde bei –78°C mit nBuLi (0.7 ml, 1.6M in Hexan) versetzt. Man ließ 20 min bei –78°C rühren, gab 1-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (192 mg) zu und rührte 4 h bei –78°C. Dann addierte man Wasser und ließ auf Raumtemp. kommen. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel erhielt man 82 mg eines weißen Schaums, der dann durch präparative chirale HPLC(Säule Chiralpak AD 250 × 10mm, Eluent: Acetonitril/Wasser 55/45 v/v, Fluss 4.7 mL/min, Temperatur 40 °C, Retentionszeiten: 12.2 min (+)-Enantiomer, 15.7 min (–)-Enantiomer) in die Verbindungen (–)-6-{2-[2-(2,3-(Methylenedioxy)phenyl)-2-methylpropyl]-2-hydroxy-oct-3-inoyl}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (Beispiel 1) und (+)-6-{2-[2-(2,3-(Methylenedioxy)phenyl)-2-methylpropyl]-2-hydroxy-oct-3-inoyl}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (Beispiel 2) überführt wurde.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.32–1.49 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H, OH), 5.94–5.96 (m, 2H), 6.46–6.49 (m, 1H), 6.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47–7.49 (m, 1H), 8.25–8.28 (m, 1H), 8.76 (s, 1H, NH). C28H30N2O6 (490.6): rac-6-{2-[2-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-methylpropyl]-2,7-dihydroxy-hept-3-inoyl}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 3

Figure 00740001
To a solution of 1-hexyne (0.5 ml) in THF (4 ml) at -78 ° C was added nBuLi (0.7 ml, 1.6M in hexane). Stirring at -78 ° C for 20 min gave 1- (benzo [1,3] dioxol-4-yl) -4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino] -4-methyl-2,3-benzoxazine -1-one (192 mg) and stirred for 4 h at -78 ° C. Then water was added and allowed to reach room temp. come. After extraction with ethyl acetate, washing with saturated sodium chloride solution, drying over sodium sulfate and purification by column chromatography on silica gel, 82 mg of a white foam were obtained, which was then purified by preparative chiral HPLC (column Chiralpak AD 250 × 10 mm, eluent: acetonitrile / water 55/45 v / v, flow 4.7 mL / min, temperature 40 ° C, retention times: 12.2 min (+) enantiomer, 15.7 min (-) enantiomer) in the compounds (-) - 6- {2- [2- (2.3 (Methylenedioxy) phenyl) -2-methylpropyl] -2-hydroxy-oct-3-ynyl} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (Example 1) and (+) - 6- {2- [2- (2,3- (methylenedioxy) phenyl) -2-methylpropyl] -2-hydroxy-oct-3-ynyl} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (Example 2).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1:32 to 1:49 (m, 4H), 1:55 (s, 3H), 1:58 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H , OH), 5.94-5.96 (m, 2H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.64 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H ), 8.76 (s, 1H, NH). C 28 H 30 N 2 O 6 (490.6): rac-6- {2- [2- (2-chloro-5-fluorophenyl) -2-methylpropyl] -2,7-dihydroxy-hept-3-ynoyl} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 on 3
Figure 00740001

Stufe A: Umsetzung von 5-(tert-Butyldimethylsilyloxo)pent-1-in (531 mg), nBuLi (0.7 ml, 1.6 M in Hexan) und 6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (207 mg) bei –78°C wie bei Beispiel 1 beschrieben gab nach Säulenchromatographie an Kieselgel ein farbloses Öl (86 mg).step A: reaction of 5- (tert-butyldimethylsilyloxo) pent-1-yne (531 mg), nBuLi (0.7 mL, 1.6 M in hexane) and 6- [4- (2-chloro-5-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one (207 mg) at -78 ° C as in Example 1 described gave after column chromatography on silica gel a colorless oil (86 mg).

Stufe B: Man rührt das erhaltene Öl in THF (3 ml) unter Argon bei Raumtemp. (3 h). Nach Zugabe von Wasser, Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel führte zur Titelverbindung als weißen Schaum (43 mg).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.58 (s, 3H, Me), 1.59 (s, 3H, Me), 1.71–1.74 (m, 2H, CH2), 2.2–2.3 (m, 2H), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H, CH), 2.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H, CH), 3.26 (s, 1H, OH), 3.74–3.78 (m, 2H), 6.67–6.78 (m, 1H), 7.09–7.19 (m, 2H), 7.66–7.69 (m, 2H), 8.20–8.21 (m, 1H), 8.27–8.29 (m, 1H), 8.99 (s, 1H, NH). C26H26CIFN2O5 (501.0): LC-MS: m/z = 501 [M + H+].Step B: The resulting oil is stirred in THF (3 mL) under argon at room temp. (3 hours). After addition of water, extraction with ethyl acetate, washing with saturated brine was dried with sodium sulfate. Column chromatographic purification on silica gel gave the title compound as a white foam (43 mg).
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 , 400 MHz): 1.58 (s, 3H, Me), 1.59 (s, 3H, Me), 1.71-1.74 (m, 2H, CH 2 ), 2.2-2.3 (m, 2H ), 2.56 (s, 3H, CH 3 ), 2.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H, CH), 2.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H, CH), 3.26 (s, 1H, OH), 3.74 -3.78 (m, 2H), 6.67-6.78 (m, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H), 8.20-8.21 (m, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.99 (s, 1H, NH). C 26 H 26 CIFN 2 O 5 (501.0): LC-MS: m / z = 501 [M + H +].

rac-6-{2-[2-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-methylpropyl]-2-hydroxy-oct-3-inoyl}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 4

Figure 00750001
rac-6- {2- [2- (2-chloro-5-fluorophenyl) -2-methylpropyl] -2-hydroxy-oct-3-ynyl} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 4
Figure 00750001

Umsetzung von 1-Hexin (0.6 ml), nBuLi (0.7 ml, 1.6 M in Hexan) und 6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (207 mg) bei –78°C wie bei Beispiel 1 beschrieben gab nach Säulenchromatographie an Kieselgel und präparativer Dünnschichtchromatographie ein zähflüssiges Öl (12 mg).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H, Me), 1.32–1.47 (m, 4H), 1.57 (s, 3H, Me), 1.62 (s, 3H, Me), 2.13 (t, J = 7.2 Hz, CH2C≡C), 2.56 (s, 3H, Me), 2.81–2.95 (m, 3H), 6.68–6.71 (m, 1H), 7.11–7.17 (m, 2H), 7.56–7.58 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.73 (br. s., 1H, NH). C27H28CIFN2O4 (499.0): LC-MS: m/z = 499 [M + H+].Reaction of 1-hexyne (0.6 ml), nBuLi (0.7 ml, 1.6 M in hexane) and 6- [4- (2-chloro-5-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2 , 3-Benzoxazin-1-one (207mg) at -78 ° C as described in Example 1 gave, after column chromatography on silica gel and preparative thin layer chromatography, a viscous oil (12mg).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H, Me), 1:32 to 1:47 (m, 4H) 1.57 (s, 3H, Me), 1.62 (s, 3H , Me), 2.13 (t, J = 7.2 Hz, CH 2 C≡C), 2.56 (s, 3H, Me), 2.81-2.95 (m, 3H), 6.68-6.71 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.29 (d, J = 12.6Hz, 1H), 8.73 (br, s, 1H, NH) , C 27 H 28 CIFN 2 O 4 (499.0): LC-MS: m / z = 499 [M + H + ].

rac-6-{2-[(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl]methyl-2-hydroxy-4-phenyl-but-3-inoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 5

Figure 00750002
rac-6- {2 - [(2-chlorophenyl) cyclopentyl] methyl-2-hydroxy-4-phenyl-but-3-ynoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 5
Figure 00750002

Man addierte Lithium-phenylacetylid (0.65 ml, 1M in THF) zu 6-{3-[1-(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl]-2-oxopropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (110 mg) bei –78°C und ließ unter Argon bei Nacht auf Raumtemperatur kommen. Nach Aufarbeitung wie bei Beispiel 1 beschrieben und Säulenchromatographie an Kieselgel erhielt man die Titelverbindung nach Trocknen an der Ölpumpe als Schaum (54 mg). 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.59–1.85 (m, 5H), 2.18–2.35 (m, 3H), 2.54 (s, 3H, Me), 2.7–3.09 (3H), 6.94–7.58 (m, 10H), 8.18 (d, J = 1.1 Hz), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.81 (br. s., 1H, NH). C31H27CIN2O4 (526.0): HPLCMS: m/z = 526 [M], Reinheit 97%.Lithium phenylacetylide (0.65 ml, 1M in THF) was added to 6- {3- [1- (2-chlorophenyl) cyclopentyl] -2-oxopropionylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one ( 110mg) at -78 ° C and allowed to come to room temperature under argon overnight. After work-up as described in Example 1 and column chromatography on silica gel, the title compound was obtained after drying on the oil pump as a foam (54 mg). 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.59-1.85 (m, 5H), 2:18 to 2:35 (m, 3H), 2:54 (s, 3H, Me), 2.7-3.09 (3H), 6.94-7.58 (m, 10H), 8.18 (d, J = 1.1 Hz), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.81 (br, s, 1H, NH). C 31 H 27 CIN 2 O 4 (526.0): HPLCMS: m / z = 526 [M], purity 97%.

6-{2-[2-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-2-methylpropyl]-2-hydroxy-3-octinoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6

Figure 00760001
6- {2- [2- (2,3-Dihydro-7-benzofuranyl) -2-methylpropyl] -2-hydroxy-3-octynoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6
Figure 00760001

Umsetzung von 1-Hexin (0.4 ml), nBuLi (0.7 ml, 1.6 M in Hexan) und 6-[4-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-4-methyl-2-oxopentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (99.5 mg) bei –78°C in THF (3 ml) wie bei Beispiel 1 beschrieben gab nach Säulenchromatographie an Kieselgel und Trocknen im Vakuum ein erstarrtes, farbloses Öl (42 mg). 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H, Me), 1.35–1.56 (m, 10H), 2.14–2.18 (m, 2H), 2.56 (s, 3H, Me), 2.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.0–3.2 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 4.57 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50–7.52 (m, 1H), 8.23–8.29 (m, 2H), 8.78 (br. s., NH). C29H32CIN2O5 (488): LC-MS: m/z = 489 [M + H+].Reaction of 1-hexyne (0.4 ml), nBuLi (0.7 ml, 1.6 M in hexane) and 6- [4- (2,3-dihydro-7-benzofuranyl) -4-methyl-2-oxopentanoylamino] -4-methyl -2,3-Benzoxazin-1-one (99.5mg) at -78 ° C in THF (3mL) as described in Example 1 gave, after column chromatography on silica gel and drying in vacuo, a solidified, colorless oil (42mg). 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H, Me), 1:35 to 1:56 (m, 10H), 2:14 to 2:18 (m, 2H), 2:56 (s, 3H , Me), 2.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 4.57 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H) , 8.23-8.29 (m, 2H), 8.78 (see below, NH). C 29 H 32 CIN 2 O 5 (488): LC-MS: m / z = 489 [M + H +].

rac-6-{4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxy-2-[(4-hydroxyphenyl)ethinyl]-4-methyl-pentanoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 7

Figure 00760002
rac-6- {4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-hydroxy-2 - [(4-hydroxyphenyl) ethynyl] -4-methyl-pentanoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 7th
Figure 00760002

Stufe A: Eine Suspension der Beispielverbindung 10 (57.8 mg), Triphenylphosphin (6.8 mg), Kupferiodid (5 mg), 4-Iodphenylacetat (51 mg), 5 mg Palladiumacetat in THF (1 ml) und Triethylamin (3 ml) wurde 1 h im Ultraschallbad unter Argon umgesetzt. Man gab gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zu, extrahierte mit Ethylacetat, wusch mit Wasser und Kochsalzlösung. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhielt einen weißen Feststoff (46.7 mg). Stufe B: Eine Suspension aus der Verbindung von Stufe A (46.7 mg) und Natriumhydrogencarbonat (128 mg) in Methanol wurde bei Raumtemperatur 6 h unter Argon gerührt. Dann gab man eine Spatelspitze Natriumhydrogencarbonat zu und rührte über Nacht. Man verdünnte mit Ethylacetat, gab Wasser zu und extrahierte nach Trennung der Phasen mit Ethylacetat. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung, Trocknen über Natriumsulfat, Einengen und Säulenchromatographie an Kieselgel erhielt man die Titelverbindung als zähes Öl (29 mg).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.63 (s, 3H, Me), 1.69 (s, 3H, Me), 2.56 (s, 3H, Me), 2.94–3.01 (m, 3H), 5.48 (br. s, 1H, OH), 6.74–6.77 (m, 2H), 6.84–6.93 (m, 2H), 7.21– 7.25 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.57–7.59 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.22–8.23 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.80 (br. s, 1H, NH). C29H24CIFN2O5 (534.98): LC-MS: m/z = 535 [M + H+].Step A: A suspension of Example Compound 10 (57.8 mg), triphenylphosphine (6.8 mg), copper iodide (5 mg), 4-iodophenylacetate (51 mg), 5 mg of palladium acetate in THF (1 ml) and triethylamine (3 ml) became 1 h reacted in an ultrasonic bath under argon. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and brine. After drying with sodium sulfate, the mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel. A white solid (46.7 mg) was obtained. Step B: A suspension of the compound of Step A (46.7 mg) and sodium hydrogencarbonate (128 mg) in methanol was stirred at room temperature for 6 hours under argon. Then a spatula tip of sodium bicarbonate was added and stirred overnight. It was diluted with ethyl acetate, water was added and, after separation of the phases, extracted with ethyl acetate. After washing the combined organic phases with brine, drying over sodium sulfate, concentration and column chromatography on silica gel, the title compound was obtained as a viscous oil (29 mg).
1 H NMR (ppm, CDCl 3 , 400 MHz): 1.63 (s, 3H, Me), 1.69 (s, 3H, Me), 2.56 (s, 3H, Me), 2.94-3.01 (m, 3H), 5.48 (brs s, 1H, OH), 6.74-6.77 (m, 2H), 6.84-6.93 (m, 2H), 7.21-2.25 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H) , 7.57-7.59 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.80 (br, s, 1H, NH). C 29 H 24 CIFN 2 O 5 (534.98): LC-MS: m / z = 535 [M + H +].

rac-6-{2-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-methylpropyl]-2-hydroxy-dec-3-inoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 8

Figure 00770001
rac-6- {2- [2- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-methylpropyl] -2-hydroxy-dec-3-ynoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 8
Figure 00770001

Umsetzung von 1-Octin (0.4 ml), nBuLi (0.6 ml, 1.6 M in Hexan) und 6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (110 mg) in THF (3 ml) bei –78°C wie bei Beispiel 1 beschrieben gab nach Säulenchromatographie an Kieselgel einen weißen Feststoff (25 mg).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26–1.46 (m, 8H), 1.58 (s, 3H, Me), 1.63 (s, 3H, Me), 2.12 (t, J = 7.0 Hz, CH2C≡C), 2.56 (s, 3H, Me)2.79–2.91 (m, 3H), 6.92–6.95 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (br. s., 1H, NH); C29H32CIFN2O4 (527.0): LC-MS: m/z = 527 [M + H+].Reaction of 1-octyne (0.4 ml), nBuLi (0.6 ml, 1.6 M in hexane) and 6- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-valeroylamino] -4-methyl -2,3-Benzoxazin-1-one (110mg) in THF (3mL) at -78 ° C as described in Example 1 gave, after column chromatography on silica gel, a white solid (25mg).
1 H NMR (ppm, CDCl 3 , 400 MHz): 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26-1.46 (m, 8H), 1.58 (s, 3H, Me), 1.63 (s, 3H, Me ), 2.12 (t, J = 7.0 Hz, CH 2 C≡C), 2.56 (s, 3H, Me) 2.79-2.91 (m, 3H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (br. s., 1H, NH); C 29 H 32 CIFN 2 O 4 (527.0): LC-MS: m / z = 527 [M + H +].

rac-6-{2-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-methylpropyl]-2-hydroxy-5-phenylpent-3-inoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 9

Figure 00780001
rac-6- {2- [2- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-methylpropyl] -2-hydroxy-5-phenyl-pent-3-inoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 on 9
Figure 00780001

Umsetzung von 3-Phenyl-1-propin (0.17 ml), nBuLi (0.51 ml, 1.6 M in Hexan) und 6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (140 mg) in THF (3 ml) bei –78°C wie bei Beispiel 1 beschrieben gab nach Säulenchromatographie an Kieselgel und Trocknen im Vakuum einen weißen Schaum (116 mg).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.59 (s, 3H, Me), 1.61 (s, 3H, Me), 2.55 (s, 3H, Me), 2.79–2.95 (m, 3H), 3.4–3.6 (m, 2H, CH2C≡C), 6.8–6.93 (m, 2H), 7.23–7.42 (m, 7H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.64 (br. s., 1H, NH). C30H26CIFN2O4 (533.0): LC-MS: m/z = 533 [M + H+].Reaction of 3-phenyl-1-propyne (0.17 ml), nBuLi (0.51 ml, 1.6 M in hexane) and 6- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4 Methyl-2,3-benzoxazin-1-one (140mg) in THF (3ml) at -78 ° C as described in Example 1 gave, after column chromatography on silica gel and drying in vacuo, a white foam (116mg).
1 H NMR (ppm, CDCl 3 , 400 MHz): 1.59 (s, 3H, Me), 1.61 (s, 3H, Me), 2.55 (s, 3H, Me), 2.79-2.95 (m, 3H), 3.4 -3.6 (m, 2H, CH 2 C≡C), 6.8-6.93 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 7H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.64 (br, s, 1H, NH). C 30 H 26 CIFN 2 O 4 (533.0): LC-MS: m / z = 533 [M + H +].

rac-6-{4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-ethinyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 10

Figure 00780002
rac-6- {4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-ethynyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 10
Figure 00780002

Ethinylmagnesiumbromid (2.2 ml, 0.5 M in THF) wurde zu einer eiskalten Lösung aus 6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (208 mg) in THF (4 ml) addiert. Man ließ die Reaktionslösung unter Argon innerhalb von 3 h auf Raumtemperatur kommen. Nach Aufarbeitung wie bei Beispiel 1 beschrieben und Säulenchromatographie an Kieselgel erhielt man die Titelverbindung nach Trocknen an der Ölpumpe als Schaum (84 mg). 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.8–0.9 (m, 1H), 1–58 (s, 3H, Me), 1.65 (s, 3H, Me), 2.56–2.96 (6H), 6.86–6.94 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.63 (br. s., 1H, NH). C23H20CIFN2O4 (542.9): LC-MS: m/z = 543 [M + H+].Ethinylmagnesium bromide (2.2 mL, 0.5 M in THF) was added to an ice-cold solution of 6- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine Add 1-one (208 mg) in THF (4 mL). The reaction solution was allowed to come to room temperature under argon within 3 h. After working up as described in Example 1 and column chromatography on silica gel, the title compound was obtained after drying on the oil pump as a foam (84 mg). 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.8-0.9 (m, 1H), 1-58 (s, 3H, Me), 1.65 (s, 3H, Me), 2.56-2.96 (6H), 6.86 -6.94 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 ( d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.63 (br, s, 1H, NH). C 23 H 20 CIFN 2 O 4 (542.9): LC-MS: m / z = 543 [M + H + ].

rac-6-{4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-vinyl-pentanoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 11

Figure 00790001
rac-6- {4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-vinyl-pentanoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 11
Figure 00790001

Man spritzte eine Vinylmagnesiumbromidlösung (0.5 ml, 1M in THF) bei –78°C zu 6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (103 mg) in THF (3 ml) und ließ über Nacht unter Argon auf Raumtemp. kommen. Man addierte wässrige Ammoniumchloridlösung, extrahierte mit Essigester und wusch mit ges. Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Natriumsulfat engte man am Rotationsverdampfer ein, reinigte säulenchromatographisch an Kieselgel und erhielt die Titelverbindung als erstarrtes Öl (18 mg).1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz, ausgewählte Signale): 1.53 (s, 3H, Me), 1.57 (s, 3H, Me), 2.35 (s, 1H), 2.56 (s, 3H, Me), 2.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.2, 10.6 Hz, 1H), 6.81–6.86 (m, 1H), rac-6-{4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-4-methyl-pentanoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 12

Figure 00790002
A vinylmagnesium bromide solution (0.5 ml, 1M in THF) was injected at -78 ° C. to give 6- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-one (103mg) in THF (3mL) and allowed to warm to room temp. under argon overnight. come. Aqueous ammonium chloride solution was added, extracted with ethyl acetate and washed with sat. Sodium chloride solution. After drying with sodium sulfate, the mixture was concentrated on a rotary evaporator, purified by column chromatography on silica gel, and the title compound was obtained as a solidified oil (18 mg). 1 H-NMR (ppm, CDCl 3 , 400 MHz, selected signals): 1.53 (s, 3H, Me) , 1.57 (s, 3H, Me), 2.35 (s, 1H), 2.56 (s, 3H, Me), 2.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.5Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.6Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.2, 10.6Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), rac-6 - {4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) ethynyl] -4-methylpentanoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 12
Figure 00790002

Umsetzung von 4-Methoxyphenylacetylen (0.4 ml), nBuLi (0.6 ml, 1.6 M in Hexan) und 6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (110 mg) bei –78°C wie bei Beispiel 1 beschrieben gab nach Säulenchromatographie an Kieselgel die Titelverbindung als weißen Feststoff (44 mg).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.63 (s, 3H, Me), 1.69 (s, 3H, Me), 2.91–3.01 (m, 3H), 3.81 (s, 3H, Me), 6.81–6.94 (m, 3H), 7.25–7.29 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.79 (br. s., 1H, NH). C30H26CIFN2O5 (549.0): LC-MS: m/z = 549 [M + H+].Reaction of 4-methoxyphenylacetylene (0.4 ml), nBuLi (0.6 ml, 1.6 M in hexane) and 6- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2 , 3-Benzoxazin-1-one (110mg) at -78 ° C as described in Example 1, after column chromatography on silica gel gave the title compound as a white solid (44mg).
1 H NMR (ppm, CDCl 3 , 400 MHz): 1.63 (s, 3H, Me), 1.69 (s, 3H, Me), 2.91-3.01 (m, 3H), 3.81 (s, 3H, Me), 6.81 -6.94 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.79 (br, s, 1H, NH). C 30 H 26 CIFN 2 O 5 (549.0): LC-MS: m / z = 549 [M + H +].

rac-6-{4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(phenylethinyl)pentanoylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 13

Figure 00800001
rac-6- {4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (phenylethynyl) pentanoylamino} -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 13
Figure 00800001

Man addierte Lithium-phenylacetylid (0.65 ml, 1M in THF) zu 6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (136 mg) bei –78°C und ließ unter Argon bei –78°C 2.5 h rühren. Nach Aufarbeitung wie bei Beispiel 1 beschrieben und Säulenchromatographie an Kieselgel erhielt man die Titelverbindung nach Trocknen an der Ölpumpe als weißen Schaum (102 mg).
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.64 (s, 3H, Me), 1.70 (s, 3H, Me), 2.57 (s, 3H, Me), 2.92–3.03 (m, 3H), 6.82–6.86 (m, 1H), 6.91–6.93 (m, 1H), 7.30–7.36 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.79 (br. s., NH); C29H24CIFN2O4 (519.0): HPLC-MS: m/z = 518 [M].Lithium phenylacetylide (0.65 mL, 1 M in THF) was added to 6- [4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazine-1-one. on (136 mg) at -78 ° C and stirred under argon at -78 ° C for 2.5 h. After working up as described in Example 1 and column chromatography on silica gel, the title compound was obtained after drying on the oil pump as a white foam (102 mg).
1 H NMR (ppm, CDCl 3 , 400 MHz): 1.64 (s, 3H, Me), 1.70 (s, 3H, Me), 2.57 (s, 3H, Me), 2.92-3.03 (m, 3H), 6.82 -6.86 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz , 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.79 (br, s, NH); C 29 H 24 CIFN 2 O 4 (519.0): HPLC-MS: m / z = 518 [M].

Analog zu Beispiel 10 wurden aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem Alkinylmagnesiumhalogenid die Verbindungen 14 und 15 hergestellt: rac-6-[2-Ethinyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 14

Figure 00800002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.42 (3H), 1.59 (3H), 2.57 (3H), 2.64 (4H), 7.15 (1H), 7.31 (2H), 7.46 (2H), 7.58 (1H), 8.25 (1H), 8.30 (1H), 8.81 (1H). rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-propinylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 15
Figure 00810001
1N-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.42 (3H), 1.59 (3H), 2.50–2.65 (6H), 7.11 (1H), 7.30 (2H), 7.43 (2H), 7.58 (1H), 8.29 (2H), 8.85 (1H).Analogously to Example 10, compounds 14 and 15 were prepared from 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and the alkynylmagnesium halide: rac-6- [2-ethynyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 14
Figure 00800002
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 , 400 MHz): 1.42 (3H), 1.59 (3H), 2.57 (3H), 2.64 (4H), 7.15 (1H), 7.31 (2H), 7.46 (2H), 7.58 ( 1H), 8.25 (1H), 8.30 (1H), 8.81 (1H). rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-propynylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 15
Figure 00810001
1N-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:42 (3H), 1:59 (3H), 2.50-2.65 (6H), 7.11 (1H), 7.30 (2H), 7:43 (2H), 7:58 (1H); 8.29 (2H), 8.85 (1H).

Analog zu Beispiel 1 wurden aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Lithium Arylacetylid die Verbindungen 15–28 hergestellt: rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(phenylethinyl)pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 16

Figure 00810002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.47 (3H), 1.65 (3H), 2.57 (3H), 2.62–2.78 (3H), 7.15 (1H), 7.27–7.37 (5H), 7.40 (2H), 7.50 (2H), 7.59 (1H), 8.29 (2H), 8.90 (1H). (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-[(4-methylphenyl)ethinyl]-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 17a und (–)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-[(4-methylphenyl)ethinyl]-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 17b
Figure 00820001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.48 (3H), 1.64 (3H), 2.36 (3H), 2.57 (3H), 2.60–2.80 (3H), 7.08–7.20 (3H), 7.30 (4H), 7.49 (2H), 7.60 (1H), 8.29 (2H), 8.90 (1H).
16a: [α]D 20: +28.4° (CHCl3, 1.03 g/100 ml; λ = 589 nm)
16b: [α]D 20: –28.6° (CHCl3, 1.01 g/100 ml; λ = 589 nm) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 18
Figure 00820002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.47 (3H), 1.63 (3H), 2.56 (3H), 2.60–2.78 (3H), 3.80 (3H), 6.81 (2H), 7.13 (1H), 7.25–7.38 (4H), 7.48 (2H), 7.60 (1H), 8.28 (2H), 8.89 (1H). rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)ethinyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 19
Figure 00830001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.48 (3H), 1.62 (3H), 2.57 (3H), 2.60–2.75 (3H), 2.98 (6H), 6.58 (2H), 7.12 (1H), 7.23–7.38 (4H), 7.48 (2H); 7.57 (1H), 8.28 (2H), 8.90 (1H). rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-[(4-trifluormethylphenyl)ethinyl]pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20
Figure 00830002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.48 (3H), 1.63 (3H), 2.57 (3H), 2.64–2.80 (3H), 7.17 (1H), 7.33 (2H), 7.48 (4H), 7.56 (2H), 7.61 (1H), 8.30 (2H), 8.92 (1H). rac-6-[2-[(4-Cyanophenyl)ethinyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 21
Figure 00830003
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.50 (3H), 1.62 (3H), 2.57 (3H), 2.63–2.82 (3H), 7.18 (1H), 7.35 (2H), 7.48 (4H), 7.55–7.68 (2H), 7.62 (1H), 8.30 (2H), 8.94 (1H). rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-[(4-phenylphenyl)ethinyl]pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 22
Figure 00840001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.50 (3H), 1.68 (3H), 2.58 (3H), 2.64–2.81 (3H), 7.18 (1H), 7.30–7.40 (3H), 7.41–7.61 (11H), 8.30 (2H), 8.92 (1H). rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)ethinyl]pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 23
Figure 00840002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.52 (3H), 1.68 (3H), 2.60 (3H), 2.65–2.88 (3H), 7.21 (1H), 7.49 (2H), 7.42–7.70 (7H), 8.34 (2H), 8.96 (1H). rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-[(2-trifluormethylphenyl)ethinyl]pentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 24
Figure 00850001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 600 MHz): 1.52 (3H), 1.65 (3H), 2.62 (3H), 2.69 (1H), 2.78 (1H), 2.91 (1H), 7.11 (1H), 7.32 (3H), 7.51 (3H), 7,57 (2H), 7.70 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.75 (1H ). rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-[(4-nitrophenyl)ethinyl]-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 25
Figure 00850002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 600 MHz): 1.47 (3H), 1.62 (3H), 2.55 (3H), 2.79 (1H), 2.81 (2H), 7.18 (1H), 7.34 (2H), 7.50 (4H), 7.63 (1H), 8.17 (2H), 8.80 (2H), 8.94 (1H). rac-6-[2-[[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]ethinyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 26
Figure 00850003
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.32 (9H), 1.51 (3H), 1.68 (3H), 2.62 (3H), 2.65–2.82 (3H), 7.18 (1H), 7.30–7.40 (6H), 7.52 (2H), 7.63 (1H), 8.32 (2H), 8.93 (1H). rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-[(3-methylphenyl)ethinyl]-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 27
Figure 00860001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.47 (3H), 1.63 (3H), 2.30 (3H), 2.58 (3H), 2.62–2.80 (3H), 7.12–7.26 (5H), 7.32 (2H), 7.50 (2H), 7.60 (1H), 8.30 (2H), 8.90 (1H). rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-[(2-methylphenyl)ethinyl]-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 28
Figure 00860002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.47 (3H), 1.65 (3H), 2.38 (3H), 2.58 (3H), 2.62–2.80 (3H), 7.08–7.42 (7H), 7.49 (2H), 7.60 (1H), 8.22–8.36 (2H), 8.90 (1H). rac-6-[2-(3,3-Dimethylbutinyl)-2-hydroxy-4-methyl 4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 29
Figure 00870001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.20 (9H), 1.43 (3H), 1.60 (3H), 2.46 (1H), 2.50–2.63 (5H), 7.11 (1H), 7.28 (2H), 7.43 (2H), 7.54 (1H), 8.22 (1H), 8.29 (1H), 8.32 (1H).Analogously to Example 1, the compounds 15-28 were prepared from 6- (4-methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one and the respective lithium arylacetylide: rac-6 - [2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2- (phenylethynyl) pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 16
Figure 00810002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:47 (3H), 1.65 (3H), 2:57 (3H), 2.62-2.78 (3H), 7.15 (1H), 7:27 to 7:37 (5H), 7:40 (2H ), 7.50 (2H), 7.59 (1H), 8.29 (2H), 8.90 (1H). (+) - 6- [2-Hydroxy-4-methyl-2 - [(4-methylphenyl) ethynyl] -4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 17a and (-) - 6- [2-Hydroxy-4-methyl-2 - [(4-methylphenyl) ethynyl] -4-phenyl-pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 17b
Figure 00820001
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 , 300 MHz): 1.48 (3H), 1.64 (3H), 2.36 (3H), 2.57 (3H), 2.60-2.80 (3H), 7.08-7.20 (3H), 7.30 (4H ), 7.49 (2H), 7.60 (1H), 8.29 (2H), 8.90 (1H).
16a: [α] D 20 : + 28.4 ° (CHCl 3 , 1.03 g / 100 ml, λ = 589 nm)
16b: [α] D 20 : -28.6 ° (CHCl 3 , 1.01 g / 100 ml, λ = 589 nm) rac-6- [2-hydroxy-2 - [(4-methoxyphenyl) ethynyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 18
Figure 00820002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:47 (3H), 1.63 (3H), 2:56 (3H), 2.60-2.78 (3H), 3.80 (3H), 6.81 (2H), 7.13 (1H), 7.25-7.38 (4H), 7.48 (2H), 7.60 (1H), 8.28 (2H), 8.89 (1H). rac-6- [2-hydroxy-2 - [(4- (N, N-dimethylamino) phenyl) ethynyl] -4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 19
Figure 00830001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:48 (3H), 1.62 (3H), 2:57 (3H), 2.60-2.75 (3H), 2.98 (6H), 6:58 (2H), 7.12 (1H), 7.23-7.38 (4H), 7.48 (2H); 7.57 (1H), 8.28 (2H), 8.90 (1H). rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2 - [(4-trifluoromethylphenyl) ethynyl] pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 20
Figure 00830002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:48 (3H), 1.63 (3H), 2:57 (3H), 2.64-2.80 (3H), 7.17 (1H), 7:33 (2H), 7:48 (4H), 7.56 (2H), 7.61 (1H), 8.30 (2H), 8.92 (1H). rac-6- [2 - [(4-cyanophenyl) ethynyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 21
Figure 00830003
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz) 1.50 (3H), 1.62 (3H), 2:57 (3H), 2.63-2.82 (3H), 7.18 (1H), 7:35 (2H), 7:48 (4H), 7.55-7.68 (2H), 7.62 (1H), 8.30 (2H), 8.94 (1H). rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2 - [(4-phenylphenyl) ethynyl] pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 22
Figure 00840001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz) 1.50 (3H), 1.68 (3H), 2:58 (3H), 2.64-2.81 (3H), 7.18 (1H), 7:30 to 7:40 (3H), 7.41-7.61 (11H), 8.30 (2H), 8.92 (1H). rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2 - [(3-trifluoromethylphenyl) ethynyl] pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 23
Figure 00840002
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 , 300 MHz): 1.52 (3H), 1.68 (3H), 2.60 (3H), 2.65-2.88 (3H), 7.21 (1H), 7.49 (2H), 7.42-7.70 (7H ), 8.34 (2H), 8.96 (1H). rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2 - [(2-trifluoromethylphenyl) ethynyl] pentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 24
Figure 00850001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 600 MHz): 1:52 (3H), 1.65 (3H), 2.62 (3H), 2.69 (1H), 2.78 (1H), 2.91 (1H), 7.11 (1H), 7:32 ( 3H), 7.51 (3H), 7.57 (2H), 7.70 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.75 (1H). rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2 - [(4-nitrophenyl) ethynyl] -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 25
Figure 00850002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 600 MHz): 1:47 (3H), 1.62 (3H), 2:55 (3H), 2.79 (1H), 2.81 (2H), 7.18 (1H), 7:34 (2H), 7.50 (4H), 7.63 (1H), 8.17 (2H), 8.80 (2H), 8.94 (1H). rac-6- [2 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] ethynyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 26
Figure 00850003
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 , 300 MHz): 1.32 (9H), 1.51 (3H), 1.68 (3H), 2.62 (3H), 2.65-2.82 (3H), 7.18 (1H), 7.30-7.40 (6H ), 7.52 (2H), 7.63 (1H), 8.32 (2H), 8.93 (1H). rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2 - [(3-methylphenyl) ethynyl] -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 27
Figure 00860001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1:47 (3H), 1.63 (3H), 2.30 (3H), 2:58 (3H), 2.62-2.80 (3H), 7:12 to 7:26 (5H), 7:32 (2H ), 7.50 (2H), 7.60 (1H), 8.30 (2H), 8.90 (1H). rac-6- [2-hydroxy-4-methyl-2 - [(2-methylphenyl) ethynyl] -4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 28
Figure 00860002
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 , 300 MHz): 1.47 (3H), 1.65 (3H), 2.38 (3H), 2.58 (3H), 2.62-2.80 (3H), 7.08-7.42 (7H), 7.49 (2H ), 7.60 (1H), 8.22-8.36 (2H), 8.90 (1H). rac-6- [2- (3,3-dimethylbutynyl) -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 29
Figure 00870001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.20 (9H), 1:43 (3H), 1.60 (3H), 2.46 (1H), 2.50-2.63 (5H), 7.11 (1H), 7.28 (2H), 7.43 (2H), 7.54 (1H), 8.22 (1H), 8.29 (1H), 8.32 (1H).

Analog zu Beispiel 7 wurde aus der unter Beispiel 13 beschriebenen Verbindung und 4'-Iodacetophenon folgende Verbindung hergestellt: rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)ethinyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 30

Figure 00870002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.48 (3H), 1.63 (3H), 2.56 (3H), 2.60 (3H), 2.63–2.82 (3H), 7.18 (1H), 7.33 (2H), 7.40–7.56 (4H), 7.62 (1H), 7.90 (2H), 8.30 (2H), 8.93 (1H).Analogously to Example 7, the following compound was prepared from the compound described under Example 13 and 4'-iodoacetophenone: rac-6- [2 - [(4-acetylphenyl) ethynyl] -2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 30
Figure 00870002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1:48 (3H), 1.63 (3H), 2:56 (3H), 2.60 (3H), 2.63-2.82 (3H), 7.18 (1H), 7:33 (2H), 7.40-7.56 (4H), 7.62 (1H), 7.90 (2H), 8.30 (2H), 8.93 (1H).

Analog zu Beispiel 1 wurden aus 6-[3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)cyclopropyl]-2-oxopropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on die Verbindungen 30 und 31 hergestellt rac-6-[2-[(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)cyclopropylmethyl]-2-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 31

Figure 00880001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.90 (1H), 1.00–1.15 (3H), 2.51 (1H), 2.55 (3H), 2.68 (1H), 3.18 (1H), 7.01 (1H), 7.30 (1H), 7.41 (2H), 7.56 (2H), 7.63 (1H), 7.68 (1H), 8.19 (1H), 8.31 (1H), 8.98 (1H). rac-6-[2-((2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)cyclopropylmethyl]-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)but-3-inoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 32
Figure 00880002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.88 (1H), 0.98–1.13 (3H), 2.34 (3H), 2.44 (1H), 2.55 (3H), 2.70 (1H), 3.02 (1H), 7.01 (1H), 7.10 (2H), 7.22 (2H), 7.30 (1H), 7.64 (2H), 8.19 (1H), 8.31 (1H), 8.98 (1H).Analogously to Example 1, the compounds 30 and 31 were prepared from 6- [3- [1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropyl] -2-oxopropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one rac-6- [2 - [(2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropylmethyl] -2-hydroxy-4- (4-trifluoromethylphenyl) but-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 on 31st
Figure 00880001
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.90 (1H), 1:00 to 1:15 (3H), 2:51 (1H), 2:55 (3H), 2.68 (1H), 3.18 (1H), 7:01 (1H); 7.30 (1H), 7.41 (2H), 7.56 (2H), 7.63 (1H), 7.68 (1H), 8.19 (1H), 8.31 (1H), 8.98 (1H). rac-6- [2 - ((2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) cyclopropylmethyl] -2-hydroxy-4- (4-methylphenyl) but-3-inoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 on 32
Figure 00880002
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.88 (1H), 0.98-1.13 (3H), 2:34 (3H), 2:44 (1H), 2:55 (3H), 2.70 (1H), 3:02 (1H); 7.01 (1H), 7.10 (2H), 7.22 (2H), 7.30 (1H), 7.64 (2H), 8.19 (1H), 8.31 (1H), 8.98 (1H).

Claims (26)

Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure 00890001
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder ungerade, verzweigte oder unverzweigte C1-C5-Alkylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bildend, R3 ein Rest C≡C-Ra, wobei Ra ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl bedeutet, K ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd, -C=NORb -NRcRd oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit L substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, L C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n=1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind, M C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe -CORb, CO2Rb, -O-Rb, oder -NRcRd bedeutet, wobei Rb ein Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl oder C1-C3-Perfluoralkyl und Rc und Rd unabhängig voneinander ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C(O)Rb oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei wenn Rc eine Hydroxygruppe ist, Rd nur ein Wasserstoff, ein C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl sein kann und umgekehrt sowie Re ein Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C12-Aryl bedeutet und p eine Zahl von 0–6 sein kann, oder R3 ein Rest C=C-RgRh, wobei Rg und Rh unabhängig voneinander ein Wasserstoff oder ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl ist, worin X ein Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -C(O)Rb, CO2Rb, -O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRdmit den bereits weiter oben genannten Bedeutungen für Rb, Rc und Rd ist und R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Ethylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C3-Alkylgruppe, A ein mono- oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C1-C6-Perfluoralkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, (CH2)p-C3-C10-Cycloalkyl, (CH2)p-Heterocycloalkyl, (CH2)pCN, (CH2)pHal, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-Aryl, (CH2)p-Heteroaryl, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb, -(CH2)pCSRb, -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb, -(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- oder -(CH2)n+2-, wobei n=1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ringkohlenstoffatomen verknüpft sind oder A ein Rest -CO2Rb, C(O)NRcRd, CORb, oder A eine Alkenylgruppe -CR5=CR6R7, wobei R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Arylreste oder eine unsubstituierte oder teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe bedeuten oder A eine Alkinylgruppe -C≡CR5, mit der für R5 oben angeführten Bedeutung und B eine Carbonyl- oder eine CH2 Gruppe bedeuten sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.Compounds of the general formula I
Figure 00890001
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a straight or odd, branched or unbranched C 1 -C 5 alkyl group, further together with the carbon atom of the chain forming a ring having a total of 3-7 members, R 3 is a radical C. ≡CR a, wherein R a is hydrogen or an optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with K-substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 - C 10 -cycloalkyl, heterocycloalkyl or an optionally mono- or polysubstituted by identical or different L-substituted aryl or heteroaryl, K is a cyano, halogen, hydroxy, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -SR b , SO 2 NR c R d , -C (O) -NR c R d , -OC (O) -NR c R d , -C = NOR b -NR c R d or an optionally or C 3 -C 10 -cycloalkyl which is mono- or disubstituted by identical or different substituents, heterocycloalkyl or aryl or heteroaryl which is optionally mono- or polysubstituted by L, LC 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C C 1 -C 6 perfluoroalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2) p CN, (CH 2) p Hal, (CH 2) p NO 2, (CH 2) p -C 6 -C 12 aryl, (CH 2) p -heteroaryl, - (CH 2) p PO 3 (R b) 2, - (CH 2) p NR c R d, - (CH 2) p NR e COR b, - (CH 2) p NR e CSR b, - (CH 2) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R e , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 -, where n = 1 or 2 and the terminal igen oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms, MC 1 -C 6 alkyl or a group -COR b , CO 2 R b , -OR b , or -NR c R d , where R b is a hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl or C 1 -C 3 perfluoroalkyl and R c and R d independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 6 -C 12 -aryl, C (O) R b or a hydroxy group, wherein when R c is a hydroxy group, R d is only one hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 6 -C 12 -aryl and vice versa, and R e is a hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 C 10 -Cycloalkyl or C 6 -C 12 aryl and p may be a number from 0-6, or R 3 is a radical C = CR g R h , wherein R g and R h independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with X, in which X is a cyano, halogen, hydroxyl, nitro, -C (O) R b , CO 2 R b , -OR b , -C (O) -NR c R d , -NR c R d with the meanings already mentioned above for R b , R c and R d and R 4 is a hydrogen atom, a methyl or an ethyl group or a partially or completely fluorinated C 1 -C 3 -alkyl group, A is a monocyclic or bicyclic carbocyclic or heterocyclic aromatic ring which may optionally be mono- or polysubstituted with C 1 - C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, (CH 2 ) p -C 3 -C 10 -cycloalkyl, (CH 2 ) p -heterocycloalkyl, (CH 2 ) p CN, (CH 2 ) p Hal, (CH 2 ) p NO 2 , (CH 2 ) p -C 6 -C 12 -aryl, (CH 2 ) p -heteroaryl, - (CH 2 ) p PO 3 (R b ) 2 , - (CH 2 ) p NR c R d , - (CH 2 ) p NR e COR b , - (CH 2 ) p NR e CSR b , - (CH 2 ) p NR e S (O) R b , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p NR e CONR c R d , - (CH 2 ) p NR e COOR b , - (CH 2 ) p NR e C (NH) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e CSNR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) NR c R d , - (CH 2 ) p NR e S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p COR b , - (CH 2 ) p CSR b , - (CH 2 ) p S (O) R b , - (CH 2 ) p S (O) (NH) R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 R b , - (CH 2 ) p S (O) 2 NR c R d , - (CH 2 ) p SO 2 OR b , - (CH 2 ) p CO 2 R b , - (CH 2 ) p CONR c R d , - (CH 2 ) p CSNR c R d , - (CH 2 ) p OR b , - (CH 2 ) p SR b , - (CH 2 ) p CR b (OH) -R d , - (CH 2 ) p -C = NOR b , -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH = CH- or - (CH 2 ) n + 2 - where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms or A is a radical -CO 2 R b , C (O) NR c R d , COR b , or A is an alkenyl group -CR 5 = CR 6 R 7 , wherein R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and independently of one another represent hydrogen atoms, halogen atoms, aryl radicals or an unsubstituted or partially or completely fluorinated C 1 -C 5 alkyl group or A is an alkynyl group -C≡CR 5 , with the meaning given above for R 5 and B is a carbonyl or a CH 2 group and their pharmaceutically acceptable salts. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.Compounds according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom, a methyl or ethyl group. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 bevorzugt gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Ring mit insgesamt 3–7 Gliedern bilden.Compounds according to claim 1, wherein R 1 and R 2 together with the carbon atom of the chain preferably form a ring with a total of 3-7 members. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, worin R3 bevorzugt Alkenyl, Alkinyl, Arylalkinyl, Heteroarylalkinyl, Cycloalkylalkinyl, Heterocycloalkylalkinyl bedeutenCompounds according to claim 1 to 3, wherein R 3 is preferably alkenyl, alkynyl, arylalkynyl, heteroarylalkynyl, cycloalkylalkynyl, heterocycloalkylalkynyl Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R3 bevorzugt eine Vinyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl-, Heptinyl-, Octinyl-, Hydroxypropinyl-, Hydroxybutinyl-, 3-Hydroxy-3-methylbutinyl-, Hydroxypentinyl-, Carboxypropinyl-, t-Butylcarboxypropinyl-, Phenylethinyl-, (Hydroxyphenyl)ethinyl-, (Methoxyphenyl)ethinyl-, (Dimethylaminophenyl)ethinyl-, (Methylphenyl)ethinyl-, (Cyanophenyl)ethinyl-, (Trifluormethyl)ethinyl-, (Diphenyl)ethinyl-, (Nitrophenyl)ethinyl-, (tert-Butylphenyl)ethinyl-, (Acetylphenyl)ethinyl-, (Acetoxyphenyl)ethinyl-, (Carboxyphenyl)ethinyl- oder eine Benzylethinylgruppe bedeuten.Compounds according to any one of the preceding claims, in which R 3 is preferably a vinyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, hydroxypropynyl, hydroxybutynyl, 3-hydroxy-3-methylbutynyl , Hydroxypentinyl, carboxypropyl, t-butylcarboxypropinyl, phenylethynyl, (hydroxyphenyl) ethynyl, (methoxyphenyl) ethynyl, (dimethylaminophenyl) ethynyl, (methylphenyl) ethynyl, (cyanophenyl) ethynyl, (trifluoromethyl) ethynyl , (Diphenyl) ethynyl, (nitrophenyl) ethynyl, (tert-butylphenyl) ethynyl, (acetylphenyl) ethynyl, (acetoxyphenyl) ethynyl, (carboxyphenyl) ethynyl or a benzylethynyl group. Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin A bevorzugt ein aromatischer Ring ist.Compounds according to any one of the preceding claims, wherein A is preferably an aromatic ring. Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin A bevorzugt ein Phenyl- oder Naphthylrest ist.Compounds according to any one of the preceding claims, wherein A is preferably a phenyl or naphthyl radical. Verbindungen nach Anspruch 7, worin A bevorzugt ein unsubstituierter oder gegebenenfalls ein ein- oder mehrfach substituierter Phenylrest ist.Compounds according to claim 7, wherein A is preferably a unsubstituted or optionally a mono- or polysubstituted Phenyl is. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei der Phenylrest bevorzugt mit einem oder zwei Halogenatomen oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist.Compounds according to claim 8, wherein the phenyl radical preferably with one or two halogen atoms or a trifluoromethyl group is substituted. Verbindungen nach Anspruch 9, worin die Halogenatome vorzugsweise Chlor und/oder Fluor sind.Compounds according to claim 9, wherein the halogen atoms preferably chlorine and / or fluorine. Verbindungen nach Ansprüchen 1–8, worin A bevorzugt ein mit -O-(CH2)n-O- oder -O-(CH2)n-CH2- substituierter Phenylring ist, wobei die jeweils direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatome verknüpft sind.Compounds according to claims 1-8, wherein A is preferably a -O- (CH 2 ) n -O- or -O- (CH 2 ) n -CH 2 - substituted phenyl ring, the directly adjacent ring carbon atoms being linked , Verbindungen nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R4 ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder ein Trifluormethylrest ist.Compounds according to any one of the preceding claims, wherein R 4 is a hydrogen atom, a methyl or a trifluoromethyl radical. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, nämlich
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Compounds according to claims 1 to 5, namely
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 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und gegebenenfalls mindestens einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.Pharmaceutical composition containing at least a compound of general formula I according to one of claims 1 to 13 and optionally at least one further active ingredient together with pharmaceutically acceptable Auxiliaries and / or carriers. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Aromatasehemmer, ein Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist.Pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the further active ingredient is a SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), an aromatase inhibitor, an antiestrogen or a prostaglandin. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta-Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan sein können.A pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the active ingredients are tamoxifen, 5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8, 9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha [9- (4,4,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 beta-diol), 11beta-fluoro-7alpha [5- (methyl {3 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] propyl} amino) pentyl] estra-1,3,5 ( 10) -triene-3,17beta-diol, 11beta-fluoro-7alpha- {5- [methyl (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] pentyl} estra-1 , 3,5 (10) -triene-3,17beta-diol, 11beta-fluoro-17alpha-methyl-7alpha- {5- [methyl (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) -amino] -pentyl} -esterol 1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol, clomifene, raloxifene, fadrozole, formestane, letrozole, ana strozole or atamestane. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels.Use of compounds according to one of claims 1 to 13 for the manufacture of a medicament. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe.Use of compounds according to claim 17 for Preparation of a medicament for the therapy and prophylaxis of gynecological Diseases such as endometriosis, leiomyomas of the uterus, dysfunctional Bleeding and dysmenorrhea. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren.Use of compounds according to claim 17 for Preparation of a medicament for the therapy and prophylaxis of hormone-dependent Tumors. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Mammakarzinomen.Use of compounds according to claim 17 for Preparation of a medicament for the therapy and prophylaxis of Breast cancer. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe des Endometriumskarzinoms.Use of compounds according to claim 17 for Preparation of a medicament for the therapy and prophylaxis of Endometriumskarzinoms. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Ovarkarzinomen.Use of compounds according to claim 17 for Preparation of a medicament for the therapy and prophylaxis of Ovarian carcinoma. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Prostatakarzinomen.Use of compounds according to claim 17 for Preparation of a medicament for the therapy and prophylaxis of Prostate cancer. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels für die weibliche Hormonersatztherapie.Use of compounds according to claim 17 for Preparation of a medicine for female hormone replacement therapy. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 17 für die weibliche Fertilitätskontrolle.Use of compounds according to claim 17 for female Fertility control. Verfahren zur selektiven Addition von Lithiumalkinyl- und Magnesiumhalogenalkinylverbindungen am Ketoamid.Process for the selective addition of lithium alkynyl and magnesium haloalkynyl compounds on ketoamide.
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