DE102005028696A1

DE102005028696A1 - Verwendung eines Hilfsstoffs zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit eines verfestigten Wirkstoffpräparats

Info

Publication number: DE102005028696A1
Application number: DE200510028696
Authority: DE
Inventors: Eduard Dr. Eckl; Joachim Dr. Pabst
Original assignee: PULMOTEC GmbH
Current assignee: PULMOTEC GmbH
Priority date: 2005-06-21
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2006-12-28

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat, insbesondere in einem zu einem pulmonal und/oder nasal inhalierbaren Aerosol verarbeitbaren Präparat, zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines insbesondere pulmonalen und/oder nasalen Inhalation geeigneten Aerosol, umfassend einen der vorgenannten Hilfsstoffe, sowie ein einen entsprechenden Hilfsstoff umfassendes verfestigtes Präparat.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat, insbesondere einem zu einem pulmonal und/oder nasal inhalierbaren Aerosol verarbeitbaren Präparat, zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats.

Bei der Inhalationstherapie handelt es sich um eine bewährte Methode, Wirkstoffe in der Lunge zu deponieren oder dem Blut zuzuführen. Insbesondere weist diese Methode den Vorteil auf, dass beim Einsatz von gegen Lungenerkrankungen gerichteten Wirkstoffen der Applikationsort auch der Wirkort ist und daher systemische Nebenwirkungen weitgehend vermieden werden können, wohingegen bspw. in Tablettenform oral applizierte Medikamente in den gesamten Organismus gelangen und dort Nebenwirkungen entfalten können. Abgesehen von gegen Lungenerkrankungen gerichteten Wirkstoffen können über Inhalation auch systemisch wirkende Medikamente, wie bspw. Heparin, Kalcitonin, Gerinnungsfaktoren, Impfstoffe und Interleukine, dauerhaft und schmerzfrei verabreicht werden.

Eine wesentliche Voraussetzung für die Wirksamkeit der inhalativen Therapie bei der Darreichung fester Wirkstoffpräparate ist allerdings, dass die inhalierten Partikel das Zielgewebe im Respirationstrakt erreichen, also lungengängig sind. Hierzu müssen die inhalierten Partikel insbesondere eine geeignete Teilchengröße von bspw. zwischen 0,5 und 10 μm aufwei sen, da zu große Partikel nur die oberen Atemwege erreichen oder gar nicht in die Lunge eindringen und zu kleine Partikel zwar die kleinsten Atemwege erreichen, aber größtenteils wieder ausgeatmet werden. Des weiteren ist sicherzustellen, dass eine definierte Dosis an Wirkstoff das Zielgewebe erreicht, um eine Über- oder Unterdosierung zu vermeiden. Weitere wichtige Faktoren für die Wirksamkeit der Inhalationstherapie sind die Partikelgeschwindigkeit der eingeatmeten Teilchen und die Atemtechnik.

Um die vorgenannten Voraussetzungen zumindest annähernd zu erfüllen, werden üblicherweise Trockenpulverinhalatoren eingesetzt, welche einen Vorratsbehälter für wirkstoffhaltiges Trockenpulver und einen Dosiermechanismus aufweisen, mit dem das Trockenpulver dosisweise von dem Vorratsbehälter in einen Inhalationskanal geführt wird, wo es durch den vom Patienten generierten Luftstrom in ein Aerosol überführt und abgesaugt wird. Ein wesentlicher Nachteil dieser Trockenpulverinhalatoren ist jedoch, dass beispielsweise durch Feuchtigkeitseintritt hervorgerufene Dichteunterschiede in der Trockenpulverschüttung zwangsläufig zu einer ungenauen Dosierung des Pulvers führen.

Um die Dosiergenauigkeit zu erhöhen, wurden bereits Inhalatoren vorgeschlagen, in denen das Wirkstoffpräparat nicht als loses Pulver, sondern in Form eines Presskörpers vorgesehen ist, von dem vor jedem Inhalationsvorgang eine definierte Menge Pulver mittels eines Abtragemittels, bspw. in Form einer rotierenden Stirnfräse, abgerieben wird, bevor das so erzeugte Pulver durch den von dem Patienten durch Ansaugen generierten, turbulenten Luftstrom in ein Aerosol überführt und aus dem Inhalator abgesaugt wird. Eine befriedigende Dosiergenauigkeit wird mit diesen Vorrichtungen jedoch nur erzielt, wenn die Festigkeit des verpressten Wirkstoffpräparats, welches üblicherweise aus einem Trägermaterial und darauf angeordnetem pharmazeutischen Wirkstoff besteht, innerhalb eines gewissen Bereichs liegt, da bei einer zu hohen Festigkeit keine ausreichende Abrasion von dem Presskörper erreicht wird und der Presskörper bei einer zu geringen Festigkeit zu zerbrechlich ist, um mit einem Abtragemittel reproduzierbar zerspant zu werden.

Die Festigkeit bzw. Abrasionsfestigkeit des Presskörpers wird im Wesentlichen durch den bei der Erzeugung des Presskörpers eingesetzten Pressdruck und durch die chemische Natur des eingesetzten Trägermaterials, das üblicherweise etwa 80 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffpräparats ausmacht, bestimmt, wohingegen die chemische Natur des eingesetzten pharmazeutischen Wirkstoffs regelmäßig einen geringeren Einfluss auf die mechanischen Eigenschaften des Presskörpers hat. Bestimmte Wirkstoffe, insbesondere salzartige Arzneimittel, wie Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat oder dergl., erhöhen jedoch die Festigkeit der bei einem vorgegebenen Druck und mit einem vorgegebenen Trägermaterial hergestellten Presskörper derart, dass diese mit herkömmlichen Abtragemitteln nicht mehr ausreichend zerspant werden können. Um dennoch eine gewünschte Zerpanbarkeit bzw. Abrasionsfestigkeit zu erreichen, muss daher der bei der Erzeugung des Presskörpers eingesetzte Druck abgesenkt werden, was allerdings zu einem zerbrechlichen und mit herkömmlichen Abtragemitteln nicht mehr reproduzierbar zerspanbaren Presskörper führt. Es wäre daher wünschenswert, die mechanische Festigkeit bzw. Abrasionsfestigkeit eines mit einem vorgegebenen Pressdruck hergestellten Wirkstoffpräparats durch den Zusatz eines Hilfsstoffes beeinflussen zu können.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Abrasionsfestigkeit eines einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden, bei einem vorgegebenen Pressdruck verfestigten Präparats einzustellen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats.

Überraschenderweise konnte im Rahmen der vorliegenden Erfindung gefunden werden, dass der Zusatz von Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure und/oder Di-Natrium-Cromoglycat in wirkstoffhaltigen und mit einem vorgegebenen Pressdruck verfestigten Präparaten die Abrasionsfestigkeit der Präparate verringert bzw. deren Zerspanbarkeit erhöht. Dies gilt insbesondere auch bei verfestigten Präparaten, die salzartige Wirkstoffe, wie Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat oder dergl., enthalten. Zudem wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass bereits Hilfsstoffmengen von weniger als 1 Gew.-%, bezogen auf das Präparat, einen signifikanten Einfluss auf die Abrasionsfestigkeit des Präparats ausüben, und, dass der Grad an Einfluss auf die Abrasionsfestigkeit des Präparats mit der Menge des Zusatzes einer oder mehrerer der vorgenannten Hilfsstoffe korreliert. Mithin kann die Zerspanbarkeit eines bei einem vorgegebenen Pressdruck hergestellten Präparats durch den entsprechenden Zusatz an Hilfsstoff auf einen beliebigen Wert eingestellt werden. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß einzusetzenden Hilfsstoffe ist deren toxikologische Unbedenklichkeit in den zur Einstellung der gewünschten Abrasionsfestigkeit notwendigen Mengen. Ferner hat sich gezeigt, dass der Zusatz der vorgenannten Verbindungen keinerlei Einfluss auf die bei der Abrasion des verfestigten Präparats ausgebrachte Feinpartikelfraktion hat, mithin der auf die Gesamtmenge an abgeriebenem Präparat bezogene Anteil der Feinpartikel mit einer Teilchengröße von beispielsweise weniger als 5 μm nach der Abrasion eines einen oder mehrere der vorgenannten Hilfsstoffe enthaltenden verfestigten Präparats mit dem entsprechenden Feinpartikelanteil einer hilfsstofffreien Formulierung identisch ist. Dies war für den Fachmann insbesondere deshalb überraschend, weil in der EP 1 131 059 B1 berichtet wird, dass der Zusatz von Magnesiumstearat zu wirkstoffhaltigem Trockenpulver, also unverfestigten Präparaten, die Feinpartikelfraktion signifikant beeinflusst.

Die Menge an einzusetzendem Hilfsstoff hängt von dem Ausmaß ab, um das die Abrasionsfestigkeit des Präparats verglichen mit einem hilfsstofffreien Präparat abgesenkt werden soll sowie von der chemischen Natur des ggf. eingesetzten Trägermaterials, des pharmazeutischen Wirkstoffes sowie des eingesetzten Hilfsstoffs. Vorzugsweise wird der aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählte Hilfsstoff in einer auf das Präparat bezogenen Menge von 0,0001 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 bis 2 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 0,05 bis 1 Gew.-% eingesetzt.

Grundsätzlich gilt, dass bei einem vorgegebenen Verfestigungsgrad des Präparats der Zusatz von Stearinsäure, Cromoglycinsäure und/oder Di-Natrium-Cromoglycat einen größeren Einfluss auf die Abrasionsfestigkeit des Präparats aufweist als der Zusatz der gleichen Menge an Calciumstearat und/oder Magnesiumstearat. Aus diesem Grund ist die Verwendung eines aus der aus Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats bevorzugt, wobei der aus der vorgenannten Gruppe ausgewählte Hilfsstoff besonders bevorzugt in einer Menge, bezogen auf das Präparat, von 0,05 bis 0,25 Gew.-% eingesetzt wird.

In Weiterbildung des Erfindungsgedankens wird vorgeschlagen, den Hilfsstoff mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 10 μm einzusetzen. Dies ermöglicht eine besonders homogene Vermischung des Hilfsstoffs mit dem Trägermaterial und dem pharmazeutischen Wirkstoff.

Als Trägermaterial für das Präparat eignen sich alle dem Fachmann zu diesem Zweck bekannten Verbindungen, wobei insbesondere mit einem aus der aus Monosacchariden, Disacchariden, Zuckeralkoholen, Polymilchsäure, Cyclodextrin und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Trägermaterial gute Ergebnisse erhalten werden. Durch das Trägermaterial wird eine geeignete Fließfähigkeit der Pulvermischung eingestellt, um nach dem Vermischen eine homogene Mischung zu erhalten. Des weiteren dient das Trägermaterial zur Verdünnung des pharmazeutischen Wirkstoffes.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Trägermaterial eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, welche aus Glucose, Lactose, Lactose-Monohydrat, Trehalose, Mannit, Xylose, Arabinose, Dextran und beliebigen Kombinationen hiervon besteht, eingesetzt.

Vorzugsweise beträgt die Menge des Trägermaterials, bezogen auf das Präparat, 50 bis 99 Gew.-%, besonders bevorzugt 75 bis 95 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 80 bis 90 Gew.-%, μm eine ausreichende Fließfähigkeit der Pulvermischung zu erreichen.

Erfindungsgemäß kann der aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählte Hilfsstoff in dem verfestigten Präparat in Kombination mit allen dem Fachmann bekannten inhalierfähigen pharmazeutischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Gute Ergebnisse werden beispielsweise erhalten, wenn der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff ein Betamimetikum, Anticholinergikum, Corticosteroid, Leukorienantagonist, Phosphodiesterase-Inhibitor, PAF-Inhibitor, Kaliumkanalöffner, Schmerzmittel, Potenzmittel, Peptid oder Protein ist.

Da als Salz vorliegende pharmazeutische Wirkstoffe nach den Erkenntnissen der vorliegenden Erfindung einen besonders hohen abrasionsfestigkeitserhöhenden Einfluss auf bei einem vorgegebenen Pressdruck verfestigte Präparate aufweisen, eignen sich die erfindungsgemäß einzusetzenden Hilfsstoffe insbesondere zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit eines einen pharmazeutische Wirkstoff in Form eines Salzes enthaltenden verfestigten Präparats. Beispiele für geeignete salzartige pharmazeutische Wirkstoffe sind Halogenide, Hydrochloride, Nitrate, Carbonate, Sulfate, Phosphate, Carboxylate und Sulfonate, wobei insbesondere mit Hydrochloriden, wie Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat, besonders gute Ergebnisse erhalten werden.

Vorzugsweise wird der pharmazeutische Wirkstoff in einer auf das Präparat bezogenen Menge von 0,01 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 25 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 5 bis 10 Gew.-% eingesetzt.

Erfindungsgemäß ist die Verwendung der vorgenannten Hilfsstoffe, jeweils einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander, zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit in verfestigten Präparaten bezüglich des Verfesti gungsgrades und des Einsatzzwecks des Präparats nicht limitiert. Insbesondere mit Präparaten, welche derart formuliert sind, um mittels einer Abtragemittel aufweisenden Vorrichtung zu einem pulmonal und/oder nasal inhalierbaren Aerosol verarbeitbar zu sein, werden besonders gute Ergebnisse erhalten, da durch den Zusatz des Hilfsstoffes die Abrasionsfestigkeit des Präparats bei vorgegebenem Pressdruck auch bei Einsatz von die Abrasionsfestigkeit stark erhöhenden pharmazeutischen Wirkstoffen auf einen gewünschten Wert eingestellt werden kann, ohne die Feinpartikelfraktion zu verändern.

Vorzugsweise ist das Präparat mit einem Pressdruck von 50 bis 500 MPa und besonders bevorzugt 100 bis 150 MPa verfestigt. Derartig verfestigte Präparate weisen einerseits eine ausreichend hohe mechanische Festigkeit auf, um in einer Abtragemittel aufweisenden Inhalationsvorrichtung verwendet werden zu können, ohne beim Einsetzen in die Vorrichtung durch mechanische Beanspruchung, wie Stoß oder Druck, zu zerbrechen, und, ohne dass beim Betrieb der Vorrichtung durch das Abtragemittel anstelle der bestimmungsgemäßen Zerspanung Gefügekörner aus der Oberfläche des verfestigten Präparats herausgerissen werden, was zwangsläufig zu Dosierfehlern führen würde. Andererseits weisen die Präparate durch den Zusatz des erfindungsgemäß einzusetzenden Hilfsstoffes eine anwendungsgerechte Abrasionsfestigkeit auf.

In Weiterbildung des Erfindungsgedankens wird vorgeschlagen, das Präparat als Hohlzylinder mit einem zumindest im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt auszubilden. Dies führt in einer entsprechenden, an die Präparatform angepassten Inhalationsvorrichtung dazu, dass die durch das Abtragemittel abgeriebenen Partikel sofort nach deren Erzeugung zusammen mit der Inhalationsluft durch den inneren Hohlraum des Präparats herausgesogen werden, so dass Totzonen, in denen sich abge riebene Partikel absetzen könnten, vermieden werden. Ferner erlaubt diese Präparatform eine besonders gleichmäßige Abrasion von Partikeln von dem Präparat durch ein als Stirnfräse ausgebildetes Abtragemittel. An die entsprechende Präparatform angepasste Inhalationsvorrichtungen sind dem Fachmann bspw. aus der EP 0 642 366 A1 bekannt, welche hiermit als Referenz eingeführt und als Teil der Offenbarung gilt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines insbesondere zur pulmonalen und/oder nasalen Inhalation geeigneten Aerosols umfassend die Schritte:

a) Bereitstellen einer Mischung enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoff sowie ggf. wenigstens ein Trägermaterial,
b) Verfestigen der Mischung mit einem Pressdruck zwischen 50 und 500 MPa,
c) Abtragen einer vorgegebenen Menge an Partikeln von dem verfestigten Präparat mit einem Abtragemittel sowie
d) Dispergieren der abgetragenen Partikel in Luft unter Ausbildung eines Aerosols.

Vorzugsweise wird die Mischung in Schritt b) zu einer Ringtablette in Form eines Hohlzylinders mit einem im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt verfestigt und werden in Schritt c) Partikel von einer Stirnfläche des verfestigten Präparats mittels einer Stirnfräse abgetragen.

In Weiterbildung des Erfindungsgedankens wird vorgeschlagen, in Schritt b) den Pressdruck auf die Mischung radial von außen auf einen im Zentrum der Mischung positionierten Kern aufzubringen. Auf diese Weise werden Presskörper in Form von Ringtabletten erhalten, welche sowohl in radialer als auch axialer Richtung einen minimalen Dichtegradienten von weniger als 0,1 % aufweisen, weswegen mit einer axial auf die Stirnfläche dieser Presskörper einwirkenden Stirnfräse, bspw. in der EP 0 642 366 A1 offenbarten Inhalationsvorrichtung, reproduzierbar gleichbleibende Partikelmengen abgerieben werden können.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein verfestigtes Präparat erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte:

a) Bereitstellen einer Mischung enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoff sowie ggf. wenigstens ein Trägermaterial sowie
b) Verfestigen der Mischung mit einem Pressdruck zwischen 50 und 500 MPa.

Vorzugsweise wird in Schritt b) ein Pressdruck zwischen 100 und 150 MPa angewandt.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das verfestigtes Präparat in Schritt b) zu einer Ringtablette in Form eines Hohlzylinders mit einem im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt verfestigt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von den Erfindungsgedanken demonstrierenden, diesen jedoch nicht einschränkenden Beispielen erläutert.
Beispiele 1 bis 5 (erfindungsgemäß)
Jeweils 10 Gew.-% Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat als pharmazeutischer Wirkstoff, 89 bzw. 89,8 Gew.-% Lactose als Trägermaterial sowie die in der Tabelle 1 wiedergegebenen Mengen an erfindungsgemäß zu verwendendem Hilfsstoff wurden mit einem Taumelmischer homogen vermischt. Dabei wurde der Anteil an Wirkstoff so gewählt, dass gerade noch fließfähige Trockenpulverformulierungen erhalten wurden. Anschließend wurden die Mischungen gemäß dem in der WO 96/11795 offenbarten Verfahren zu einem hohlzylinderförmigen Presskörper mit einem kreisringförmigen Querschnitt verfestigt. Hierzu wurden die einzelnen Mischungen mittels Öldruck über eine flexible Druckmembran und eine flexible, konzentrisch um einen zylinderförmigen Stahlkern angeordnete Pressmatrize mit dem in der Tabelle 1 für jedes Beispiel wiedergegebenen Pressdruck gegen den Stahlkern gepresst, wodurch Ringtabletten mit einem Außendurchmesser von etwa 16 mm, einem Innendurchmesser von etwa 10 mm und einer Höhe von etwa 8 mm erhalten wurden.
Zur Bestimmung der Abrasionsfestigkeit der erhaltenen Ringtabletten wurden die einzelnen Presskörper in den Tablettenvorrat der in der EP 0 642 366 A1 offenbarten Inhalationsvorrichtung eingesetzt, von einer Stirn fläche der Tabletten mittels einer für eine vorgegebene Zeit, die in allen Beispielen gleich lang war, rotierenden Stirnfräse Partikel abgetragen, die so erzeugten Partikel in Luft zu einem Aerosol dispergiert, das Aerosol aus der Inhalationsvorrichtung ausgebracht und die Partikelmenge in dem Aerosol bestimmt. Hierbei wurde die Laufzeit der Stirnfräse auf einen Wert eingestellt, bei dem für eine Referenzsubstanz ein einen Partikelanteil von 500 μg aufweisendes Aerosol erhalten wurde. Zudem wurde in allen Beispielen die Feinpartikelfraktion, d. h. der auf die Gesamtmenge an abgeriebenen Präparat bezogene Anteil von Feinpartikeln mit einer Teilchengröße von weniger als 5 μm, bestimmt.
Die für die einzelnen Beispiele erhaltenen emittierten Partikelmengen und Feinpartikelfraktionen sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
Vergleichsbeispiele 1 bis 3 (nicht erfindungsgemäß)
Hilfsstofffreie Mischungen mit den in der Tabelle 2 wiedergegebenen Mengen an Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat und Lactose wurden gleichermaßen wie in den Beispielen 1 bis 5 zu Ringtabletten verfestigt und in der in der EP 0 642 366 A1 offenbarten Inhalationsvorrichtung zu Aerosolen verarbeitet, wobei die in der Tabelle 2 zusammengefassten emittierten Partikelmengen und Feinpartikelfraktionen erhalten wurden.
Wie aus den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 ersichtlich, führt sowohl eine Erhöhung des Pressdrucks bei der Herstellung der Ringtabletten als auch eine Erhöhung der Menge an Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat in den Präparaten zu einer signifikanten Zunahme der Abrasionsfestigkeit der Presskörper indiziert durch eine Abnahme der emitierten Partikelmengen nach Abrasion unter standardisierten Bedingungen. Wie insbesondere ein Vergleich der in den Beispielen 2 und 5 mit den in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Werten für die emitierten Partikelmengen nach Abrasion zeigt, kann die Abrasionsfestigkeit der Präparate – verglichen mit bei gleichem Pressdruck hergestellten hilfsstofffreien Presskörpern ansonsten gleicher Zusammensetzung – durch den Zusatz geringer Mengen an Stearinsäure bzw. Di-Natrium-Cromoglycat signifikant abgesenkt werden. Der gleiche Effekt wird durch den Zusatz von Magnesiumstearat erhalten (vgl. Beispiel 1), wobei der auf die eingesetzte Menge Hilfsstoff bezogene Einfluss von Magnesiumstearat etwas geringer als der von Stearinsäure und Di-Natrium-Cromoglycat ist.
Zudem zeigen die Beispiele, dass durch den Zusatz der Hilfsstoffe die Feinpartikelfraktion gegenüber hilfsstofffreien Formulierungen nicht beeinflusst wird.

Claims

Verwendung eines aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoffs in einem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. ein Trägermaterial enthaltenden, verfestigten Präparat zur Einstellung der Abrasionsfestigkeit des Präparats.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoff in einer auf das Präparat bezogenen Menge von 0,0001 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 2 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,05 bis 1 Gew.-% eingesetzt wird.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoff Stearinsäure, Cromoglycinsäure und/oder Di-Natrium-Cromoglycat in einer Menge, bezogen auf das Präparat, von 0,05 bis 0,25 Gew.-% eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Hilfsstoff mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 10 μm eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterial eine aus der aus Monosacchariden, Disacchariden, Zuckeralkoholen, Polymilchsäure, Cyclodextrin und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählte Verbindung und bevorzugt eine aus der aus Glucose, Lactose, Lactose-Monohydrat, Trehalose, Mannit, Xylose, Arabinose, Dextran und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählte Verbindung eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial, bezogen auf das Präparat, in einer Menge von 50 bis 99 Gew.-%, bevorzugt 75 bis 95 Gew.-% und besonders bevorzugt 80 bis 90 Gew.-% eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff ein Betamimetikum, Anticholinergikum, Corticosteroid, Leukorienantagonist, Phosphodiesterase-Inhibitor, PAF-Inhibitor, Kaliumkanalöffner, Schmerzmittel, Potenzmittel, Peptid oder Protein ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff ein Salz ist.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff ein Halogenid, Nitrat, Carbonat, Sulfat, Phosphat, Carboxylat oder Sulfonat, bevorzugt ein Hydrochlorid und besonders bevorzugt Amilorid-Hydrochlorid-Dihydrat ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in einer auf das Präparat bezogenen Menge von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 25 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 10 Gew.-% eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat derart formuliert ist, dass es mittels einer Abtragemittel aufweisenden Vorrichtung zu einem pulmonal und/oder nasal inhalierbaren Aerosol verarbeitbar ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat mit einem Pressdruck von 50 bis 500 MPa und bevorzugt 100 bis 150 MPa verfestigt ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat als Hohlzylinder mit einem zumindest im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt ausgebildet ist.
Verfahren zur Herstellung eines insbesondere zur pulmonalen und/oder nasalen Inhalation geeigneten Aerosols umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Mischung enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoff sowie ggf. wenigstens ein Trägermaterial, b) Verfestigen der Mischung mit einem Pressdruck zwischen 50 und 500 MPa, c) Abtragen einer vorgegebenen Menge an Partikeln von dem verfestigten Präparat mit einem Abtragemittel sowie d) Dispergieren der abgetragenen Partikel in Luft unter Ausbildung eines Aerosols.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung in Schritt b) zu einer Ringtablette in Form eines Hohlzylinders mit einem im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt verfestigt wird und in Schritt c) Partikel von einer Stirnfläche des verfestigten Präparats mittels einer Stirnfräse abgetragen werden.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) der Pressdruck auf die Mischung radial von außen auf einen im Zentrum der Mischung positionierten Kern aufgebracht wird.
Verfestigtes Präparat erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Mischung enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen aus der aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Cromoglycinsäure, Di-Natrium-Cromoglycat und beliebigen Kombinationen hiervon bestehenden Gruppe ausgewählten Hilfsstoff sowie ggf. wenigstens ein Trägermaterial sowie b) Verfestigen der Mischung mit einem Pressdruck zwischen 50 und 500 MPa.
Verfestigtes Präparat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) ein Pressdruck zwischen 100 und 150 MPa angewandt wird.
Verfestigtes Präparat nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat in Schritt b) zu einer Ringtablette in Form eines Hohlzylinders mit einem im Wesentlichen kreisringförmigen Querschnitt verfestigt wird.