DE102005026231A1 - Peptide Deformylase (PDF) Inhibitors 3 - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I). DOLLAR F1 Diese Verbindungen sind neuartige Inhibitoren der Peptid-Deformylase (PDF) und damit insbesondere als neue Antibiotika von großem Interesse.The present invention relates to compounds of the formula (I). DOLLAR F1 These compounds are novel inhibitors of peptide deformylase (PDF) and thus of particular interest as new antibiotics.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Inhibitoren der Peptid-Deformylase (PDF). Diese Verbindungen sind insbesondere als Antibiotika von großem Interesse.The The present invention relates to novel inhibitors of peptide deformylase (PDF). These compounds are especially useful as antibiotics of great Interest.

Peptiddeformylase ist ein bakterielles Metalloenzym, das Eisen enthält. Es ist bei allen Bakterien nachweisbar und spielt eine vitale Rolle im bakteriellen Stoffwechsel. Peptiddeformylase katalysiert bei der Proteinsynthese die Entfernung der Formyl-Gruppe vom N-Terminus bakterieller Proteine. Ohne das Enyzm können Bakterien keine funktionsfähigen Proteine herstellen. Die Peptiddeformylase ist der Angriffspunkt einer neuen Klasse von Antibiotika, die Peptiddeformylase-Inhibitoren genannt werden.peptide deformylase is a bacterial metalloenzyme that contains iron. It is detectable in all bacteria and plays a vital role in bacterial metabolism. Peptide deformylase catalyzes in the Protein synthesis the removal of the formyl group from the N-terminus bacterial proteins. Without the enzyme, bacteria can not produce functional proteins produce. Peptide deformylase is the target of a new class of antibiotics called peptide deformylase inhibitors.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Inhibitoren von Peptid-Deformylase bereitzustellen, die synthetisch auf einfachem Wege zugänglich sind.aim The present invention was to provide novel inhibitors of peptide deformylase provide synthetically accessible by a simple way.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),

Figure 00010001
worin
die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind;
R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralky- oder ein Heteroaralkylrest ist;
n gleich 1 oder 2 ist;
A-B zusammen eine Gruppe der Formel -CO-CR7- oder -C(OR6)=C- ist;
Q ein Schwefel oder ein Kohlenstoffatom oder eine S=O Gruppe, insbesondere ein Kohlenstoffatom, ist;
R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; und
X eine Gruppe der Formel -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -COOH oder -CH2COOH ist oder aus folgenden Formeln ausgewählt ist:
Figure 00030001
wobei U eine Bindung, CH2, NH, O oder S ist, V gleich O, S, NH oder CH2 ist, W gleich O, S, NH oder CH2 ist und Y gleich OH oder NH2 ist, E eine Bindung, CH2, NH, O oder S ist und die Gruppen D, G und M unabhängig voneinander N oder CH sind, wobei alle vorstehenden Reste gegebenenfalls substituiert sein können,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung derselben.The present invention relates to compounds of the formula (I)
Figure 00010001
wherein
R 1 and R 2 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R 3 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical;
R 4 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralky or heteroaralkyl radical;
n is 1 or 2;
AB together is a group of the formula -CO-CR 7 - or -C (OR 6 ) = C-;
Q is a sulfur or a carbon atom or an S = O group, in particular a carbon atom;
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical;
R 6 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical;
R 7 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical; and
X is a group of formula -CH 2 -NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH 2 -NOH-CHO, -CH 2 -CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -COOH or -CH 2 COOH is or is selected from the following formulas:
Figure 00030001
wherein U is a bond, CH 2 , NH, O or S, V is O, S, NH or CH 2 , W is O, S, NH or CH 2 and Y is OH or NH 2 , E is a bond , CH 2 , NH, O or S and the groups D, G and M independently of one another are N or CH, where all the above radicals may optionally be substituted,
or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmaceutically acceptable formulation thereof.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die insbesondere 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.Of the Expression alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched one Hydrocarbon group, in particular 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to Having 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl group.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die insbesondere 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.The expressions Alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups, in particular 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, more preferably having 2 to 6 carbon atoms, e.g. the Ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group. Alkenyl groups preferably have one or two (particularly preferably a) double bonds or alkynyl groups one or two (especially prefers a) triple bonds.

Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei denen z.B. ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl), -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH ersetzt sind wie z.B. die 2,2,2-Trichlorethyl-, oder die Trifluormethylgruppe.Furthermore, the terms alkyl, alkenyl and alkynyl refer to groups in which, for example, one or more hydrogen atoms are represented by a halogen atom (preferably F or Cl), -COOH, -OH, -SH, -NH 2 , -NO 2 , = O , = S, = NH are replaced, such as the 2,2,2-trichloroethyl, or the trifluoromethyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleiteten Gruppe wie z.B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.Of the Heteroalkyl refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms by an oxygen, nitrogen, phosphorus, Boron, selenium, silicon or sulfur atom are replaced (preferred Oxygen, sulfur or nitrogen). The term heteroalkyl further relates to a carboxylic acid or a derived from a carboxylic acid Group such as e.g. Acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, acyloxyalkyl, Carboxyalkylamide or alkoxycarbonyloxy.

Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya- Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und Ya eine direkte Bindung, eine C1-C6-Alkylen-, eine C2-C6-Alkenylen- oder eine C2-C6-Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril-, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat- und Alkylnitril-Gruppen.Examples of heteroalkyl groups are groups of the formulas R a -OY a -, R a -SY a -, R a -N (R b ) -Y a -, R a -CO-Y a - R a -O-CO-Y a -, R a -CO-OY a -, R a -CO-N (R b) -Y a -, R a -N (R b) -CO-Y a -, R a -O-CO-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CO-OY a -, R a -N (R b ) -CO-N (R c ) -Y a -, R a -O- CO-OY a -, R a -N (R b ) -C (= NR d ) -N (R c ) -Y a -, R a -CS-Y a -, R a -O-CS-Y a R a -CS-OY a -, R a -CS-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CS-Y a -, R a -O-CS-N ( R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CS-OY a -, R a -N (R b ) -CS-N (R c ) -Y a -, R a -O-CS -OY a -, R a -S-CO-Y a -, R a -CO-SY a -, R a -S-CO-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CO-SY a -, R a -S-CO-OY a -, R a -O-CO-SY a -, R a -S-CO-SY a -, R a -S-CS-Y a - , R a -CS-SY a -, R a -S-CS-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CS-SY a -, R a -S -SC-OY a -, R a -O-CS-SY a -, wherein R a represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, a C 2 -C 6 alkenyl or a C 2 -C 6 alkynyl group; R b is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, a C 2 -C 6 -alkenyl or a C 2 -C 6 -alkynyl group; R c is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, a C 2 -C 6 -alkenyl or a C 2 -C 6 -alkynyl group; R d is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, a C 2 -C 6 -alkenyl or a C 2 -C 6 -alkynyl group and Y a is a direct bond, a C 1 -C 6 -alkylene, is a C 2 -C 6 alkenylene or a C 2 -C 6 alkynylene group, each heteroalkyl group containing at least one carbon atom and one or more hydrogen atoms may be replaced by fluorine or chlorine atoms. Concrete examples of heteroalkyl groups are methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, iso-propylethylamino, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, di-iso-propylaminoethyl , Enol ether, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl or N-methylcarbamoyl. Further examples of heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile, cyanate, thiocyanate, isocyanate, isothiocyanate and alkylnitrile groups.

Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z.B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die insbesondere 3 bis 14 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH oder -NO2-Gruppen ersetzt sind, also z.B. cyclische Ketone wie z.B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]decanyl-, Norbornyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.The term cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (eg cycloalkenyl) cyclic group which has one or more rings (preferably 1 or 2) which in particular have 3 to 14 ring carbon atoms, preferably 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) contains ring carbon atoms. The term cycloalkyl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or -COOH, -OH, OO, -SH, SS, -NH 2 , NHNH or NO 2 groups are replaced, that is, for example, cyclic ketones such as cyclohexanone, 2-cyclohexenone or cyclopentanone. Further specific examples of cycloalkyl groups are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, spiro [4,5] decanyl, norbornyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, decalinyl, cubanyl, bicyclo [4.3.0] nonyl , Tetralin, cyclopentylcyclohexyl, fluorocyclohexyl or the cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ringkohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH oder -NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.The term heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or sulfur) Nitrogen) are replaced. A heterocycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms. The off Heterocycloalkyl also refers to groups in which one or more hydrogen atoms are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or -COOH, -OH, OO, -SH, SS, -NH 2 , NHNH or -NO 2 groups are replaced. Examples are the piperidyl, morpholinyl, urotropinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, oxacyclopropyl, azacyclopropyl or 2-pyrazolinyl group as well as lactams, lactones, cyclic imides and cyclic anhydrides.

Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- als auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z.B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringkohlenstoffatomen aufweist und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält.Of the Expression alkylcycloalkyl refers to groups that are equivalent the above definitions both cycloalkyl and alkyl, alkenyl or alkynyl groups, e.g. Alkylcycloalkyl, alkylcycloalkenyl, Alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl groups. Preferably contains one Alkylcycloalkyl group is a cycloalkyl group containing one or two Rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl or alkynyl groups with 1 or Contains 2 to 6 carbon atoms.

Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ringkohlenstoffatome und/oder Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkylheterocycloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.Of the Term heteroalkylcycloalkyl refers to alkylcycloalkyl groups, as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms and / or carbon atoms by an oxygen, Nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferred Oxygen, sulfur or nitrogen) are replaced. Preferably owns a Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 or 2 rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms and one or two alkyl, alkenyl, Alkynyl or heteroalkyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms. Examples of such groups are alkylheterocycloalkyl, alkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, alkynylheterocycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl and heteroalkylheterocycloalkenyl, wherein the cyclic groups saturated or mono-, di- or triunsaturated.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit insbesondere 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Ringkohlenstoffatomen aufweist. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, -SH, -NH2, oder -NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl-, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl- oder 4-Hydroxy-phenyl-Gruppe.The term aryl or Ar refers to an aromatic group which has one or more rings having in particular 6 to 14 ring carbon atoms, preferably 6 to 10 (in particular 6) ring carbon atoms. The term aryl (or Ar) furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or -COOH, -OH, -SH, -NH 2 , or -NO 2 - Groups are replaced. Examples are the phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-fluorophenyl, anilinyl, 3-nitrophenyl or 4-hydroxy-phenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit insbesondere 5 bis 14 Ringatomen, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatomen enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, -SH, -NH2, oder -NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2,3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.The term heteroaryl refers to an aromatic group which contains one or more rings having in particular 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 (in particular 5 or 6) ring atoms, and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) oxygen atoms. , Nitrogen, phosphorus or sulfur ring atoms (preferably O, S or N). The term heteroaryl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or -COOH, -OH, -SH, -NH 2 or -NO 2 groups. Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl, Carbazolyl, acridinyl, pyrimidyl, 2,3'-bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl groups.

Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- als auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z.B. Arylalkyl-, Alkylaryl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylarylcycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthalin, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclohexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.Of the Expression Aralkyl refers to groups which correspond to the above definitions both aryl and alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups, e.g. Arylalkyl, alkylaryl, Arylalkenyl, arylalkynyl, arylcycloalkyl, arylcycloalkenyl, Alkylarylcycloalkyl and alkylarylcycloalkenyl groups. concrete examples for Aralkyls are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H-indene, tetralin, dihydronaphthalene, indanone, phenylcyclopentyl, Cumene, cyclohexylphenyl, fluorene and indane. Preferably contains one Aralkyl group one or two aromatic rings having 6 to 10 ring carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group with 5 or 6 ring carbon atoms.

Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Ringkohlenstoffatome und/oder Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringe mit 5 oder 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.Of the Expression Heteroaralkyl refers to an aralkyl group as above in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring carbon atoms are defined and / or carbon atoms through an oxygen, nitrogen, silicon, Selenium, phosphorus, boron or sulfur atom (preferably oxygen, Sulfur or nitrogen), d. H. on groups that correspond accordingly the above definitions both aryl or heteroaryl as well as alkyl, Alkenyl, alkynyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or Heterocycloalkyl groups included. Preferably contains one Heteroaralkyl group one or two aromatic rings with 5 or 6 up to 10 ring carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group having 5 or 6 ring carbon atoms, wherein 1, 2, 3 or 4 of these carbon atoms by oxygen, sulfur or nitrogen atoms are replaced.

Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocycloalkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylhetero-cycloalkenyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.Examples are arylheteroalkyl, arylheterocycloalkyl, arylheterocycloalkenyl, arylalkylheterocycloalkyl, arylalkenylheterocycloalkyl, arylalkynylheterocycloalkyl, arylalkylheterocycloalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, heteroarylheteroalkyl, heteroarylcycloalkyl, heteroarylcycloalkenyl, Heteroarylheterocycloalkyl, heteroarylheterocycloalkenyl, heteroarylalkylcycloalkyl, heteroarylalkylhetero-cycloalkenyl, heteroarylheteroalkylcycloalkyl, heteroarylheteroalkylcycloalkenyl and heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl groups, where the cyclic groups are saturated or mono-, di- or triunsaturated. Concrete examples are the tetrahydroisoquinolinyl, benzoyl, 2- or 3-ethyl-indolyl, 4-methylpyridino, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-, 3- or 4-carboxyphenylalkyl group ,

Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind.The terms cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, OO, SH, = S, NH 2 , = NH or NO 2 groups are replaced.

Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome z.B. durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH oder -NO2-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten C1-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, C1-C6 Heteroalkyl-, C3-C10 Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl-, C6-C10 Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-, C7-C12 Aralkyl- oder C2-C11 Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The term "optionally substituted" refers to groups in which one or more hydrogen atoms are substituted by, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or -COOH, -OH, = O, -SH, = S, -NH 2 , = NH or -NO 2 groups are replaced. This term further refers to groups which are reacted with unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl , C 2 -C 9 heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 9 heteroaryl, C 7 -C 12 aralkyl or C 2 -C 11 heteroaralkyl groups.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.links of the formula (I) contain one or more chiral centers due to their substitution. The present invention therefore encompasses all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in each Mixing ratio. Furthermore, all cis / trans isomers of the present invention are also the compounds of the general formula (I) and mixtures thereof includes. Furthermore, all tautomers of the present invention are Forms of the compounds of formula (I).

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei W gleich NH ist und V gleich O, S oder NH ist.Prefers are compounds of formula (I) wherein W is NH and V is the same O, S or NH is.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei eine, zwei oder drei der Gruppen D, G und M Stickstoffatome sind.Further preferred are compounds of formula (I) wherein one, two or three of the groups D, G and M are nitrogen atoms.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei X eine Gruppe der Formel -CH2-CO-NHOH, -CO-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -CH2-NOH-CHO, -NOH-CHO, -CH2-CO-CH2OH, -CO-CH2OH, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO oder eine Gruppe mit einer der folgenden Formeln ist:

Figure 00110001
Particular preference is given to compounds of the formula (I) in which X is a group of the formula -CH 2 -CO-NHOH, -CO-NHOH, -CH 2 -NOH-CHS, -NOH-CHS, -CH 2 -NOH-CHO, -NOH-CHO, -CH 2 -CO-CH 2 OH, -CO-CH 2 OH, -CH 2 -CHOH-CHO, -CHOH-CHO or a group having one of the following formulas:
Figure 00110001

Insbesondere bevorzugt ist X eine Gruppe der Formel -CO-NHOH.Especially X is preferably a group of the formula -CO-NHOH.

Weiterhin bevorzugt ist R1 ein Wasserstoffatom.Further preferably, R 1 is a hydrogen atom.

Weiter bevorzugt ist R2 eine C3-7 Alkyl- oder C3-7 Heteroalkylgruppe; insbesondere eine n-Butyl- oder eine n-Pentylgruppe.More preferably, R 2 is a C 3-7 alkyl or C 3-7 heteroalkyl group; in particular an n-butyl or an n-pentyl group.

Weiter bevorzugt ist R3 ein Wasserstoffatom.More preferably, R 3 is a hydrogen atom.

Wiederum bevorzugt ist R4 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest; insbesondere ein Wasserstoffatom, ein Pyridyl-, Benzofuranyl- oder ein p-Aminobenzamidinylrest.Again, preferably R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted heteroaryl radical; in particular a hydrogen atom, a pyridyl, benzofuranyl or a p-Aminobenzamidinylrest.

Weiter bevorzugt ist R5 eine gegebenenfalls substituierte C1-20 Alkylgruppe, eine verzweigte C1-20 Alkylgruppe, eine Aryl-, Heteroaryl- oder eine Cycloalkylgruppe. Besonders bevorzugt ist R5 eine gegebenenfalls substituierte C2-6 Alkylgruppe oder eine verzweigte C2-6 Alkylgruppe, eine o-, m- oder p-substituierte oder o- und m-disubstituierte Phenylgruppe. Insbesondere bevorzugt ist R5 eine Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, o-Nitrophenyl-, p-Hydroxyphenyl-, m-Hydroxyphenyl-, m,p-Dihydroxyphenyl-, m-Amidinophenyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl- oder 3'-Indolylgruppe.More preferably, R 5 is an optionally substituted C 1-20 alkyl group, a branched C 1-20 alkyl group, an aryl, heteroaryl or a cycloalkyl group. R 5 is particularly preferably an optionally substituted C 2-6 alkyl group or a branched C 2-6 alkyl group, an o-, m- or p-substituted or o- and m-disubstituted phenyl group. Most preferably R 5 is a propyl, isopropyl, phenyl, o-nitrophenyl, p-hydroxyphenyl, m-hydroxyphenyl, m, p-dihydroxyphenyl, m-amidinophenyl, cyclohexyl, cyclopropyl or 3 ' -Indolylgruppe.

Weiter bevorzugt sind die Reste R6 bzw. R7 Wasserstoffatome.More preferably, the radicals R 6 and R 7 are hydrogen atoms.

Weiter bevorzugt ist n gleich 1.Further preferably n is equal to 1.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten.Examples for pharmacological Acceptable salts of the compounds of the formula (I) are salts of Physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and Phosphoric acid; or salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Lactic acid, formic acid, Acetic acid, trifluoroacetic, Citric acid, Succinic acid, fumaric acid, maleic and salicylic acid. Compounds of formula (I) can solvated, especially hydrated. The hydration can e.g. while of the manufacturing process or as a consequence of the hygroscopic nature the initial one Anhydrous compounds of formula (I) occur.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.The pharmaceutical compositions according to the present invention contain at least one compound of formula (I) as an active ingredient and optionally carriers and / or adjuvants.

Die Pro-Drugs (z.B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff), die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Methoxy-, Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.The Pro-Drugs (e.g., R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Chapter 8, p. 361ff), which is also the subject of the present Invention consist of a compound of formula (I) and at least a pharmacologically acceptable protecting group that is considered physiological Conditions are cleaved off, e.g. a hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, Acyl or acyloxy group, e.g. a methoxy, ethoxy, benzyloxy, Acetyl or acetyloxy group.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The therapeutic use of the compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates, as well as Formulations and pharmaceutical compositions is also Subject of the present invention.

Verbindungen der Formel (I) sind erfindungsgemäß vor allem als Inhibitoren von Metalloproteinasen (insbesondere von PDF) von grossem Interesse. Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere solche, die durch PDF vermittelt werden, ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Die Verabreichung kann z.B. auf einem der folgenden Wege erfolgen: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.links of formula (I) according to the invention are especially as inhibitors of metalloproteinases (especially PDF) of great interest. Also, the use of these drugs for the production of medicines for the prevention and / or treatment of diseases, in particular those conveyed by PDF are the subject of the present application Invention. In general, compounds of the formula (I) are described below Application of known and acceptable modes, either individually or in combination with any other therapeutic agent administered. The administration may e.g. on one of the following Routes are: oral, e.g. as dragees, coated tablets, pills, Semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenteral, e.g. as an injectable solution; rectally as suppositories; by inhalation, e.g. as a powder formulation or spray, transdermal or intranasal. For the preparation of such tablets, pills, semi-solids, coated Tablets, dragees and hard gelatin capsules can do that therapeutically usable product with pharmacologically inert, inorganic or organic excipients be mixed, e.g. with lactose, sucrose, glucose, gelatin, Malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like. For the preparation of soft capsules can be excipients such as. vegetable oils, Petroleum, animal or synthetic oils, wax, grease, polyols use. For the production of liquid solutions and syrups, one may use excipients such as e.g. Water, Alcohols, aqueous salt solution, aqueous dextrose, Polyols, glycerine, vegetable oils, Petroleum, animal or synthetic oils use. For suppositories you can use excipients such as. vegetable oils, Petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols use. For Aerosol formulations you can use compressed gases that are suitable for this purpose, such as. Use oxygen, nitrogen and carbon dioxide. The pharmaceutically acceptable agents may also contain additives to Preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, flavorings, salts for change of osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants contain.

Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln X-[CR1R2]n-NH2 (II), R3-CO-R4 (III) und R5-Q(=O)-CH2-CO-COOEt (IV) hergestellt werden, wobei die Reste wie vorstehend definiert sind.Compounds of the formula (I) can be prepared by reacting compounds of the formulas X- [CR 1 R 2 ] n -NH 2 (II), R 3 -CO-R 4 (III) and R 5 -Q (= O) -CH 2 -CO-COOEt (IV) are prepared, wherein the radicals are as defined above.

Allgemeine Arbeitsvorschrift:General procedure:

50 μl einer 0,2 M Lösung von Amin (II) in Ethanol:Dichlormethan (1:1) wurden auf einer 96-Well Platte dispensiert. Dazu wurden 50 μl einer 0,2 M Lösung des Aldehyds (R3 = H) bzw. Ketons (III) in Ethanol:Dichlormethan (1:1) gegeben. Die Platte wurde für 20 min bei RT geschüttelt.50 μl of a 0.2 M solution of amine (II) in ethanol: dichloromethane (1: 1) was dispensed on a 96-well plate. To this was added 50 μl of a 0.2 M solution of the aldehyde (R 3 = H) or ketone (III) in ethanol: dichloromethane (1: 1). The plate was shaken for 20 min at RT.

Anschliessend wurden 50 μl einer 0,2 M Lösung der Ketosäure (IV) in Ethanol:Dichlormethan (1:1) dispensiert. Die Platte wurde über Nacht bei RT geschüttelt und das Lösungsmittel anschliessend evaporiert.Subsequently were 50 μl a 0.2 M solution the keto acid (IV) in ethanol: dichloromethane (1: 1) dispensed. The plate was over night shaken at RT and the solvent then evaporated.

Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektrometrisch identifiziert. Alle Verbindungen wurden auf Ihre Aktivität als PDF-Inhibitoren untersucht (Für den Assay siehe: D. Chen et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2004, S. 250-261) und wiesen IC50 Werte im Bereich zwischen 1 nmol und 50 μmol auf.The following compounds were prepared using the appropriate starting materials according to the general procedure and identified by mass spectrometry. All compounds were tested for activity as PDF inhibitors (For the assay see: D. Chen et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2004, pp. 250-261) and had IC 50 values ranging between 1 nmol and 50 μmol on.

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  • n.d. = nicht detektiertn.d. = not detected

Claims (15)

Verbindungen der Formel (I)
Figure 00260001
worin die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind; R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; n gleich 1 oder 2 ist; A-B zusammen eine Gruppe der Formel -CO-CR7- oder -C(OR6)=C- ist; Q ein Schwefelatom oder ein Kohlenstoffatom oder eine S=O Gruppe ist; R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; und X eine Gruppe der Formel -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -COOH oder -CH2COOH ist oder aus folgenden Formeln ausgewählt ist:
Figure 00270001
wobei U eine Bindung, CH2, NH, O oder S ist, V gleich O, S, NH oder CH2 ist, W gleich O, S, NH oder CH2 ist und Y gleich OH oder NH2 ist, E eine Bindung, CH2, NH, O oder S ist und die Gruppen D, G und M unabhängig voneinander N oder CH sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung derselben.Compounds of the formula (I)
Figure 00260001
wherein the radicals R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical ; R 3 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical; R 4 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical; n is 1 or 2; AB together is a group of the formula -CO-CR 7 - or -C (OR 6 ) = C-; Q is a sulfur atom or a carbon atom or an S = O group; R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical; R 6 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical; R 7 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical; and X is a group of the formula -CH 2 -NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH 2 -NOH-CHO, -CH 2 -CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -COOH or -CH 2 COOH is selected from the following formulas:
Figure 00270001
wherein U is a bond, CH 2 , NH, O or S, V is O, S, NH or CH 2 , W is O, S, NH or CH 2 and Y is OH or NH 2 , E is a bond , CH 2 , NH, O or S and the groups D, G and M are independently N or CH, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmaceutically acceptable formulation thereof. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X eine Gruppe der Formel -CO-NHOH ist.Compounds according to claim 1, wherein X is a group of the formula -CO-NHOH. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 ein Wasserstoffatom ist.Compounds according to claim 1 or 2, wherein R 1 is a hydrogen atom. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 eine C3-7 Alkyl- oder C3-7 Heteroalkylgruppe ist.Compounds according to claim 1, 2 or 3, wherein R 2 is a C 3-7 alkyl or C 3-7 heteroalkyl group. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 eine n-Butyl- oder eine n-Pentylgruppe ist.Compounds according to claim 1, 2 or 3, wherein R 2 is an n-butyl or an n-pentyl group. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei R3 ein Wasserstoffatom ist.Compounds according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, wherein R 3 is a hydrogen atom. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R5 eine Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, o-Nitrophenyl-, p-Hydroxyphenyl-, m-Hydroxyphenyl-, m,p-Dihydroxyphenyl-, m-Amidinophenyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl- oder 3'-Indolylgruppe ist.Compounds according to claim 1, 2 or 3, wherein R 5 is a propyl, isopropyl, phenyl, o-nitrophenyl, p-hydroxyphenyl, m-hydroxyphenyl, m, p-dihydroxyphenyl, m-amidinophenyl, cyclohexyl , Cyclopropyl or 3'-indolyl group. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, wobei die Reste R6 bzw. R7 Wasserstoffatome sind.Compounds according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7, wherein the radicals R 6 and R 7 are hydrogen atoms. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei n gleich 1 ist.Compounds according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, where n is equal to 1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthält.Pharmaceutical composition containing a compound according to one of the claims 1 to 9 and optionally carriers and / or adjuvants. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Inhibierung von Metalloproteinasen.Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 10 for inhibition of metalloproteinases. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Inhibierung von Peptid Deformylase (PDF).Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 10 for inhibition of peptide deformylase (PDF). Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Metalloproteinase-Aktivität vermittelt werden.Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 10 for the treatment and / or prevention of diseases mediated by metalloproteinase activity become. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Peptid Deformylase (PDF) Aktivität vermittelt werden.Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 10 for the treatment and / or Prevention of Diseases Due to Peptide Deformylase (PDF) activity mediated. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als Antibiotikum.Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 10 as an antibiotic.
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