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Die
Erfindung betrifft eine Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und
einer zweiten Kammer, wobei die erste Kammer durch den Innenraum
eines Gehäuses
gebildet wird und wobei die zweite Kammer durch den Innenraum mehrerer
in dem Gehäuse angeordneter
Hohlfasern gebildet wird.
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Derartige
Reaktoreinheiten sind in unterschiedlichen Ausführungsformen bekannt und dienen
beispielsweise dazu, humane oder tierische Zellen unterschiedlichen
Ursprungs zu züchten
oder finden beispielsweise Anwendung in der künstlichen Leber- und Pankreasersatztherapie.
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Aus
der U.S. 5,437,998 ist ein Reaktor bekannt, der eine rotierbar angeordnete
Reaktoreinheit aufweist, in der sich ein Medium mit zu züchtenden Zellen
befindet. Die Versorgung des Zellmediums mit Sauerstoff sowie die
Abfuhr des gebildeten CO2 wird mittels einer
permeablen Wandung der Reaktoreinheit erreicht.
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Aus
der WO 03/105663 A2 ist ein Leberunterstützungssystem bekannt, das eine
Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer und einer zweiten Kammer aufweist,
wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines Gehäuses und
die zweite Kammer durch die Innenräume von Hohlfasern eines in
dem Gehäuse
aufgenommenen Hohlfaserbündels
gebildet wird. Die Hepatozyten befinden sich in der ersten Kammer. Das
Blutplasma wird in einer Ausführungsform
des beschriebenen Reaktors durch die Innenräume der Hohlfasem, d. h. durch
die zweite Kammer geführt. Der
Stoffaustausch erfolgt über
die Hohlfasermembranen. Die Hohlfasern sind gerade ausgeführt und verlaufen
in Längsrichtung
des Gehäuses.
Aus der WO 04/050864 A1 ist ein Bioreaktor bekannt, bei dem eine
die zu züchtenden
Zellen enthaltende Kammer vorgesehen ist, die mittels einer Membran
von einer ein Nährmedium
führenden
Zufuhr- bzw. Abfuhrleitung getrennt ist.
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Wie
oben ausgeführt,
können
Reaktoreinheiten der eingangs genannten Art beispielsweise dazu herangezogen
werden, Zellen zu züchten.
Ein weiterer Einsatzbereich ist die Therapie, beispielsweise die
Leber- und Pankreasersatztherapie. Vorbekannte Reaktoreinheiten
besitzen somit beispielsweise eine erste Kammer zur Kultivierung
von Zellen, durch die ein durch die zweite Kammer gebildeter Versorgungskreislauf
verläuft,
durch den ein Nährmedium bzw.
Blut oder Blutkomponenten strömt.
Die zweite Kammer wird im Regelfall durch ein Hohlfasermembranbündel gebildet,
wobei über
die Membranen der Hohlfasern Stoffe mit dem Medium in der ersten Kammer
ausgetauscht werden. Dabei ist üblicherweise
vorgesehen, dass größere Einheiten,
wie z. B. Zellen die Membran der Hohlfasern nicht passieren können. Mittels
einer derartigen Reaktoreinheit können die Zellen in der ersten
Kammer mit Nährstoff versorgt
und Stoffwechselprodukte abgeführt
werden. Im Falle der oben genannten Verwendung der Reaktoreinheit
als künstliche
Leber werden Stoffe aus dem Blut mit der Kammer ausgetauscht, die dann
von Leberzellen metabolisiert werden.
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Für die oben
genannten Vorgänge
ist ein guter Stoffaustausch zwischen der ersten Kammer und der
zweiten Kammer der Reaktoreinheit erforderlich. Es ist die Aufgabe
der vorliegenden Erfindung, eine Reaktoreinheit der eingangs genannten
Art dahingehend weiterzubilden, dass die Reaktoreinheit gegenüber vorbekannten
Reaktoreinheiten verbesserte Stoffaustauscheigenschaften aufweist.
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Diese
Aufgabe wird durch eine Reaktoreinheit mit den Merkmalen der Ansprüche 1 und
11 gelöst.
Danach ist vorgesehen, dass die Hohlfasern in dem Gehäuse derart
angeordnet sind, dass ihre auf die Querschnittsfläche der
ersten Kammer bezogene Dichte in wenigstens einem Bereich der ersten
Kammer 10 Fasern/mm2 nicht übersteigt.
Es hat sich gezeigt, dass der Stoffaustausch zwischen der ersten und
der zweiten Kammer optimal erfolgen kann, wenn die Hohlfasern eine
bestimmte Dichte bezogen auf den Querschnitt der ersten Kammer nicht überschreiten.
Dabei wurde festgestellt, dass ein guter Austausch dann erfolgt,
wenn die Dichte der Fasern nicht den maximal möglichen Wert aufweist, sondern darunter
liegt. Eine wie bei Hämodialysatoren
bevorzugte dichteste Packung der Fasern ist hier nicht vorteilhaft.
Eine minimale Dichte ergibt sich aus der Gewährleistung der Versorgungskapazität, die auch
von der Gesamtaustauschfläche
abhängt.
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Bei
einer Hohlfaser mit einem Außendurchmesser
von ca. 250 µm
beträgt
die maximale Faserdichte 12 Fasern/mm2.
Es hat sich gezeigt, dass ein besonders günstiger Stoffaustausch dann
erzielt wird, wenn die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogenen
Dichte der Fasern den Wert von 10 Fasern/mm2 nicht übersteigt.
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Besonders
vorteilhaft ist es, wenn die flächenbezogene
Dichte der Hohlfasern in wenigstens einem Bereich der ersten Kammer
im Bereich von 0,2 bis 10 Fasern/mm2, vorzugsweise
im Bereich von 0,5 bis 6 Fasern/mm2 und
besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 4 Fasern/mm2 liegt.
Diese Dichten sind wenigstens in einem Punkt der ersten Kammer zu
realisieren.
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Die
hier und im Folgenden angegebenen Faserdichten beziehen sich auf
eine gleichmäßige Faserdichte
bezogen auf 1 cm2.
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Die
erfindungsgemäße flächenbezogene Dichte
der Hohlfasern der Reaktoreinheit kann einerseits dadurch realisiert
werden, dass die Fasern bereits in der entsprechenden Dichte vergossen,
d. h. bzw. in ihren Endbereichen in Vergussmassen eingebettet werden.
Des Weiteren besteht die Möglichkeit, die
Fasern in Form ihrer dichtestmöglichen
Packung zu vergießen
und sodann den Abstand zwischen den beiden Vergussmassen in der
Kammer zu verringern, so dass der Abstand der Vergussflächen geringer
ist als die Länge
des zwischen den Vergussmassen befindlichen Abschnittes der Fasern.
In diesem Fall verlaufen die Fasern zwischen den Vergussflächen nicht gerade,
sondern gekrümmt,
beispielsweise spindelförmig.
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Somit
ist es denkbar, dass sich die auf die Querschnittsfläche der
ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern in Faserlängsrichtung ändert. Dies ist
z. B. dann der Fall, wenn die Fasern in ihrer dichtesten Packung
vergossen werden, jedoch der Abstand zwischen den zueinander gewandten
Flächen der
Vergussmassen geringer ist als die Länge der zwischen den Vergussmassen
befindlichen Faserabschnitte. Alternativ dazu kann auch vorgesehen
sein, dass die auf die Querschnittsfläche der ersten Kammer bezogene
Dichte der Fasern in Faserlängsrichtung
konstant ist. Ein derartiges Ausführungsbeispiel ist dann denkbar,
wenn die Fasern in der gewünschten
Dichte, die unter der maximal möglichen
Dichte liegt, vergossen werden.
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Grundsätzlich ist
es möglich,
dass in der Reaktoreinheit eine oder auch mehr als eine Vergussmasse
angeordnet sind, in denen ein Abschnitt, üblicherweise der Endabschnitt,
der Hohlfasern eingebettet ist. Eine Vergussmasse kann dann vorgesehen sein,
wenn die Fasern beispielsweise einen U-förmigen Verlauf aufweisen.
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Selbstverständlich ist
es auch möglich,
dass die Reaktoreinheit zwei Vergussmassen aufweist, die sich gegenüber liegen,
in denen ein Abschnitt, vorzugsweise der Endabschnitt der Hohlfasern
eingebettet ist und zwischen denen sich ein weiterer Abschnitt der
Hohlfasern erstreckt.
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Wie
oben ausgeführt,
kann dabei vorgesehen sein, dass die Hohlfasern zwischen den Vergussmassen
gerade oder auch gekrümmt
verlaufen, so dass sich beispielsweise ein bauchiges oder spindelförmiges Hohlfaserbündel ergibt.
Dabei füllen
die Fasern das Volumen der ersten Kammer weitgehender aus, als bei
einem gestreckten, geraden Faserverlauf.
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Wie
oben ausgeführt,
besteht eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung darin, dass
die Länge des
zwischen den Vergussmassen befindlichen Abschnittes wenigstens einiger
oder aller Hohlfasern mindestens 0,5 % über dem Abstand der zueinander gewandten
Flächen
der Vergussmassen liegt. Besonders bevorzugt ist es, wenn die Länge der
genannten Abschnitte wenigstens einiger oder aller Hohlfasern mindestens
1 % und bevorzugt mindestens 3 % über dem genannten Abstand der
Vergussflächen
liegt.
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Es
besteht die Möglichkeit,
die Hohlfasern mit geeigneten Mitteln derart einzuschnüren, dass die
auf die Querschnittsfläche
der ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern erhöht ist. Grundsätzlich können die
Hohlfasern bzw. die durch diese gebildeten Spindeln beispielsweise
durch O-Ringe eingeschnürt
werden, so dass die Dichte wieder nach oben reguliert werden kann.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine Reaktoreinheit mit einer ersten Kammer
und einer zweiten Kammer, wobei die erste Kammer durch den Innenraum eines
Gehäuses
gebildet wird und wobei die zweite Kammer durch den Innenraum mehrerer
in dem Gehäuse
angeordneter Hohlfasern gebildet wird. Dabei ist vorgesehen, dass
in der Reaktoreinheit wenigstens zwei Vergussmassen angeordnet sind,
in denen ein Abschnitt, vorzugsweise der Endabschnitt der Hohlfasern
eingebettet ist und zwischen denen sich ein weiterer Abschnitt der
Hohlfasern erstreckt, wobei die Länge des sich zwischen den Vergussmassen befindlichen
Hohlfaserabschnittes wenigstens einiger oder aller Hohlfasern mindestens
0,5 % über
dem Abstand der zueinander gewandten Vergussflächen liegt. Auf diese Weise
ergibt sich eine geringere flächenbezogene
Faserdichte als für
den Fall, dass der Abstand der zueinander gewandten Vergussflächen der
Länge des
Abschnittes der Hohlfasern entspricht, der sich zwischen diesen
erstreckt. Besonders vorteilhaft ist es, wenn eine derartige Reaktoreinheit
gemäß dem kennzeichnenden
Teil eines der Ansprüche 1
bis 10 ausgeführt
ist.
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Der
Verlauf der Hohlfasern in dem Gehäuse ist weitgehend beliebig.
Denkbar ist es, dass die Hohlfasern derart angeordnet sind, dass
das durch diese strömende
Medium in eine Richtung oder in wenigstens zwei unterschiedliche
Richtungen geführt wird.
Im letzten Fall erfährt
das durch die Hohlfasern strömende
Medium somit wenigstens eine Richtungsänderung. Denkbar ist beispielsweise,
dass der Strömungsverlauf
des durch die Hohlfasern strömenden
Mediums im wesentlichen U-förmig ausgestaltet ist
bzw. das U-fönnig
ausgeführte
Hohlfasem zum Einsatz kommen.
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Liegt
wenigstens eine Richtungsänderung vor,
ergibt sich eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung insbesondere
dann, wenn der Stoffaustausch zwischen beiden Kammern zumindest
auch durch Konvektion erfolgen soll. Der konvektive Stofftransport
ist direkt proportional zur Druckdifferenz über die Hohlfasermembranen.
Der Druckabfall in den Hohlfasern ist direkt proportional zur Länge der Faser
und umgekehrt proportional zum Durchmesser der Faser in der vierten
Potenz. Wenn somit der Strömungsverlauf
des durch die Hohlfasern strömenden Mediums
mindestens einmal eine Richtungsänderung,
beispielsweise eine Richtungsumkehr erfährt, in der er z. B. mindestens
einmal hin- und zurückgeführt wird,
erhöht
sich der Gesamtweg durch das Gehäuse
entsprechend. Dies bedingt einen entsprechend höheren Druck in den Hohlfasermembranen und
führt zu
einer Erhöhung
der Druckdifferenz über die
Hohlfasermembranen und damit zu einer Erhöhung des konvektiven Austausches.
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Besonders
vorteilhaft ist es, wenn der Zulauf sowie der Ablauf der Hohlfasern
an derselben Seite des Gehäuses
angeordnet sind. Dabei ist es möglich, dass
der Strömungspfad
des durch die Hohlfasern geführten
Mediums U-förmig
ist oder auch mehrere Richtungsänderungen
aufweist. Es ist möglich,
den Druckunterschied zwischen der ersten Kammer und der zweiten
Kammer bzw. der in diesen befindlichen Medien derart einzustellen,
dass dieser am Umkehrpunkt der Hohlfasern den Wert Null annimmt.
Vor diesem Umkehrpunkt findet aufgrund des Druckunterschiedes eine
Konvektion aus den Hohlfasern in die erste Kammer und in dem sich
an den Umkehrpunkt anschließenden
Strömungsweg
eine Konvektion aus der ersten in die zweite Kammer statt, d. h.
aus dem in dem Gehäuse
befindlichen Medium in die Hohlfasern.
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Wie
oben ausgeführt,
können
die Hohlfasem in dem Gehäuse
derart angeordnet sein, dass ein durch die Hohlfasern strömendes Medium
einen im wesentlichen U-förmigen Strömungsverlauf
nimmt.
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Die
Hohlfasern können
im wesentlichen U-förmig
ausgeführt
sein. Denkbar ist ebenfalls, dass die Hohlfasern gerade ausgeführt sind
und an ihren beiden Endbereichen in Vergussmassen eingebettet sind,
wobei die Strömungsführung derart
ausgestaltet ist, dass das Medium zunächst eine oder mehrere Hohlfasern
durchströmt,
in deren Endbereich eine Richtungsänderung erfährt und sodann durch andere Hohlfasern
zurückströmt.
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Das
Gehäuse
kann rotationssymmetrisch, vorzugsweise zylindrisch ausgeführt sein.
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In
weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Hohlfasern
ausgehend von dem Zulauf bis zu einem Bereich, in dem sich die Richtung
des Verlaufes der Hohlfasern ändert,
in eine erste Richtung verlaufen und ab dem Bereich der Richtungsänderung
in eine zweite, von der ersten abweichenden Richtung verlaufen,
wobei die in der ersten Richtung verlaufenden Hohlfaserabschnitte
radial innen und die in der zweiten Richtung verlaufenden Hohlfaserabschnitte
relativ dazu radial außen
verlaufen. Eine derartige Ausführungsform
kommt beispielsweise dann in Betracht, wenn die Hohlfasern bereits
mit relativ geringer Dichte in den Vergußmassen eingebettet sind. Denkbar
ist beispielsweise, dass der Druckunterschied zwischen der ersten
und zweiten Kammer so gewählt
wird, dass eine räumliche
Trennung von zuführenden
und abführenden Hohlfasern
vorliegt. Dadurch kann eine gute Durchmischung erreicht werden.
Denkbar ist es beispielsweise, die zuführenden Fasern radial innen
und die abführenden
Fasern parallel dazu radial außen
anzuordnen. Grundsätzlich
sind auch davon abweichende Ausgestaltungen denkbar, wie beispielsweise
die umgekehrte Anordnung mit außen
liegenden zuführenden
Fasem und innen liegenden abführenden
Fasern.
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Wie
oben ausgeführt,
ist der Druckabfall in der Hohlfaser umgekehrt proportional zum
Durchmesser der Faser in der vierten Potenz. Angesichts dessen ist
es günstig,
einen möglichst
kleinen Faserdurchmesser zu wählen.
Vorzugsweise ist vorgesehen, dass der Innendurchmesser der Hohlfasern höchstens
300 µm,
vorzugsweise höchstens
200 µm und
besonders bevorzugt ca. 100 µm
beträgt.
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Eine
hohe Porosität
der Hohlfasermembranen ermöglicht
ebenfalls einen guten Stoffaustausch. Die hydraulische Permeabilität der Membran
sollte zumindest 200 ml/mmHg × h × m2, bevorzugt mindestens 500 ml/mmHg × h × m2 betragen.
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In
weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Cutoff
der die Hohlfasern bildenden Membran im Bereich zwischen 104 Da und 107 Da,
vorzugsweise im Bereich zwischen 105 Da und
106 Da liegt. Ein besonders bevorzugter
Cutoff liegt im Bereich von 700.000 bis 900.000 Da. Selbstverständlich sind
davon abweichende Porositäten bzw.
Cutoffs möglich.
In Abhängigkeit
vom Einsatzzweck ist auch die Verwendung von Hohlfasermembranen
mit geringer Porosität
denkbar.
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Besonders
vorteilhaft ist es, wenn die Reaktoreinheit als Disposable ausgeführt ist.
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Weiterhin
ist es vorteilhaft, wenn die Reaktoreinheit aus Materialien aufgebaut
ist, die wasserdampfsterilisierbar sind. Die verwendeten Materialien entsprechen
bevorzugt den Materialien, die auch in Dialysefiltern verwendet
werden. Denkbar ist es somit, das Gehäuse aus PP und/oder die Vergussmasse
aus Polyurethan und/oder die Hohlfasern aus Polyarylethersulfonen,
vorzugsweise aus Polysulfonen und besonders bevorzugt aus mit PVP
hydrophilisierten Polysulfonen auszuführen. In weiterer Ausgestaltung
der Erfindung sind alle Materialien bei einer Dampfsterilisation
bei 121 °C
formbeständig.
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Die
Erfindung betrifft ferner einen Reaktor mit einer erfindungsgemäßen Reaktoreinheit,
wobei die Reaktoreinheit rotierbar angeordnet ist. Ein besonders
guter Stoffaustausch zwischen der ersten und zweiten Kammer ergibt
sich dann, wenn die Reaktoreinheit nicht ruht, sondern rotiert.
Dementsprechend betrifft eine vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung
einen Reaktor mit einer rotierbar angeordneten Reaktoreinheit. Es
können
entsprechende Antriebsmittel vorgesehen sein, durch die die Reaktoreinheit
in eine Rotationsbewegung versetzt wird.
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In
weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Reaktor
gleitringdichtungsfrei ausgeführt
ist. Bei einer mindestens einmaligen Umkehr der Strömungsrichtung
durch die Hohlfasern kann der Zulauf und der Ablauf der Hohlfasern
auf derselben Seite des Gehäuses
liegen. Insbesondere in diesem Fall ist es möglich, die Reaktoreinheit ohne Gleitringdichtung
auszuführen,
wie dies beispielsweise in der
EP 1 270 079 A2 und
DE 198 03 534 C2 am Beispiel
eines Zellseparators beschrieben ist. Auf diese Druckschriften wird
insoweit Bezug genommen. Es bieten sich wesentliche Vorteile für die Sterilisierbarkeit
sowie auch für
die Kontaminationssicherheit wenn auf eine Gleitringdichtung verzichtet wird.
Zudem sinken die Produktionskosten für die Reaktoreinheit.
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Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Bewirkung eines Stoffaustausches
mittels einer oder mehrer Hohlfasern unter Verwendung einer Reaktoreinheit
nach einem der Ansprüche
1 bis 26 oder eines Reaktors nach Anspruch 27 oder 28, wobei der Druck
in der durch die Hohlfaserinnenräume
gebildeten zweiten Kammer sowie in der durch das Gehäuse gebildeten
ersten Kammer derart eingestellt ist, dass der Stoffaustausch durch
die Hohlfasern zumindest teilweise durch Konvektion erfolgt. Diesem
konvektiven Stoffaustausch kann ein Stoffaustausch durch Diffusion überlagert
sein. Der Stoffaustausch durch Konvektion ist vorzugsweise bidirektional
und kommt insbesondere für
mittel- und höhermolekulare
Syntheseprodukte bzw. Nährstoffe
mit geringerer Diffusionsgeschwindigkeit in Betracht.
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In
weiterer Ausgestaltung ist vorgesehen, dass die Druckverhältnisse
zwischen der ersten und der zweiten Kammer derart gewählt sind,
dass der konvektive Stoff transport in einem Abschnitt der Hohlfasern
aus dem in den Hohlfasern befindlichen Medium in das in dem Gehäuse aufgenommene
Medium und in einem anderen Abschnitt der Hohlfasern in umgekehrter
Richtung erfolgt. Bei einer derartigen Ausgestaltung der Erfindung
erfolgt eine Unterteilung in zuführende
und abführende
Hohlfasern bzw. Hohlfaserabschnitte. Beispielsweise ist es bei Anwendung
des Verfahrens zur Zellzüchtung
denkbar, dass Hohlfasern oder Hohlfaserabschnitte vorgesehen sind,
mittels derer Nährstoffe
dem in der ersten Kammer befindlichen Medium zugeführt werden.
Des Weiteren sind Hohlfasern oder Hohlfaserabschnitte vorgesehen,
mittels derer Stoffwechselprodukte aus dem in der ersten Kammer
befindlichen Medium in die Hohlfasern übertreten und sodann abgeführt werden.
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Die
Erfindung betrifft ferner ein System mit einer Reaktoreinheit nach
einem der Ansprüche
1 bis 26 oder einem Reaktor nach einem der Ansprüche 27 bis 28 mit einem Reservoir,
das mit der Reaktoreinheit derart in Verbindung steht, dass aus
dem Reservoir Medium in die durch die Hohlfasern gebildete zweite
Kammer der Reaktoreinheit einführbar
bzw. aus dieser abführbar
ist, mit einer vorzugsweise als peristaltische Pumpe ausgeführten Förderpumpe
zur Förderung
des Mediums sowie mit einem Oxygenator, mittels dessen das geförderte Medium
mit Sauerstoff anreicherbar ist. Vorzugsweise erfolgt die Oxygenierung
extern und ist variabel auf den Sauerstoffverbrauch einstellbar.
Die Sauerstoffzufuhr erfolgt in diesem Fall beispielsweise über das
Blutplasma bzw. das zugeführte
Nährmedium.
Der Oxygenator ist vorzugsweise in Strömungsrichtung des Mediums dem Reaktor
vorgeschaltet. Ferner kann eine Heizeinrichtung zur Erwärmung des
geförderten
Medium vorgesehen sein.
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Weitere
Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus einem in
der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispiel.
Es zeigen
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1:
eine perspektivische Ansicht der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit,
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2:
eine perspektivische Ansicht des erfindungsgemäßen Reaktors mit Gehäuse,
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3:
eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit,
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4:
eine weitere schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit
in einer anderen Ausführungsform,
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5:
eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Stoffaustausch-Systems mit Reaktor,
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6: schematische Darstellungen unterschiedlicher
Geometrien einer Reaktoreinheit nach dem Stand der Technik sowie
von erfindungsgemäßen Reaktoreinheiten,
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7: zeitliche Konzentrationsverläufe für Harnstoff,
Protein und verschiedene Ionen bei Einsatz einer erfindungsgemäßen Reaktoreinheit
und
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8: zeitliche Konzentrationsverläufe für Harnstoff,
Protein und verschiedene Ionen bei Einsatz einer Reaktoreinheit
nach dem Stand der Technik.
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1 zeigt
eine perspektivische Ansicht der erfindungsgemäßen als Disposable ausgeführten Reaktoreinheit 12.
Diese besteht aus einem Gehäuse 20,
in dem Hohlfasern in Form eines Hohlfaserbündels angeordnet sind. Ferner
sind ein Zulauf 40 und ein Ablauf 50 vorgesehen, über die
das die Hohlfasern durchströmende
Medium zu- bzw. abgeführt wird.
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Aus 2 ersichtlich
ist der Reaktor 10 ohne Reaktoreinheit. Erkennbar ist die
rotierbare Aufnahme zur Fixierung der Reaktoreinheit gemäß 1, die über einen
Elektromotor in Drehbewegungen versetzt wird. Die Aufnahme bzw.
der Reaktor mit Reaktoreinheit sind in einem temperierten Gehäuse untergebracht.
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3 zeigt
eine schematische Darstellung einer rotierbar angeordneten Reaktoreinheit 12. Denkbare
Einsatzgebiete sind:
- • Hepatozytenkultur für unterschiedliche
Anwendungen
- • Künstliche
Leber- und Pankreasersatztherapien
- • Züchtung von
humanen und tierischen Zellen unterschiedlichen Ursprungs
- • Produktion
von Antikörpern
- • Gewinnung
von Substanzen aus transfizierte Hefen und Bakterien.
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Die
in 3 dargestellten Punkte geben die Zellen wieder,
die sich in der ersten durch das Gehäuse 20 begrenzten
Kammer der Reaktoreinheit 12 befinden. In der ersten Kammer
sind Hohlfasern 30 angeordnet, die über einen Zulauf 40 und
einen Ablauf 50 verfügen.
Handelt es sich um eine Zellkultur, wird über den Zulauf 40 ein
Nährmedium
zugeführt. Für den Fall
einer Leber- bzw. Pankreasersatztherapie wird über den Zulauf 40 Blutplasma
zugeführt. Das
verbrauchte Nährmedium
bzw. das behandelte Blutplasma wird über den Ablauf 50 abgezogen.
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Wie
aus 3 weiter ersichtlich, weist das Gehäuse 20 zwei
Anschlüsse 22 auf,
die zur Befüllung,
Entleerung oder Probenahme aus der ersten Kammer dienen. Denkbar
ist es, die Anschlüsse 22 nach
der Befüllung
bzw. Probennahme zu verschließen.
Grundsätzlich
ist es ebenso denkbar, einen kontinuierlichen Betrieb dahingehend
zu gestatten, dass kontinuierlich Medium über die Anschlüsse 22 in
die erste Kammer eingeführt
bzw. aus dieser abgeführt wird.
Wie aus 3 weiter hervorgeht, sind zentral im
Bereich der Drehachse der Reaktoreinheit 12 Hohlfasern 30 vorgesehen,
die einen Hohlfaserabschnitt 32c bilden, in dem ein vergleichsweise
hoher Druck vorliegt, so dass wie durch Pfeile angedeutet ein konvektiver
Stofftransport aus dem Abschnitt 32c der Hohlfasern 30 in
die durch das Gehäuse 20 begrenzte
erste Kammer der Reaktoreinheit 12 erfolgt. Im Endbereich
des Abschnittes 32c erfolgt eine Richtungsänderung
zunächst
in Richtung parallel zur Stirnseite des Gehäuses 20 und anschließend entgegen
der Strömungsrichtung
in dem Abschnitt 32c. In den Hohlfaserabschnitten 32d erfolgt
aufgrund des durch den Druckverlust bedingten geringeren Druckes
in den Hohlfasern 30 nunmehr ein konvektiver Stofftransport
aus der die Zellen enthaltenen ersten Kammer in die Hohlfasern 30,
wie dies im Bereich der Hohlfaserabschnitte 32d durch Pfeile
angedeutet ist. Somit findet eine Unterteilung in zuführende Hohlfasern
bzw. Hohlfaserabschnitte 32c und abführende Hohlfasern bzw. Hohlfaserabschnitte 32d statt.
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Wie
aus
3 schließlich
weiter ersichtlich, befindet sich der Zulauf
40 sowie der
Ablauf der Hohlfasern an derselben Seite des Gehäuses
20, im Ausführungsbereich
wie gemäß
3 an
der rechten Stirnseite des zylindrisch ausgeführten Gehäuses
20. Eine derartige
Ausführung
ermöglicht
es, einen gleitringdichtungsfreien Reaktor zur Verfügung zu stellen.
Die Relativbewegung zwischen stehenden und bewegten Teilen kann
durch das aus der
EP
1 270 079 A2 und
DE
198 03 534 C2 bekannte System erreicht werden.
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Die
Reaktoreinheit 12 ist vorzugsweise als Disposable ausgeführt. Es
kann als Spritzgußkonstruktion
ausgeführt
werden, die die grundlegenden Verfahrensschritte analog der Fertigung
eines konventionell gefertigten Hemodialysators aufweist, wie Verguß mit PUR,
Schneiden und Sterilisation. Die Reaktoreinheit läßt sich
auf diese Weise rationell herstellen.
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4 zeigt
die Reaktoreinheit 12 in einer weiteren Ausgestaltung.
In der durch das zylindrische rotationssymmetrische Gehäuse 20 begrenzten ersten
Kammer befinden sich in einem geeigneten Medium menschliche Hepatozyten.
In einem radial zentralen Abschnitt befindet sich das aus einzelnen Hohlfasern
bestehende Hohlfaserbündel.
Das Hohlfaserbündel
weist eine Vielzahl von im Bereich der Drehachse angeordneten Hohlfasern 30a auf,
von denen exemplarisch nur einige dargestellt sind. Ferner sind
dazu radial nach außen
versetzt eine Vielzahl von Hohlfasern 30b vorgesehen, die
im äußeren Umfangsbereich
des Hohlfaserbündels
angeordnet sind und von denen ebenfalls nur eine dargestellt ist. Eine
derartige Ausführungsform
kommt beispielsweise dann in Betracht, wenn die Hohlfasern bereits
mit relativ geringer Dichte in den Vergußmassen eingebettet sind. Die
Hohlfasern 30a, 30b sind parallel angeordnet und
in ihren beiden Endbereichen in Vergussmassen 32 fixiert,
die in geeigneter Weise in dem Gehäuse 20 befestigt sind. Über den
Zulauf 40 strömt
Medium in die Hohlfasern 30a, durchströmt diese und tritt an dem links
dargestellten Endbereich der Hohlfasern 30a aus diesen
aus. Das Medium gelangt hier in einen Strömungsraum, der die Endbereiche
der Hohlfasern 30a mit den Anfangsbereichen der Hohlfasern 30b verbindet.
Wie durch den Pfeil im Endbereich der Hohlfasern 30a angedeutet,
wird die Strömungsrichtung
des Mediums im Endbereich der Fasern 30a geändert. Es
strömt
nach Durchlaufen des Strömungsraumes
in die Hohlfasern 30b und durch diese in entgegengesetzter
Richtung als durch die Hohlfasern 30a. Die Hohlfasern 30b stehen
in ihrem rechts dargestellten Endbereich mit dem Ablauf 50 in
Verbindung, mittels dessen das entsprechend behandelte Medium aus
der Reaktoreinheit 12 abgeführt wird. Bei dem Medium kann
es sich beispielsweise um ein Nährmedium
oder um Körperflüssigkeiten,
wie Blut oder besonders bevorzugt Blutplasma handeln.
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Die
in 4 dargestellte Reaktoreinheit kann selbstverständlich auch
für andere
Zwecke, wie beispielsweise für
Zellkulturen eingesetzt werden.
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Die
durch das Gehäuse 20 begrenzte
erste Kammer weist zwei Anschlüsse 22 auf,
die zur Zufuhr bzw. Abfuhr von Medium aus der ersten Kammer oder
zur Probennahme dienen können.
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Wie
aus 4 weiter ersichtlich und durch den Pfeil angedeutet,
wird die Reaktoreinheit 12 im Betrieb in Rotation versetzt,
wobei die Drehachse parallel zu den Hohlfasern verläuft. Vorzugsweise
sind die Hohlfasern 30a derart angeordnet, dass sie im Bereich
der Drehachse liegen und die Hohlfasern 30b sind dazu radial
nach außen
versetzt. Die Druckverhältnisse
können
derart gewählt
sein, dass der Druck in den Hohlfasern 30a über dem
Druck der durch das Gehäuse 20 begrenzten
ersten Kammer und in den Hohlfasern 30b unter dem in der
ersten Kammer herrschenden Druck liegt. An dem durch einen gekrümmten Pfeil
gekennzeichneten Umkehrpunkt kann vorgesehen sein, dass zwischen
erster und zweiter Kammer keine Druckdifferenz vorliegt. Auch davon
abweichende Gestaltungen der Druckverhältnisse sind selbstverständlich denkbar.
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Die
vorliegende Erfindung unterscheidet sich von Ausführungsformen
gemäß dem Stand
der Technik dadurch, dass die Reaktoreinheit derart ausgeführt ist,
dass die in dieser angeordneten Hohlfasern des Hohlfaserbündels nicht
in einer maximal möglichen
Dichte angeordnet sind, sondern dass die auf die Querschnittsfläche der
ersten Kammer bezogene Dichte der Fasern in wenigstens einem Bereich
der ersten Kammer 10 Fasern/mm2 nicht übersteigt
bzw. dass die Länge
der zwischen zwei Vergussmassen aufgenommenen Hohlfaserabschnitte
den Abstand der zueinander gewandten Flächen der Vergussmassen um mindestens
0,5 % übersteigt.
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6a zeigt
eine gemäß dem Stand
der Technik ausgeführte
Reaktoreinheit 12 in einer schematischen Ansicht. Die Hohlfasermembranen
sind in ein Kunststoffnetz eingefaßt und bilden eine starre, zylinderförmige Struktur.
Der Durchmesser des Hohlfaserbündels
beträgt
D=34 mm. Die Länge
zwischen den beiden Schnittflächen
der Vergussmassen 32 beträgt bei der Reaktoreinheit gemäß 6a L=257 mm.
Bei einer Anzahl von 11.000 Hohlfasern beträgt die auf die Querschnittsfläche der
ersten Kammer bezogene Faserdichte somit ca. 12 Fasern/mm2.
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6b zeigt
eine Ausgestaltung der schematisch dargestellten Reaktoreinheit 12 gemäß der Erfindung.
Wie dies in 6b schematisch angedeutet ist,
ist gegenüber
der Ausführung
gemäß dem Stand
der Technik nach 6a der Abstand L der Schnittflächen der
Vergussmassen 32 um 10 mm verkürzt. In diesem Fall sind die
Hohlfasern zwischen den Vergussmassen 32 gestaucht und
bilden eine Spindel. Abhängig
vom Abstand der Vergussflächen, d.
h. der einander zugewandten Flächen
der Vergussmassen, werden geringere Faserdichten erhalten, als bei
der Ausführung
gemäß 6a.
In dem Ausführungsbeispiel
gemäß 6b beträgt der größte Durchmesser
des Faserbündels
95 mm. Unmittelbar an den Vergussmassen 32 entspricht die Faserdichte
der zu 6a erläuterten. Aufgrund dieser Dimensionierungen
liegt die Faserdichte bei der erfindungsgemäßen Reaktoreinheit 12 gemäß 6b im
Bereich zwischen 1,5 Fasern/mm2 und 12 Fasern/mm2.
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6c zeigt
ein Ausführungsbeispiel,
bei dem der Abstand L der Schnittflächen der Vergussmassen 32 dem
zur 6a entspricht. Das Faserbündel ist jedoch durch einen
O-Ring eingeschnürt, so
dass die Faserdichte gegenüber
dem Ausführungsbeispiel
gemäß 6b wieder
nach oben reguliert ist. Im Bereich der Einschnürung beträgt der Durchmesser des Faserbündels 34
mm. Der maximale Durchmesser des Faserbündels beträgt 60 mm, so dass sich insgesamt
eine flächenbezogene
Dichte der Fasern im Bereich zwischen 3,9 Fasern/mm2 und 12
Fasern/mm2 ergibt.
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Aus
einem Vergleich der 7 und 8 wird deutlich, welchen Vorteil hinsichtlich
des Stoffaustausches die erfindungsgemäße Reaktoreinheit gegenüber einer
Reaktoreinheit gemäß dem Stand
der Technik mit sich bringt.
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Den
Konzentrationsverläufen
gemäß der 7 und 8 liegt
folgender Versuchsauffbau bzw. folgende Versuchsdurchführung zugrunde:
Nach
dem Zusammenbau der Kammern wurden diese durch Anlegen von Druck
(Druckluft) auf Dichtheit und „Bubblepoints" überprüft.
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Für die Versuche
wurden 400 ml Austauschmedium bereitet:
1 Plasmabeutel + 0,5
ml EDTA 100 mM (nicht bei den Versuchen gemäß 7)
+ 50 ml Puffer B ad 400 ml mit A.d. Puffer B: Harnstoff 7,5 mg/ml,
NaCl 22,5 mg/ml (385 mmol), KCl 1,25 mm/ml (16,7 mmol).
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Bei
allen Versuchen wurden die Hohlfasern mit Austauschmedium gefüllt und
nach Abnahme von Zeitpunkt „0" an die Reaktoreinheit
bzw. deren erste Kammer angeschlossen.
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Die
Reaktoreinheit wurde während
der Austauschversuche bei 25 °C
mit einer Flussrate von 200 ml/min versorgt und mit 15 U/min rotiert,
um den Probenaustausch durch Konvektion und Diffusion zu untersuchen.
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Die
Probennahme erfolgte wie folgt:
Es wurden pro Bestimmung 2
ml Probe mittels Monovette (Sarstedt 2 ml LH; CE 0197) an einem
Punkt vor Eintritt in die Kammer und am Probenport 1 in der Kam mer
entnommen. Dabei wurde vor jeder Probenentnahme ca. 2 bis 3 ml Flüssigkeit
aus den Entnahmeports gespült
und erst anschließend
die Messprobe gezogen. An der Kammer wurde mittels Probenport 2
die entnommene Probe durch Wasser ersetzt. In dem durch die Hohlfasern
gebildeten Versorgungskreislauf wurde die entnommene Probe durch das
Pufferreservoir ersetzt.
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Bei
der Versuchsanordnung gemäß der Versuche
zu 7 betrug das Volumen der Kammern etwa
1,7 l. Die Hohlfasermembranen sind durch 2 Kunststofffasern stabilisiert.
Die Kammern sind aufgrund des verringerten Abstandes der Vergussmassen
ca. 1 cm kürzer
als in der Versuchsanordnung, mit der die Versuchsergebnisse gemäß 8 erhalten wurden. Dadurch werden die
Membranen gestaucht und bilden eine spindelförmige, das Kammervolumen ausfüllende Struktur.
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Bei
der zu den Versuchsergebnissen gemäß 8 führenden
Versuchsanordnung betrug das Kammervolumen ca. 1,8 l. Die Membranen
sind in ein Kunststoffnetz eingefaßt und bilden eine starre,
zylinderförmige
Struktur.
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Wie
aus einem Vergleich der 7 und 8 ersichtlich, besteht ein deutlicher Unterschied
in der Geschwindigkeit der Verteilung von Ionen und organischen
Molekülen
durch die Membranen mit 60 kd Porenweite in Abhängigkeit von der Bündelung
der Membran bzw. des Hohlfaserbündels.
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Die
gestauchte offene Membran (Spindelform) (Faserdichte: 1,5 Fasern/mm2) füllt
das Lumen der ersten Kammer zum großen Teil aus und bewirkt dadurch
einen sehr guten Stoffaustausch. Wie aus den Abbildungen gemäß 7a, 7b ersichtlich wird,
erfolgt der Materialaustausch zwischen den Hohlfasern und der ersten
Kammer innerhalb der ersten Minuten nach Starten des Kreislaufes.
Der vollständige
Konzentrationsaustausch bei Ionen sowie bei Harnstoff kann nach
ca. 30 bis 60 min. festgestellt werden. Das Protein tauscht aufgrund
seines hohen Molekulargewichtes langsamer und unvollständig aus.
In 7 und 8 bedeuten
die Abkürzungen „VKL" und „Kammer" die Konzentrationen
im Versorgungskreislauf (VKL), d. h. in dem die Hohlfaser durchströmenden Medium,
bzw. die Konzentrationen in der ersten Kammer der Reaktoreinheit.
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Die
normale, gebündelte
Membran (Zylinderform) (maximale Faserdichte), mit der die Versuchsergebnisse
gemäß 8 erhalten wurden, bildet einen kompakten
zylindrischen Leitungsstrang mit relativ kleiner Austauscheffizienz.
Wie aus den Abbildungen gemäß 8a, 8b ersichtlich
wird, erfolgt der Materialaustausch zwischen den Hohlfasern und
der ersten Kammer deutlich langsamer als gemäß 7.
Der vollständige
Konzentrationsausgleich bei Ionen und Harnstoff kann nach 120 bis
180 min. gemessen werden und somit 3–4mal langsamer als bei den
spindelförmigen
Membranen gemäß der Erfindung.
Das Protein wird ebenfalls langsam und unvollständig ausgetauscht.
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Wie
eingangs ausgeführt,
kann die erfindungsgemäße Reaktoreinheit
zur Therapie, beispielsweise zur Leberersatz- oder Leberunterstützungstherapie
eingesetzt werden.
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5 zeigt
in einer schematischen Darstellung ein Gesamtsystem zur Leberunterstützungstherapie.
Dieses besteht aus einem Plasmareservoir 60, das von dem
zu behandelnden Patienten entnommenes Blutplasma enthält. Über die
peristaltische Pumpe 70 wird dem Plasmareservoir 60 Plasma
entzogen und dem Gasaustauscher 80 zugeführt. In
dem Gasaustauscher 80 erfolgt über eine Sauerstoffquelle und
einen Sterilfilter die Zufuhr von Sauerstoff, wodurch das Blutplasma
entsprechend mit Sauerstoff angereichert wird. Der Gasaustauscher
besteht ebenfalls aus zwei Kammern, wobei in einer Kammer der Sauerstoff
und in der anderen Kammer das Blutplasma strömt. Die Kammern sind durch
permeable Membranen voneinander getrennt, die den Übertritt von
Gasen, wie z. B. Sauerstoff in das Blutplasma zulassen. Mittels
des Gasaustauschers kann nicht nur Sauerstoff zugeführt werden,
sondern auch andere Gase, wie beispielsweise CO2,
N2 können
zugeführt bzw.
ausgetauscht werden. In besonders bevorzugter Ausgestaltung der
Erfindung ist der Gasaustauscher als Oxygenerator zum Austausch
von Sauerstoff ausgeführt.
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Nach
der Anreicherung des Blutplasmas mit Sauerstoff im Oxygenerator 80 durchläuft dieses
eine Heizvorrichtung 90 und gelangt sodann in den Reaktor 10.
Dieser weist die rotierbar angeordnete erfindungsgemäße Reaktoreinheit 12 auf,
die als Disposable ausgeführt
ist. Die Reaktoreinheit 12 ist in einer drehbaren Aufnahme
des Reaktors 10 angeordnet und wird während des Betriebes des Systems
in eine Drehbewegung versetzt. Die Drehachse fällt mit der Längsachse
der Reaktoreinheit 12 zusammen. Der Reaktor ist in einem
temperierten Gehäuse
aufgenommen, wie dies aus 2 und 5 ersichtlich ist.
Das System ist gleitringdichtungsfrei ausgeführt.
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Die
peristaltische Pumpe 70 kann abweichend von der Ausführung gemäß 5 auch
an anderer Stelle im Kreislauf angeordnet sein. Denkbar ist z.B.
auch eine Anordnung hinter, d.h. stromabwärts des Reaktors 10.
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Als
weiteren Bestandteil kann die Anordnung gemäß 5 vorzugsweise
in Strömungsrichtung vor
dem Reaktor 10 optional eine Heizvorrichtung aufweisen,
mittels derer das dem Reaktor 10 zugeführte Medium erwärmt wird.
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Nachstehend
werden einige vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung dargestellt:
Als
Hohlfasern sind vorzugsweise Polysulfonplasmafasern mit großer verfügbarer Austauschoberfläche vorzugsweise
im Bereich von 0–2
m2 mit vorzugsweise variabel einstellbarer
Porosität
bis zu 900.000 MG verwendbar. Wie oben ausgeführt, erfolgt zur Erhöhung des
bidirektionalen Austausches über
die Hohlfasermembranen der Stofftransport vorzugsweise vor allem
mittels Konvektion.
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In
Abhängigkeit
von den Eigenschaften der Zellen bzw. der auszutauschenden Stoffe
können
hydrophile und/oder hydrophobe Membranen für die Hohlfasern verwendet
werden.
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Wie
oben ausgeführt,
kann eine Trennung der zuführenden
Fasern von den abführenden
Fasem erfolgen. Hierdurch können
Faserbündel
innerhalb des Reaktors variabel zugeordnet werden. Als Beispiel
können
zuführende
und abführende
Fasern zentral angeordnet sein. Denkbar ist auch, dass zuführende Fasern
zentral und abführende
Fasem peripher angeordnet sind. Somit läßt sich eine Durchströmung der
Zellkultur im Gegenstrom erreichen.
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Vorzugsweise
werden Gleitringdichtungen durch Verwendung des oben genannten „Schlaucheinspeiseprinzips" von einem stehenden
in ein drehendes Teil vermieden.
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Bei
der Reaktoreinheit kann es sich um einen sterilen Einmalartikel
handeln, der von einer unsterilen Dreheinheit getrennt ist. Der
sterile Einmalartikel ist vorzugsweise wasserdampfsterilisierbar.
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Die
Oxygenierung erfolgt vorzugsweise extern, sie ist variabel auf den
Sauerstoffverbrauch einstellbar. Die Sauerstoffzufuhr erfolgt somit
vorzugsweise über
das Blutplasma bzw. über
ein Nährmedium.
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Die
Ernährung
von Zellen erfolgt vorzugsweise über
das Blutplasma bzw. Nährmedium.
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Es
besteht in weiterer Ausgestaltung der Erfindung eine einfache Möglichkeit
der Befüllung,
Zugabe und Probenahme. Hierdurch läßt sich eine permanente Kontrolle
der Funktionalität
erreichen. Zudem besteht die Möglichkeit
der Korrektur bzw. der Einstellung.
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Durch
das in 2 wiedergegebene System kann eine integrierte
Thermostatisierung der Reaktoreinheit erfolgen.
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Im
Rahmen einer Therapie bzw. Kultur können beispielsweise Zellen
folgenden Ursprungs eingesetzt werden:
Primäre Zellen, aus Stammzellen
differenzierte Zellen, immortalisierte Zellen – jeweils frisch isoliert/kultiviert
bzw. kryokonserviert.
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Es
sind in weiterer Ausgestaltung der Erfindung Zellmengen von Kleinstmengen
bis über
1 kg kultivierbar.
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Die
Erfindung bietet bei entsprechender Ausgestaltung folgende Vorteile:
- • Verwendung
von Polysulfonhohlfasern mit großer Austauschoberfläche und
variabel einstellbarer Porosität – besserer
Stoffaustausch bei Einsatz von inerten Materialien
- • deutlich
effizienterer bidirektionaler Stoffaustausch durch Konvektion, insbesondere
für mittel- und
höhenmolekulare
Syntheseprodukte mit geringer Diffusionsgeschwindigkeit
- • durch
Einsatz hydrophiler und/oder hydrophober Membranen Stoffaustausch
besser steuerbar/einstellbar
- • durch
Trennung der Zuführfasern
von den ableitenden Fasern und frei variierbare Anordnung der Fasern
verbesserte Zellversorgung und damit Zellleistung
- • durch
Gegenstrom und Rotation zusätzlich
verbesserte Durchmischung und Stofftransport
- • Vermeidung
von Gleitringdichtungen durch Verwendung des „Schlaucheinspeiseprinzipes" von einem stehenden
in ein drehendes Teil- keine Schlauchverdrillung (störungsfreier
Betrieb im klinischen Einsatz) und kein Abrieb in der Reaktoreinheit
- • durch
die Möglichkeit
des Einsatzes von humanen Körperflüssigkeiten
Vermeidung des Einsatzes kommerzieller Ernährungslösungen (beispielsweise RPMI)
und damit dem Kontakt unphysiologischer Substanzen beim Einsatz
- • Trennung
von sterilem Einmalartikel und unsteriler Dreheinheit – einfaches
Handling mit hoher Anwendersicherheit
- • Einmalartikel
wasserdampfsterilisierbar – keine toxischen
Abbauprodukte (ETO) und im Bezug auf mikrobiologische Kontamination
höchstmögliche Anwendersicherheit
- • Oxygenierung
und Ernährung
der Leberzellen/Pankreaszellen außerhalb der rotierenden Einheit über das
Blutplasma/Kulturmedium (nur ein Kreislauf im rotierenden Teil)
und somit keine zusätzliche
Membran im Zellmodul – damit
höhere
Anwendersicherheit
- • einfache
Möglichkeit
der Befüllung,
Zugabe und Probennahme; durch Verfahren der Befüllung Kontamination minimiert
und damit Anwendersicherheit erhöht
- • durch
Probeentnahmemöglichkeit
permanente Überwachung
der Zellen möglich – höhere Sicherheit
im Bezug auf Funktionalität
und Unbedenklichkeit (Sterilität,
PH, Bildung von toxischen Stoffwechselprodukten etc.)
- • durch
Einsatz von kryokonservierten Zellen humanen Ursprungs unabhängig von
Verfügbarkeit von
Transplantaten
- • System
schnell (Montage, Verfügbarkeit,
Zellmaterial) und sicher funktionsbereit (Sterilität, Anwenderfreundlichkeit).