Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es neue Verbindungen bereitzustellen,
die aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator
zur Anwendung auf therapeutischem Gebiet zur Behandlung von entzündlichen
oder allergischen Erkrankungen gelangen können. Beispielhaft seien hier
entzündliche
und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm
Traktes, rheumatoide Arthritis, entzündliche und allergische Hauterkrankungen,
entzündliche
Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche
oder allergische Krankheitszustände,
bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen
genannt.
PI3-Kinase
Inhibitoren zur Behandlung entzündlicher
Krankheiten sind in der Literatur bekannt. So offenbart die WO 03/072557
5-Phenylthiazolderivate, WO 04/029055 zeigt annelierte Azolpyrimidine
und WO 04/007491 Azolidinone-vinyl verknüpfte Benzolderivate. Weiterhin
werden durch die beiden Schriften WO 04/052373 und WO 04/056820
Benzoxazin- in Benzoxazin-3-onderivate offenbart.
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
1: VEREINFACHTE
DARSTELLUNG DER PI3-KINASE-KATALYSIERTEN PHOSPHORYLIERUNG VON PHOSPHOINOSITIDEN.
Phosphoinositide
bestehen aus einer Glyceroleinheit, die an allen Hydroxylgruppen
substituiert ist. Position 1 und 2 sind mit Fettsäureresten
(hier exemplarisch: Stearinsäure
und Arachidonsäure),
Position 3 mit Phosphorsäure
verestert Die polare Inositol-Kopfgruppe
ist über
den Phosphorsäureester
an Position 3 verknüpft.
Die Enzymklasse der PI3-Kinasen katalysiert die Übertragung des terminalen Phosphatrestes
von Adenosin-triphosphat (ATP) auf die 3'-Position des Inositolrings. Je nach
Substrat kann dabei Phosphatidylinositol-3-phosphat (PI3-P), PI3,
4-P2 oder PI3, 4, 5-P3 gebildet werden.
2: REZEPTOR-VERMITTELTE
AKTIVIERUNG DER KLASSE I PI3-KINASEN.
Die
Aktivierung der Klasse I PI3-Kinasen durch extrazelluläre Stimuli
wird durch Rezeptor-Tyrosin-Kinasen,
Tyrosin-Kinase assoziierte Rezeptoren und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
vermittelt. Die Sensitivität
gegenüber
Tyrosin-Kinasen wird durch SH2-Domänen der
regulatorischen p85-Untereinheit der PI3-Kinase α, β und δ bedingt. Die PI3-Kinase γ wird von
heptahelikalen Rezeptoren hauptsächlich über Gβγ-Untereinheiten
aktiviert. Als Folge der Aktivierung wird in beiden Fällen durch
3'-Phosphorylierung
von PI-4, 5-P2 der „second messenger" PI3, 4, 5-P3 gebildet.
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise
wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen
der Formel 1 gelöst
werden. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen
der Formel 1,
mit der Maßgabe, dass
die mit A gekennzeichnete, kreisförmige Linie ein aromatisches
System bedeutet; worin
Y Kohlenstoff, Stickstoffatom, Schwefel;
bevorzugt Kohlenstoff, Stickstoff;
Z Kohlenstoff, Stickstoffatom,
Schwefel; bevorzugt Kohlenstoff, Stickstoff;
j 1, 2 oder 3;
k
0 oder 1;
R
a H, COR
8,
NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11, NHCO-C
1-6-Alkyl-NH
2, oder
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-8-Cycloalkyl,
C
3-8-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
Aryl, C
7-11-Aralkyl, Spiro, Het, Heteroaryl
und CH
2-O-Aryl, der gegebenenfalls substituiert
sein kann;
R
8 C
1-6-Alkyl,
C
3-6-Cycloalkyl, NH
2,
Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
Halogen oder C
1-4-Alkyl;
R
9 H,
COOR
12, CONR
12 oder
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren COOH, N(C
1-6-Alkyl)
2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren C
1-6-Alkyl; oder R
9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren C
1-4-Alkyl;
R
10 H, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-6-Alkyl oder C
2-6-Alkinyl;
R
11 C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren N(C
1-4-Alkyl)
2;
R
b R
4, OR
4, -CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NR
4R
5, NR
5COR
4, NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5, NR
5SOR
4 oder NR
5SO
2R
4;
R
4, R
5 H, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-OH, C
2-6-Alkenyl,
C
7-11-Aralkyl, C
2-4-Alkenyl-Aryl,
C
2-4-Alkinyl-Aryl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkenyl-Hetaryl, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl,
C
2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit
Si(C
1-4-Alkyl)
3,
oder R
4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl;
oder R
4 und
R
5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs-
oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls
einem Heteroatom ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
worin
B Bindung, C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
oder C
2-6-Alkinyl;
R
6 H
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen, CF
3,
OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
3-6-Cycloalkyl, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl oder CONH
2;
R
7.1 H, C
1-6-Alkyl,
(CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2,
Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H
oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H
oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl, C
7-11-Aralkyl und Heteroaryl,
der gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-COOH, C
1-6-Alkoxy,
Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SR
1.1, SOR
1.1, SO
2R
1.1, Het oder Hetaryl,
R
1.1 OH,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe,
NMe
2;
R
1.1.2 H,
C
1-6-Alkyl;
oder R
1.1.1 und
R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X
Bindung oder C
1-4-Alkylen;
X' C
1-4-Alkylen,
C
2-4-Alkenylen oder C
1-4-Alkinylen
R
3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
3.1, R
3.2 und R
3.3;
R
3.1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren R
3.1.1 sein
kann;
R
3.1.1 C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, OH, C
1-4-Alkylen-OH,
C
1-4-Alkylen-NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, COR
3.1.1.1,
COOR
3.1.1.1, CONR
3.1.1.1R
3.1.1.2, NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, Het, Hetaryl, NHCOR
3.1.1.1 R
3.1.1.1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1-4-Alkyl, Aryl und C
7-11-Aralkyl;
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, OH und CN;
R
3.1.1.2 H,
C
1-4-Alkyl;
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder mehreren R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
OH, NR
3.2.1.1R
3.2.1.2,
NHCOR
3.2.1.3 oder Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.2.1.1 H,
C
1-4-Alkyl oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 H, C
1-4-Alkyl
oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 Aryl,
C
7-11-Aralkyl; oder
C
1-6-alkyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-6-Haloalkyl,
CN, OR
3.2.2.1, SO
2R
3.2.2.1, C
3-6-Cycloalkyl,
CO-Het, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, C
1-6-Alkyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
OH, Imidazolidinon;
R
3.2.2.1 H oder
C
1-6-Alkyl, Aryl, C
7-11-Aralkyl
R
3.2.2.2. H oder C
1-6-Alkyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH-C
1-6-alkyl-N(C
1-6-alkyl)
2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest C
1-6-Alkyl sein kann;
R
3.3 H oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl,
C
1-6-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, OR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
COOR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1,
SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3, NR
3.3.1.1 CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3,
OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem
oder mehreren Resten ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, SO
2H, SO
2-C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.3.1.1,
R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl,
C
2_
6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl, C
7-11-Aralkyl,
C
2-4-Alkenyl-Aryl, C
2-4-Alkinyl-Aryl,
C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-4-Alkenyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, COC
1-4-Alkyl-Hetaryl,
COC
2-4-Alkenyl-Hetaryl, COC
2-4-Alkinyl-Hetaryl;
oder
zwei der Gruppen R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 bilden
gemeinsam einen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls
einem Heteroatom ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
a H, C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-8-Cycloalkyl,
C
3-8-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
COR
8, NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11,
NHCO-C
1-6-Alkyl-NH
2,
Spiro oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
7-11-Aralkyl,
CH
2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkyl-NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NH
2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Halogen oder C
1-4-Alkyl;
R
9 H, COOR
12, CONR
12 oder C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C
1-6-Alkyl)
2 oder
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C
1-6-Alkyl; oder R
9 bedeutet
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C
1-4-Alkyl;
R
10 H,
C
1-6-Alkyl, CO-C
1-6-Alkyl
oder C
2-6-Alkinyl;
R
11 C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren N(C
1-4-Alkyl)
2;
R
12 H, C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl, C
7-11-Aralkyl und Hetaryl, der
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-COOH, C
1-6-Alkoxy,
Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SR
1.1, SOR
1.1, SO
2R
1.1, Het oder Hetaryl,
R
1.1 OH,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe,
NMe
2;
R
1.1.2 H,
C
1-6-Alkyl;
oder R
1.1.1 und
R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X
Bindung oder C
1-4-alkylen;
R
3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
3.1, R
3.2 und R
3.3;
R
3.1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren R
3.1.1 sein
kann;
R
3.1.1 C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, OH, C
1-4-Alkylen-OH,
C
1-4-Alkylen-NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, COR
3.1.1.1,
COOR
3.1.1.1, CONR
3.1.1.1R
3.1.1.2, NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, Het, Hetaryl, NHCOR
3.1.1.1 R
3.1.1.1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1-4-Alkyl, Aryl und C
7-11-Aralkyl;
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, OH und CN;
R
3.1.1.2 H,
C
1-4-Alkyl;
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder mehreren R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
OH, NR
3.2.1.1R
3.2.1.2,
NHCOR
3.2.1.3 oder Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.2.1.1 H,
C
1-4-Alkyl oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 H, C
1-4-Alkyl
oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 Aryl,
C
7-11-Aralkyl; oder
C
1-6-alkyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-6-Haloalkyl,
CN, OR
3.2.2.1, SO
2R
3.2.2.1, C
3-6-Cycloalkyl,
CO-Het, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, C
1-6-Alkyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
OH, Imidazolidinon;
R
3.2.2.1 H oder
C
1-6-Alkyl, Aryl, C
7-11-Aralkyl
R
3.2.2.2. H oder C
1-6-Alkyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH-C
1-6-alkyl-N(C
1-6-alkyl)
2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest C
1-6-Alkyl sein kann;
R
3.3 H oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl,
C
1-6-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, OR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1R
3.3.1.2;
CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2 COOR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1,
SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3, NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3,
OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem
oder mehreren Resten ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, SO
2H, SO
2-C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.3.1.1,
R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl,
C
7-11-Aralkyl, C
2-4-Alkenyl-Aryl,
C
2-4-Alkinyl-Aryl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-4-Alkenyl-Hetaryl, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl,
COC
1-4-Alkyl-Hetaryl, COC
2-4-Alkenyl-Hetaryl,
COC
2-4-Alkinyl-Hetaryl, oder
zwei der Gruppen
R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und
R
3.3.1.3 bilden gemeinsam einen Ring, bestehend
aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
a H, C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-8-Cycloalkyl,
C
3-8-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
COR
8, NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11,
NHCO-C
1-6-Alkyl-NH
2,
Spiro oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
7-11-Aralkyl,
CH
2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkyl-NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NH
2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Halogen oder C
1-4-Alkyl;
R
9 H, COOR
12, CONR
12 oder C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C
1-6-Alkyl)
2 oder
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C
1-6-Alkyl; oder R
9 bedeutet
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C
1-4-Alkyl;
R
10 H,
C
1-6-Alkyl, CO-C
1-6-Alkyl
oder C
2-6-Alkinyl;
R
11 C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren N(C
1-4-Alkyl)
2;
R
12 H, C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl, C
7-11-Aralkyl und Hetaryl, der
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-COOH, C
1-6-Alkoxy,
Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SR
1.1, SOR
1.1, SO
2R
1.1, Het oder Hetaryl,
R
1.1 OH,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe,
NMe
2;
R
1.1.2 H,
C
1-6-Alkyl;
oder R
1.1.1 und
R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X
Bindung oder C
1-4-alkylen;
R
3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
3.1, R
3.2 und R
3.3;
R
3.1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren R
3.1.1 sein
kann;
R
3.1.1 C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, OH, C
1-4-Alkylen-OH,
C
1-4-Alkylen-NR
3.1.1.1R
3.1.1.2., COR
3.1.1.1,
COOR
3.1.1.1, CONR
3.1.1.1R
3.1.1.2, NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, Het, Hetaryl, NHCOR
3.1.1.1 R
3.1.1.1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1-4-Alkyl, Aryl und C
7-11-Aralkyl;
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, OH und CN;
R
3.1.1.2 H,
C
1-4-Alkyl;
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder mehreren R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
OH, -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2,
NHCOR
3.2.1.3 oder Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.2.1.1 H,
C
1-4-Alkyl oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 H, C
1-4-Alkyl
oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 Aryl,
C
7-11-Aralkyl; oder
-C
1-6-alkyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-6-Haloalkyl,
CN, OR
3.2.2.1, SO
2R
3.2.2.1, C
3-6-Cycloalkyl,
CO-Het, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, C
1-6-Alkyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
OH, Imidazolidinon;
R
3.2.2.1 H oder
C
1-6-Alkyl, Aryl, C
7-11-Aralkyl
R
3.2.2.2. H oder C
1-6-Alkyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH-C
1-6-alkyl-N(C
1-6-alkyl)
2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest C
1-6-Alkyl sein kann;
R
3.3 H oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl, C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
1-4-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
5-6-Cycloalkyl,
C
5-6-Cycloalkenyl, OR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
COOR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1,
SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3, NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3,
OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem
oder mehreren Resten ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, SO
2H, SO
2-C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.3.1.1,
R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
7-11-Aralkyl, C
2-4-Alkenyl-Aryl,
C
2-4-Alkinyl-Aryl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-4-Alkenyl-Hetaryl, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl,
COC
1-4-Alkyl-Hetaryl, COC
2-4-Alkenyl-Hetaryl,
COC
2-4-Alkinyl-Hetaryl; oder
zwei der
Gruppen R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und
R
3.3.1.3 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs
oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und
gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
a H,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
3-8-Cycloalkyl, C
3-8-Cycloalkenyl,
C
1-6-Haloalkyl, COR
8,
NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11, NHCO-C
1-6-Alkyl-NH
2, Spiro
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
7-11-Aralkyl,
CH
2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkyl-NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NH
2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Halogen oder C
1-4-Alkyl;
R
9 H, COOR
12 oder
C
1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren COOH, N(C
1-4-Alkyl)
2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren C
1-4-Alkyl; oder R
9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren C
1-4-Alkyl;
R
10 H, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Alkyl oder C
2-6-Alkinyl;
R
11 C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren N(C
1-4-Alkyl)
2;
R
12 C
1-6-Alkyl;
R
b R
4, OR
4, -CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NR
4R
5, NR
5COR
4, NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5, NR
5SOR
4 oder NR
5SO
2R
4;
R
4 H, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Haloalkyl, C
1-6-Alkylen-OH,
C
2-6-Alkenyl, C
7-11-Aralkyl,
C
2-4-Alkenyl-Aryl, C
2-4-Alkinyl-Aryl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-4-Alkenyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, C
2-6-Alkinyl,
gegebenenfalls substituiert mit Si(C
1-4-Alkyl)
3, oder R
4 bedeutet
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls
substituiert mit C
1-4-Alkyl;
R
5 H oder C
1-6-Alkyl;
oder
R
4 und R
5 bilden
gemeinsam einen fünf-,
sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff, und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen, CF
3,
OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
3-6-Cycloalkyl, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl oder CONH
2;
R
7.1 H, C
1-4-Alkyl,
(CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2,
Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H
oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H
oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl, C
7-11-Aralkyl und Hetaryl, der
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-COOH, C
1-6-Alkoxy,
Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SR
1.1, SOR
1.1, SO
2R
1.1, Het oder Hetaryl,
R
1.1 OH,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe,
NMe2;
R
1.1.2 H, C
1-6-Alkyl;
oder
R
1.1.1 und R
1.1.2 bilden
zusammen einen fünf-
oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X
Bindung oder C
1-4-alkylen;
R
3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
3.1, R
3.2 und R
3.3;
R
3.1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren R
3.1.1 sein
kann;
R
3.1.1 C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, OH, C
1-4-Alkylen-OH,
C
1-4-Alkylen-NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, COR
3.1.1.1,
COOR
3.1.1.1, CONR
3.1.1.1R
3.1.1.2, NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, Het, Hetaryl, NHCOR
3.1.1.1 R
3.1.1.1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1-4-Alkyl, Aryl und C
7-11-Aralkyl;
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, OH und CN;
R
3.1.1.2 H,
C
1-4-Alkyl;
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder mehreren R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
OH, -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2,
NHCOR
3.2.1.3 oder Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.2.1.1 H,
C
1-4-Alkyl oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 H, C
1-4-Alkyl
oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 Aryl,
C
7-11-Aralkyl; oder
-C
1-6-alkyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-6-Haloalkyl,
CN, OR
3.2.2.1, SO
2R
3.2.2.1, C
3-6-Cycloalkyl,
CO-Het, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, C
1-6-Alkyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
OH, Imidazolidinon;
R
3.2.2.1 H oder
C
1-6-Alkyl, Aryl, C
7-11-Aralkyl
R
3.2.2.2. H oder C
1-6-Alkyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH-C
1-6-alkyl-N(C
1-6-alkyl)
2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest C
1-6-Alkyl sein kann;
R
3.3 H oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl, C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl
und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder
mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
5-6-Cycloalkyl, C
5-6-Cycloalkenyl,
OR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1R
3.3.1.2, CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2, COOR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1, SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3,
NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, SO
2H, SO
2-C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.3.1.1,
R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl,
C
7-11-Aralkyl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl,
COC
1-4-Alkyl-Hetaryl; oder
zwei der
Gruppen R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und
R
3.3.1.3 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs
oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und
gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
a H,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
3-6-Cycloalkyl, C
3-6-Cycloalkenyl,
C
1-6-Haloalkyl, COR
8,
NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11, NHCO-C
1-6-Alkyl-NH
2, Spiro
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
7-11-Aralkyl,
CH
2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkyl-NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NH
2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Halogen oder C
1-4-Alkyl;
R
9 H, COOR
12 oder
C
1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren COOH, N(C
1-4-Alkyl)
2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren C
1-4-Alkyl; oder R
9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren C
1-4-Alkyl;
R
10 H, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Alkyl oder C
2-6-Alkinyl;
R
11 C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren N(C
1-4-Alkyl)
2;
R
12 C
1-6-Alkyl;
R
b R
4, OR
4, -CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NH
2,
NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5 oder
NR
5SOR
4;
R
4 H, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Haloalkyl, C
1-6-Alkylen-OH,
C
2-6-Alkenyl, C
7-11-Aralkyl,
C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-6-Alkinyl,
gegebenenfalls substituiert mit Si(C
1-4-Alkyl)
3, oder R
4 bedeutet
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls
substituiert mit C
1-4-Alkyl;
R
5 H oder C
1-6-Alkyl;
oder
R
4 und R
5 bilden
gemeinsam einen fünf-,
sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff, und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen,
CF
3, OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H,
C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl,
Het, gegebenenfalls substituiert mit C
1-4-Alkyl oder
CONH
2;
R
7.1 H,
C
1-4-Alkyl, (CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H, C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2, Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl und C
7-11-Aralkyl, der gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann; oder Hetaryl gegebenenfalls
substituiert durch ein oder mehrere C
1-4-Alkyl;
R
1 C
1-4-Alkyl, C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkylen-COOH,
C
1-4-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SO
2R
1.1;
R
1.1 OH,
Methyl, NH
2, NHMe, NMe
2,
R
2 C
1-4-Alkyl, C
1-4-Alkoxy
oder Halogen;
R
3 ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
worin
n
0 oder 1;
m 0 oder 1;
o 2;
R
3.1 Spiro
oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
R
3.1.1 sein kann;
R
3.1.1 C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
OH, C
1-4-Alkylen-OH, CH
2NEt
2, COMe, COOH, CONH
2,
NH
2, Het, Hetaryl,
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder zwei R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-4-Alkyl, Cyclopentyl, OH, -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2 oder
oder Het, gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, SO
2R
3.2.1.1,
R
3.2.1.1 H,
Methyl oder Benzyl;
R
3.2.1.2 H, Methyl
oder Benzyl; oder
-C
1-6-alkyl, das
gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-4-Haloalkyl,
CN, OH, SO
2R
3.2.2.1,
C
3-6-Cycloalkyl oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Cl, Methyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2, OH;
R
3.2.2.1 H
oder Methyl;
R
3.2.2.2. H oder Methyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
R
3.3 H
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl
und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder
mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
5-6-Cycloalkyl, C
5-6-Cycloalkenyl,
OR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1R
3.3.1.2, CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2, COOR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1R
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1, SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3,
NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, SO
2H, SO
2-C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl,
R
3.3.1.1,
R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl,
C
7-11-Aralkyl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl,
COC-
1-4-Alkyl-Hetaryl;
R
a H,
C
1-6-Alklyl, C
2-6-Alkenyl,
C
3-6-Cycloalkyl, CF
3,
COR
8, NR
9R
10, NO
2, S(O)
nR
11, oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren CH
3, COCF
3, CH
2NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl, NH
2,
Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder
mehreren Chlor;
R
9 H, COOR
12 oder
Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
CH
3, oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, der
gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH,
NMe
2 oder 4-Methylpiperazin;
R
10 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkinyl oder COCH
3;
R
11 C
1-4-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren NMe
2,
R
12 C
1-4-Alkyl;
R
b R
4, CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NH
2, NHCOOR
4, NHCONR
4R
5 oder OH;
R
4 H,
C
1-4-Alkyl, C
1-4-Alkylen-OH,
C
2-4-Alkinyl, C
1-6-Haloalkyl,
Aryl, Het, Hetaryl,
R
5 H
oder C
1-4-Alkyl;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H, C
1-4-Alkyl,
C
3-6-Cycloalkyl, C
7-11-Aralkyl,
Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO
2CH
3;
R
7 H, NR
7.1R
7.2, OR
7.1, SR
7.2, Hetaryl,
Het, gegebenenfalls substituiert mit C
1-4-Alkyl
oder CONH
2, oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
R
7.1 H,
C
1-4-Alkyl, (CH
2)
2R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H, C
1-4-Alkyl;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2, Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a Phenyl oder Benzyl, jeweils gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3; oder
R
1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF
3, CH
2COOH, Methoxy,
F, Cl, Br, OH, CN, COR
1.1, OCF
3,
NO
2 oder SO
2R
1.1;
R
1.1 OH,
Methyl, NH
2, NHMe, NMe
2,
R
2 Methyl,
Methoxy, F, Cl oder Br;
R
3 ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
worin
n
0 oder 1;
m 0 oder 1;
o 2;
R
3.1 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
oder
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren R
3.1.1;
R
3.1.1 Methyl, Ethyl, OH, CH
2OH,
CH
2CH
2OH, CH
2NEt
2, COMe, COOH,
CONH
2, NH
2,
R
3.2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH
2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.1 R
3.2.1 -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2 oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, SO
2R
3.2.1.1,
R
3.2.1.1 H,
Methyl oder Benzyl;
R
3.2.1.2 H, Methyl
oder Benzyl; oder
-C
1-6-alkyl, gerade
oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C=CH
2, C≡CH,
COOR
3.2.2.1, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2, NR
3.2.2.1R
3.2.2.2, NHCOR
3.2.2.1,
CF
3, CN, OH, SO
2R
3.2.2.1 oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Cl, Methyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2, OH;
R
3.2.2.1 H
oder Methyl;
R
3.2.2.2. H oder Methyl;
oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
R
3.3 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren R
3.3.1;
R
3.3.1 C
5-6-Cycloalkyl,
C
5-6-Cycloalkenyl, OR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
COOR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1,
SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3, NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3,
OH, CN, Halogen oder Het der gegebenenfalls substituiert ist mit
einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Methyl, SO
2H, SO
2Me,
SO
2CH
2Phenyl;
R
3.3.1.1,
R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl,
C
7-11-Aralkyl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl,
COC
1-4-Alkyl-Hetaryl;
R
a H,
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 3-Methyl-butyl, Propenyl, Cyclopropyl,
Cyclohexyl, CF
3, COR
8,
NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11 oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
oder
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Cl,
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren CH
3, COCF
3, CH
2NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 Methyl, Propyl, Cyclopropyl, NH
2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Chlor;
R
9 H,
COOR
12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren CH
3 oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Propyl, der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe
2 oder 4-Methylpiperazin;
R
10 H,
Methyl, COCH
3, C≡CH oder CH
2C≡CH;
R
11 Ethyl oder Propyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren NMe
2,
R
12 Butyl
R
b R
4, CH
2OR
4,
COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NH
2,
NHCOOR
4, NHCONR
4R
5 oder OH;
R
4 H,
Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, Propyl, C≡CH, CF
3,
Phenyl,
R
5 H, Methyl oder Ethyl;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, Methylen,
Ethylen, Propylen oder Butinylen;
R
6 H,
C
1-4-Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit SO
2CH
3;
R
7 H, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
R
7.1 H, Methyl, Ethyl, (CH
2)
2R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H, Methyl oder Ethyl;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2,
Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H
oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H
oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl, C
7-11-Aralkyl und Hetaryl, der
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-COOH, C
1-6-Alkoxy,
Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SR
1.1, SOR
1.1, SO
2R
1.1, Het oder Hetaryl,
R
1.1 OH,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe,
NMe
2;
R
1.1.2 H,
C
1-6-Alkyl;
oder R
1.1.1 und
R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X
Bindung oder C
1-4-alkylen;
R
3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
3.1, R
3.2 und R
3.3;
R
3.1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren R
3.1.1 sein
kann;
R
3.1.1 C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, OH, C
1-4-Alkylen-OH,
C
1-4-Alkylen-NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, COR
3.1.1.1,
COOR
3.1.1.1, CONR
3.1.1.1R
3.1.1.2, NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, Het, Hetaryl, NHCOR
3.1.1.1 R
3.1.1.1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1-4-Alkyl, Aryl und C
7-11-Aralkyl;
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, OH und CN;
R
3.1.1.2 H,
C
1-4-Alkyl;
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder mehreren R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
OH, NR
3.2.1.1R
3.2.1.2,
NHCOR
3.2.1.3 oder Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.2.1.1 H,
C
1-4-Alkyl oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 H, C
1-4-Alkyl
oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 Aryl,
C
7-11-Aralkyl; oder
C
1-6-alkyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-6-Haloalkyl,
CN, OR
3.2.2.1, SO
2R
3.2.2.1, C
3-6-Cycloalkyl,
CO-Het, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, C
1-6-Alkyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
OH, Imidazolidinon;
R
3.2.2.1 H oder
C
1-6-Alkyl, Aryl, C
7-11-Aralkyl
R
3.2.2.2 H oder C
1-6-Alkyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH-C
1-6-alkyl-N(C
1-6-alkyl)
2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest C
1-6-Alkyl sein kann;
R
3.3 H oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl, C
2-6-Alkinyl,
C
1-6-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, OR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
COOR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1,
SO
2R
3.3.1.1 C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3, NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3,
OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem
oder mehreren Resten ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.3.1.1, SO
2C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl
und Aryl;
R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und
R
3.3.1.3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl, C
7-11-Aralkyl,
C
2-4-Alkenyl-Aryl, C
2-4-Alkinyl-Aryl,
C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-4-Alkenyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, COC
1-4-Alkyl-Hetaryl,
COC
2-4-Alkenyl-Hetaryl, COC
2-4-Alkinyl-Hetaryl;
oder
zwei der Gruppen R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 bilden
gemeinsam einen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls
einem Heteroatom ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
b R
4, OR
4,
-CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NR
4R
5, NR
5COR
4, NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5, NR
5SOR
4 oder NR
5SO
2R
4;
R
4, R
5 H, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-OH, C
2-6-Alkenyl,
C
7-11-Aralkyl, C
2-4-Alkenyl-Aryl,
C
2-4-Alkinyl-Aryl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkenyl-Hetaryl, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl,
C
2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit
Si(C
1-4-Alkyl)
3,
oder R
4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl;
oder R
4 und
R
5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs-
oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls
einem Heteroatom ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
worin
B Bindung, C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
oder C
2-6-Alkinyl;
R
6 H
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen, CF
3,
OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
3-6-Cycloalkyl, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl oder CONH
2;
R
7.1 H, C
1-6-Alkyl,
(CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2,
Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H
oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H
oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl, C
7-11-Aralkyl und Hetaryl, der
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-COOH, C
1-6-Alkaxy,
Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SR
1.1, SOR
1.1, SO
2R
1.1, Het oder Hetaryl,
R
1.1 OH,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe,
NMe
2;
R
1.1.2 H,
C
1-6-Alkyl;
oder R
1.1.1 und
R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X
Bindung oder C
1-4-alkylen;
R
3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
3.1, R
3.2 und R
3.3;
R
3.1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren R
3.1.1 sein
kann;
R
3.1.1 C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, OH, C
1-4-Alkylen-OH,
C
1-4-Alkylen-NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, COR
3.1.1.1,
COOR
3.1.1.1, CONR
3.1.1.1R
3.1.1.2, NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, Het, Hetaryl, NHCOR
3.1.1.1 R
3.1.1.1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1-4-Alkyl, Aryl und C
7-11-Aralkyl;
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, OH und CN;
R
3.1.1.2 H,
C
1-4-Alkyl;
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder mehreren R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
OH, -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2,
NHCOR
3.2.1.3 oder Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.2.1.1 H,
C
1-4-Alkyl oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 H, C
1-4-Alkyl
oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 Aryl,
C
7-11-Aralkyl; oder
-C
1-6-alkyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-6-Haloalkyl,
CN, OR
3.2.2.1, SO
2R
3.2.2.1, C
3-6-Cycloalkyl,
CO-Het, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, C
1-6-Alkyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
OH, Imidazolidinon;
R
3.2.2.1 H oder
C
1-6-Alkyl, Aryl, C
7-11-Aralkyl
R
3.2.2.2. H oder C
1-6-Alkyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH-C
1-6-alkyl-N(C
1-6-alkyl)
2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest C
1-6-Alkyl sein kann;
R
3.3 H oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl, C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
1-4-Haloalkyl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
5-6-Cycloalkyl,
C
5-6-Cycloalkenyl, OR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1R
3.3.1.2 CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2,
COOR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1,
SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3, NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3,
OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls substituiert mit einem
oder mehreren Resten ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, SO
2C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl
und Aryl;
R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und
R
3.3.1.3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, C
7-11-Aralkyl,
C
2-4-Alkenyl-Aryl, C
2-4-Alkinyl-Aryl,
C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-4-Alkenyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, COC
1-4-Alkyl-Hetaryl,
COC
2-4-Alkenyl-Hetaryl, COC
2-4-Alkinyl-Hetaryl;
oder
zwei der Gruppen R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 bilden
gemeinsam einen fünf-,
sechs oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
b R
4, OR
4, -CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NR
4R
5, NR
5COR
4, NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5, NR
5SOR
4 oder NR
5SO
2R
4;
R
4 H, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Haloalkyl, C
1-6-Alkylen-OH,
C
2-6-Alkenyl, C
7-11-Aralkyl,
C
2-4-Alkenyl-Aryl, C
2-4-Alkinyl-Aryl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-4-Alkenyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, C
2-6-Alkinyl,
gegebenenfalls substituiert mit Si(C
1-4-Alkyl)
3, oder R
4 bedeutet
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls
substituiert mit C
1-4-Alkyl;
R
5 H oder C
1-6-Alkyl;
oder
R
4 und R
5 bilden
gemeinsam einen fünf-,
sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen, CF
3,
OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
3-6-Cycloalkyl, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl oder CONH
2;
R
7.1 H, C
1-4-Alkyl,
(CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2,
Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H
oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H
oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl, C
7-11-Aralkyl und Hetaryl, der
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-COOH, C
1-6-Alkoxy,
Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SR
1.1, SOR
1.1, SO
2R
1.1, Het oder Hetaryl,
R
1.1 OH,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
C
2-6-Alkinyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe,
NMe
2;
R
1.1.2 H,
C
1-6-Alkyl;
oder R
1.1.1 und
R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X
Bindung oder C
1-4-alkylen;
R
3a ein Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
3.1, R
3.2 und R
3.3;
R
3.1 Spiro oder Het, wobei Het gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren R
3.1.1 sein
kann;
R
3.1.1 C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, OH, C
1-4-Alkylen-OH,
C
1-4-Alkylen-NR
3.1.1.1R
3.1.1.2,, COR
3.1.1.1,
COOR
3.1.1.1, CONR
3.1.1.1R
3.1.1.2, NR
3.1.1.1R
3.1.1.2, Het, Hetaryl, NHCOR
3.1.1.1 R
3.1.1.1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1-4-Alkyl, Aryl und C
7-11-Aralkyl;
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, OH und CN;
R
3.1.1.2 H,
C
1-4-Alkyl;
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder mehreren R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
OH, -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2,
NHCOR
3.2.1.3 oder Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl und Aryl;
R
3.2.1.1 H,
C
1-4-Alkyl oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 H, C
1-4-Alkyl
oder C
7-11-Aralkyl;
R
3.2.1.2 Aryl,
C
7-11-Aralkyl; oder
-C
1-6-alkyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl,
C
2-6-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-6-Haloalkyl,
CN, OR
3.2.2.1, SO
2R
3.2.2.1, C
3-6-Cycloalkyl,
CO-Het, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl, Guanidin oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Halogen, C
1-6-Alkyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
OH, Imidazolidinon;
R
3.2.2.1 H oder
C
1-6-Alkyl, Aryl, C
7-11-Aralkyl
R
3.2.2.2. H oder C
1-6-Alkyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus NH-C
1-6-alkyl-N(C
1-6-alkyl)
2 oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert
mit einem Rest C
1-6-Alkyl sein kann;
R
3.3 H oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl, C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl
und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder
mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
5-6-Cycloalkyl, C
5-6-Cycloalkenyl,
OR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1R
3.3.1.2, CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2, COOR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1, SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3,
NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, SO
2C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl, CH
2-C
3-6-Cycloalkyl
und Aryl;;
R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und
R
3.3.1.3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus C
1-4-Alkyl, C
7-11-Aralkyl,
C
1-4-Alkyl-Hetaryl, COC
1-4-Alkyl-Hetaryl;
oder
zwei der Gruppen R
3.3.1.1, R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 bilden
gemeinsam einen fünf-,
sechs oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
b R
4, OR
4, -CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NH
2,
NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5 oder
NR
5SOR
4;
R
4 H, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Haloalkyl, C
1-6-Alkylen-OH,
C
2-6-Alkenyl, C
7-11-Aralkyl,
C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-6-Alkinyl,
gegebenenfalls substituiert mit Si(C
1-4-Alkyl)
3, oder R
4 bedeutet
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls
substituiert mit C
1-4-Alkyl;
R
5 H oder C
1-6-Alkyl;
oder
R
4 und R
5 bilden
gemeinsam einen fünf-,
sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen,
CF
3, OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H,
C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NR
7.1R
7.2, OR
7.1, SR
7.2, Hetaryl,
Het, gegebenenfalls substituiert mit C
1-4-Alkyl oder
CONH
2;
R
7.1 H,
C
1-4-Alkyl, (CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H, C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2, Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Aryl und C
7-11-Aralkyl, der gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3 sein kann; oder Hetaryl gegebenenfalls
substituiert durch ein oder mehrere C
1-4-Alkyl;
R
1 C
1-4-Alkyl, C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkylen-COOH,
C
1-4-Alkoxy, Halogen, OH, CN, COR
1.1, O-C
1-4-Haloalkyl,
NO
2 oder SO
2R
1.1;
R
1.1 OH,
Methyl, NH
2, NHMe, NMe
2,
R
2 C
1-4-Alkyl, C
1-4-Alkoxy
oder Halogen;
R
3 ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
worin
n
0 oder 1;
m 0 oder 1;
o 2;
R
3.1 Spiro
oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
R
3.1.1 sein kann;
R
3.1.1 C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
OH, C
1-4-Alkylen-OH, CH
2NEt
2, COMe, COOH, CONH
2,
NH
2, Het, Hetaryl,
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Hetaryl und Spiro der gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder zwei R
3.2.1 R
3.2.1 C
1-4-Alkyl, Cyclopentyl, OH, -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2 oder
oder Het, gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, SO
2R
3.2.1.1,
R
3.2.1.1 H,
Methyl oder Benzyl;
R
3.2.1.2 H, Methyl
oder Benzyl; oder
-C
1-6-alkyl, das
gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, COOR
3.2.2.1,
CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
NHCOR
3.2.2.1, C
1-4-Haloalkyl,
CN, OH, SO
2R
3.2.2.1,
C
3-6-Cycloalkyl oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, Hetaryl und Aryl, der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Cl, Methyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2, OH;
R
3.2.2.1 H
oder Methyl;
R
3.2.2.2. H oder Methyl;
oder
Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
R
3.3 H
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-6-Alkyl
und Aryl, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder
mehreren Resten R
3.3.1;
R
3.3.1 C
5-6-Cycloalkyl, C
5-6-Cycloalkenyl,
OR
3.3.1.1, NR
3.3.1.1R
3.3.1.2, CONR
3.3.1.1R
3.3.1.2, COOR
3.3.1.1,
NR
3.3.1.1COR
3.3.1.2, SOR
3.3.1.1, SO
2R
3.3.1.1, C(NR
3.3.1.1R
3.3.1.2)NR
3.3.1.3,
NR
3.3.1.1CONR
3.3.1.2R
3.3.1.3, OH, CN, Halogen oder Het, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, SO
2R
3.2.1.1, SO
2C
1-4-Alkyl, SO
2C
7-11-Aralkyl,
R
3.3.1.1,
R
3.3.1.2 und R
3.3.1.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl,
C
7-11-Aralkyl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl,
COC
1-4-Alkyl-Hetaryl;
R
b R
4, CH
2OR
4,
COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NH
2,
NHCOOR
4, NHCONR
4R
5 oder OH;
R
4 H,
C
1-4-Alkyl, C
1-4-Alkylen-OH,
C
2-4-Alkinyl, C
1-6-Haloalkyl,
Aryl, Het, Hetaryl,
R
5 H
oder C
1-4-Alkyl;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H, C
1-4-Alkyl,
C
3-6-Cycloalkyl, C
7-11-Aralkyl,
Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO
2CH
3;
R
7 H, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl,
Het, gegebenenfalls substituiert mit C
1-4-Alkyl
oder CONH
2, oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
R
7.1 H,
C
1-4-Alkyl, (CH
2)
2R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H, C
1-4-Alkyl;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2, Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a Phenyl oder Benzyl, jeweils gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3; oder
R
1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF
3, CH
2COOH, Methoxy,
F, Cl, Br, OH, CN, COR
1.1, OCF
3,
NO
2 oder SO
2R
1.1;
R
1.1 OH,
Methyl, NH
2, NHMe, NMe
2,
R
2 Methyl,
Methoxy, F, Cl oder Br;
R
3 ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
worin
n
0 oder 1;
m 0 oder 1;
o 2;
R
3.1 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren R
3.1.1;
R
3.1.1 Methyl, Ethyl, OH, CH
2OH,
CH
2CH
2OH, CH
2NEt
2, COMe, COOH,
CONH
2, NH
2,
R
3.2 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH
2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.1 R
3.2.1 -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2 oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, SO
2R
3.2.1.1,
R
3.2.1.1 H,
Methyl oder Benzyl;
R
3.2.1.2 H, Methyl
oder Benzyl; oder
-C
1-6-alkyl, gerade
oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder
zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C=CH
2, C≡CH,
COOR
3.2.2.1, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2, NR
3.2.2.1R
3.2.2.2, NHCOR
3.2.2.1,
CF
3, CN, OH, SO
2R
3.2.2.1 oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe Cl, Methyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2, OH;
R
3.2.2.1 H
oder Methyl;
R
3.2.2.2. H oder Methyl;
oder
Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
R
3.3 H,
Methyl oder Ethyl;
R
b R
4,
CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NH
2,
NHCOOR
4, NHCONR
4R
5 oder OH;
R
4 H,
Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, Propyl, C≡CH, CF
3,
Phenyl,
R
5 H, Methyl oder Ethyl;
R
c NH
2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, Methylen,
Ethylen, Propylen oder Butinylen;
R
6 H,
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit SO
2CH
3;
R
7 H, NR
7.1R
7.2, OR
7.1, SR
7.2 oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
R
7.1 H, Methyl, Ethyl, (CH
2)
2R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H, Methyl oder Ethyl;
R
7.1.1 NMe
2 oder 1-Imidazolyl
bedeuten, sowie
pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
c ein Rest
worin
B Methylen, Propylen;
R
7 H, NR
7.1R
7.2 oder 1-Imidazolyl;
R
7.1 H
oder Methyl;
R
7.2 H oder Methyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
Ra Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus R
1 und R
3;
R
1 Methyl,
Ethyl, Propyl, CF
3, Methoxy, F, Cl oder
Br;
R
3 ein Rest
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus R
1 und R
3;
R
1 Methyl,
Ethyl, Propyl, CF
3, Methoxy, F, Cl oder
Br;
R
3 ein Rest
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt von den oben genannten Verbindungen der Formel 1 sind
die Verbindungen der Formel 1.1; worin
worin R
a,
R
b und R
c die oben
genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz,
Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.1; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und R
3; oder
R
1 Methyl, Ethyl, Propyl, CF
3,
CH
2COOH, Methoxy, F, Cl, Br, CN, COR
1.1 oder SO
2R
1.1;
R
1.1 OH,
Methyl, NH
2, NHMe, NMe
2 oder
R
2 Methyl,
F, Cl oder Br;
R
3 ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
worin
n
0 oder 1;
m 0 oder 1;
o 2;
R
3.1 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren R
3.1.1;
R
3.1.1 Methyl, OH, CH
2OH,
CH
2CH
2OH, CH
2NEt
2, COMe, COOH,
CONH
2,
R
3.2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
der gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, OH, NH
2; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls
substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.1 R
3.2.1 -NR
3.2.1.1R
3.2.1.2 oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
ist mit einer oder mehreren Methylgruppen
R
3.2.1.1 H
oder Methyl;
R
3.2.1.2 H oder Methyl;
oder
-C
1-6-alkyl, gerade oder verzweigt,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 C=CH
2, C≡CH,
COOR
3.2.2.1, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2, NR
3.2.2.1R
3.2.2.2, CN, OH oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, CONR
3.2.2.1R
3.2.2.2,
OH;
R
3.2.2.1 H oder Methyl;
R
3.2.2.2. H oder Methyl; oder
Phenyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.3 R
3.2.3 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
R
3.3 H,
Methyl oder Ethyl;
R
b R
4,
CH
2OCH
3, COR
4, COOH, COOCH
3 CONR
4R
5, NH
2,
NHCOOR
4 oder OH;
R
4 H,
Methyl, Propyl, C≡CH,
Phenyl,
R
5 H oder Methyl;
R
c ein
Rest
worin
B Methylen, Propylen;
R
7 H, NR
7.1R
7.2 oder 1-Imidazolyl;
R
7.1 H
oder Methyl;
R
7.2 H oder Methyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Am
meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel
1.1; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3; oder
R
1 Methyl,
CF
3, Methoxy, F, Cl, Br, COR
1.1 oder
SO
2R
1.1;
R
1.1 OH, NH
2, NHMe
oder NMe
2;
R
2 Cl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
n 0 oder 1;
m
0 oder 1;
R
3.1 ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren R
3.1.1;
R
3.1.1 OH, CONH
2 oder
4-Pyridinyl,
R
3.2 ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
ist mit einer oder mehreren Methylgruppen; oder
Cyclohexyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei R
3.2.1 R
3.2.1 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
-C
1-6-alkyl,
gerade oder verzweigt, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem
oder zwei R
3.2.2;
R
3.2.2 COOR
3.2.2.1, CONR
3.2.2.1R
3.2.2, 4-Pyrdinyl oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Methyl;
R
3.2.2.1 H oder Methyl;
R
3.2.2. H
oder Methyl; oder
R
3.3 H, Methyl oder
Ethyl;
R
b R
4,
CH
2OCH
3 oder OH;
R
4 H, C≡CH,
R
c ein
Rest
worin
B Methylen, Propylen;
R
7 H oder NR
7.1R
7.2;
R
7.1 H
oder Methyl;
R
7.2 H oder Methyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt von den oben genannten Verbindungen der Formel 1 sind
die Verbindungen der Formel 1.2; worin
worin R
a,
R
b und R
c die oben
genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz,
Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.2; worin
R
b und R
c die oben genannte
Bedeutung haben und
R
a Aryl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkoxy, Halogen, COR
1.1,
SO
2R
1.1,
R
1.1 C
1-6-Alkyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H, C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe, NMe
2;
R
1.1.2 H,
C
1-6-Alkyl;
oder R
1.1.1 und
R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X Bindung oder
C
1-4-alkylen;
R
3a ein
Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus R
3.1, R
3.2 und
R
3.3;
R
3.1 Spiro
oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
R
3.1.1 sein kann;
R
3.1.1 NR
3.1.1.1R
3.1.1.2;
R
3.1.1.1 H, C
1-4-Alkyl;
R
3.1.1.2 H, C
1-4-Alkyl;
bedeutet,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 12; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und R
3;
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
C
1-6-Alkyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkoxy, Halogen, COR
1.1,
SO
2R
1.1,
R
1.1 Methyl Ethyl, Propyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
Methyl Ethyl, Propyl;
R
1.1.2 H, Methyl
Ethyl, Propyl;
oder R
1.1.1 und R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X Bindung oder
Methylen, Ethylen, Propylen;
R
3a ein
Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus R
3.1, R
3.2 und
R
3.3;
R
3.1 Spiro
oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
R
3.1.1 sein kann;
R
3.1.1 NR
3.1.1.1R
3.1.1.2;
R
3.1.1.1 H, Methyl Ethyl, Propyl;
R
3.1.1.2 H, Methyl Ethyl, Propyl;
R
b R
4;
R
4 H;
R
c NHR
6 oder ein Rest
worin
B Bindung, Methylen,
Ethylen oder Propylen;
R
6 H;
R
7 H oder NR
7.1R
7.2,
R
7.1 H,
Methyl, Ethyl, (CH
2)
2R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H,
Methyl oder Ethyl;
R
7.1.1 NMe
2 oder 1-Imidazolyl
bedeutet, sowie
pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.2; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend R
1 aus und R
2;
R
1 Methyl,
Ethyl, Propyl, CF
3, F, Cl, COR
1.1 oder
SO
2R
1.1;
R
1.1 Methyl;
R
2 Methyl,
F oder Cl;
R
b R
4;
R
4 H;
R
c NHR
6 oder ein Rest
worin
B Bindung, Methylen,
Ethylen oder Propylen;
R
6 H;
R
7 H oder NR
7.1R
7.2,
R
7.1 H,
Methyl, Ethyl, (CH
2)
2R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H,
Methyl oder Ethyl;
R
7.1.1 NMe
2 oder 1-Imidazolyl
bedeuten, sowie
pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Am
meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel
1.2; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls
substituiert mit R
1;
R
1 Methyl,
F, Cl, Br oder COR
1.1;
R
1.1 Methyl;
R
b R
4;
R
4 H;
R
c ein
Rest
worin
B Bindung, Methylen
oder Propylen;
R
7 H oder NR
7.1R
7.2,
R
7.1 H oder Methyl;
R
7.2 Methyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt von den oben genannten Verbindungen der Formel 1 sind
die Verbindungen der Formel 1.3; worin
worin R
a,
R
b und R
c die oben
genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz,
Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.3; worin
R
b und R
c die oben genannte
Bedeutung haben und
R
a Aryl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3, oder Hetaryl;
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander C
1-6-Alkyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkoxy, Halogen, COR
1.1;
R
1.1 OH, C
1-6-Alkyl,
NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H, C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einem Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus NH
2, NHMe, NMe
2;
R
1.1.2 H,
C
1-6-Alkyl;
oder R
1.1.1 und
R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X Bindung oder
C
1-4-alkylen;
R
3a ein
Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus R
3.1, R
3.2 und
R
3.3;
R
3.1 Spiro
oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
R
3.1.1 sein kann;
R
3.1.1 NR
3.1.1.1R
3.1.1.2;
R
3.1.1.1 H, C
1-4-Alkyl;
R
3.1.1.2 H, C
1-4-Alkyl;
bedeutet,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.3; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und R
3, Pyrazolyl
oder Pyridinyl;
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
C
1-6-Alkyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkoxy, Halogen, COR
1.1,
R
1.1 Methyl Ethyl, Propyl, NR
1.1.1R
1.1.2 R
1.1.1 H,
Methyl Ethyl, Propyl;
R
1.1.2 H, Methyl
Ethyl, Propyl;
oder R
1.1.1 und R
1.1.2 bilden zusammen einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
X Bindung oder
C
1-4-alkylen;
R
3a ein
Rest, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus R
3.1, R
3.2 und
R
3.3;
R
3.1 Spiro
oder Het, wobei Het gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
R
3.1.1 sein kann;
R
3.1.1 NR
3.1.1.1R
3.1.1.2;
R
3.1.1.1 H, Methyl Ethyl, Propyl;
R
3.1.1.2 H, Methyl Ethyl, Propyl;
R
b R
4 oder OH;
R
4 H;
R
c NHR
6 oder ein Rest
worin
B Bindung, Methylen,
Ethylen oder Propylen;
R
6 H;
R
7 H, NR
7.1R
7.2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
R
7.1 H,
Methyl oder (CH
2)
2R
7.1.1;
R
7.2 H,
Methyl oder Ethyl;
R
7.1.1 NMe
2;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz,
Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.3; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus und R
2; oder
R
1 Methyl,
Methoxy, Cl, OH oder COR
1.1;
R
1.1 NH
2, NHMe oder
NMe
2;
R
2 Methoxy
oder Cl;
R
b R
4 oder
OH;
R
4 H;
R
c NHR
6 oder ein Rest
worin
B Bindung, Methylen,
Ethylen oder Propylen;
R
6 H;
R
7 H, NR
7.1R
7.2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
R
7.1 H,
Methyl oder (CH
2)
2R
7.1.1;
R
7.2 H,
Methyl oder Ethyl;
R
7.1.1 NMe
2;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz,
Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Am
meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel
1.3; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1, R
2 und
R
3; oder
R
1 Cl
oder COR
1.1;
R
1.1 NH
2;
R
2 Cl;
R
b R
4 oder OH;
R
4 H;
R
c NHR
6 oder ein Rest
worin
B Methylen;
R
6 H;
R
7 H;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Besonders
bevorzugt von den oben genannten Verbindungen der Formel 1 sind
die oben genannten Verbindungen der Formel 1.4; worin
worin R
a,
R
b und R
c die oben
genannte Bedeutung haben, sowie pharmakologisch verträgliche Salz,
Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1.4; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Reste ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus R
1 und R
3; oder
R
1 Methyl,
F, Cl oder Br;
R
3 ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
worin
m 0;
R
3.2 ein Rest
der gegebenenfalls substituiert
ist mit einem Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopentyl;
Cyclohexyl,
das gegebenenfalls substituiert ist mit einem R
3.2.1 R
3.2.1 ein Rest
R
3.3 H;
R
b R
4;
R
4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
R
c ein
Rest
worin
B Methylen;
R
7 H;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Am
meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel
1.4; worin
R
a Phenyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus R
1 und R
3; oder
R
1 Cl;
R
3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
m 0;
R
3.2 ein Rest
der gegebenenfalls substituiert
ist mit Methyl; oder
Cyclohexyl, das gegebenenfalls substituiert
ist mit einem R
3.2.1 R
3.2.1 ein
Rest
R
3.3 H;
R
b R
4;
R
4 ein Rest
R
c ein
Rest
worin
B Methylen;
R
7 H;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
Ebenfalls
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a H, C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-8-Cycloalkyl,
C
3_
8-Cycloalkenyl,
C
1-6-Haloalkyl, COR
8,
NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11, NHCO-C
1-6-Alkyl-NH
2, Spiro
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
7-11-Aralkyl,
CH
2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkyl-NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NH
2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Halogen oder C
1-4-Alkyl;
R
9 H, COOR
12, CONR
12 oder C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren COOH, N(C
1-6-Alkyl)
2 oder
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C
1-6-Alkyl; oder R
9 bedeutet
Het, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C
1-4-Alkyl;
R
10 H,
C
1-6-Alkyl, CO-C
1-6-Alkyl
oder C
2-6-Alkinyl;
R
11 C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren N(C
1-4-Alkyl)
2;
R
12 H, C
1-6-Alkyl;
R
b R
4, OR
4, -CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NR
4R
5, NR
5COR
4, NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5, NR
5SOR
4 oder NR
5SO
2R
4;
R
4, R
5 H, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Haloalkyl,
C
1-6-Alkylen-OH, C
2-6-Alkenyl,
C
7-11-Aralkyl, C
2-4-Alkenyl-Aryl,
C
2-4-Alkinyl-Aryl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkenyl-Hetaryl, C
2-4-Alkinyl-Hetaryl,
C
2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit
Si(C
1-4-Alkyl)
3,
oder R
4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl;
oder R
4 und
R
5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs-
oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls
einem Heteroatom ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
worin
B Bindung, C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkenyl
oder C
2-6-Alkinyl;
R
6 H
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen, CF
3,
OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
3-6-Cycloalkyl, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl oder CONH
2;
R
7.1 H, C
1-6-Alkyl,
(CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2,
Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H
oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H
oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a H, C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-8-Cycloalkyl,
C
3-8-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
COR
8, NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11,
NHCO-C
1-6-Alkyl-NH
2,
Spiro oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
7-11-Aralkyl,
CH
2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkyl-NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NH
2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Halogen oder C
1-4-Alkyl;
R
9 H, COOR
12 oder
C
1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren COOH, N(C
1-4-Alkyl)
2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren C
1-4-Alkyl; oder R
9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren C
1-4-Alkyl;
R
10 H, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Alkyl oder C
2-6-Alkinyl;
R
11 C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren N(C
1-4-Alkyl)
2;
R
12 C
1-6-Alkyl;
R
b R
4, OR
4, -CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NR
4R
5, NR
5COR
4, NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5, NR
5SOR
4 oder NR
5SO
2R
4;
R
4 H, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Haloalkyl, C
1-6-Alkylen-OH,
C
2-6-Alkenyl, C
7-11-Aralkyl,
C
2-4-Alkenyl-Aryl, C
2-4-Alkinyl-Aryl, C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-4-Alkenyl-Hetaryl,
C
2-4-Alkinyl-Hetaryl
; C
2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert
mit Si(C
1-4-Alkyl)
3,
oder R
4 bedeutet ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl;
R
5 H
oder C
1-6-Alkyl;
oder R
4 und
R
5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs-
oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls
einem Heteroatom ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
2-4-Alkinyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen, CF
3,
OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkenyl, C
2-4-Alkinyl,
C
3-6-Cycloalkyl, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl, Het, gegebenenfalls substituiert
mit C
1-4-Alkyl oder CONH
2;
R
7.1 H, C
1-4-Alkyl,
(CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H,
C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2,
Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H
oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H
oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a H, C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-6-Cycloalkyl,
C
3-6-Cycloalkenyl, C
1-6-Haloalkyl,
COR
8, NR
9R
10, NO
2, OR
8, SR
11, SOR
11, SO
2R
11,
NHCO-C
1-6-Alkyl-NH
2,
Spiro oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
7-11-Aralkyl,
CH
2-O-Aryl und Het der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Halogen, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Haloalkyl, C
1-4-Alkyl-NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-6-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NH
2, Hetaryl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Halogen oder C
1-4-Alkyl;
R
9 H, COOR
12 oder
C
1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren COOH, N(C
1-4-Alkyl)
2 oder Het, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren C
1-4-Alkyl; oder R
9 bedeutet Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren C
1-4-Alkyl;
R
10 H, C
1-6-Alkyl,
CO-C
1-4-Alkyl oder C
2-6-Alkinyl;
R
11 C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren N(C
1-4-Alkyl)
2;
R
12 C
1-6-Alkyl;
R
b R
4, OR
4, -CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NH
2,
NR
5COOR
4, NR
5CONR
4R
5 oder
NR
5SOR
4;
R
4 H, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Haloalkyl, C
1-6-Alkylen-OH,
C
2-6-Alkenyl, C
7-11-Aralkyl,
C
1-4-Alkyl-Hetaryl, C
2-6-Alkinyl,
gegebenenfalls substituiert mit Si(C
1-4-Alkyl)
3, oder R
4 bedeutet
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Het, Hetaryl und gegebenenfalls
substituiert mit C
1-4-Alkyl;
R
5 H oder C
1-6-Alkyl;
oder
R
4 und R
5 bilden
gemeinsam einen fünf-,
sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
Het, Aryl, Hetaryl gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
Resten R
6.1;
R
6.1 Halogen,
CF
3, OH, CN, OMe, SO
2(C
1-4-Alkyl);
R
7 H,
C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl,
Het, gegebenenfalls substituiert mit C
1-4-Alkyl oder
CONH
2;
R
7.1 H,
C
1-4-Alkyl, (CH
2)
2-4R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H, C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2, Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Bevorzugt
sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a H, C
1-6-Alklyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-6-Cycloalkyl,
CF
3, COR
8, NR
9R
10, NO
2,
S(O)
nR
11, oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren CH
3, COCF
3, CH
2NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl, NH
2,
Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder
mehreren Chlor;
R
9 H, COOR
12 oder
Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
CH
3, oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, der
gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH,
NMe
2 oder 4-Methylpiperazin;
R
10 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkinyl oder COCH
3;
R
11 C
1-4-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren NMe
2,
R
12 C
1-4-Alkyl;
R
b R
4, CH
2OR
4, COR
4, COOR
4, CONR
4R
5, NH
2, NHCOOR
4, NHCONR
4R
5 oder OH;
R
4 H,
C
1-4-Alkyl, C
1-4-Alkylen-OH,
C
2-4-Alkinyl, C
1-6-Haloalkyl,
Aryl, Het, Hetaryl,
R
5 H
oder C
1-4-Alkyl;
R
c NHR
6 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
worin
B Bindung, C
1-4-Alkyl oder C
2-4-Alkinyl;
R
6 H, C
1-4-Alkyl,
C
3-6-Cycloalkyl, C
7-11-Aralkyl,
Aryl, gegebenenfalls substituiert mit SO
2CH
3;
R
7 H, NR
7.1R
7.2, OR
7.2, SR
7.2, Hetaryl,
Het, gegebenenfalls substituiert mit C
1-4-Alkyl
oder CONH
2, oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
R
7.1 H,
C
1-4-Alkyl, (CH
2)
2R
7.1.1 oder COOButyl;
R
7.2 H, C
1-4-Alkyl;
R
7.1.1 NR
7.1.1.1R
7.1.1.2, Het oder 1-Imidazolyl, 2-(N-Ethylpyrollidin);
R
7.1.1.1 H oder C
1-6-Alkyl;
R
7.1.1.2 H oder C
1-6-Alkyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
Ra H, C1-6-Alklyl,
C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl,
C3-6-Cycloalkenyl, CF3,
COR8, NR9R10, NO2, S(O)nR11, Spiro, NHCO-C1-6-Alkyl-NH2 oder
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C7-11-Aralkyl
und CH2O-Aryl, der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Cl; oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Het, der gegebenenfalls substituiert sein
kann mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl,
COCF3, CH2NH2 oder CH2NHCOOR12;
R8 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl,
NH2, Hetaryl, Aryl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Chlor;
R9 H,
COOR12 oder Het, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl, oder
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl,
der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren
COOH, N(C1-4-Alkyl)2 oder
4-Methylpiperazin;
R10 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl
oder COCH3;
R11 C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
einem oder mehreren N(C1-4-Alkyl)2,
R12 C1-4-Alkyl;
n 0 oder 2;
Rb H, OH oder COOEt;
Rc NH2 oder NHCOR13;
R13 C1-4-Alkyl, oder
NR13.1R13.2,
R13.1 H oder C1-4-Alkyl;
R13.2 H oder C1-4-Alkyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass Ra nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; Rb =
H und Rc = NHCONH-Et bedeutet.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a H, C
1-6-Alklyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-6-Cycloalkyl,
CF
3, COR
8, NR
9R
10, NO
2,
S(O)
nR
11, oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
oder
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren CH
3, COCF
3, CH
2NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl, NH
2,
Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder
mehreren Chlor;
R
9 H, COOR
12 oder
Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
CH
3, oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C
1-4-Alkyl, der
gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH,
NMe
2 oder 4-Methylpiperazin;
R
10 H, C
1-4-Alkyl,
C
2-4-Alkinyl oder COCH
3;
R
11 C
1-4-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren NMe
2,
R
12 C
1-4-Alkyl;
R
b H, OH oder COOEt;
R
c NH
2 oder NHCOR
13;
R
13 C
1-4-Alkyl, oder
NR
13.1R
13.2,
R
13.1 H oder C
1-4-Alkyl;
R
13.2 H oder C
1-4-Alkyl;
bedeuten,
sowie pharmakologisch verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon, mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Besonders
bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1; worin
R
a H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 3-Methyl-butyl,
Propenyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, CF
3,
COR
8, NR
9R
10, NO
2, S(O)
nR
11, oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren Cl;
oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
der gegebenenfalls substituiert
sein kann mit einem oder mehreren CH
3, COCF
3, CH
2NH
2 oder CH
2NHCOOR
12;
R
8 Methyl, Propyl, Cyclopropyl, NH
2, Furanyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren Chlor;
R
9 H,
COOR
12 oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren CH
3, oder ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Propyl, der gegebenenfalls
substituiert sein kann mit einem oder mehreren COOH, NMe
2 oder 4-Methylpiperazin;
R
10 H,
Methyl, COCH
3, C≡CH oder CH
2C≡CH;
R
11 Ethyl oder Propyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren NMe
2,
R
12 Butyl
R
b H,
OH oder COOEt;
R
c NH
2 oder
NHCOR
13;
R
13 Methyl
oder NR
13.1R
13.2,
R
13.1 H oder Methyl;
R
13.2 H
oder Methyl.
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz,
Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon,
mit der Maßgabe,
dass R
a nicht H oder Me sein kann, wenn
Y = Stickstoff; Z = Stickstoff; j = 2; k = 0; R
b =
H und R
c = NHCONH-Et bedeutet.
Am
meisten bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel
1; worin
R
a Propyl, COR
8,
NR
9R
10, S(O)
nR
11 und
R
8 Furanyl;
R
9 Methyl;
R
10 Methyl;
R
11 Ethyl;
n 0;
R
b H
oder OH;
R
c NH
2 oder
NHCOCH
3;
bedeuten, sowie pharmakologisch
verträgliche
Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate
davon.
VERWENDETE
BEGRIFFE UND DEFINTIONEN
Unter
dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch
soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter
dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte
und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise
werden hierfür
genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, seo-Butyl, tert-Butyl,
n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden
für vorstehend
genannten Gruppen auch die Abkürzungen
Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht
anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl
und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So
umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl,
sec-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter
dem Begriff "C1-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte
Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt
sind Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise
werden hierfür
genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen,
1,1-Dimethylethylen, 1,2-Dimethylethylen, Pentylen, 1,1-Dimethylpropylen,
2,2,-Dimethylpropylen, 1,2-Dimethylpropylen, 1,3-Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern
nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen, Butylen,
Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen
Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch
1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methyipropylen, 1,1-Dimethylethylen,
1,2-Dimethylethylen.
Unter
dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte
Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit
sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt:
Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht
anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl,
Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen
Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1-Propenyl und 2-Propenyl,
Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl
etc.
Unter
dem Begriff "C2-6-Alkenylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylengruppen
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C2-4-Alkenylen" verzweigte und unverzweigte
Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind
Alkenylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden
hierfür
genannt: Ethenylen, Propenylen, 1-Methylethenylen, Butenylen, 1-Methylpropenylen,
1,1-Dimethylethenylen,
1,2-Dimethylethenylen, Pentenylen, 1,1-Dimethylpropenylen, 2,2,-Dimethylpropenylen,
1,2-Dimethylpropenylen, 1,3-Dimethylpropenylen oder Hexenylen. Sofern
nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenylen,
Butenylen, Pentenylen und Hexenylen alle denkbaren isomeren Formen
der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise
Propenyl auch 1-Methylethenylen und Butenylen umfasst 1-Methylpropenylen, 1,1-Dimethylethenylen,
1,2-Dimethylethenylen.
Unter
dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte
Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit
sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt:
Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht
anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl,
Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen
Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1-Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst
1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc.
Unter
dem Begriff "C2-6-Alkinylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylengruppen
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C2-4-Alkinylen" verzweigte und unverzweigte
Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkinylengruppen
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt:
Ethinylen, Propinylen, 1-Methylethinylen, Butinylen, 1-Methylpropinylen,
1,1-Dimethylethinylen,
1,2-Dimethylethinylen, Pentinylen, 1,1-Dimethylpropinylen, 2,2,-Dimethylpropinylen,
1,2-Dimethylpropinylen, 1,3-Dimethylpropinylen oder Hexinylen. Sofern
nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinylen,
Butinylen, Pentinylen und Hexinylen alle denkbaren isomeren Formen
der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise
Propinyl auch 1-Methylethinylen und Butinylen umfasst 1-Methylpropinylen,
1,1-Dimethylethinylen, 1,2-Dimethylethinylen.
Unter
dem Begriff "C1-6-Alkoxy" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkoxygruppen mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkoxy" verzweigte und unverzweigte
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt
sind Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise
werden hierfür
genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentoxy. Gegebenenfalls
werden für
vorstehend genannte Gruppen auch die Abkürzungen OMe, OEt, OPr, etc.
verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen
Propoxy, Butoxy und Pentoxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen
Reste. So umfasst beispielsweise Propoxy n-Propoxy und iso-Propoxy,
Butoxy umfasst iso-Butoxy, seo-Butoxy und tert-Butoxy etc.
Unter
dem Begriff "C3-8-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
verstanden, unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C5-6-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen
mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden
hierfür
genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
oder Cyclooctyl.
Unter
dem Begriff "C3-6-Cycloalkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
verstanden, die eine oder zwei Doppelbindungen enthalten. Beispielsweise
werden hierfür
genannt: Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl.
Unter
dem Begriff "C1-6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden bei denen ein oder mehrere
Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor
oder Brom, bevorzugt Fluor und Chlor, besonders bevorzugt Fluor
ausgetauscht sind. Unter dem Begriff "C1-4-Haloalkyl" werden entsprechend verzweigte
und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden,
bei denen analog oben beschrieben ein oder mehrere Wasserstoffatome
ausgetauscht sind. Bevorzugt ist C1-4-Haloalkyl.
Beispielsweise werden hierfür
genannt:
CH2F, CHF2,
CF3,
Unter
dem Begriff "C7-11-Aralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatischen
Ringsystem mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
Beispielsweise
werden hierfür
genannt: Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl. Soweit nicht anders beschreiben,
können
die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl,
Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter
dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie
Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit
6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt:
Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl.
Unter
dem Begriff heterocyclische Ringe ("Het")
werden fünf-,
sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder
ungesättigte
heterocyclische Ringe oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroringe
verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus
der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei
kann der Ring über
ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit
dem Molekül
verknüpft
sein. Als Beispiele für
fünf-,
sechs- oder siebengliedrige, gesättigte
oder ungesättigte
heterocyclische Ringe, werden genannt:
Soweit
nicht anders erwähnt,
kann ein heterocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein.
Als Beispiel hierfür
werden genannt.
Als
Beispiel für
5-10-gliedrige bicyclische Heteroringe werden genannt Pyrrolizin,
Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin,
Benzimdiazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol,
Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin,
Obwohl
unter dem Begriff heterocyclische Ringe ("Hetaryl") umfasst, definiert der Begriff heterocyclische
Aromaten fünf-
oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige,
bicyclische Hetarylringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus
der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und
so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches
gebildet Systeme wird. Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder
falls vorhanden über
ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein.
Als Beispiele für
fünf- oder
sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
Als
Beispiel für
5-10-gliedrige bicyclische Hetarylringe werden genannt Pyrrolizin,
Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin,
Benzimdiazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol,
Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin.
Unter
dem Begriff heterocyclische Spiroringe ("Spiro") werden 5-10 gliedrige, spirocyclische
Ringe verstanden die gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome,
ausgewählt
aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei
kann der Ring über
ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit
dem Molekül
verknüpft
sein. Soweit nicht anders erwähnt,
kann ein spirocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein.
Als Beispiele hierfür
werden genannt:
Unter
dem Begriff "gegebenenfalls
substituiert" wird
im Rahmen der Erfindung die genannte Gruppe verstanden, die gegebenenfalls
mit einem niedermolekularen Rest substituiert ist. Als niedermolekulare
Reste werden als chemisch sinnvoll anzusehende Gruppen verstanden,
bestehende aus 1-200 Atomen. Bevorzugt haben solche Gruppen keinen
negativen Effekt auf die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen.
Beispielsweise können
die Gruppen umfassen:
- • Gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten,
gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome, gegebenenfalls substituiert
mit Ringen, Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen.
- • Aromatische
oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls Heteroatomen, die wiederum substituiert sein
können
mit funktionellen Gruppen.
- • Mehrere
aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls Heteroatomen, die durch eine oder mehrere Kohlenstoffketten,
gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome, gegebenenfalls substituiert
mit Heteroatomen oder anderen gängigen
funktionellen Gruppen verknüpft
sein können.
SYNTHESE DER REAGENZIEN
IMIDAZOL-1-YL-[1-(2-TRIMETHYLSILANYL-ETHOXYMETHYL)-1H-IMIDAZOL-4-YL]-METHANON
Eine
Suspension von 1.5 g (63 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension
in Mineralöl)
in 80 ml DMF wird portionsweise mit 8 g (63 mmol) Imidazol-4-carbonsäuremethylester
versetzt und die entstandene Lösung 1
Stunde gerührt.
Die Reaktionsmischung wird auf 5°C
gekühlt
und 12 ml (70 mmol) [2-(Trimethylsilyl)-ethoxy]methylchlorid zugegeben.
Nach 12 Stunden wird die Suspension mit 100 ml Wasser versetzt und
mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Ausbeute: 16 g
16
g (62 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe wird in 20 ml
Dioxan und 66 ml 2 N Natronlauge gelöst und 1.5 Stunden unter Rückfluss
gekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N Salzsäure sauer gestellt
und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser und Diethylether
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 13 g
13
g (55 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe werden in 150
ml Dichlormethan vorgelegt und mit 22.4 g (138 mmol) Carbonyldiimidazol
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt
und dann mit halbgesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 15 g
IMIDAZOL-1-YL(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)-METHANON
39.5
g (0.31 mol) 1-Methyl-1H-imidazol-4-carbonsäure werden in 400 ml Dichlormethan
vorgelegt und 115.6 g (0.71 mol) Carbonyldiimidazol zugegeben. Die
Suspension wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit
gesättigter
Natriumchloridlösung
extrahiert. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan extrahiert, die
vereinten organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 60.6 g
1-IMIDAZOL-1-YL-2-METHYL-PROPAN-1-ON
12.0
g (0.18 mol) Imidazol werden bei 0°C in 200 ml Chloroform vorgelegt
und dann mit 10.8 ml (0.10 mol) Isobutylchlorid versetzt. Es wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, die organische Phase
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 10.7 g
(R)-IMIDAZOL-1-YL-(TETRAHYDROFURAN-2-YL)-METHANON
21.8
g (32 mmol) Imidazol werden in 400 ml Chloroform vorgelegt und auf
0°C gekühlt. 21.3
g (15.0 mol) (R)-Tetrahydrofuran-2-carbonylchlorid werden zugetropft,
dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf
0°C wird
das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter
Natriumchloridlösung
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Ausbeute: 24.0 g
(S)-IMIDAZOL-1-YL-(TETRAHYDROFURAN-2-YL)-METHANON
21.8
g (32.0 mmol) Imidazol werden in 400 ml Chloroform vorgelegt und
auf 0°C
gekühlt.
21.5 g (15.0 mmol) (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonylchlorid werden
zugetropft, dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
erneutem Abkühlen
auf 0°C
wird das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter Natriumchloridlösung extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 23.5 g
1-IMIDAZOL-1-YL-2-METHOXY-ETHANON
Analog
zu der oben beschriebenen Vorgehensweise werden aus 14.9 g (219
mmol) Imidazol und 10 ml (109 mmol) Methoxyessigsäurechlorid
5.6 g des gewünschten
Produkts erhalten.
1-IMIDAZOL-1-YL-3-TRIMETHYLSILANYL-PROPINON
0.5
g (3.5 mmol) 3-Trimethylsilylpropinsäure werden in 10 ml THF gelöst und mit
1.7 g (10.6 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Die Reaktionsmischung
wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend
filtriert. Das Filtrat wird mit Diethylether verdünnt und
2 Mal mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 0.4 g
(4-HYDRAZINO-PHENYL)-ESSIGSÄURE HYDROCHLORID
15.1
g (10.0 mmol) 4-Aminophenylessigsäure werden in einer Lösung aus
10.6 g (10.0 mmol) Natriumcarbonat in 100 ml Wasser vorgelegt. Es
wird auf 0°C
gekühlt,
dann 6.9 g (10.0 mmol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugegeben.
Diese Mischung wird unter Kühlung
zu 100 ml konz. Salzsäure
getropft, dann 0.1 Stunden nachgerührt. 45.1 g (20.0 mmol) Zinn(II)-chlorid
in 40 ml konz. Salzsäure
werden unter kräftigem
Rühren zugetropft,
dabei fällt
ein Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt,
dann abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 22.0 g
3-CHLORO-5-HYDRAZINO-PHENOL
2.1
g (14.3 mmol) 3-Amino-5-chlor-phenol werden in 20 ml konz. Salzsäure und
20 ml Wasser gelöst und
auf 0°C
abgekühlt.
1.0 g (15.0 mmol) Natriumnitrit in 4 ml Wasser werden zugegeben.
Anschließend
wird eine Lösung
aus 12.1 g (53.5 mmol) Zinn(II)-chlorid
in 16 ml Salzsäure
bei –5°C langsam
zugetropft. Es wird 1 Stunde bei 0°C nachgerührt, dann mit Natriumhydrogencarbonat
auf pH 7 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt
und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Diethylether extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wird mit Hexan ausgerührt.
Ausbeute: 1.2 g
2-CHLORO-4-HYDRAZINO-PHENOL
Analog
zu oben beschriebenem Verfahren werden aus 2.2 g (15 mmol) 4-Amino-2-chlorphenol
2.3 g Hydrazin erhalten.
3-CHLOR-4-HYDRAZINO-BENZOESÄUREMETHYLESTER
3.0
g (16.0 mmol) 4-Amino-3-chlorbenzoesäuremethylester werden in 15
ml konz. Salzsäure
suspendiert und auf –10°C abgekühlt. Erst
wird eine Lösung
aus 1.1 g (16.0 mmol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser zugetropft,
danach eine Lösung
aus 16.1 g (71.0 mmol) Zinn(II)-chlorid in 13.5 ml Salzsäure. Ein
Niederschlag fällt
aus. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 molarer Natronlauge basisch
gestellt, dann abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Dichlormethan
und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet, mit Aktivkohle
versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch
gereinigt. Ausbeute: 1.4 g (Schmp: 120°C)
3-CHLOR-4-HYDRAZINO-BENZOESÄURE
4.0
g (20.0 mmol) 3-Chlor-4-hydrazino-benzoesäuremethylester werden vorgelegt
und 75 ml 3 molare Natronlauge zugegeben. Es wird 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig auf pH 6 gestellt und der
ausgefallene Feststoff abgesaugt. Dieser wird in Diethylether ausgerührt. Ausbeute:
2.4 g
(4-BROM-2-TRIFLUOMETHYL-PHENYL)-HYDRAZIN
Eine
Suspension aus 25.6 g (0.11 mol) 4-Brom-2-(trifluormethyl)-anilin
in 125 ml konz. Salzsäure
wird auf –10°C gekühlt und
eine Lösung
aus 7.7 g (0.11 mol) Natriumnitrit in 125 ml Wasser wird zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei –10 bis –5°C gerührt, dann wird eine Lösung aus
103 g (0.46 mol) Zinn-(II)-chlorid-dihydrat in 125 ml konz. Salzsäure zugetropft.
Es wird 1 Stunde bei –5°C nachgerührt. Der ausgefallene
Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Mutterlauge
wird mit Petrolether extrahiert, dann mit Natriumhydroxid basisch
gestellt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird mit Diethylether
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Ausbeute: 12.9 g
2,2,2-TRIFLUORO-1-(4-HYDRAZINO-PIPERIDIN-1-YL)-ETHANON-TRIFLUORACETAT
100
g (0.65 mol) 4-Piperdinon-hydrat-hydrochlorid und 274.6 ml (1.97
mol) Triethylamin werden in 1000 ml Dichlormethan vorgelegt und
dann auf 0°C
abgekühlt.
182.1 ml (1.31 mol) Trifluoressigsäureanhydrid werden langsam
zugegeben und 0.5 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische
Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit Methyl-tert-butylether verrührt, der Niederschlag abgesaugt,
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 106.0 g
106.0
g (0.54 mol) 1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-on werden in
1000 ml Ethanol gelöst
und mit 71.8 g (0.54 mol) Hydrazinoameisensäure-tert-butylester versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend zur
Trockene eingedampft. Ausbeute: 172.0 g
172.0
g (0.56 mol) N'-[1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-yliden]-hydrazin-carbonsäure-tert-butylester werden
in 2000 ml Methanol gelöst.
17.0 g Palladium auf Kohle (10%) werden zugegeben und bei 1 bar
Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wird der Katalysator abgesaugt
und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand kristallisiert über Nacht.
Ausbeute: 168.0 g
5.0
g (16.1 mmol) N'-[1-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-piperidin-4-yl]-hydrazin-carbonsäure-tert
butylester werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 6.0 ml (77.9 mmol)
Trifluoressigsäure
versetzt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird
das Reaktionsgemisch eingedampft. Ausbeute: 6.70 g
4-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-PHENYLAMIN
18.1
g (0.18 mol) 1-Methyl-piperazin, 25.5 g (0.18 mol) 1-Fluor-4-nitrobenzol
und 50 g (0.36 mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid
vorgelegt und 15 Stunden bei 130°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
werden 300 ml Wasser zugegeben, dabei fällt ein Niederschlag aus. Die
wässrige
Phase mit dem Niederschlag wird gekühlt, dann abgesaugt und mit
Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 23.2 g
10.0
g (45 mmol) 1-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)-piperazin werden in 250
ml Ethanol gelöst,
dann mit 2 g Palladium/Kohle (10%) versetzt und bei 5 bar Wasserstoff
2 Stunden hydriert. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch abgesaugt, das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand
wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 7.7 g
4-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-YL)-PHENYLAMIN
125
g (0.78 mol) 4-Phenylpiperidin werden in 1300 ml Dichlormethan gelöst und mit
149 ml (0.85 mol) Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf –5°C gekühlt, dann
werden innerhalb von 2 Stunden 120 ml (0.85 mol) Trifluoressigsäureanhydrid
zugetropft. Anschließend
wird noch 1 Stunde unter Eiskühlung
und 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es werden 400 ml Wasser
zugegeben, die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 193
g
80
g (0.31 mol) 2,2,2-Trifluor-1-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-ethanon
werden in 400 ml Eisessig und 200 ml Acetanhydrid gelöst und auf
0°C gekühlt. 1.6
g Natriumnitrit werden zugegeben, dann 52 ml (1.24 mol) rauchende
Salpetersäure
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch auf 1200 ml Eiswasser gegossen und mit
8 N Natronlauge auf pH 8 eingestellt (Temp. <20° C).
Nach Zugabe von Dichlormethan werden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit
Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden
mit 0.1 N Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Das Produkt wird aus Cyclohexan/Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 47 g
20
g (66.2 mmol) 2,2,2-Trifluor-1-[4-(4-nitro-phenyl)-piperidin-1yl]-ethanon
und 32 g (23.2 mmol) Kaliumcarbonat werden in 400 ml Methanol vorgelegt
und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Es wird das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 15 g
6.0
g (24.7 mmol) 4-(4-Nitro-phenyl)-piperidin-hydrochlorid werden in
300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und nacheinander mit 11 ml (61.8
mmol) Diisopropylethylamin, 5 ml (49.4 mmol) Formaldehyd (37% in Wasser)
und 13 g (61.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen
und eingedampft. Der wässrige
Rückstand
wird mit 2 N Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan
extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und
zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 4.5 g
4.3
g (19.5 mmol) 1-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)-piperidin werden in einer
Mischung aus 60 ml Ethanol und 60 ml THF gelöst, mit 2 g Palladium/Kohle
(10%) versetzt und bei 1 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Ausbeute:
3.5 g
4-(1-CYCLOPROPYLMETHYL-PIPERIDIN-4-YL)-PHENYLAMIN
6.0
g (24.7 mmol) der zuvor bereits beschriebenen Zwischenstufe 4-(4-Nitro-phenyl)-piperidin-hydrochlorid
werden in 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und nacheinander mit
11 ml (61.8 mmol) Diisopropylethylamin, 3.7 ml (49.4 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd
und 13 g (61.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen
und eingedampft. Der wässrige
Rückstand
wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Die wässrige Phase wird mit 2 N Natronlauge
basisch gestellt, dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 5.6
g
3.3
g (12.5 mmol) 1-Cyclopropylmethyl-4-(4-nitro-phenyl)-piperidin werden
in einer Mischung aus 40 ml Ethanol und 40 ml THF gelöst, mit
1.3 g Palladium/Kohle (10%) versetzt und bei 1 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Ausbeute:
2.7 g
1,1-DIMETHYL-2-DIMETHYLAMINO-1-YL-ETHYLAMIN
UND 1,1-DIMETHYL-2-PIPERIDIN-1-YL-ETHYLAMIN
Die
Verbindungen wurden hergestellt nach folgenden Literaturstellen:
a) S. Schuetz et al. Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763 b)
V. M. Belikov et al. Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216. c) E.B. Butler
and McMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978.
Weitere
Amine wurden in zu der oben beschriebenen Literatur modifizierter
Art und Weise wie folgt hergestellt.
1,1-DIMETHYL-2-MORPHOLIN-1-YL-ETHYLAMIN
8.7
ml Morpholin und 9.3 ml 2-Nitropropan werden unter Eiskühlung vorgelegt,
7.5 ml Formaldehyd (37% in Wasser) und 4 ml einer 0.5 mol/L NaON-Lsg.
werden langsam zugetropft (<10°C). Danach
wird 1 h bei 25°C
und 1 h bei 50°C
gerührt.
Die Lösung
wird mit Wasser und Ether behandelt und die wässrige Phase 3x mit Ether extrahiert.
Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet
und mit Salzsäure
in Dioxan (4 mol/L) versetzt, der entstandene Niederschlag wird
abgesaugt. Ausbeute: 21.7 g farbloses Pulver
5
g des weißen
Pulvers werden in 80 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 g
RaNi mit Wasserstoff bei 35°C
und 50 psi für
40 Minuten behandelt. Dies ergibt 3.6 g 1,1-Dimethyl-2-morpholin-1-yl-ethylamin.
Analog
zu dieser Vorschrift wird das folgende Amin hergestellt:
1,1-DIMETHYL-N-METHYLPIPERAZIN-1-YL-ETHYLAMIN
1,3
DIMORPHOLIN-2-AMINO-PROPAN
5
g 1,3 Dimorpholin-2-nitropropan werden in 80 ml Methanol gelöst und unter
Zusatz von 2 g RaNi mit Wasserstoff bei 30°C und 50 psi für 5.5 h
behandelt. Dies ergibt 4.2 g 1,3 Dimorpholin-2-amino-propan.
TRANS-N,N-DIBENZYL-CYCLOHEXAN-1,4-DIAMIN
33
g (112 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 300 ml Methanol gelöst, mit
17.4 g (250 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 4 h bei
60°C gerührt. Das
Lösungsmittel
wird im Vakuum eingeengt, mit 500 ml Wasser und 50 g Kaliumcarbonat
versetzt und zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand
aus Petrolether kristallisiert, in 1.5 L Ethanol gelöst und auf
70°C erwärmt. Es
werden 166 g Natrium portionsweise hinzugefügt und bis zur Auflösung des
Natriums unter Rückfluss
gekocht. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit
100 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 400 ml Ether extrahiert.
Die org. Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum
eingeengt und über
eine Säule
das trans-Isomer isoliert (ca. 1,5 L Kieselgel; ca. 2 L Essigester
80/Methanol 20 + 2 % konz. Ammoniak). Ausbeute: 12.6 g
TRANS-N,N-DIMETHYL-CYCLOHEXAN-1,4-DIAMIN
(DIMETHANSULFONAT)
4
g (13.6 mmol) trans-N,N-Dibenzyl-cyclohexan-1,4-diamin werden in
8.1 g (100 mmol) Formalinlösung
(37% in Wasser) und 20 ml (43.4 mmol) Ameisensäure vorgelegt und 2 Stunden
unter Rückfluss
gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit konz. Ammoniak
versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wird aus Aceton und Methansulfonsäure kristallisiert. Ausbeute:
6 g (Schmp.: 203-204°C
6
g (11,7 mmol) trans-N,N-Dibenzyl-N',N'-dimethyl-cyclohexan-1,4-diamin-dimethansulfonat
werden in 120 ml Methanol vorgelegt, 1.2 g Palladium/Kohle (10%)
werden zugegeben und dann bei 50 psi und 20°C hydriert. Das Reaktionsgemisch
wird über
Kieselgur abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird
aus Aceton kristallisiert. Ausbeute: 3.5 g
CIS-
UND TRANS-4-MORPHOLINO-CYCLOHEXYLAMIN
3.9
g (30 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 100 ml Dichlormethan
gelöst
und mit 3.9 g (45 mmol) Morpholin und 9.5 g (45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid
12 h bei RT gerührt.
Anschließend
wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die organische Phase
abgetrennt, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der
Rückstand
wird über
eine Kieselgelsäule
gereinigt (ca 20 ml Kieselgel; ca 500 ml Essigester 90/Methanol
10 + 1 % konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum
eingeengt. Ausbeute: 6.6 g cis-Isomer und 2 g trans-Isomer.
Alternativ
kann das trans-Dibenzyl-4-morpholino-cyclohexylamin nach folgendem
Weg dargestellt werden:
6.8 g (23 mmol) trans-N,N-Dibenzyl-cyclohexan-1,4-diamin
werden in 90 ml DMF gelöst
und mit 5 ml (42 mmol) 2,2'-Dichlorethylether
und 5 g Kaliumcarbonat 8 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlung wird
mit 30 ml Wasser versetzt, ausgefallene Kristalle abgesaugt und über eine
kurze Säule
(ca. 20 ml Kieselgel, ca. 100 ml Essigester) gereinigt. Der Rückstand
wird aus Methanol und konz. HCl als Dihydrochlorid kristallisiert.
Ausbeute: 7.3 g
7.2
g (16.4 mmol) trans-Dibenzyl-4-morpholino-cyclohexylamin werden
in 100 ml Methanol gelöst
und an 1.4 g Pd/C (10%) bei 30-50°C
hydriert. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz.
HCl kristallisiert. Ausbeute: 3.9 g (Schmp. 312°C)
Das
cis-Isomer kann analog dargestellt werden.
CIS-
UND TRANS-4-PIPERIDINO-CYCLOHEXYLAMIN
2.0
g (6.8 mmol) trans-1Amino-4-dibenzylaminocyclohexan (siehe Beispiel
zuvor) werden in 50 ml DMF gelöst
und mit 1.6 g (7 mmol) 1,5-Dibrompentan und 2 g Kaliumcarbonat 48
h bei RT gerührt.
Es wird abgekühlt,
mit Wasser versetzt, zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert,
getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand
wird über
eine Säule
gereinigt (ca. 100 ml Kieselgel, ca. 500 ml Essigester 80/Methanol
20 +1 % konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum
eingeengt und aus Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 1.2 g
1.7
g (4.8 mmol) trans-Dibenzyl-4-piperidino-cyclohexylamin werden in
35 ml Methanol gelöst
und an 350 mg Pd/C (10%) bei 20°C
hydriert. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz.
HCl kristallisiert. Ausbeute: 1.1 g
Das
cis-Isomer kann analog dargestellt werden.
CIS-
UND TRANS-4-(4-PHENYL-PIPERAZIN-1-YL)-CYCLOHEXYLAMIN
4.1
g (25.3 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 50 ml Dichlormethan
gelöst
und mit 7.4 g (25.3 mmol) N-Phenylpiperazin und 7.4 g (35 mmol)
Natriumtriacetoxyborhydrid 12 h bei RT gerührt. Anschließend wird
mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die organische Phase abgetrennt,
getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand
wird über
eine Kieselgelsäule
gereinigt (Essigester 80/Methanol 20 + 0,5% konz. Ammoniak). Ausbeute:
1.7 g cis-Isomer und 0.27 g trans-Isomer.
270
mg (0.61 mmol) trans-Dibenzyl-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-amin
werden in 5 ml Methanol gelöst
und an 40 mg Pd/C (10%) bei 20-30°C
hydriert. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz.
HCl kristallisiert. Ausbeute: 110 mg
Das
cis-Isomer kann analog dargestellt werden.
CIS-4-(4-CYCLOPROPYLMETHYL-PIPERAZIN-1-YL)-CYCLOHEXYLAMIN
9.8
g (33.4 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 100 ml Dichlormethan
gelöst
und mit 5.6 g (40 mmol) N-Cyclopropylmethylpiperazin und 8.5 g (40
mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 12 h bei RT gerührt. Anschließend wird
mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die organische Phase abgetrennt,
getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand
wird über
eine Kieselgelsäule
gereinigt (ca. 50 ml Kieselgel, ca. 3 L Essigester 95/Methanol 5
+ 0,25% konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum
eingeengt. Ausbeute: 8.5 g cis-Isomer und 2.2 trans-Isomer.
8.5
g (20 mmol) cis-Dibenzyl-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-amin
werden in 170 ml Methanol gelöst
und an 1.7 g Pd/C (10%) bei 30-50°C
hydriert. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz.
HCl kristallisiert. Ausbeute: 4.4 g
4-(4,4-DIMETHYL-PIPERIDIN-1YL)-CYCLOHEXYLAMIN
8.8
g (30 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon, 6.7 g (45 mmol) 4,4-Dimethyl-piperidin-hydrochlorid und
9.5 g (45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 100 ml Dichlormethan
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 200 ml Wasser
und 20 g Kaliumcarbonat zugegeben, die organische Phase abgetrennt
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch
gereinigt. Ausbeute: 0.7 g cis-Isomer
(Schmp.: 125-126°C)
und 0.4 trans-Isomer.
0.7
g (1.8 mmol) cis-Dibenzyl-[4-(4,4-dimethyl-piperidin-1yl)-cyclohexyl]-amin
werden in 14 ml Methanol vorgelegt, 0.14 g Palladium/Kohle (10%)
zugegeben und bei 50 psi und 20°C
hydriert. Anschließend
wird der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Ausbeute:
0.3 g
CIS-
UND TRANS-4-PYRROLIDIN-1-YL-CYCLOHEXYLAMIN (HYDROCHLORID)
0.8
g (21 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 50 ml Tetrahydrofuran
vorgelegt und 6.2 g (20 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanonoxim (Darstellung
siehe oben) gelöst
in 62 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
3 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Nach dem Abkühlen
werden 0.8 ml Wasser und 2.4 ml 15%ige Natronlauge zugetropft. Der
ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran
gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockene eingedampft. Ausbeute:
4.9 g (cis/trans-Gemisch)
2.9
g (10 mmol) cis/trans-N,N-Dibenzyl-cyclohexan-1,4-diamin, 2.4 g
(11 mmol)) 1,4-Dibrombutan
und 2.7 g Kaliumcarbonat werden in 70 ml Dimethylformamid vorgelegt
und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt,
eingedampft und aus Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 0.8 g
cis-Isomer (Schmp.: 81-82°C) und 0.9
g trans-Isomer (122-124°C).
2.2
g (6.1 mmol) trans-Dibenzyl-(4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-amin
werden in 40 ml Methanol vorgelegt und 0.4 g Palladium/Kohle (10%)
zugegeben. Es wird bei 5 bar und 20°C hydriert. Anschließend wird
der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge mit konz. Salzsäure versetzt
und eingedampft. Der Rückstand
wird mit Aceton ausgerührt.
Ausbeute: 1.20 g
Analog
kann das cis-Isomer hergestellt werden.
TRANS-4-(4-METHANSULFONYL-PIPERAZIN-1YL)-CYCLOHEXYLAMIN
14
g (47 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon, 8.5 g (51 mmol) 1-Methansulfonyl-piperazin und 17.5 g
(78 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 250 ml Dichlormethan
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und 20 g Kaliumcarbonat
versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 4.8 g trans-Isomer
4.8
g (11 mmol) trans-Dibenzyl-[4-(4-methansulfonyl-piperazin-1yl)-cyclohexyl]-amin
werden in 100 ml Methanol gelöst
und 2 g Palladium/Kohle (10%) zugegeben. Es wird bei 50 psi und
50°C hydriert.
Anschließend
wird der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Der
ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 2.4 g
CIS-
UND TRANS-4-(2,6-DIMETHYL-MORPHOLIN-4-YL)-CYCLOHEXYLAMIN-DIHYDROCHLORID
9
g (31 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon, 7.5 g (65 mmol) cis-2,6-Dimethylmorpholin
und 9.5 g (45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 100 ml
Dichlormethan 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden
200 ml Wasser zugegeben und mit Kaliumcarbonat basisch gestellt.
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden
vereinigt und eingedampft, dann das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute:
10 g cis-Isomer (Schmp.: 304-305°C) und 3.5
g trans-Isomer (334-335°C).
9.8
g (21 mmol) cis-Dibenzyl-[4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-cyclohexyl]-amin-dihydrochlorid werden in
150 ml Methanol vorgelegt und 2 g Palladium/Kohle (10%) zugegeben.
Es wird bei 50 psi und 50°C
hydriert. Anschließend
wird der Katalysator abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Der
ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 5.5 g
Analog
kann das trans-Isomer hergestellt werden.
CIS-
UND TRANS-4-(4-METHYL-PIPERAZIN-1YL)-CYCLOHEXYLAMIN
14.7
g (50 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon, 15.8 g (100 mmol) Piperazin-N-carbonsäureethylester
und 10.6 g (50 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden in 200 ml Dichlormethan
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und 20 g Kaliumcarbonat versetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 12 g cis-Isomer (Schmp.:
143-144°C)
und 4 g trans-Isomer (281-282°C).
12
g (27.5 mmol) cis-4-(4-Dibenzylamino-cyclohexyl)-piperazin-1-carbonsäure-ethylester
werden in 50 ml Wasser und 50 ml konz. Salzsäure vorgelegt, dann 72 Stunden
unter Rückfluss
gerührt.
Anschließend wird
das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser und
20 g Kaliumcarbonat versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die
organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wird aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 8.6 g (Schmp.: 100-101°C) 4 g (11
mmol) cis-Dibenzyl-(4-piperazin-1-yl-cyclohexyl)-amin werden in
5 ml (16.7 mmol) Formalinlösung
(37% in Wasser) und 10 ml (22 mmol) Ameisensäure vorgelegt, dann 2 Stunden
unter Rückfluss
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit konz. Ammoniak
versetzt. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wird mit Petrolether ausgerührt,
abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4,10 g (Schmp: 93-94°C)
4.1
g (11 mmol) cis-Dibenzyl-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-amin
werden in 80 ml Methanol vorgelegt, 0.8 g Palladium/Kohle (10%)
zugegeben und dann bei 50 psi und 20°C hydriert. Das Reaktionsgemisch
wird über
Kieselgur abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Ausbeute: 1.90
g
Das
trans-Isomer kann analog hergestellt werden.
SYNTHESE DER ZWISCHENVERBINDUNGEN
ZWISCHENVERBINDUNG
1. N-(7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
112
g (1.0 mol) 1,3-Cyclohexandion werden in 700 ml Eiswasser suspendiert
und 51.6 ml (1.0 mol) Brom bei 0°C
innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Die Suspension wird 3.5 Stunden
bei max. 10°C
nachgerührt.
Anschließend
wird abgesaugt und der Feststoff in 800 ml Wasser ausgerührt, abgesaugt,
mit 3 L Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Feststoff
wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 37 g Z2a (Smp.: 159-160°C)
15.5
g (0.2 mol) Thioharnstoff werden bei Raumtemperatur in 200 ml Ethanol
vorgelegt. Zu dieser Suspension werden 37.1 g (0.2 mol) Z2a portionsweise
gegeben, dann wird mit 60 ml Ethanol nachgespült. Die allmählich entstehende
Lösung
wird 2 Stunden unter Rückfluss
gerührt
und anschließend
eingedampft. Der Rückstand
wird mit Wasser und Diethylether extrahiert, die Wasserphase mit
Natriumcarbonatlösung
basisch gestellt. Der hierbei entstandene Feststoff wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, dann mit Methanol ausgerührt und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 22 g Z3a (Smp.: 265-268°C)
230 ml (2.4 mol) Essigsäureanhydrid
werden bei Raumtemperatur vorgelegt, 22 g (0.13 mol) Z3a zugegeben
und 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die
Suspension geht dabei teilweise in Lösung. Nach dem Abkühlen mittels
Eis/Kochsalzbad wird der Feststoff abgesaugt, 2x in je 150 ml Aceton
aufgekocht, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 25 g Z4a (Smp.: 268-272°C)
ZWISCHENVERBINDUNG
2. N-(6-FORMYL-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
20
g (0.37 mol) Natriummethylat werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert,
eine Suspension aus 21 g (0.1 mol) Zwischenverbindung 1 in 100 ml
Dimethylformamid zugetropft. Es wird 15 Minuten nachgerührt, dann
auf 0°C
gekühlt.
Ein Gemisch aus 29.9 ml (0.37 mol) Ameisensäureethylester und 60 ml Benzol
wird zugetropft und die Reaktionsmischung mit weiteren 100 ml Benzol
verdünnt.
Allmählich
fällt ein
Niederschlag aus und es wird bei 0°C 3.5 Stunden weitergerührt. Die
Suspension wird mit 370 ml 1 molarer Salzsäure hydrolysiert, der dabei
ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Die zwei Phasen der Mutterlauge
werden getrennt, die Wasserphase mit Dichlormethan extrahiert. Die
daraus resultierende organische Phase wird getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Der Feststoff und der Rückstand aus der Extraktion
werden aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 20 g Z5a
ZWISCHENVERBINDUNG
3. N-(6-DIMETHYLAMINOMETHYLEN-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
30
g (0.13 mol) Zwischenverbindung 2 werden in 750 ml Dichlormethan
suspendiert und unter Eiskühlung
mit 1 ml Eisessig und 30 ml Dimethylamin (33%ige Lösung in
THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt,
eingeengt und der verbliebene Feststoff mit Cyclohexan extrahiert. Ausbeute:
33 g Z5b
ZWISCHENVERBINDUNG
4. N-[6-(FURAN-2-CARBONYL)-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 2 g (10 mmol)
Zwischenverbindung 1, 1.6 g (30 mmol) Natriummethylat und 3.8 g
(30 mmol) 2-Furansäuremethylester
1.7 g Produkt Z5c erhalten. (Smp.: 255-256°C)
ZWISCHENVERBINDUNG
5. N-(6-BENZOYL-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 10 g (50 mmol)
Zwischenverbindung 1, 7.8 g (140 mmol) Natriummethylat und 17.9
ml (140 mmol) Benzoesäuremethylester
3.6 g Produkt Z5d erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
6. N-[6-(FURAN-3-CARBONYL)-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 7.5 g (40 mmol)
Zwischenverbindung 1, 7.7 g (110 mmol) Natriummethylat und 15.1
ml (110 mmol) Furan-3-carbonsäureethylester
4.8 g Produkt Z5e erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
7. (2-ACETYLAMINO-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-6-YL)-OXO-ESSIGSÄUREMETHYLESTER
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 40 g (190 mmol)
Zwischenverbindung 1, 38 g (0.7 mol) Natriummethylat und 84 g (0.7
mol) Dimethyloxalat 52 g Produkt Z5fMe erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
B. (2-ACETYLAMINO-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-6-YL)-OXO-ESSIGSÄUREETHYLESTER
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 73 g (348 mmol)
Zwischenverbindung 1, 54 g (1 mol) Natriummethylat und 152 g (1
mol) Diethyloxalat 78 g Produkt Z5fEt erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
9. N-[7-OXO-6-(PYRIDIN-3-CARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 2 werden aus 4 g (19 mmol)
Zwischenverbindung 1, 3.9 g (57 mmol) Natriumethylat und 7.9 g (57
mmol) Nicotinsäuremethylester
3.1 g Produkt Z5g erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
10. N-(6-ACETYL-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
1
g (4.8 mmol) Zwischenverbindung 1 werden in 20 ml THF gelöst, auf –20°C gekühlt und
mit 12 ml (12 mmol) einer 1 N Lösung
von Lithiumhexamethyldisilazid in Hexan versetzt. Nach 45 Minuten
bei –20°C werden
0.8 g (7.2 mmol) 1-Imidazol-1-yl-ethanon zugegeben und die Reaktionsmischung
langsam auf Raumtemperatur erwärmt.
Nach einer Stunde bei dieser Temperatur wird mit 2 N Salzsäure ein
pH-Wert von 6 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
vereinten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute:
1.2 g Z5h
ZWISCHENVERBINDUNG
11. N-[6-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-CARBONYL)-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 50 g (0.24
mol) Zwischenverbindung 1, 714 ml (0.71 mol) LiHMDS (1 M in THF)
und 55 g (0.31 mol) Imidazol-1-yl-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methanon
57 g Produkt Z5i erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
12. N-(6-ISOBUTYRYL-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 4.8 g (23 mmol)
Zwischenverbindung 1, 71 ml (71 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan) und
6.3 g (46 mmol) 1-Imidazol-1-yl-2-methyl-propan-1-on
4.4 g Produkt Z5j erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
13. N-[6-(2-METHOXY-ACETYL)-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 4.2 g (20 mmol)
Zwischenverbindung 1, 60 ml (60 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan) und
5.6 g (40 mmol) 1-Imidazol-1-yl-2-methoxy-ethanon
1.8 g Produkt Z5k erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
14. (R)-N-[7-OXO-6-(TETRAHYDRO-FURAN-2-CARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 10 g (48 mmol)
Zwischenverbindung 1, 145 ml (145 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan) und
23.5 g (52 mmol) (R)-Imidazol-1-yl-(tetrahydro-furan-2-yl)-methanon
1 g Produkt Z5l erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
15. (S)-N-[7-OXO-6-(TETRAHYDRO-FURAN-2-CARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 19.4 g (92
mmol) Zwischenverbindung 1, 277 ml (277 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan)
und 23.5 g (141 mmol) (S)-Imidazol-1-yl-(tetrahydro-furan-2-yl)-methanon
3.1 g Produkt Z5m erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
16. N-[7-OXO-6-(3-TRIMETHYLSILANYL-PROPYNOYL)-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
Analog
zur Herstellung von Zwischenverbindung 10 werden aus 1.1 g (5.7
mmol) Zwischenverbindung 1, 17.5 ml (17.5 mmol) LiHMDS (1 M in Hexan)
und 4.6 g (8.4 mmol) 1-Imidazol-1-yl-3-trimethylsilanyl-propynon
1.1 g Produkt Z5n erhalten.
ZWISCHENVERBINDUNG
17. N-{7-OXO-6-[1-(2-TRIMETHYLSILANYL-ETHOXYMETHYL)-1H-IMIDAZOL-4-CARBONYL]-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL}-ACETAMID
Eine
Lösung
von 125 ml (0.125 mol) LHMDS (Lithiumhexamethyldisilazid) in 100mL
Tetrahydrofuran wird bei –20°C mit 10.5
g (50 mmol) Zwischenverbindung 1 versetzt und 0.75 Stunden nachgerührt. 15.6
g (53 mmol) Imidazol-1-yl-[1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]-methanon
werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst zugegeben. Die entstandene
Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
mit 2 N Salzsäure
hydrolysiert und mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1.5 g
ZWISCHENVERBINDUNG
18. 2-ACETYLAMINO-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-6-CARBONSÄUREETHYLESTER:
4.0
g (19 mmol) Zwischenverbindung 1 werden in 120 ml Tetrahydrofuran
vorgelegt und auf –50°C gekühlt. 80
ml (60 mmol) einer 1 molaren Lösung
von Lithiumbis(trimethylsilylamid) in Tetrahydrofuran werden zugegeben
und 5 Stunden bei –30°C bis –50°C gerührt. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch mit 6.5 ml (80 mmol) Chlorameisensäureethylester
versetzt, dann 1 Stunde nachgerührt.
Es werden 50 ml Wasser zugegeben, mit 2 N Salzsäure sauer gestellt und mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt
und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben
und abgesaugt. Ausbeute: 2.3 g Z5o
ZWISCHENVERBINDUNG
19. N-[7-OXO-6-(2,2,2-TRIFLUORO-ACETYL)-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL]-ACETAMID
140
g (1.25 mol) 1,3-Cyclohexandion werden in 625 ml Chloroform gelöst, dann
145 ml (2.49 mol) Ethanol und 3.4 g (18 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden unter Rückfluss gerührt, wobei das entstehende
Wasser mittels Wasserabscheider abgetrennt wird. Anschließend wird
eingedampft und der Rückstand
mit Diethylether versetzt, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wird durch Destillation gereinigt. Ausbeute: 166 g
4.6
g (0.115 mol) Natriumhydrid werden in 250 ml Diethylether suspendiert
und auf 40°C
erhitzt. Dann wird eine Lösung
aus 17 ml (0.14 mol) Trifluoressigsäureethylester und 10 g (71
mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe in 50 ml Diethylether
zugetropft. Es wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur werden 150 ml Wasser zugesetzt und 0.1 Stunde bei
Raumtemperatur nachgerührt. Die
Phasen werden getrennt, die organische Phase mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert.
Die vereinigten basischen Wasserphasen werden sauer gestellt und
mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen werden getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch
gereinigt. Ausbeute: 4.1 g
0.4
g (1.7 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe werden in 10
ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst,
auf 10°C
gekühlt
und dann mit 0.3 g (1.9 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Es wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend
0.13 g (1.7 mmol) Thioharnstoff zugegeben. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur
und 3 Stunden bei 80°C
gerührt.
Nach Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch basisch gestellt und mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Ausbeute: 0.2 g
0.2
g (0.76 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe werden in 10
ml (0.1 mol) Essigsäureanhydrid
suspendiert und dann auf 100°C
erhitzt. Es wird 3 Stunden bei 100°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Eisessig versetzt
und eingedampft. Ausbeute: 0.3 g Z5p
ZWISCHENVERBINDUNG
20. 1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-4H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YLAMIN
650
ml 37%ige Salzsäure
werden in 650 ml Wasser vorgelegt und 99 g (0.27 mol) N-(1-Phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazolo
[3',4':3,4]benzo[1,2-d]thiazol-7-yl)-acetamid
(hergestellt analog zu Beispiel 1) darin gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird mit Natronlauge vorsichtig basisch gestellt
(pH 10-11). Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit
Methanol ausgerührt.
Ausbeute: 66 g (Smp.: 307-308°C)
ZWISCHENVERBINDUNG
21. N-(6-BROM-7-OXO-4,5,6,7-TETRAHYDRO-BENZOTHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
Eine
Lösung
von 2 g (9.5 mmol) Zwischenverbindung 1 in 60 ml Eisessig wird bei
Raumtemperatur mit einer Lösung
von 1.5 g (9.5 mmol) Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Die Reaktionsmischung
wird langsam auf 75°C
erwärmt,
wobei eine rasche Entfärbung eintritt.
Es wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und das
Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Ausbeute: 2.2 g (Schmp.:
180-182°C)
ZWISCHENVERBINDUNG
22. N-(5-FORMYL-6-OXO-4,5,6,6A-TETRAHYDRO-3AH-CYCLOPENTATHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
100
g (0.36 mol) 2-Brom-cyclopentan-1,3-dion (siehe M. Vanderwalle et
al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1966, 75, 648-654) werden in 370 ml
Dimethylformamid gelöst
und mit 43 g (0.36 mol) N-Acetylthioharnstoff versetzt. Es wird
3 Stunden bei 75°C
gerührt,
dann bei 50°C
15 g Aktivkohle zugesetzt. Nach Filtration über Kieselgur wird das Filtrat
auf 10°C
gekühlt
und mit 1200 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird
16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 20.4 g Z4b (Smp.: 270-272°C)
27.6
g (0.51 mol) Natriummethylat werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert
und bei Raumtemperatur eine Suspension aus 20.0 g (0.10 mol) Z4b
in 350 ml Dimethylformamid innerhalb von 0.25 Stunden portionsweise
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt,
anschließend auf
60°C Innentemperatur
erhitzt. Es wird eine Lösung
aus 41 ml (0.51 mol) Ameisensäureethylester
in 40 ml Benzol zugetropft und 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf
5°C werden
100 ml halbkonzentrierte Salzsäure zugesetzt
und mit Wasser auf 3000 ml verdünnt.
Es fällt
ein Niederschlag aus, dieser wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit
Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit Dichlormethan/Diethylether 1:5 verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 12.3 g Z5q
ZWISCHENVERBINDUNG
23. N-(7-FORMYL-8-OXO-5,6,7,8-TETRAHYDRO-4H-CYCLOHEPTATHIAZOL-2-YL)-ACETAMID
Eine
Lösung
von 7.4 g (90 mmol) Natriumacetat und 9.9 g (79 mmol) 1,3-Cycloheptadien
in 300 ml Eisessig wird bei 15°C
mit 12.6 g (79 mmol) Brom versetzt und 30 min gerührt. Anschließend werden
6.0 g (79 mmol) Thioharnstoff zugegeben und die Suspension 5 Stunden
unter Rückfluss
gekocht. Die Essigsäure
wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in gesättigter
Kochsalz-Lösung
aufgenommen. Unlösliche
Bestandteile werden abgesaugt und die wässrige Phase zunächst mit
Ether extrahiert und dann mit Ammoniak alkalisch gestellt. Der ausgefallene
Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3.7 g Z3b
3.7
g (20 mmol) der Verbindung Z3b werden in 50 ml Essigsäureanhydrid
1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Der
nach dem Abkühlen
ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Ether verrührt. Ausbeute:
2.4 g Z4c
1.7
g (31 mmol) Natriummethylat werden in 20 ml DMF suspendiert und
portionsweise mit 2.4 g (11 mmol) der Verbindung Z4c versetzt. Nach
30 min wird auf –5°C gekühlt, eine
Lösung
von 2.5 ml (31 mmol) Ameisensäureethylester
in 10 ml Benzol zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Es wird mit 70 ml 1 N Salzsäure
versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser
gewaschen. Ausbeute: 2 g Z5r
SYNTHESE VON VERBINDUNGEN
DER FORMEL 1
BEISPIEL
1: N-(1-P-TOLYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
0.5
g (2 mmol) Zwischenverbindung 2 werden in 7.5 ml Eisessig vorgelegt,
mit 0.32 g (2 mmol) p-Tolylhydrazin-Hydrochlorid versetzt und 3.5
Stunden auf 60°C
erwärmt.
Der nach der Zugabe von 20 ml Wasser ausgefallene Niederschlag wird
abgesaugt und aus Acetonitril unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute:
0.32 g (Smp.: 240-242°C)
BEISPIEL
2: N-[1-(5-FLUOR-2-METHYL-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
8.8
mg (0.05 mmol) 5-Fluoro-2-methyl-phenylhydrazin-Hydrochlorid werden
in 2.5 ml Ethanol vorgelegt und mit 13.3 mg (0.05 mmol) Zwischenverbindung
3, gelöst
in 2.5 ml Ethanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht
auf 50°C
erwärmt,
eingeengt und der Rückstand
durch RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 13.3 mg
BEISPIEL
3: 7-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-1-CARBONSÄUREAMID
14
g (59 mmol) Zwischenverbindung 2 und 6.7 g (60 mmol) Semicarbazid
werden in 130 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluss
erhitzt. Der Feststoff wird abgesaugt und chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 5.6 g (Schmp.: 265-270°C)
BEISPIEL
4: 1-(4-NITRO-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YLAMIN
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 15 g (63 mmol) Zwischenverbindung 2 und
9.8 g (64 mmol) 4-Nitrophenylhydrazin 14 g Produkt erhalten (Schmp.:
300-310°C).
7
g (20 mmol) dieser Zwischenstufe werden wie für Zwischenstufe 20 beschrieben
mit 90 ml halbkonzentrierter Salzsäure verseift. Man erhält 5.2 g
Produkt (Schmp.: 273-278°C).
BEISPIEL
5: N-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-FORMAMID
Eine
Mischung aus 0.25 g (0.9 mmol) Zwischenverbindung 20 in 8 ml Ameisensäurephenylester
wird 4 Stunden bei 60°C
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und mit wenig
Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril unter Zusatz
von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0.11 g (Smp.: 273-277°C)
BEISPIEL
6: (1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-CARBAMOYLSÄUREMETHYLESTER
0.50
g (1.9 mmol) Zwischenverbindung 20 werden in 10 ml Pyridin suspendiert
und auf 50°C
erhitzt. 0.6 ml (7.6 mmol) Chlorameisensäureethylester werden langsam
zugegeben und die Reaktionsmischung dann 48 Stunden bei 50°C gerührt. Im
Verlauf dieser Zeit werden noch 2x je 0.6 ml des Chlorameisensäureethylesters
zugegeben. Es wird 72 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die
Suspension wird filtriert, das Filtrat mit 130 ml Wasser versetzt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das
Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0.15 g
(Smp.: 283-287°C)
BEISPIEL
7: 4-DIMETHYLAMINO-N-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-BUTYRAMID
In
einem verschließbaren
Druckröhrchen
werden 0.9 g (4.8 mmol) frisch hergestelltes 4-(Dimethylamino)-buttersäurechlorid-Hydrochlorid
in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf 50°C erwärmt. Es werden 0.6 ml Triethylamin,
danach portionsweise 0.5 g (1.9 mmol) Zwischenverbindung 20 zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 71 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen
und in gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
und Chloroform aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt
wird aus Acetonitril unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 0.2 g (Smp.: 165-166°C)
BEISPIEL
8: (1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-THIOCARBAMOYLSÄURE-S-ETHYLESTER
2.7
g (9.9 mmol) Zwischenverbindung 20 werden in 70 ml Pyridin vorgelegt
und auf 50°C
erhitzt. Zu dieser Suspension werden 1.6 ml (15 mmol) Ethylthiochlorfomiat
gegeben. Die entstandene Lösung
wird 2 Stunden bei 50°C
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Lösung
in 700 ml Wasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt,
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2.2 g
BEISPIEL
9: (1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-HARNSTOFF
In
einem verschließbarem
Druckröhrchen
werden zu einer Suspension aus 0.5 g (1.4 mmol) der in Beispiel
8 beschriebenen Verbindung in 9 ml Ethanol und 7 ml (14 mmol) 2
molare ethanolische Ammoniaklösung gegeben.
Das Röhrchen
wird verschlossen und das Reaktionsgemisch insgesamt 24 Stunden
bei 80°C
gerührt.
Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden weitere 3 ml (6 mmol) der Ammoniaklösung zugegeben.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt,
gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol unter
Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0.16 g (Smp.: 321-325°C)
BEISPIEL
10: 3-METHANESULFONYL-PHENYL)-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-AMIN
Eine
Mischung aus 0.5 g (2 mmol) Zwischenverbindung 20, 0.5 g (2 mmol)
1-Brom-3-methansulfonylbenzol,
0.13 g (0.4 mmol) Tri-tert-butylphosphintetrafluoroborat, 0.2 g
(0.2 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) und 0.2 g (2
mmol) Natriumcarbonat in 10 ml DMF wird 48 Stunden bei 90°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan und Wasser versetzt und
die wässrige
Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
werden getrocknet, eingeengt und der verbliebene Rückstand
säulenchromatographisch
gereinigt. Ausbeute: 25 mg
BEISPIEL
11: 1-TERT-BUTYL-3-{4-[3-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-UREIDO]-BUT-2-YNYL}-HARNSTOFF
Eine
Lösung
von 0.4 g (1.5 mmol) Zwischenverbindung 20 in 0.5 ml Pyridin, 3
ml Dichlormethan und 0.5 ml THF wird mit 0.4 g (2 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester
versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
die Reaktionsmischung mit 0.5 g (2.7 mmol) (4-Amino-but-2-ynyl)-carbamoylsäure tert-butylester und 1
ml Pyridin versetzt und weitere 24 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan
und Wasser wird die wässrige
Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
werden eingeengt und der verbliebene Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 0.2 g (Schmp.: 196°C)
BEISPIEL
12: 1-(4-AMINO-BUT-2-YNYL)-3-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-HARNSTOFF
0.1
g (0.2 mmol) der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung werden in
0.5 ml Trifluoressigsäure
und 2 ml Dichlormethan suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Aceton aufgenommen
und das Produkt durch Zugabe von etherischer Salzsäure gefällt. Ausbeute:
0.1 g (Schmp.: 232°C)
BEISPIEL
13: 2-[(1-ETHYL-PYRROLIDIN-2-YLMETHYL)-AMINO]-N-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
0.8
g (6.2 mmol) Bromessigsäure
werden in 20 ml DMF gelöst,
mit 4.9 g N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-methyl-polystyrol
HL (1.9 mmol/g) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
eine Lösung
von 0.83 g (3.1 mmol) Zwischenverbindung 20 zugegeben und über Nacht
gerührt.
Das Polymer wird abgesaugt und mit DMF nachgewaschen. Das Filtrat
wird eingeengt und der Rückstand
in Essigsäureethylester/Diisopropylether
verrieben. Ausbeute: 1 g
6
mg (0.048 mmol) C-(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)-methylamin werden in
0.4 ml DMF gelöst
und mit 0.02 ml (0.12 mmol) Triethylamin, gelöst in 0.1 ml DMF versetzt.
Anschließend
werden 16 mg (0.04 mmol) einer Lösung
der zuvor beschriebenen Bromid-Zwischenstufe in 0.5 ml DMF zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird über
Nacht gerührt
und dann eingeengt. Ausbeute: 4 mg.
BEISPIEL
14: 2-AMINO-N-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMtD
26
mg der im ersten Teil von Beispiel 13 erhaltenen Bromid-Zwischenstufe
werden in 3 ml 33%ger wässriger
Ammoniak-Lösung
suspendiert und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan extrahiert und die
vereinten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC
gereinigt. Ausbeute: 8 mg
BEISPIEL
15: 2-HYDROXY-N-(1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
26
mg der im ersten Teil von Beispiel 13 erhaltenen Bromid-Zwischenstufe
werden in 2 ml Wasser und 1 ml DMF suspendiert und 48 Stunden bei
100°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wird durch RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 9 mg
BEISPIEL
16: N-{1-[4-(MORPHOLIN-4-CARBONYL)-PHENYL]-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL}-ACETAMID
Eine
Lösung
von 3.5 mg (0.01 mmol) 4-(7-Acetylamino-4,5-dihydro-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]thiazol-1-yl)-benzoesäure (hergestellt
analog zu Beispiel 1) in 0.5 ml DMF wird mit 4 μL (0.03 mmol) Triethylamin und
4 mg (0.01 mmol) O-Pentafluorophenyl-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
(PFTU) versetzt und 15 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wird
eine Lösung
von 1 mg (0.01 mmol) Morpholin in 0.5 ml DMF gegeben und 12 Stunden
bei Raumtemperatur geschüttelt.
Anschließend
werden 3 mg Polyamin Harz HL (0.01 mmol, 200-400 mesh) zugegeben
und weitere 8 Stunden geschüttelt.
Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene
eingedampft.
BEISPIEL
17: N-{1-[4-(4-AMINO-PIPERIDIN-1-CARBONYL)-PHENYL]-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL}-ACETAMID
Eine
Lösung
aus 0.3 g (0.85 mmol))4-(7-Acetylamino-4,5-dihydro-pyrazolo(3',4':3,4]benzo[1,2-d]thiazol-1-yl)-benzoesäure (hergestellt
analog zu Beispiel 1), 0.32 g (1.00 mmol) TBTU und 0.75 ml (4.38
mmol) Diisopropylethylamin in 25 ml Dichlormethan wird 15 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 0.17 g (0.86 mmol) 4-N-Boc-aminopiperidin versetzt.
Nach 2.5 Stunden wird die Reaktionsmischung auf 25 ml 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung gegossen.
Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird mit Essigsäureethylester/Ether
verrieben. Ausbeute: 0.43 mg (Schmp.: 230°C)
0.40
g (0.75 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung werden in 10 ml
etherischer Salzsäure
suspendiert und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der
Feststoff wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 0.35
mg (Schmp.: 269-270°C)
BEISPIEL
18: N-{1-[4-(7-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4)BENZO(1,2-D]THIAZOL-1-YL)-BENZOYL]-PIPERIDIN-4-YL}-2-PHENYL-ACETAMID
Eine
Lösung
aus 12 mg (0.09 mmol) Phenylessigsäure, 33 mg (0.09 mmol) TBTU
und 80 μL
(0.47 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Dichlormethan wird 15 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 40 mg (0.09 mmol) der in Beispiel 17 beschriebenen
Verbindung versetzt. Nach 2.5 Stunden wird die Reaktionsmischung
auf 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung
gegossen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand
wird mit Essigsäureethylester
verrieben. Ausbeute: 34 mg (Schmp.: 271-272°C)
BEISPIEL
19: N-[1-(4-METHYLSULFAMOYL-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
3.0
g (7.7 mmol) 4-(7-Acetylamino-4,5-dihydro-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]thiazol-1-yl)-benzolsulfonsäure (hergestellt
analog zu Beispiel 1) werden in 180 ml Phosphoroxychlorid vorgelegt,
unter Kühlung
werden 1.6 g (7.7 mmol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Suspension
wird 3 Stunden bei 90°C
und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf
5°C gekühlt. Innerhalb
von 0.75 Stunden wird die Reaktionslösung auf Eis getropft, dann
mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1.3 g
In
einem Druckreaktionsgefäß werden
0.15 g (0.37 mmol) des zuvor beschriebenen Sulfonsäurechlorids
und 2 ml (4.0 mmol) Methylamin (2 M in THF) vorgelegt, dann wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung
wird eingedampft, der Rückstand
aus Ethanol kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.02 g (Smp.: >260°C)
BEISPIEL 20: N-(1-CYCLOHEX-2-ENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
BEISPIEL
21: N-(2-CYCLOHEX-2-ENYL-4,5-DIHYDRO-2H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
4.0
g (16.8 mmol) Zwischenverbindung 2 werden in 50 ml Eisessig suspendiert
und mit 1.6 g (16.8 mol) Hydrazin-acetat versetzt. Es werden 3.5
Stunden bei 60°C
gerührt
und anschließend
150 ml Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt,
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2.8 g (Smp.: 261-264°C)
0.2
g (0.85 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe werden in 2
ml Dimethylacetamid gelöst und
mit 0.1 g (2.5 mmol) Natriumhydroxid (gemörsert) versetzt. Es wird 0.5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
werden 12 mg (0.035 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0.09
ml (0.9 mmol) 3-Bromcyclohexen zugegeben. Es wird 3 Stunden bei
120°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan
extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und
zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch
gereinigt. Ausbeute: 0.020 g (Smp.: 247-249°C, Beispiel 21); Ausbeute: 0.060
g (Smp.: 213-214°C,
Beispiel 20)
BEISPIEL 22: N-(1-BENZOYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
BEISPIEL
23: N-(2-BENZOYL-4,5-DIHYDRO-2H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
0.2
g (0.85 mmol) der in Beispiel 20/21 beschriebenen Zwischenstufe
werden in 2 ml Benzol suspendiert und mit 0.25 ml (1.80 mmol) Triethylamin
und 0.18 ml (1.55 mmol) Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden bei 75°C
gerührt.
Anschließend
wird die Suspension abgesaugt, der Niederschlag mit Ethylacetat
und Wasser gewaschen. Ausbeute: 0.12 g (Smp.: 266-267°C, Beispiel
23) Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 7 mg (Beispiel 22)
BEISPIEL 24: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-FURAN-2-YL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
BEISPIEL
25: N-[2-(2-CHLORO-PHENYL)-3-FURAN-2-YL-4,5-DIHYDRO-2H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
220
mg (0.7 mmol) Zwischenverbindung 4 werden in 3 ml Eisessig vorgelegt
und mit 179 mg (0.7 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid versetzt.
Die Suspension wird über
Nacht auf 50°C
erwärmt,
dann mit 20 ml Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag
abgesaugt. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol
98:2) gereinigt. Ausbeute: 120 mg (gelber Feststoff, Smp.: 265-266°C, Beispiel
24); 38 mg (Smp.: >300°C, Beispiel
25)
BEISPIEL
26: 4-(7-ACETYLAMINO-3-FURAN-2-YL-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4)BENZO(1,2-D]THIAZOL-1-YL)-3-CHLORO-N-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-YL)-BENZAMID
Analog
zu Beispiel 1 erhält
man aus 3.3 g (11 mmol) Zwischenverbindung 4 und 2.1 g (11 mmol) 3-Chloro-4-hydrazino-benzoesäuremethylester
ein Gemisch der beiden möglichen
Pyrazol-Isomere, die säulenchromatographisch
getrennt werden. Ausbeute: 0.6 g Isomer A; 0.7 g Isomer B
0.7
g (1.5 mmol) des zuvor beschriebenen Isomers B werden in 8 ml Dioxan
gelöst
und mit einer Lösung
von 0.1 g (4.4 mmol) Lithiumhydroxid in 1 ml Wasser versetzt. Nach
1.5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure sauer
gestellt und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Das Produkt
wird mit Ether verrührt.
Ausbeute: 0.5 g
40
mg (0.09 mmol) der zuvor beschriebenen Säure, 33 mg (0.09 mmol) HATU
und 46 μL
Diisopropylethylamin werden in 3 ml DMF gelöst und 10 Minuten gerührt. Anschließend wird
mit einer Lösung
von 10 mg (0.09 mmol) Methylaminopiperidin in 2 ml DMF versetzt
und das Gemisch 2 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit 15 ml 5%iger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt und
mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird
säulenchromatographisch
gereinigt. Ausbeute: 24 mg
BEISPIEL 27: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-FURAN-3-YL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
BEISPIEL
28: N-[2-(2-CHLORO-PHENYL)-3-FURAN-3-YL-4,5-DIHYDRO-2H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.5 g (1.2 mmol) Zwischenverbindung 6 und
0.2 g (1.2 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer
Reinigung 102 mg (Schmp. 265-266°C,
Beispiel 27); 12 mg (Smp.: >300°C, Beispiel
28).
BEISPIEL
29: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-ISOPROPYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.2 g (0.7 mmol) Zwischenverbindung 13
und 0.13 g (0.7 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.22 g
Produkt erhalten.
BEISPIEL
30: 4-(7-ACETYLAMINO-3-METHOXYMETHYL-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-1-YL)-3-CHLORO-N-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-YL)-BENZAMID
Analog
zu Beispiel 1 erhält
man aus 0.9 g (3.2 mmol) Zwischenverbindung 13 und 0.7 g (3.2 mmol) 3-Chloro-4-hydrazino-benzoesäuremethylester
1.2 g Produkt, dessen Ester-Funktion
mit 0.2 g (8.4 mmol) Lithiumhydroxid analog zu Beispiel 26 verseift
wird.
Anschließend werden
50 mg der erhaltenen Säure
mit Methylaminopiperidin wie in Beispiel 26 beschrieben einer Amid-Kupplung
unterzogen.
BEISPIEL
31: 7-ACETYLAMINO-1-(2-CHLORO-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-3-CARBONSÄUREMETHYLESTER
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 1.0 g (3.4 mmol) Zwischenverbindung 7 und
0.6 g (3.4 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.8 g Produkt
erhalten (Schmp. 294-297°C).
BEISPIEL
32: 7-ACETYLAMINO-1-(2-CHLORO-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-3-CARBONSÄURE
24
g (1 mol) der in Beispiel 31 beschriebenen Verbindung werden in
250 ml Dioxan vorgelegt und eine Lösung aus 4 g (10 mmol) Lithiumhydroxid
in 35 ml Wasser zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Anschließend
wird die Lösung
leicht sauer gestellt und das Dioxan eingedampft. Die Suspension wird
mit Wasser verdünnt,
dann abgesaugt. Der Niederschlag wird getrocknet. Ausbeute: 23 g
BEISPIEL
33: 7-ACETYLAMINO-1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOLE-3-CARBONSÄURE
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 30 g (0.1 mol) Zwischenverbindung 7 und
10.3 ml (0.1 mol) Phenylhydrazin 27 g Produkt erhalten (Schmp.:
298-300°C).
Von
diesem werden 0.1 g (0.3 mmol) in 12 ml Methanol/Wasser (1:1) suspendiert
und mit 0.4 ml 10%iger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Nach 1.5 Stunden
wird die Reaktionsmischung eingeengt und die Lösung mit verdünnter Salzsäure sauer
gestellt. Der entstandene Niederschlag wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 0.1 g (Schmp.: > 300°C)
BEISPIEL
34: N-[3-AMINO-1-(2-CHLORPHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOL[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
0.1
g (0.26 mmol) der in Beispiel 32 beschriebenen Verbindung, 0.06
ml (0.27 mmol) Phosphorsäure-diphenylester-azid
(DPPA) und 0.04 ml (0.29 mmol) Triethylamin werden in 5 ml Dimethylacetamid
vorgelegt und 2 Stunden bei 50°C
gerührt.
Es werden 0.05 g (0.29 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 0.10 ml Wasser zugesetzt
und 16 Stunden bei 50°C
gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch chromatographisch gereinigt, entsprechende
Fraktionen vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 0.02 g
BEISPIEL
35: N-(3-AMINO-1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 34 wird aus 1.5 g der in Beispiel 33 beschriebenen Säure, 1 ml
(4.6 mmol) DPPA und 0.6 ml (4.4 mmol) Triethylamin in 20 ml Dimethylacetamid
und anschließender
Umsetzung mit 2 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Wasser 0.5 g
Produkt erhalten.
BEISPIEL
36: N-[1-(2-CHLORPHENYL)-3-(3-ISOPROPYL-UREIDO)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOL[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
1.0
g (3.1 mmol) der in Beispiel 35 beschriebenen Verbindung und 1.0
ml (12.1 mmol) Pyridin werden in 10 ml Dichlormethan und 2 ml Tetrahydrofuran
suspendiert und mit einer Lösung
aus 0.8 g (4.0 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 5
ml Dichlormethan versetzt. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1.8
ml dieser Lösung
wird mit 0.05 ml (0.53 mmol) Isopropylamin versetzt. Es wird 16
Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
anschließend
mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch
gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt und eingedampft. Der
Rückstand
wird in Wasser gelöst,
mit Natriumhydrogencarbonatlösung
basisch gestellt und ausgefallene Kristalle abgesaugt. Ausbeute:
0.010 g
BEISPIEL
37: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-(3-METHYL-UREIDO)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 36 wurde durch Verwendung von Methylamin das gewünschte Produkt
erhalten.
BEISPIEL
38: [7-ACETYLAMINO-1-(2-CHLORPHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOL[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-73-YL]-CARBAMINSÄURE ISOPROPYLESTER
10
g (25 mmol) der in Beispiel 32 beschriebenen Verbindung, 6.0 ml
(27 mmol) Phosphorsäure-diphenylester-azid
(DPPA) und 4.0 ml (29 mmol) Triethylamin werden in 80 ml Dimethylacetamid
vorgelegt und 2 Stunden bei 50°C
gerührt.
9 ml dieser Lösung
werden mit 2 ml Isopropanol versetzt und 48 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird
mit Dichlormethan verdünnt,
dann mit Kaliumhydrogensulfatlösung
und Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst
und mit 0.3 g Anhydrid-Abfangharz (MP Anhydride Resin) 3 Stunden geschüttelt. Danach
wird das Harz abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und die organische
Phase eingedampft. Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt, entsprechende Fraktionen vereinigt
und eingedampft. Ausbeute: 0.09 (Smp.: 196°C)
BEISPIEL
39: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-(MORPHOLIN-4-CARBONYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
0.1
g (0.26 mmol) der in Beispiel 32 beschriebenen Verbindung werden
in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und 0.1 g (0.28 mmol) HATU (o-7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat)
zugegeben. Anschließend
wird mit 0.09 ml (0.53 mmol) Diisopropylethylamin und 0.03 ml (0.28
mmol) Morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt,
anschließend
mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch
gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt, eingedampft,
in Wasser gelöst
und mit Natriumhydrogencarbonatlösung
basisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und
getrocknet. Ausbeute: 0.02 g
BEISPIEL
40: 7-ACETYLAMINO-1-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-3-CARBONSÄURE(2-HYDROXY-ETHYL)-METHYLAMID
0.09
g (0.25 mmol) der in Beispiel 33 beschriebenen Verbindung werden
in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt, 0.1 ml (0.75 mmol) Triethylamin
und 0.1 g (0.25 mmol) Dimethylamino-pentafluorphenyloxymethylen)-dimethyl-ammonium-hexafluorophosphat
zugegeben. Es wird 0.1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann
0.02 g (0.25 mmol) 2-Methylamino-ethanol
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur
und 24 Stunden bei 70° C
gerührt.
Anschließend
wird eingedampft, der Rückstand
chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt
und gefriergetrocknet. Ausbeute: 0.04 g
BEISPIEL
41: 7-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOLE-3-CARBONSÄUREETHYLESTER
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 10 g (32 mmol) Zwischenverbindung 8 und
1.7 g (33 mmol) Hydrazin-Hydrat 6.4 g Produkt erhalten.
BEISPIEL 42: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
BEISPIEL
43: N-[2-(2-CHLORO-PHENYL)-3-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)-4,5-DIHYDRO-2H-PYRAZOLO(3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.25 g (0.8 mmol) Zwischenverbindung 11
und 0.14 g (0.8 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer
Reinigung 100 mg (Schmp. >300°C, Beispiel
42) und 4 mg (Beispiel 43) erhalten.
BEISPIEL
44: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-ISOPROPYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.25 g (0.9 mmol) Zwischenverbindung 12
und 0.16 g (0.9 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer
Reinigung 0.2 g Produkt erhalten.
BEISPIEL
45: 4-(7-ACETYLAMINO-3-ISOPROPYL-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-1-YL)-3-CHLORO-N-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-YL)-BENZAMID
Analog
zu Beispiel 1 erhält
man aus 3.25 g (10.7 mmol) Zwischenverbindung 12 und 2.14 g (10.7 mmol)
3-Chloro-4-hydrazinbenzoesäuremethylester
0.68 g Produkt, dessen Ester-Funktion mit 0.1 g Lithiumhydroxid
analog zu Beispiel 26 verseift wird. Anschließend werden 40 mg der erhaltenen
Säure mit
Methylaminopiperidin wie in Beispiel 26 beschrieben einer Amid-Kupplung
unterzogen.
BEISPIEL
46: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-METHYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.25 g (1.0 mmol) Zwischenverbindung 10
und 0.18 g (1.0 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.16 g
Produkt erhalten.
BEISPIEL
47: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-PYRIDIN-3-YL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3, 4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.1 g (0.3 mmol) Zwischenverbindung 9 und
0.06 g (0.3 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer
Reinigung 0.06 g Produkt erhalten.
BEISPIEL
48: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.3 g (1.0 mmol) Zwischenverbindung 5 und
0.18 g (1.0 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.2 g Produkt
erhalten (Schmp.: 232-234°C).
BEISPIEL
49: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-PHENYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-4-DIMETHYLAMINO-BUTYRAMID
Eine
Mischung von 0.5 g (1.2 mmol) der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung
in 5 ml Wasser und 5 ml Salzsäure
werden 2 Stunden unter Rückfluss
gekocht. Der nach dem Abkühlen
der Lösung
ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute:
0.4 g (Schmp.: 182-185°C)
0.1
g der zuvor beschriebenen Zwischenverbindung werden in 5 ml Dichlormethan
suspendiert, mit 0.16 ml (1.2 mmol) Triethylamin versetzt und 15
Minuten bei Raumtemperatur gerührt,
wobei eine Lösung
entsteht. Diese wird auf 40°C
erwärmt
und 0.17 g (0.9 mmol) 4-Dimethylamino-butansäurechlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird 3 Stunden bei 40°C
gerührt
und anschließend
mit 5%iger Natriumcarbonat-Lösung und
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt
und der Rückstand
aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 11 mg (Schmp. 290-291°C)
BEISPIEL
50: N-[3-(1H-IMIDAZOL-4-YL)-1-(2-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 1.36 g (3.1 mmol) Zwischenverbindung 17
und 0.55 g (3.1 mmol) 2-Trifluormethyl-phenylhydrazin 1.26 g Zwischenprodukt
erhalten. Von diesem werden 75 mg (0.13 mmol) in 0.65 ml (0.65 mmol)
Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung
(1 M in THF) suspendiert und 5.5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird
mit 5 ml pH 7-Pufferlösung
versetzt, mit 10 ml Wasser verdünnt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wir mit Pufferlösung gewaschen,
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch
gereinigt, entsprechende Fraktion mit Diethylether ausgerührt. Ausbeute:
5 mg (Schmp.: >300°C)
BEISPIEL
51: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-(1H-IMIDAZOL-4-YL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.6 g (1.4 mmol) Zwischenverbindung 17
und 0.3 g (1.4 mmol) 2-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid 0.5 g Zwischenprodukt
erhalten. Dieses wird mit 1.7 ml (1.7 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1
M in THF) wir in Beispiel 50 beschrieben in das gewünschte Produkt überführt. Ausbeute:
35 mg (Schmp.: 287-288°C)
BEISPIEL
52: (R)-N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-(TETRAHYDRO-FURAN-2-YL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.25 g (0.8 mmol) Zwischenverbindung 14
und 0.15 g (0.8 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer
Reinigung 0.23 g Produkt erhalten.
BEISPIEL
53: (R)-4-[7-ACETYLAMINO-3-(TETRAHYDRO-FURAN-2-YL)-4,5-DIHYDRO-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-1-YL]-3-CHLORO-N-PYRIDIN-4-YLMETHYL-BENZAMID
Analog
zu Beispiel 1 erhält
man aus 1.25 g (4.1 mmol) Zwischenverbindung 14 und 0.82 g (4.1
mmol) 3-Chloro-4-hydrazinbenzoesäuremethylester
1.16 g Produkt, dessen Ester-Funktion
mit 0.2 g Lithiumhydroxid analog zu Beispiel 26 verseift wird. Anschließend werden
50 mg der erhaltenen Säure
mit 4-Picolylamin wie in Beispiel 26 beschrieben einer Amid-Kupplung
unterzogen.
BEISPIEL
54: (S)-N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-(TETRAHYDRO-FURAN-2-YL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.1 g (0.3 mmol) Zwischenverbindung 15
und 0.05 g (0.3 mmol) 2-Chlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer
Reinigung 0.08 g Produkt erhalten.
BEISPIEL
55: N-[1-(2-CHLORO-PHENYL)-3-TRIMETHYLSILANYLETHINYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.1 g (0.3 mmol) Zwischenverbindung 16
und 0.06 g (0.3 mmol) 2-Chlorphenylhydrazin-Hydrochlorid nach säulenchromatographischer
Reinigung 0.02 g Produkt erhalten.
BEISPIEL
56: N-(3-ETHINYL-1-(2-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL]-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.3 g (0.9 mmol) Zwischenverbindung 16
und 0.16 g (0.9 mmol) 2-(Trifluormethyl)phenylhydrazin nach säulenchromatographischer
Reinigung 0.05 g Produkt erhalten. Von diesem werden 0.04 g in 5
ml THF vorgelegt und mit 0.1 ml (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M
in THF) versetzt. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
dann Wasser zugegeben. Die wässrige
Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit
Wasser und 1 N Salzsäure
gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.012 g
BEISPIEL
57: N-(1-PHENYL-3-TRIFLUOROMETHYL-4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLO[3',4':3,4]BENZO[1,2-D]THIAZOL-7-YL)-ACETAMID
Analog
zu Beispiel 1 werden aus 0.3 g (1.0 mmol) Zwischenverbindung 19
und 0.15 g (1.0 mmol) Phenylhydrazin-Hydrochlorid 0.04 g Produkt
erhalten.
BEISPIEL
58: N-[4-(4-CHLORO-PHENYL)-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1,4,5-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]PENTALEN-2-YL]-ACETAMID
0.50
g (1.56 mmol) Zwischenverbindung 22 werden in 8 ml Eisessig suspendiert,
mit 0.34 g (1.88 mmol) 4-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid versetzt.
Es wird 1.5 Stunden bei 60°C
gerührt,
dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Nach Zugabe von 50 ml Wasser fällt
ein Niederschlag aus. Dieser wird 0.1 Stunden bei 5°C nachgerührt, abgesaugt
und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0.19 g (Smp.: 296-305°C)
BEISPIEL
59: 4-PHENYL-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1,4,5-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]PENTALEN-2-YL-AMIN
2.9
g (8.71 mmol) N-(4-Phenyl-4,7-dihydro-3-thia-1,4,5-triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-acetamid (hergestellt
analog zu Beispiel 58 aus Zwischenverbindung 22) werden in 20 ml
Wasser und 20 ml 32%iger Salzsäure
suspendiert und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wird mit Diethylether extrahiert und die Wasserphase
basisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird 0.25 Stunden
bei 5°C
gerührt,
abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 150 ml Tetrahydrofuran
suspendiert und mit 5 ml konz. Salzsäure versetzt, dann 16 Stunden
bei 60°C
gerührt.
Nach
dem Abkühlen
auf 5°C
wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.8 g
BEISPIEL
60) 4-O-TOLYL-3A,4,7,7A-TETRAHYDRO-3-THIA-1,4,5-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]PENTALEN-2-YLAMIN
Analog
zu Beispiel 59 werden aus 140 mg (0.5 mmol) N-(4-o-Tolyl-4,7-dihydro-3-thia-1,4,5-triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-yl)-acetamid
(hergestellt analog zu Beispiel 58) in 1 ml Wasser und 1 ml Salzsäure nach säulenchromatographischer
Reinigung 14 mg Produkt erhalten.
BEISPIEL
61: 4-DIMETHYLAMINO-N-(4-PHENYL-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1,4,5-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]PENTALEN-2-YL)-BUTANSÄUREAMID
0.5
g (1.72 mmol) der unter Beispiel 59 beschriebenen Verbindung werden
in 25 ml Dichlormethan suspendiert, mit 0.8 ml (6.02 mmol) Triethylamin
versetzt und zum Rückfluss
erhitzt. 0.8 g (4.30 mmol) 4-Dimethylamin-buttersäurechlorid-hydrochlorid
werden in 5 ml Dichlormethan innerhalb 0.1 Stunden zugetropft und
die Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mit
5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 0.2 g (Smp.:
218-222°C)
BEISPIEL
62) N-[4-(2-CHLORO-PHENYL)-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1,4,5-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]PENTALEN-2-YL]-4-DIMETHYLAMINO-BUTANSÄUREAMID
Analog
zu Beispiel 59 werden aus 3.9 g (11.7 mmol) 4-(2-Chloro-phenyl)-4,7-dihydro-3-thia-1,4,5-triaza-cyclopenta[a]pentalen-2-ylamin
(hergestellt analog zu Beispiel 58) 2.5 g einer Verbindung erhalten,
von der 0.7 g (1.7 mmol) entsprechend dem Beispiel 61 zu 0.2 g Produkt
umgesetzt werden (Smp.: 167-170°C).
BEISPIEL
63: PIPERIDIN-1-CARBONSÄURE-(4-PHENYL-4,7-DIHYDRO-3-THIA-1,4,5-TRIAZA-CYCLOPENTA[A]PENTALEN-2-YL)-AMID
Eine
Suspension aus 2.3 g (8 mol) der unter Beispiel 59 erhaltenen Verbindung
in 60 ml Pyridin wird auf 50°C
erhitzt, dann mit 1.6 ml (10 mmol) Ethylchlorthioformiat versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 70°C gerührt, anschließend in
600 ml Wasser gerührt.
Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und Ether
gewaschen. Ausbeute: 2.3 g (Schmp.: 142-145°C)
In
einem verschließbaren
Glasdruckröhrchen
werden 0.3 g (0.7 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung in 8
ml Ethanol suspendiert, mit 1 ml (10.5 mmol) Piperidin versetzt
und 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Das Rohprodukt
wird über
Kieselgel filtriert. Der Rückstand
wird mit 20 ml Wasser und 5 Tropfen Acetonitril verrieben, abgesaugt und
getrocknet. Ausbeute: 0.07 g (Smp.: 120-125°C)
BEISPIEL
64: N-(8-(4-HYDROXY-PHENYL)-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2-YL]-ACETAMID
2.7
g (11.3 mmol) Zwischenverbindung 2 und 1.7 g (12.6 mmol) 4-Hydroxybenzamidin
werden in 6 ml Pyridin suspendiert und 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Die
Reaktionsmischung wird mit Ether versetzt und der ausgefallene Niederschlag
mit Methanol verrührt.
Ausbeute: 2.1 g
BEISPIEL
65: 4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2,8-DIAMIN
10
g (42 mmol) Zwischenverbindung 2, 4 g (42 mmol) Guanidin-Hydrochlorid
und 2.2 g (21 mmol) Natriumcarbonat werden in 30 ml Amylalkohol
suspendiert und 1 Stunde am Wasserabscheider unter Rückfluss erwärmt. Die
Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Xylol
abdestilliert und anschließend
chromatographisch gereinigt. Das Produkt wird in Methanol aufgenommen
und mit methanolischer Salzsäure
als Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 1.2 g (Schmp.: 293-300°C)
BEISPIEL
66: N-(8-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2-YL)-ACETAMID
0.5
g (1.7 mmol) der in Beispiel 65 beschriebenen Verbindung und 0.4
g (4.6 mmol) Natriumacetat werden in 15 ml Essigsäureanhydrid
suspendiert und 2 Stunden bei 100°C
gerührt.
Es wird auf 5°C
gekühlt,
der entstandene Feststoff abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das
Rohprodukt wird mit Methanol verrührt. Ausbeute: 0.4 g (Schmp.: > 310°C)
BEISPIEL
67: N-(6-OXO-8-PHENYL-4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL)-ACETAMID
In
einem Glasdruckröhrchen
werden 0.1 g (0.35 mmol) Zwischenverbindung 18 und 0.1 g (0.83 mmol) Benzamidin
in 1 ml Pyridin vorgelegt und 4 Stunden auf 160°C erhitzt. Das Lösungsmittel
wird eingedampft, der Rückstand
wird mit heißem
Ethanol verrührt
und abgesaugt. Ausbeute: 14 mg
BEISPIEL
68: N-(8-ETHYLSULFANYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL)-ACETAMID
10.0
g (42 mmol) Zwischenverbindung 2 und 14.6 g (80 mmol) Ethylisothioharnstoffhydrobromid
werden in 20 ml Pyridin suspendiert und dann 3 Stunden bei 110°C gerührt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit wenig Methanol
verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 10.2 g
BEISPIEL
69: N-(8-ETHANSULFONYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL)-ACETAMID
10.6
g (34.6 mmol) der unter Beispiel 68 hergestellten Verbindung werden
in 100 ml Dichlormethan gelöst,
17.0 g (75.9 mmol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und dann 24 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Ausbeute: 8.8 g
BEISPIEL
70: [1-(2-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-8YL)-PIPERIDIN-3-YLMETHYL]-CARBAMINSÄURE-TERT-BUTYLESTER
0.2
g (0.6 mmol) der unter Beispiel 69 hergestellten Verbindung und
0.25 g (1.2 mmol) Piperidin-3-ylmethyl-carbaminsäure-tert-butylester werden
in 2 ml N-Methyl-pyrrolidin vorgelegt und 24 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und
Dichlormethan versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand
wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.03 g (Smp.: 250-255°C)
BEISPIEL
71: 8-PHENYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YLAMIN
9.0
g (28 mmol) N-(8-Phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-acetamid
(hergestellt analog zu Beispiel 64) werden in 130 ml halbkonzentrierter
Salzsäure
2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch basisch gestellt, der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 7.3 g
BEISPIEL
72: N*8*,N*8*-DIMETHYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2,8-DIAMIN
Analog
zu Beispiel 71 können
aus 0.20 g (0.7 mmol) N-(8-Dimethylamino-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-acetamid
(erhalten analog zu Beispiel 58) 0.14 g Produkt erhalten werden
(Schmp.: 292-295°C)
BEISPIEL
73: N-(8-PHENYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL)-PROPIONSÄUREAMID
0.3
g (1.1 mmol) der in Beispiel 71 erhaltenen Verbindung werden in
15 ml Dichlormethan suspendiert, mit 0.4 ml (2.5 mmol) Triethylamin
versetzt und zum leichten Rückfluss
erhitzt. 0.2 ml (2.3 mmol) Propionsäurechlorid werden zugegeben
und 5 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonat
und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand
wird mit Diethylether verrührt
und abgesaugt. Ausbeute: 0.2 g (Smp.: 274-275°C)
BEISPIEL
74: 4-DIMETHYLAMINO-N-(8-PHENYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2-YL)-BUTTERSÄUREAMID
Analog
zu Beispiel 73 werden aus 0.15 g (0.5 mmol) der in Beispiel 71 erhaltenen
Verbindung, 1 ml Triethylamin und 0.2 g (1.3 mmol) 4-Dimethylamin-buttersäurechlorid-hydrochlorid 0.03
g Produkt erhalten.
BEISPIEL
75: N-(8-PHENYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2-YL)-FORMAMID
In
einem Glasdruckröhrchen
werden 0.2 g (0.71 mmol) der in Beispiel 71 beschriebenen Verbindung und
2.5 ml (22.7 mmol) Ameisensäurephenylester
vorgelegt und 16 Stunden bei 80°C
gerührt.
Anschließend wird
das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Diethylether/Ethanol
verrieben. Ausbeute: 0.17g (Smp.: 304-306°C)
BEISPIEL
76: MORPHOLIN-4-CARBONSÄURE-(8-PHENYL-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2-YL)-AMID
2.5
g (8.9 mmol) der in Beispiel 71 erhaltenen Verbindung werden in
50 ml Pyridin vorgelegt und auf 50°C erhitzt. 1.5 ml (13.8 mmol)
Ethylchlorthiolformiat werden zugegeben und 20 Stunden bei 50°C gerührt. Nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Wasser gegeben und
mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether
kristallisiert. Ausbeute: 1.0 g
In
einem Glasdruckröhrchen
werden 0.2 g (0.54 mmol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe und 0.1
g (1.15 mmol) Morpholin in 5 ml Ethanol vorgelegt und anschließend 16
Stunden bei 80°C
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt
und getrocknet. Ausbeute: 0.14 g (Smp.: 165-168°C)
BEISPIEL
77: 4-(2-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-8YL)-N,N-DIMETHYL-BENZAMID
1.0
g (3.8 mmol) der Zwischenverbindung 2 und 0.8 g (3.1 mmol) Carbamimidoyl-benzoesäure-methansulfonat
werden in 5 ml Pyridin vorgelegt und 5 Stunden auf 180°C erhitzt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Ethanol verrührt und
abgesaugt. Ausbeute: 0.6 g
0.1
g (0.27 mmol) der zuvor hergestellten Verbindung und 0.1 g O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat
(TBTU) werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit 0.2 ml Diisopropylethylamin
versetzt und 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 0.2 ml (4.0
mmol) Dimethylamin (2 M in THF) zugegeben und weitere 16 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Suspension wird mit Dimethylformamid gelöst, dann
mittels RP-HPLC gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und
gefriergetrocknet. Ausbeute: 0.04 g (Smp.: >300° C)
BEISPIEL
78: N-[8-(2-OXO-PYRROLIDIN-1-YL)-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2-YL]-ACETAMID
In
einem Glasdruckröhrchen
werden 2.0 g (8.4 mmol) Zwischenverbindung 2 und 2.4 g (16.8 mmol) 4-Guanidin-buttersäure in 30
ml Pyridin vorgelegt und dann 20 Stunden auf 190°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird eingedampft, der Rückstand
mit Methanol aufgekocht und unlösliche
Bestandteile abfiltriert. Aus der Mutterlauge wird das Rohprodukt
als Hydrochlorid gefällt,
abgesaugt und getrocknet. Der Feststoff wird säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 0.02g (Smp.: >160°C)
BEISPIEL
79: N-[8-(3-AMINOMETHYL-PIPERIDIN-1YL)-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL]-ACETAMID
0.05
g (0.1 mmol) der unter Beispiel 70 beschriebenen Verbindung werden
in 5 ml etherischer Salzsäure
angelöst
und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff
wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute:
0.035 g
BEISPIEL
80: N-{8-[3-(ISOPROPYLAMINO-METHYL)-PIPERIDIN-1YL]-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL}-ACETAMID
0.2
g (0.5 mmol) der in Beispiel 79 erhaltenen Verbindung, 0.05 ml (0.6
mmol) Aceton und 0.02 g (0,5 mol) Natriumborhydrid werden in Methanol
gelöst
und 0.5 Stunden bei 40°C
gerührt.
Es werden nochmals die gleichen Mengen an Aceton und Natriumborhydrid
zugegeben und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan und
Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Diethylether verrieben
und abgesaugt. Ausbeute: 0.040 g
BEISPIEL
81: N-{8-[ACETYL-(2-DIMETHYLAMINO-ETHYL)-AMINO]-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL}-ACETAMID
0.4
g (1.2 mmol) der unter Beispiel 69 erhaltenen Verbindung und 0.4
ml (4.5 mmol) N*1*,N*1*-Dimethylethan-1,2-diamin werden in 5 ml
N-Methylpyrollidin vorgelegt und 48 Stunden bei 90°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan und 10%-iger Kaliumcarbonatlösung extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 0.08 g
0.08
g (0.28 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung werden in 5 ml
(49 mmol) Essigsäureanhydrid
gelöst
und 1 Stunde bei 140°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Acetonitril verrührt und
abgesaugt. Ausbeute: 0.07 g
BEISPIEL
82: (2-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-8YL)-PROP-2-INYL-CARBAMINSÄURE-TERT-BUTYLESTER
0.34
g (2.2 mmol) Prop-2-inyl-carbaminsäure-tert-butylester werden
in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf –30°C abgekühlt. 2.3 ml (4.4 mmol) 2 M
Isopropylmethylmagnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran werden
langsam zugetropft und 0.5 Stunden gerührt. Danach wird eine Lösung aus
0.34 g (1,0 mmol) der in Beispiel 69 beschriebenen Verbindung in
4 ml Tetrahydrofuran bei –10°C zugegeben
und es wird 4 Stunden gerührt,
wobei auf Raumtemperatur erwärmt
wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Dichlormethan extrahiert,
die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand
wird mit Diethylether verrieben. Ausbeute: 0.18 g
BEISPIEL
83: N-(8-PROP-2-INYLAMINO-4,5-DIHYDRO-THIAZOLO[4,5-H]CHINAZOLIN-2YL)-ACETAMID
0.05
g (0.13 mmol) der in Beispiel 82 erhaltenen Verbindung werden in
5 ml etherischer Salzsäure
gelöst
und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff
wird abgesaugt, mit Diethylether/Aceton 9:1 verrieben und erneut
abgesaugt. Ausbeute: 0.03g
BEISPIEL
84: N-[1-(4-METHOXY-PHENYL)-1,4,5,6-TETRAHYDRO-9-THIA-1,2,7-TRIAZA-CYCLOPENTA[E]AZULEN-8-YL]-ACETAMID
Eine
Lösung
von 0.25 g (1 mmol) Zwischenverbindung 23 und 0.18 mg (1 mmol) 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid
in 5 ml Eisessig wird 2 h auf 60°C
erwärmt.
Man versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester.
Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand
wird zunächst
durch Säulenchromatographie
(Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5), dann durch RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 0.07 g
BEISPIEL
85: N-(8-NITRO-4,5-DIHYDRO-3H-1Λ*4*-NAPHTHO[2,1-D]THIAZOL-2-YL)-ACETAMID
0.8
g (10.0 mmol) Natriumacetat und 1.9 g (9.40 mmol) 7-Nitro-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-on werden
(hergestellt gemäß D.E. Nichols
et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2128-2134) in 40 ml Essigsäure gelöst und auf
15°C abgekühlt. Es
werden 0.5 g (3.19 mmol) Brom zugegeben und 0.1 Stunden gerührt, bis
das Brom vollständig
abreagiert ist. Danach werden 0.8 g (10.5 mmol) Thioharnstoff zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 0.25 Stunden auf 60°C erhitzt, anschließend abgesaugt
und gewaschen. Die Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.75 g (Schmp.: 247-248°C)
0.75
g (3.0 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung werden in 5 ml (49
mmol) Essigsäureanhydrid vorgelegt
und 0.1 Stunden unter Rückfluss
gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abgesaugt,
mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute:
0.8 g (Schmp.: > 315°C)
BEISPIEL
86: N-(8-ACETYLAMINO-4,5-DIHYDRO-3H-1Λ*4*-NAPHTHO[2,1-D]THIAZOL-2-YL)-ACETAMID
0.5
g (1.7 mmol) der in Beispiel 85 beschriebenen Verbindung werden
in 10 ml Essigsäure
suspendiert und mit 2 g Eisenpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf 70°C
erwärmt
und 0.1 Stunden gerührt.
Anschließend
wird abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand
wird mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 0.4 g
0.1
g (0.4 mmol) der zuvor beschriebenen Verbindung, 0.1 g (1,0 mmol)
Essigsäureanhydrid
und 0.1 ml Triethylamin werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure und 2 N Natronlauge gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wird aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 0.07 g (Smp.: 181-183°C)
BEISPIEL
87: N-(2-ACETYLAMINO-4,5-DINYDRO-NAPHTHO[2,1-D]THIAZOL-8-YL)-ISOBUTTERSÄUREAMID
Analog
zu Beispiel 86 können
aus 0.1 g (0.4 mmol) der dort beschriebenen Zwischenstufe, 0.045
g (0.4 mmol) Isobuttersäurechlorid
und 0.1 ml Triethylamin in 5 ml Dichlormethan 0.075 g Produkt erhalten
werden (Schmp.: 272-274°C)
BEISPIEL
88: N-(8-ISOPROPYLAMINO-4,5-DIHYDRO-3H-1Λ*4*-NAPHTHO[2,1-D]THIAZOL-2-YL)-ACETAMID
0.15
g (0.58 mmol) der in Beispiel 86 beschriebenen Zwischenstufe, 1.0
g (17.2 mmol) Aceton und 0.4 g Natriumtriacetoxyborhydrid werden
in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser und 2 g Kaliumcarbonat versetzt,
die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt, anschließend aus Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 0.11 g (Smp.: 183-184°C)
Im
Folgenden sind beispielhaft Verbindungen zusammengefasst, die nach
einem der oben gezeigten Synthesewege dargestellt werden können. Alle
Schmelzpunkte (mp) sind in°C angegeben.
Um die inhibitorische Aktivität
der Verbindungen auf die PI3Kγ ermitteln
zu können,
wurde ein in-vitro Kinase Assay etabliert, der auf der Übertragung
des endständigen γ-Phosphats
von ATP auf Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2)
beruht. Als Enzym-Aktivität
wurde die Gβ1γ2-His stimulierte PI3Kγ eingesetzt. Die Expression
und Reinigung von Gβ1γ2-His und p101-GST/p110γ aus Sf9-Zellen (spodoptera
frugiperda 9) wurde schon früher
beschrieben (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317).
Der
Kinase-Assay wurde in weißen
384-well Flachboden-Platten durchgeführt. Jedes Well enthielt 5 μl der zu
testenden Verbindung, die in Assay-Puffer (40 mM Hepes, pH 7,5,
100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM β-Glycerophosphate,
1 mM DTT, 7 mM MgCl2 and 0.1 BSA; 6% DMSO)
gelöst
war. Dazu wurden jeweils 15 μl Lipidvesikel
gegeben, die 10 ng PI3Kγ und
31.5 ng Gβ1γ2-His enthielten. Die Lipidvesikel wiederum
wurden generiert, indem PIP2 (0.35μg/well),
Phosphatidylethanolamin (3.75μg/well),
Phosphatidylserin (3.5μg/well), Sphingomyelin
(0.35μg/well)
and Phosphatidylcholin (1.6μg/well)
durch Ultraschallbehandlung in Lipid-Puffer (Assay-Puffer ohne DMSO)
suspendiert wurden. Nach der Zugabe der Lipid-Vesikel wurde die
Reaktion durch Zugabe von 10 μl Reaktions-Puffer
(40 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 1 mM β-Glycerophosphate,
1 mM DTT, 7 mM MgCl2 and 0.1 % BSA; 1 μM ATP und
0.2 μCi
[γ-33P]-ATP)
gestartet. Die Reaktionsmischung wurde so für 1h inkubiert und anschließend durch
Zugabe einer Suspension von 0.12 mg LEADseeker beads (Amersham Biosciences)
in Stop-Puffer (40 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 12
mM EDTA, 1 mM β-Glycerophosphate,
1 mM DTT) gestoppt. Nach einer 1-minütigen Zentrifugation bei 500 × g wurden
die Platten mit Hilfe eines LEADseeker-Gerätes ausgelesen und analysiert.
Alle gezeigten Verbindungen weisen im Test einen IC50-Wert
unter 800 nM auf.
INDIKATIONSGEBIETE
Wie
gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch
vielfältige
Anwendungsmöglichkeiten
auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten,
für welche die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase
Modulator bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Allgemein
ausgedrückt
sind dies Erkrankungen, bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt
ist, insbesondere entzündliche
und allergische Erkrankungen. Insbesondere seien entzündliche
und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm
Traktes, entzündliche
Erkrankungen des Bewegungsapparates, entzündliche und allergische Hauterkrankungen,
entzündliche
Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche
oder allergische Krankheitszustände, bei
denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen
genannt. Die Behandlung kann dabei symptomatisch, adaptiv, kurativ
oder präventiv
erfolgen.
Bevorzugt
genannte Atemwegserkrankungen wären
hierbei chronische und/oder obstruktive Atemwegserkrankungen. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel 1 können
dabei, auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eine Reduzierung
der
- • Gewebezerstörung
- • der
Entzündung
der Atemwege
- • der
bronchialen Hyperreaktivität
- • des
Umbauprozesses der Lunge infolge der Entzündung
- • der
Verschlechterung der Krankheit (Progression)
bewirken.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Chronischer Bronchitis, akuter
Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion
oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer
Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch
oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis,
allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis,
zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel,
Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen wie z.B. Lungenfibrose,
Asbestose und Silikose und Alveolitis; hyperreaktiver Atemwege,
Nasenpolypen, Lungenödemen
wie z.B. toxischem Lungenödem
und ARDS/IRDS, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert
oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus
eryth, systemische Sklerodermie, Sarkoidose oder M. Boeck.
Ebenfalls
geeignet sind die Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen
der Haut, wie z.B. Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis,
Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum
multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom),
Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria),
Lupus erythematodes, follikuläre
und flächenhafte
Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere
entzündliche
oder allergische oder proliferative Hauterkrankungen.
Weiterhin
sind die Verbindungen der Formel 1 zum therapeutischen Einsatz geeignet
bei entzündlichen
oder allergischen Krankheitszuständen,
bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind, wie z.B. entzündliche
Darmerkrankungen, z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulzerosa; Krankheiten
aus dem Formenkreis der Arthritis, wie z.B. rheumatoide oder psoriatrische
Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis und andere arthritische
Zustände
oder Multiple Sklerose.
Ferner
seien folgende allgemeine entzündliche
oder allergische Erkrankungen genannt, die sich durch Medikamente
beinhaltend Verbindungen der Formel 1 behandeln lassen:
- • Entzündungen
am Auge, wie z.B. Bindehautentzündung
(Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen
mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis,
durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis
- • Krankheiten
der Naseschleimhaut, wie z.B. allergische Rhinitis/Sinusitis oder
Nasenpolypen
- • Entzündliche
oder allergische Krankheitszustände,
wie z.B. systemische Lupus erythematodes, chronische Hepatitis,
Nierenentzündungen,
wie Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis oder idiopathisches
nephrotisches Syndrom.
Als
weitere Krankheiten, die auf Grund der pharmakologischen Wirksamkeit
der Verbindungen der Formel 1 mit einem Medikament selbige beinhaltend
behandelt werden können,
seien toxische oder septische Schocksyndrome, Atherosklerose, Mittelohrentzündung, (Otitis
media), Hypertrophie des Herzens, Herzinsuffizienz, Schlaganfall,
Ischämie-Reperfusionsschäden oder
neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinsonsche Krankheit oder
Alzheimer genannt.
KOMBINATIONEN
Die
Verbindungen der Formel 1 können
allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen
der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die
Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch
aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei
solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden,
PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten,
EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1-Antihistaminika, PAF-Antagonisten und
PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon,
wie beispielsweise Kombinationen von
- • Betamimetika
mit Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
- • Anticholinergika
mit Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
- • Corticosteroiden
mit PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
- • PDE4-inhibitoren
mit EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
- • EGFR-Hemmern
mit LTD4-Antagonisten.
Auch
die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der oben genannten
Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.
Als
Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol,
Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Arformoterol,
Zinterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol,
Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol,
Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol,
Soterenol, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035,
HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzyl-sulfonamid,
5-[2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on,
4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon,
1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol,
1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
1-(2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol,
5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on,
1-(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-(2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl- ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo(1,4]oxazin-3-on,
8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
und 1-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere
und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate oder Hydrate.
Bevorzugt
sind die Betamimetika ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol,
Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Pirbuterol,
Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulphonterol, Terbutaline, Tolubuterol,
3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide,
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolone,
1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol,
1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylaminojethanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol,
5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-(2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere
und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, Solvate
oder Hydrate.
Besonders
bevorzugte Betamimetika sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamid,
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
und 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate oder Hydrate.
Von
diesen Betamimetika sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt Formoterol,
Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo(1,4]oxazin-3-on,
8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on,
4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere
und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,
Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt
sind die Säureadditionssalze
der Betamimetika ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat,
Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat,
bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend
genannten Säureadditionssalzen
sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der
Benzoesäure
und der Essigsäure
erfindungsgemäß besonders
bevorzugt.
Als
Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen,
Flutropiumsalzen, Ipratropiumsalzen, Glycopyrroniumsalzen, Trospiumsalzen
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid,
2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid,
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester
-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid,
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester
-Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid,
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester
Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester
Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester
-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid,
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester
-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid,
4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester
-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid,
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester
Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester
-Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid,
9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester
-Methobromid. 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid,
gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate.
In
den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen Tiotropium,
Oxitropium, Flutropium, Ipratropium, Glycopyrronium und Trospium
die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend
genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat,
Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat,
Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei
Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat
als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride,
Bromide, Iodid und Methansulfonat besonders bevorzugt.
Von
besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid. Im Falle des Tiotropiumbromids
enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
dieses bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats,
welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid
in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie
kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265
bekannt ist.
Als
Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung,
die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat,
Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason,
Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort,RPR-106541, NS-126, 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
und 6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere
und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugt ist das Steroid ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon,
Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason,NS-126, 6,9-Difluoro-17-((2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
und 6,9-Difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere
und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugt ist das Steroid ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid
und 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere
und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder
Hydrate.
Jede
Bezugnahme auf Steroide schließt
eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder
Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher
Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie
beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate,
Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate,
Pivalate oder auch Furoate.
Als
PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast,
Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin,
Atizoram, D-4396 (Sch-351591),
AW D-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440,
T-2585, V-11294A,
CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methyl-benzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid,
(R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on,
cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
(R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat,
(S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat,
9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere
und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
Solvate und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugt ist der PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Enprofyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Arofyllin, Atizoram,AWD-12-281
(GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, CI-1018, CDC-801,
D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, Cis(4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugt ist der PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Arofyllin,AWD-12-281 (GW-842470),
2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on,
Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
Atizoram, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate
und/oder Hydrate.
Unter
Säureadditionssalzen
mit pharmakologisch verträglichen
Säuren
zu deren Bildung die o.g. PDE4-inhibitoren gegebenenfalls in der
Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat,
Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat,
Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat
verstanden.
Als
LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast,
MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707,
L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichloro thieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und
[2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls
in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt
ist der LTD4-Antagonist ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast,
MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze
sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugt ist der LTD4-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001
und MEN-91507 (LM-1507)
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakoligisch verträglichen
Säureadditionssalze
sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Unter
Säureadditionssalzen
mit pharmakologisch verträglichen
Säuren
zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage
sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat,
Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat,
Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat
verstanden. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-antagonisten
gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden
: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze,
Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate,
Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als
EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung,
die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yljamino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-((methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-((3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyi)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, Cetuximab,
Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer
Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form
ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugte
EGFR-Hemmer sind ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{(4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-(N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{(4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-((S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoj-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-((morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminn]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und Cetuximab,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze,
ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders
bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen
EGFR-Hemmer zur Anwendung,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{(4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino)-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)aminoj-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino)-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt sind als EGFR-Hemmer diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-
chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{(4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)aminoj-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate
und/oder Hydrate.
Unter
Säureadditionssalzen
mit pharmakologisch verträglichen
Säuren
zu deren Bildung die EGFR-Hemmer gegebenenfalls in der Lage sind,
werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat,
Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat,
Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat
verstanden.
Als
Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin,
Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid
und Viozan. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten
schließt
im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls
existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls
deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von
den vorstehend genannten Dopamin-Agonisten gebildet werden können, werden
beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die
ausgewählt
aus den Salzen der Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und
Maleinsäure
sind.
Als
H1-Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin,
Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden,
Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin,
Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin
und Meclozin. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten H1-Antihistaminika
schließt
im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls
existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Als
PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo-penta[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a)(1,4]diazepin.
FORMULIERUNGEN
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
oral, transdermal, inhalativ, parenteral oder sublingual verabreicht
werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen
vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus
einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis
des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragées, Kapseln,
Oblaten, Pulver, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme
etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei
einer oralen Anwendung zwischen 0.1 und 5000, vorzugsweise zwischen
1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner
oder intramuskulärer
Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10
mg/Dosis. Für
die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis
1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative
Applikation ist die Verwendung von Pulvern, ethanolischen oder wässrigen
Lösungen
bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich,
die erfindungsgemäßen Verbindungen
als Infusionslösung,
vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen,
gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch
aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen
sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible
Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen
des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise
inerten Verdünnungsmitteln,
wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln,
wie Maisstärke
oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke
oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder
Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die
Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend
können
Dragees durch Überziehen
von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise
in Drageeüberzügen verwendeten
Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum,
Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung
eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann
der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann
auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen
wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet
werden können.
Säfte der
erfindungsgemäßen Wirkstoffe
beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel,
wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel,
z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie
können
außerdem
Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen
mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden
in üblicher
Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten,
oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt
und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die
eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen
enthaltenden Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit
inerten Trägern,
wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete
Zäpfchen
lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen
Trägermitteln,
wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol
beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine
therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 2000 mg,
bevorzugt 10-500
mg pro Erwachsener
Die
nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne
sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische
Formulierungsbeispiele
A)
Tabletten | pro
Tablette |
Wirkstoff | 100
mg |
Milchzucker | 140
mg |
Maisstärke | 240
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 15
mg |
Magnesiumstearat | 5 mg |
| 500
mg |
Der
feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden
miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie
mit einer Lösung
von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert
und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat
werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten
geeigneter Form und Größe verpresst.
B)
Tabletten | pro
Tablette |
Wirkstoff | 80
mg |
Maisstärke | 190
mg |
Milchzucker | 55
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 35
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 15
mg |
Natrium-carboxymethylstärke | 23
mg |
Magnesiumstearat | 2 mg |
| 400
mg |
Der
feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline
Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt,
die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat
verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man
die Natrium-carboxymethylstärke
und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten
geeigneter Größe.
C)
Dragées | pro
Dragée |
Wirkstoff | 5
mg |
Maisstärke | 41,5
mg |
Milchzucker | 30
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 3
mg |
Magnesiumstearat | 0,5 mg |
| 80
mg |
Der
Wirkstoff, Maisstärke,
Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit
Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit
1 mm-Maschenweite,
trocknet bei ca. 45°C
und schlägt
das Granulat anschließend
durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf
einer Tablettiermaschine gewölbte
Dragéekerne
mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Dragéekerne
werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichsten
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Wachs poliert.
D)
Kapseln | pro
Kapsel |
Wirkstoff | 50
mg |
Maisstärke | 268,5
mg |
Magnesiumstearat | 1.5 mg |
| 320
mg |
Substanz
und Maisstärke
werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird
gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit
Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln
Größe 1 abgefüllt.
E)
Ampullenlösung | |
Wirkstoff | 50
mg |
Natriumchlorid | 50
mg |
Aqua
pro inj. | 5
ml |
Der
Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5
in Wasser gelöst
und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird
pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen
in Ampullen abgefüllt,
die anschließend
sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5
mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
Wirkstoff | 50
mg |
Adeps
solidus | 1650 mg |
| 1700
mg |
Das
Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C
wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf
38°C abgekühlt und
in schwach vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen
G)
orale Suspension | |
Wirkstoff | 50
mg |
Hydroxyethylcellulose | 50
mg |
Sorbinsäure | 5
mg |
Sorbit
(70%ig) | 600
mg |
Glycerin | 200
mg |
Aroma | 15
mg |
Wasser
ad | 5
ml |
Destilliertes
Wasser wird auf 70°C
erhitzt. Hierin wird unter Rühren
Hydroxyethyl-cellulose gelöst. Nach
Zugabe von Sorbitlösung
und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Bei
Raumtemperatur werden Sorbinsäure,
Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter
Rühren
evakuiert.
und 50 mg Wirkstoff.