DE102004043750A1 - Formulierungen des Peptids p277 oder dessen Varianten mit optimierter Stabilität - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Formulierungen, enthaltend das Peptid p277 sowie dessen Varianten, die sich durch eine erhöhte Stabilität während der Lagerung und des Transports auszeichnen. DOLLAR A Die Erfindung betrifft daher Formulierungen, enthaltend das Peptid p277 oder dessen Varianten und einen Citratpuffer.

Description

  • Die Erfindung betrifft Formulierungen enthaltend das Peptid p277 oder dessen Varianten, die sich durch eine erhöhte Stabilität während der Lagerung und des Transports auszeichnen.
  • Das Peptid p277 sowie dessen Varianten bestehen aus 24 Aminosäuren und haben die Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-X1-Ala-Leu-Leu-Arg-X2-IIe-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-X3-Pro-Ala-Asn-Glu-Asp, worin X1, X2 die Bedeutung Cys oder Val und X3 die Bedeutung Thr oder Lys haben kann. Das Peptid wird in EP 0 820 303 beschrieben. Weitere Formulierungen von p277 sowie dessen Varianten sind in EP 0 837 672 offenbart.
  • Das Peptid p277 sowie dessen Varianten sind bei Raumtemperatur nicht stabil und müssen daher im tiefgefrorenen Zustand unter –10°C gelagert werden. Auch die bekannten Formulierungen von p277 sowie dessen Varianten, wobei es sich um die entsprechenden Lyophilisate handelt, sind bei Raumtemperatur nicht stabil und müssen daher im tiefgefroren Zustand gelagert und transportiert werden. Um eine Stabilität von 12 Monaten zu erreichen, müssen diese Formulierungen dauerhaft bei unter –10°C gelagert werden.
    •
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Formulierungen des Peptids p277 sowie dessen Varianten zu finden, die bei höheren Temperaturen zumindest für 6 Monate stabil sind. Insbesonders war es wünschenswert solche Formulierungen zu finden, die bei Kühlschranktemperaturen von +2°C bis +8°C oder sogar bei Raumtemperatur (bei +15°C bis +25°C) stabil sind. Unter stabil wird verstanden, dass der Gesamtanteil der Nebenprodukte in einem Zeitraum von 6 Monaten nicht mehr als 1 % zunimmt.
  • Insbesonders sollte für Peptid p277 (Val6-Va11-Thr19) der Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-Val-Ala-Leu-Leu-Arg-Val-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-Thr-Pro-Ala-Asn-Glu-Asp eine solche stabile Formulierung gefunden werden.
  • Die Erfindung betrifft daher Formulierungen, die p277 oder dessen Varianten der Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-X1-Ala-Leu-Leu-Arg-X2-IIe-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-X3-Pro-Ala- Asn-Glu-Asp, worin X1, X2 die Bedeutung Cys oder Val und X3 die Bedeutung Thr oder Lys haben kann, sowie einen Citratpuffer enthalten.
  • Bevorzugt sind Formulierungen, die p277 (Valb-Val11-Thr19) der Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-Val-Ala-Leu-Leu-Arg-Val-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-Thr-Pro-Ala-Asn-Glu-Asp, sowie einen Citratpuffer enthalten.
  • Weiter betrifft die Erfindung Formulierungen, die p277 sowie dessen Varianten, einen Hilfsstoff aus der Gruppe Trehalose, Maltose, Lactose und Mannitol sowie einen Citratpuffer, enthalten.
  • Bevorzugt enthalten die Formulierungen als Hilfsstoff Mannitol.
  • Weiterhin bevorzugt ist ein Mannitol-Gehalt von Smg/ml bis 200 mg/ml. Besonders bevorzugt ist ein Mannitol-Gehalt von 25 mg/ml bis 50 mg/ml. Ganz besonders bevorzugt ist ein Mannitol-Gehalt von 40 mg/ml
  • Weiter bevorzugt sind Formulierungen, die p277 sowie dessen Varianten, Mannitol sowie einen Citratpuffer enthalten, wobei der pH Wert von pH 3 bis pH 6 betragen kann.
  • Besonders bevorzugt sind Formulierungen, die p277 sowie dessen Varianten, Mannitol sowie einen Citratpuffer enthalten, wobei der pH Wert von pH 4,5 bis pH 6 betragen kann.
  • Unter einem Citratpuffer wird eine wässrige Lösung von Citraten, bevorzugt Alkalimetallcitraten, besonders bevorzugt Natrium- oder Kaliumcitrat und einer starken Säure, bevorzugt Salzsäure (HCl) verstanden.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können als Lösung oder als Lyophilisat vorliegen. Bevorzugt liegen sie als Lyophilisat vor.
    •
  • Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Tabelle 1:
    Figure 00030001
  • Die Stabilität der Formulierungen wurde nach einer Lagerung von 6 Monaten bei Temperaturen von –20°C, +5°C und +25°C bestimmt. Dazu wurde jeweils 1 ml der Formulierungen in 2 ml Klarglasvials abgefüllt und darin lyophilisiert. Die Vials wurden mit Bromobutyl-Gummistopfen und einer Flip-off Bördelkappe verschlossen.
  • Die Einlagerung erfolgte in einem Temperatur- und Feuchtigkeits-überwachten/kontrollierten Bereich unter Lichtschutz.
  • Die Tabelle 2 zeigt die Gesamtverunreinigung der Formulierungen in %. Tabelle 2:
    Figure 00040001
  • Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen bei –20°C, +5°C sowie bei +25°C über einen Zeitraum von 6 Monaten stabil sind. Bei +5°C steigen die Gesamtverunreinigungen um maximal 0,0523% und bei +25°C um maximal 0,153%. Bei dem Vergleichsbeispiel 1 steigen die Gesamtverunreinigungen bei +5°C um 1,3101% und bei +25°C um 6,789%. Die erfindungsgemäßen Formulierung sind also deutlich stabiler als die Formulierung des Vergleichsbeispiels.

Claims (12)

  1. Formulierung enthaltend das Peptid p277 oder dessen Varianten mit der Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-X1-Ala-Leu-Leu-Arg-X2-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-X3-Pro-Ala-Asn-Glu-Asp, worin X1, X2 die Bedeutung Cys oder Val und X3 die Bedeutung Thr oder Lys haben kann, dadurch gekennzeichnet, dass ein Citratpuffer enthalten ist.
  2. Formulierung, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid p277 (Val6-Val11-Thr19) mit der Struktur Val-Leu-Gly-Gly-Gly-Val-Ala-Leu-Leu-Arg-Val-Ile-Pro-Ala-Leu-Asp-Ser-Leu-Thr-Pro-Ala-Asn-Glu-Asp enthalten ist.
  3. Formulierungen, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe Trehalose, Maltose, Lactose und Mannitol enthalten ist.
  4. Formulierungen, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Mannitol enthalten ist.
  5. Formulierungen, gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Mannitol-Gehalt von Smg/ml bis 200 mg/ml beträgt.
  6. Formulierungen, gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Mannitol-Gehalt von 25 mg/ml bis 50 mg/ml beträgt.
  7. Formulierungen, gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Mannitol-Gehalt von 40 mg/ml beträgt.
  8. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der pH Wert von pH 3 bis pH 6 betragen kann.
  9. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH Wert von pH 4,5 bis pH 6 betragen kann.
  10. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Citratpuffer Natrium- oder Kaliumcitrat enthält.
  11. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Citratpuffer Salzsäure enthält.
  12. Formulierungen, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie lyophilisiert wurden.
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