DE102004012438A1 - Process for the preparation of enantiomerically enriched ferrocenyl ligands - Google Patents

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Thomas Dr. Riermeier
Axel Dr. Monsees
Juan José Dr. Almena Perea
Renat Dr. Kadyrov
Paul Prof. Dr. Knochel
Katja Tappe
Nina Gommermann
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

Abstract

Das vorliegende Verfahren betrifft die Herstellung von Liganden des Typs (I), (II) und (III) über eine kupferkatalysierte Dreikomponentenkupplung. DOLLAR F1 Diese lassen sich bevorzugt in übergangsmetallkatalysierten Reaktionen als Liganden einsetzen, wobei sie häufig eine starke chirale Induktion ausüben.The present process relates to the preparation of ligands of type (I), (II) and (III) via a copper-catalyzed three-component coupling. DOLLAR F1 These are preferred ligands in transition-metal-catalyzed reactions, often exhibiting strong chiral induction.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von enantiomerenangereicherten Liganden auf Basis von Ferrocenyl-Derivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II) bzw. (III).The The present invention relates to the preparation of enantiomerically enriched Ligands based on ferrocenyl derivatives. In particular, it concerns The invention relates to the preparation of compounds of the general formula (I), (II) or (III).

Figure 00010001
Figure 00010001

Bisphosphonylliganden auf Ferrocenbasis sind wichtige in der enantioselektiven organischen Katalyse eingesetzte Verbindungen, die maßgeblich für eine hohe chirale Induktion in der zu Grunde liegenden Umsetzung sorgen können.Bisphosphonylliganden ferrocene-based are important in the enantioselective organic Catalysis used compounds that are crucial for high chiral induction in the underlying implementation.

Der Einsatz von Bisphosphinkatalysatoren für die enantioselektive homogene katalytische Hydrierung für den eben genannten Zweck ist wohl bekannt (Burk et al., Tetrahedron 1994, 4399).Of the Use of bisphosphine catalysts for the enantioselective homogeneous catalytic hydrogenation for the purpose just mentioned is well known (Burk et al., Tetrahedron 1994, 4399).

Knochel et al. (Chem. Eur. J. 1998, 4, 950-968), Hayashi et al. (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 495-496) und Ikeda et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 4545-4448) beschreiben Pd-Komplexe mit C2-symmetrischen Ferrocenyl-(bis-tertiärphosphin)-Liganden für die asymmetrischen Allylierung.Knochel et al. (Chem. Eur. J. 1998, 4, 950-968), Hayashi et al. (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 495-496) and Ikeda et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 4545-4448) describe Pd complexes with C 2 -symmetric ferrocenyl (bis-tertiary phosphine) ligands for asymmetric allylation.

Demgegenüber berichten Yamamoto et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1132-1137) über den Einsatz von nicht C2-symmetrischen Ferrocenyl-(bis-tertiär-phosphin)-Liganden in der enantioselektiven homogenen katalytischen Hydrierung. Mit diesen Liganden erhält man jedoch nur sehr vereinzelt gute Enantiomerenüberschüsse.In contrast, Yamamoto et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1132-1137) on the use of non-C 2 -symmetric ferrocenyl (bis-tertiary-phosphine) ligands in the enantioselective homogeneous catalytic hydrogenation. With these ligands, however, only very isolated enantiomeric excesses are obtained.

Aus EP 1140956 , WO 96/32400 und WO 95/21151 ist die prinzipielle Eignung nicht C2-symmetrischer Ferrocenylliganden für die enantioselektive Hydrierung abzulesen. EP 967015 zeigt die Anwendbarkeit C2-symmetrischer Liganden in der enantioselektiven Hydrierung von Doppelbindungen.Out EP 1140956 , WO 96/32400 and WO 95/21151, the principal suitability of non-C 2 -symmetric ferrocenyl ligands for the enantioselective hydrogenation can be read off. EP 967015 demonstrates the applicability of C 2 -symmetric ligands in the enantioselective hydrogenation of double bonds.

Im Prinzip lassen sich die ins Auge gefassten Ferrocenyl-Liganden nach Methoden herstellen, die in den oben angegebenen Veröffentlichungsschriften angegeben sind. In einer neueren Veröffentlichung weisen Knochel et al. auf die Möglichkeit der stereoselektiven kupferkatalysierten Addition von Alkinen an Enamine hin (Chem. Eur. J. 2003,9, 2797-11).in the In principle, the envisaged ferrocenyl ligands can be determined by methods as indicated in the publications cited above are. In a recent publication Knochel et al. on the possibility the stereoselective copper-catalyzed addition of alkynes Enamine (Chem. Eur. J. 2003, 9, 2797-11).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Bisphosphonylliganden auf Ferrorcenylbasis zu entwickeln. Insbesondere sollte das vorliegende Verfahren es gestatten, die Liganden in einem unter ökonomischen und ökologischen Gesichtspunkten vorteilhaften technischen Verfahren herzustellen, wobei gerade im Hinblick auf die zu erzielende Ausbeute und die erreichbaren Enantiomerenüberschüsse ein besonderes Augenmerk liegt.task It was the object of the present invention to provide a further process for the preparation of ferrorcenyl-based bisphosphonyl ligands. Especially The present method should allow the ligands in one under economic and ecological To produce aspects of advantageous technical processes, especially with regard to the yield to be achieved and the achievable enantiomeric excesses special attention.

Diese und weitere im Einzelnen nicht genannte sich jedoch aus dem Stand der Technik ergebende Aufgaben werden durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in den von Anspruch 1 abhängigen Unteransprüchen 2 bis 7 geschützt. Anspruch 8 bezieht sich auf eine stereoselektive katalytische Variante der erfindungsgemäßen Reaktion. Anspruch 9 richtet sich auf vorteilhafte Zwischenverbindungen, deren Herstellverfahren in Anspruch 10 geschützt wird. Anspruch 11 richtet sich auf neue Katalysatoren der allgemeinen Formel (III).These and others not mentioned in detail, however, from the state Tasks resulting from the technique are achieved by a method with the Characteristics of claim 1 solved. Preferred embodiments the method according to the invention are dependent on the dependent of claim 1 dependent claims 2 to 7 protected. Claim 8 refers to a stereoselective catalytic variant the reaction of the invention. Claim 9 is directed to advantageous intermediate compounds whose Manufacturing method is protected in claim 10. Claim 11 directed on new catalysts of the general formula (III).

Dadurch, dass man in einem Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Bisphosphonylliganden aufweisend die Struktur der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III)

Figure 00030001
worin
n = 0 oder 1 ist,
R1, R2, R1', R2' unabhängig voneinander bedeuten können (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, R3 sein kann
(C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl-(C2-C8)-Alkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18)-Aryl-(C2-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C2-C8)-Alkyl, ((C1-C8)-Alkyl-(C3-C8))1-3-Cycloalkyl-(C2-C8)-Alkyl,
R4 sein kann NR5R6, OR6, SR6,
R5 und R6 unabhängig voneinander bedeuten
H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C1-C8)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder R5 und R6 bilden einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)- Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring weitere Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann,
R8 ist PR1' R2',
R9, R10, R11, R12 bedeuten unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder R9 und R10 und/oder R11 und R12 bilden einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher Teil eines aromatischen oder heteroaromatischen Systems sein kann oder, einen (C6-C10)-Carbobicyclus, wobei die eben genannten Carbocyclen einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl substituiert sein und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S, Si und/oder weitere Doppelbindungen enthalten können, ausgeht von,

  • a) Ferrocenylcarbaldehyd oder 1,1'-Ferrocenylbiscarbaldehyd und dieses unter Kupferkatalyse mit einem enantiomerenangereicherten Aminoalkoholether und einem 1-Alkin umsetzt,
  • b) die 3-Fachbindung in der erhaltenen Verbindung vollständig hydriert oder im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formnel (III) durch geeignete Maßnahmen in eine Zweifachbindung umwandelt,
  • c) in orhto-Stellung am Ferrocenylring eine Deprotonierung durchführt und
  • d) das erhaltene Anion mit XPR1R2 umsetzt, wobei X eine nukleofuge Abgangsgruppe ist, und
  • e) im Falle der Verbindung (I) die Gruppe R8 einführt, gelangt man völlig überraschend, dafür aber nicht minder vorteilhaft zur Lösung der gestellten Aufgaben.
By using a process for the preparation of enantiomerically enriched bisphospho nyl ligands having the structure of general formula (I), (II) or (III)
Figure 00030001
wherein
n = 0 or 1,
R 1 , R 2 , R 1 ' , R 2' independently of one another may denote (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, R 3 may be
(C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 6 -C 18 ) -aryl (C 2 -C 8 ) -alkyl, ((C 1 -C 8 ) -alkyl) 1-3 - (C 6 -C 18 ) -aryl (C 2 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 2 -C 8 ) -alkyl, ((C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -) C 8 )) 1-3 -cycloalkyl- (C 2 -C 8 ) -alkyl,
R 4 may be NR 5 R 6 , OR 6 , SR 6 ,
R 5 and R 6 are independently
H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 2 -C 8 ) -alkoxyalkyl, (C 1 -C 8 ) -acyl, (C 6 -C 18 ) - Aryl, (C 7 -C 19 ) -aralkyl, (C 3 -C 18 ) -heteroaryl, (C 4 -C 19 ) -heteroaralkyl, (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 6 -C 18 ) - Aryl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 19 ) -heteroaryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 8 ) - Cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 8 ) -alkyl, or R 5 and R 6 form a (C 3 -C 7 ) -carbocycle which is mono- or polysubstituted by linear or branched (C C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -acyl, (C 1 -C 8 ) -alkoxy, (C 2 -C 8 ) -alkoxyalkyl substituted and / or in the ring further heteroatoms such as N, O, P, S may contain
R 8 is PR 1 ' R 2' ,
R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are independently (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 7 -C 19 ) -aralkyl, (C 3 -C 18 ) Heteroaryl, (C 4 -C 19 ) heteroaralkyl, (C 1 -C 8 ) alkyl (C 6 -C 18 ) aryl, (C 1 -C 8 ) alkyl (C 3 -C 19 ) Heteroaryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 8 ) -Alkyl, or R 9 and R 10 and / or R 11 and R 12 form a (C 3 -C 7 ) -carbocycle, which may be part of an aromatic or heteroaromatic system, or a (C 6 -C 10 ) - Carbobicyclus, wherein the aforementioned carbocycles may be monosubstituted or polysubstituted with linear or branched (C 1 -C 8 ) alkyl and / or may contain in the ring heteroatoms such as N, O, P, S, Si and / or further double bonds, starting from,
  • a) reacting ferrocenylcarbaldehyde or 1,1'-ferrocenylbiscarbaldehyde and reacting this under copper catalysis with an enantiomerically enriched aminoalcohol ether and a 1-alkyne,
  • b) completely hydrogenating the 3-membered bond in the compound obtained or, in the case of the compounds of general formula (III), converting it into a double bond by suitable means,
  • c) in the orhto position on the ferrocenyl performs a deprotonation and
  • d) reacting the resulting anion with XPR 1 R 2 , wherein X is a nucleofuge leaving group, and
  • e) in the case of the compound (I) introduces the group R 8 , one arrives completely surprising, but not less advantageous to solve the tasks.

Der vorgeschlagene Syntheseweg beinhaltet demgemäß eine diastereoselektive Drei-Komponenten-Kupplung, welche in äußerst vorteilhafter Art und Weise hoch enantiomerenangereicherte Ausgangsverbindungen für die Herstellung der beschriebenen Liganden zu synthetisieren gestattet. Diese Ausgangsverbindungen können nach weiterer Modifizierung elegant und in hohen Ausbeuten in die Bisphosphonylliganden überführt werden.Of the proposed synthetic route thus involves a diastereoselective three-component coupling, which in extremely advantageous High enantiomerically enriched starting materials for the Production of the described ligands allowed to synthesize. These starting compounds can after further modification elegant and in high yields in the Bisphosphonyl ligands are transferred.

Insbesondere vorteilhaft werden Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) hergestellt, in denen n = 0 ist,
man als R1 oder R2 (C6-C18)-Aryl, als R3 (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl-(C2-C8)-Alkyl, und als R4 = NR5R6 vorliegen hat,
wobei R5 und R6 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, oder R5 und R6 bilden einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher mit (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert sein kann,
R8 PR1'R2' ist,
R9 und R10 einen (C3-C7)-Carbocyclus bilden, welcher Teil eines aromatischen Systems sein kann und/oder im Ring Heteroatome wie O, S, Si und/oder weitere Doppelbindungen enthalten kann.Particularly advantageous compounds of the general formulas (I), (II) and (III) are prepared, in which n = 0,
as R 1 or R 2 (C 6 -C 18 ) -aryl, as R 3 (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 6 -C 18 ) -aryl (C 2 -C 8 ) -alkyl, and when R 4 = NR 5 R 6 is present,
where R 5 and R 6 are each independently (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -acyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, or R 5 and R 6 form a (C 3 -C 7 ) -carbocycle which may be substituted by (C 2 -C 8 ) -alkoxyalkyl,
R 8 is PR 1 ' R 2' ,
R 9 and R 10 form a (C 3 -C 7 ) -carbocycle which may be part of an aromatic system and / or may contain in the ring heteroatoms such as O, S, Si and / or further double bonds.

Wie schon gesagt geht die vorliegende Erfindung von einer so genannten Drei-Komponenten-Kupplung aus. In dieser wird ein chiraler Aminoalkoholether eingesetzt, der Träger der chiralen Information ist. Als Kupferkatalysator wird ein Kupfer-(I)-Salz, vorteilhaft ein Kupferhalogenid wie Kupferchlorid oder Kupferbromid gewählt. Die Diastereoselektivitäten der betrachteten Reaktion liegen im allgemeinen bei größer 90, bevorzugt größer 95 und ganz besonders bevorzugt größer 98% de. Als Aminoalkoholether werden bevorzugt solche eingesetzt, die sich durch Reduktion der korrespondierenden natürlichen Aminosäureester (Bayer-Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart, 22. Auflage, S. 822ff) erhalten lassen. Ansonsten sind die Methoden zur Herstellung dieser Verbindungsklassen dem Fachmann bekannt (Tetrahedron Asymmetry 1990, 12, 877-880; Organic Synthesis 1987, 65, 173-182).As already said, the present invention of a so-called three-component Kupp out. In this a chiral amino alcohol ether is used, which is the carrier of the chiral information. The copper catalyst used is a copper (I) salt, advantageously a copper halide such as copper chloride or copper bromide. The diastereoselectivities of the considered reaction are generally greater than 90, preferably greater than 95 and most preferably greater than 98% de. The amino alcohol ethers used are preferably those which can be obtained by reduction of the corresponding natural amino acid esters (Bayer-Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart, 22nd edition, p. 822ff). Otherwise, the methods for preparing these classes of compounds are known to the person skilled in the art (Tetrahedron Asymmetry 1990, 12, 877-880, Organic Synthesis 1987, 65, 173-182).

Ganz besonders kommt Prolinolmethylether zum Einsatz.All especially prolineol methyl ether is used.

Das ebenfalls zur Drei-Komponenten-Kupplung verwendete 1-Alkin kann vom Fachmann nach seinem Maßstab gewählt werden. Bei der Auswahl wird der Fachmann sich von der Tatsache leiten lassen, dass das 1-Alkin möglichst glatt und ohne die Bildung von Nebenprodukten reagiert. Vorteilhafterweise kommen hier Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsilylethin, Phenylethin oder mit Phosphin- (PR1'R2') oder Phosphinoxidresten (POR1'R2') in Orthostellung substituiertes Phenylethin in Frage. In den Fällen der Herstellung der Verbindungen der Formel (III) mit n = 0 sind auch in Orthostellung mit OR6, SR6 oder NHR6 substituierte Phenylethine als Komponenten einsetzbar. Diese können in nachfolgenden Schritten leicht in die entsprechenden phosphinsubstituierten Derivate umgewandelt werden (siehe unten). Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Trimethylsilylethin, Phenylethin in diesen Zusammenhang.The 1-alkyne also used for three-component coupling can be selected by the skilled person according to its scale. In the selection, one skilled in the art will be guided by the fact that the 1-alkyne reacts as smoothly as possible and without the formation of by-products. Advantageously, compounds selected from the group consisting of trimethylsilylethyne, phenylethyne or phenylethyne substituted with phosphine (PR 1 ' R 2' ) or phosphine oxide (POR 1 ' R 2' ) in ortho position are suitable here. In the cases of preparation of the compounds of the formula (III) where n = 0, substituted phenylethynes can also be used as components in the ortho position with OR 6 , SR 6 or NHR 6 . These can be easily converted into the corresponding phosphine-substituted derivatives in subsequent steps (see below). Very particular preference is given to the use of trimethylsilylethine, phenylethine in this context.

Prinzipiell können die Verfahrensschritte des vorliegenden Verfahrens in jedem dem Fachmann für diesen Zweck in Frage kommenden Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel sollte sich gegenüber der betrachteten Reaktion inert verhalten. Sie sollte optimal und möglichst ohne Generierung von Nebenprodukten ablaufen können. Vorzugsweise werden in der Drei-Komponenten-Kupplung Lösungsmittel aus der Gruppe der aprotisch unpolaren Lösungsmittel herangezogen. Ganz besonders bevorzugt sind dies solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Toluol, Xylol. Ganz besonders bevorzugt wird Toluol als Lösungsmittel eingesetzt. Für die weitere Reaktion bis hin zu den Endprodukten kann der Fachmann gemäß seinem allgemeinen Fachwissen das Lösungsmittel auswählen (s. auch EP 967015 ; EP 965574 ).In principle, the process steps of the present process can be carried out in any solvent which is suitable for the purpose for the person skilled in the art. The solvent should be inert to the reaction considered. It should be able to run optimally and preferably without the generation of by-products. Preferably, solvents from the group of aprotic non-polar solvents are used in the three-component coupling. These are very particularly preferably those which are selected from the group consisting of benzene, toluene, xylene. Very particular preference is given to using toluene as solvent. For the further reaction up to the end products, the person skilled in the art can select the solvent according to his general knowledge (see also EP 967015 ; EP 965574 ).

Die einzelnen Verfahrensschritte werden bei Temperaturen durchgeführt, die dem Fachmann für die zu Grunde liegende Reaktion als geeignet in Frage kommen. Die anfängliche Drei-Komponenten-Kupplung wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von –30 bis +100 Grad Celsius durchgeführt. Mehr bevorzugt ist ein Bereich von –20 bis +50 Grad Celsius. Ganz besonders bevorzugt führt man diese Reaktion in einem Temperaturintervall von –10 Grad Celsius bis +30 Grad C durch. Für die weiterführende Hydrierung, Deprotonierung und Substitution können Temperaturen, wie sie im Stand der Technik gängig sind, zum Einsatz kommen (analog EP 967015 ; EP 965574 ).The individual process steps are carried out at temperatures which are suitable for the person skilled in the underlying reaction in question. The initial three-component coupling is preferably carried out in a temperature range of -30 to +100 degrees Celsius. More preferred is a range of -20 to +50 degrees Celsius. Most preferably, this reaction is carried out in a temperature interval of -10 degrees Celsius to +30 degrees C. For the further hydrogenation, deprotonation and substitution temperatures can, as they are common in the art, are used (analog EP 967015 ; EP 965574 ).

Die Deprotonierung zur Einführung des Restes PR1R2 in den Ring erfolgt in Anlehnung an die EP 967015 bzw. EP 965574 . Als nukleofuge Abgangsgruppe X in den Verbindungen der Formel XPR1R2 können Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hal gewählt werden. Als Hal kommen vorzugsweise Chloride oder Bromide in Frage.The deprotonation for the introduction of the radical PR 1 R 2 in the ring is based on the EP 967015 respectively. EP 965574 , As the nucleofugic leaving group X in the compounds of the formula XPR 1 R 2 , radicals selected from the group consisting of Hal can be selected. As Hal are preferably chlorides or bromides in question.

Die Einführung des Restes R8 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen ( EP 0564406 ; Ferrocenes, Ed. A. Togni, T. Hayashi, VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1995, S.105ff). Eine vorteilhaft Vorgehensweise bildet die Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen Substituenten für R8 wie NR5R6 vorliegen, wie sie nach der Deprotonierung und Umsetzung mit XPR1R2 zu gegen sind, mit den entsprechenden Phosphinen (HPR1'R2') in organischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur. Als organische Lösungsmittel kommen hierfür vorzugsweise Eisessig in Frage.The introduction of the radical R 8 for the preparation of the compounds of the general formula (I) can be carried out by methods known to the person skilled in the art ( EP 0564406 ; Ferrocene, Ed. A. Togni, T. Hayashi, VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1995, p.105ff). An advantageous procedure is the reaction of the corresponding compounds of formula (I) in which substituents for R 8 such as NR 5 R 6 are present, as they are after the deprotonation and reaction with XPR 1 R 2 against, with the corresponding phosphines (HPR 1 ' R 2' ) in organic solvents at elevated temperature. Suitable organic solvents for this purpose are preferably glacial acetic acid.

Die Temperatur wird vom Fachmann in Ansehung einer optimalen Reaktion bestimmt. Sie liegt vorteilhaft zwischen +20°C und +150°C, bevorzugt zwischen +50°C und +100°C.The Temperature is determined by the expert in terms of an optimal reaction certainly. It is advantageously between + 20 ° C and + 150 ° C, preferably between + 50 ° C and + 100 ° C.

In einer weiteren Ausgestaltung beschäftigt sich die vorliegende Erfindung mit der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bis (III) dergestalt, dass bei dieser Ausführungsform die chirale Information in Form eines chiral modifizierten Kupferkatalysators in die Produkte eingeführt wird. Prinzipiell wird bei diesem Verfahren lediglich anstelle des enantiomerenangereicherten Aminoalkoholethers ein nichtchirales Amin in Zusammenhang mit einem chiralen enantiomerenangereicherten Liganden eingesetzt. Chirale Liganden für den vorgenannten Zweck sind dem Fachmann geläufig (Catalytic Asymmetric Synthesis, Ed.: I.Ojima, Wiley-VCH, 1993, S. 67ff). Es wird diesbezüglich insbesondere auf die Veröffentlichung von Knochen et al. verwiesen, in der zahlreiche zu verwendende Liganden offenbart werden. (Chem. Eur. J. 2003, 9, 2797-2811).In a further embodiment, the present invention is concerned with the preparation of the compounds of the general formula (I) to (III) such that in this embodiment the chiral information in the form of a chirally modified copper catalyst is introduced into the products. In principle, this method uses only a nonchiral amine in conjunction with a chiral enantiomerically enriched ligand instead of the enantiomerically enriched amino alcohol ether. Chiral ligands for the aforementioned purpose are familiar to the person skilled in the art (Catalytic Asymmetric Synthesis, Ed .: I.Ojima, Wiley-VCH, 1993, p. 67ff). In this regard, reference is made in particular to the publication by Knochen et al. in which numerous ligands to be used are disclosed. (Chem. Eur. J. 2003, 9, 2797-2811).

Der Vorteile der katalytischen Variante liegt darin, dass keine stöchiometrischen Mengen eines chiralen relativ teuren Auxiliars eingesetzt werden müssen. Darüber hinaus kann die notwendige Rückgewinnung dieses chiralen Auxiliars unterbleiben. zusätzlich wird ein bei Verwendung des Aminoalkoholethers notwendiger zusätzlicher Syntheseschritt vermieden. Die Abspaltung des Auxiliars kann unterbleiben. Beispielhaft sei das vorliegende katalytischen Verfahren an der Reaktion des Schema 1 dargestellt.Of the Advantages of the catalytic variant is that no stoichiometric Amounts of a chiral relatively expensive auxiliary are used have to. About that In addition, the necessary recovery of this refrain from chiral auxiliaries. In addition, one is used the aminoalcohol ether necessary additional synthesis step avoided. The elimination of the auxiliary can be omitted. This is exemplary present catalytic process on the reaction of Scheme 1 shown.

Die für die oben dargestellte stöchiometrischen Variante beschriebenen bevorzugten Ausführungsform gelten hier entsprechend.The for the stoichiometric shown above Variant described preferred embodiment apply here accordingly.

Figure 00080001
Schema 1:
Figure 00080001
Scheme 1:

In einer weiteren Ausgestaltung beschäftigt sich die vorliegende Erfindung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bzw. (IV)

Figure 00090001
worin
R4 die oben angegebene Bedeutung annehmen sowie einen chiralen Aminoalkoholether bedeuten kann,
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsilyl, (C6-C18)-Aryl ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl, wobei der (C6-C18)-Aryl-Rest in Orthostellung zum Alkinrest mit OR6, SR6, NR5R6, PR1'R2' oder POR1'R2' substituiert sein kann und R5, R6, R1' und R2' die oben angegebene Bedeutung annehmen können.In a further embodiment, the present invention is concerned with compounds of the general formula (III) or (IV)
Figure 00090001
wherein
R 4 can assume the abovementioned meaning and can denote a chiral aminoalcohol ether,
R 7 is selected from the group consisting of trimethylsilyl, (C 6 -C 18 ) -aryl ((C 1 -C 8 ) -alkyl) 1-3 - (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, ((C 1 -C 8 ) -alkyl) 1-3 - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 8 ) -alkyl, where the (C 6 -C 18 ) - Aryl radical may be substituted in ortho position to the alkyne radical with OR 6 , SR 6 , NR 5 R 6 , PR 1 ' R 2' or POR 1 ' R 2' and R 5 , R 6 , R 1 ' and R 2' the can assume the meaning given above.

Die hier vorgestellten Verbindungen dienen als bevorzugte Zwischenverbindungen auf dem Weg zur Herstellung der Bisphosphonylliganden.The Compounds presented here serve as preferred intermediates on the way to producing bisphosphonyl ligands.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeine Formel (III) bzw. (IV) kann – wie schon angedeutet – durch Dreikomponentenkupplung ausgehend von Ferrocenylcarbaldehyd oder 1,1'-Ferrocenylbiscarbaldehyd, einem enantiomerenangereicherten Aminoalkoholether oder einem nichtchiralen Amin und einem chiralen enantiomerenangereicherten Liganden und Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

Figure 00090002
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung annehmen kann, unter Kupferkatalyse erfolgen.The preparation of the compounds of the general formula (III) or (IV) can - as already indicated - by three-component coupling of ferrocenylcarbaldehyde or 1,1'-Ferrocenylbiscarbaldehyd, an enantiomerically enriched aminoalcohol or a non-chiral amine and a chiral enantiomerically enriched ligand and compounds of the general Formula (VI)
Figure 00090002
wherein
R 7 can assume the meaning given above, carried out under copper catalysis.

Die oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen für die 3-Komponenten-Kupplung gelten hier sinngemäß.The above-described preferred embodiments for the 3-component clutch apply mutatis mutandis.

In einer weiteren Ausgestaltung beschäftigt sich die vorliegende Erfindung mit Bisphosphinylliganden der allgemeinen Formel (III)

Figure 00100001
worin
n = 1 ist,
und die Reste R1 bis R12 die oben angegebene Bedeutung annehmen können.In a further embodiment, the present invention is concerned with bisphosphinyl ligands of general formula (III)
Figure 00100001
wherein
n = 1,
and the radicals R 1 to R 12 can assume the abovementioned meaning.

Die Synthese der beschriebenen Bisphosphonylliganden kann wie folgt beispielhaft dargestellt werden:The Synthesis of the described bisphosphonyl ligands can be as follows to be exemplified:

Beispiel – Josiphos-Analoga (entsprechend Formel (I))

Figure 00100002
Abbildung 1. Example - Josiphos analogues (corresponding to formula (I))
Figure 00100002
Illustration 1.

Der erste Schritt basiert auf einer Kupfer-katalysierten Darstellung chiraler Propargylamine (Schema 2).Of the first step is based on a copper-catalyzed representation chiral propargylamines (Scheme 2).

Figure 00110001
Schema 2
Figure 00110001
Scheme 2

Die Herstellung der Propargylamine kann in Anlehnung an die Veröffentlichung von Knochel et al. (s.o.) durch Zusammenfügen der entsprechenden Komponenten in entsprechenden organischen Lösungsmitteln erfolgen. Das Verhältnis der einzelnen Komponenten zueinander sollte vorteilhafterweise bei ca. 1 zu 1 zu 1 liegen. Es hat sich gezeigt, dass sich der Ausschluss von Wasserspuren vorteilhaft auf die Reaktion auswirkt. Der Einsatz von getrockneten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Toluol, und die Zugabe von Molsieb, MS 4Å, hat sich in diesem Zusammenhang als vorteilhaft erwiesen. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanden ist beliebig.The Preparation of propargylamines may be in accordance with the publication by Knochel et al. (see above) by assembling the corresponding components in appropriate organic solvents respectively. The relationship the individual components to each other should advantageously at about 1 to 1 to 1 lie. It has been shown that the exclusion of traces of water has an advantageous effect on the reaction. The use of dried organic solvents, for example, toluene, and the addition of molecular sieve, MS 4Å, has become proved to be advantageous in this context. The chronological order the addition of the reactants is arbitrary.

Zur Synthese eines ersten, z.B. Ethyl-subsituierten Josiphos-Liganden kann ausgehend von dem Propargylamin 3 zunächst die TMS-Gruppe entfernt und anschließend die Dreifachbindung reduziert werden. Dies erfolgt durch Hydrierung unter gängigen Bedingungen (z.B. Pd/C in Alkohol) (Schema 3).to Synthesis of a first, e.g. Ethyl-substituted Josiphos ligands For example, starting from the propargylamine 3, the TMS group can be removed first and subsequently the triple bond can be reduced. This is done by hydrogenation under common Conditions (e.g., Pd / C in alcohol) (Scheme 3).

Figure 00120001
Schema 3
Figure 00120001
Scheme 3

Ausgehend von 6 erfolgt die Herstellung des Diphosphinliganden 11 in 5 Stufen (Schema 4).outgoing of 6, the preparation of diphosphine ligand 11 occurs in 5 steps (Scheme 4).

Figure 00120002
Schema 4
Figure 00120002
Scheme 4

Im Hinblick auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) geht der Fachmann von 1,1'-Ferrocenylbiscarbaldehyd aus. Die Dreikomponentenkupplung wird wie oben beschrieben ausgeführt mit dem Unterschied, dass hier das Verhältnis der Komponenten in entsprechender Weise angepasst ist (ca. 1:2:2). Die Weiterreaktionen erfolgt in Anlehnung an das oben angegebene Schema, wobei auf den finalen Austausch der Dimethylaminogruppe (s. obiges Schema) gegen die Phosphingruppe verzichtet werden kann. Es sei diesbezüglich auf die EP 967015 verwiesen.With regard to compounds of the general formula (II), the person skilled in the art starts from 1,1'-ferrocenylbiscarbaldehyde. The three-component coupling is carried out as described above with the difference that here the ratio of the components is adapted in a corresponding manner (about 1: 2: 2). The further reactions take place in accordance with the scheme given above, wherein the final replacement of the dimethylamino group (see above scheme) with the phosphine group can be dispensed with. It is in this regard on the EP 967015 directed.

In Zusammenhang mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kann der Ferrocenylcarbaldehyd vorteilhafterweise gemäß der oben angegebenen Dreikomponentenkupplung mit in Orthostellung entsprechend substituierten Phenylethinen umgesetzt werden. Als Substituenten kommen vorzugsweise Phosphine oder Phosphinoxide der genannten Spezies oder Reste, welche sich in einfacher Art und weise in Phosphine umwandeln lassen, in Frage. Nach Ausführung der Dreikomponentenkupplung wird die im Molekül befindliche Dreifachbindung mit dem Fachmann bekannten Verfahren in eine Zweifachbindung überführt, wobei die ehemaligen an der Dreifachbindung befindlichen Reste in cis-Stellung vorliegen sollen. Als geeignete Maßnahmen zur Umwandlung der Dreifachbindung in eine Zweifachbindung können unter anderem die im folgenden Schema gezeigten Reaktionssequenzen dienen.In Connection with compounds of general formula (III) can the ferrocenylcarbaldehyde advantageously according to the above-mentioned three-component coupling reacted with in ortho position correspondingly substituted phenylethynes become. Suitable substituents are preferably phosphines or phosphine oxides the said species or radicals which are in a simple way and can be converted into phosphines, in question. After execution of the Three-component coupling becomes the triple bond in the molecule converted into a double bond with methods known in the art, wherein the former remains at the triple bond in the cis position should be present. As appropriate measures for the conversion of the Triple bonds in a double bond may include those below Scheme shown reaction sequences serve.

Figure 00140001
Schema 5
Figure 00140001
Scheme 5

1. Literatur zum Reaktionsschema 5 obere Hälfte1. literature on the reaction scheme 5 upper half

  • B. L. Flynn, P. Verdier-Pinard, E. Hamel Org. Lett. 2001, 3, 651-654.B.L. Flynn, P. Verdier-Pinard, E. Hamel Org. Lett. 2001 3, 651-654.
  • D. Yue, R. C. Larock J.Org. Chem. 2002, 67, 1905-1909.D. Yue, R.C. Larock J. Org. Chem. 2002, 67, 1905-1909.
  • K. R. Roesch, R. C. Larock J.Org. Chem. 2002, 67, 86-94.K.R. Roesch, R.C. Larock J. Org. Chem. 2002, 67, 86-94.

2. Literatur zum Reaktionsschema 5 untere Hälfte2. References to the reaction scheme 5 lower half

  • P. Savignac, B. Iorga Modern Phosphonate Chemistry, CRC Press, (2003) p.12.Savignac, B. Iorga Modern Phosphonate Chemistry, CRC Press, (2003) p.12.

Wie schon angedeutet ist das gegenständliche Verfahren für die Herstellung der betrachteten Verbindungen äußerst attraktiv. In hohen Enantiomeren- und Diastereomerenanreicherungen werden die hochpreisigen Bisphosphonylliganden erhalten. Kommerziell gesehen bietet daher die hier vorgestellte Variante zur Herstellung der betrachteten Verbindungen eine vorteilhafte Alternative zu den im Stand der Technik vorhandenen Synthesemöglichkeiten.As already indicated is the figurative Procedure for making the connections considered extremely attractive. In high enantiomeric and diastereomeric enrichments become the high cost bisphosphonyl ligands receive. Seen commercially, therefore, offers the presented here Variant for the preparation of the considered compounds an advantageous Alternative to existing in the prior art synthesis options.

Als (C1-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren. Dieser kann einfach oder mehrfach mit Halogen substituiert sein.As (C 1 -C 8 ) -alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl including all binding isomers. This may be monosubstituted or polysubstituted by halogen.

Als (C2-C8)-Alkenyl ist mit Ausnahme von Methyl ein wie oben dargestellter (C1-C8)-Alkyl-Rest zu verstehen, der mindestens eine Doppelbindung aufweist.As (C 2 -C 8 ) -alkenyl, with the exception of methyl, it is meant a (C 1 -C 8 ) -alkyl radical as shown above which has at least one double bond.

Unter (C2-C8)-Alkinyl ist mit Ausnahme von Methyl ein wie oben dargestellter (C1-C8)-Alkyl-Rest zu verstehen, der mindestens eine Dreifachbindung aufweist.By (C 2 -C 8 ) -alkynyl, with the exception of methyl, is meant a (C 1 -C 8 ) -alkyl radical as shown above which has at least one triple bond.

Unter (C1-C8)-Acyl versteht man einen über eine C=O-Funktion ans Molekül gebundenen (C1-C8)-Alkyl-Rest.By (C 1 -C 8 ) acyl is meant a (C 1 -C 8 ) -alkyl radical attached to the molecule via a C =O-function.

Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl; Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc.By (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl is meant cyclopropyl, cyclobutyl; Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals etc.

Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, Halogen, substituiert sein.By a (C 6 -C 18 ) -aryl radical is meant an aromatic radical having 6 to 18 C atoms. In particular, these include compounds such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, biphenyl. This may be monosubstituted or polysubstituted by (C 1 -C 8 ) -alkoxy, (C 1 -C 8 ) -haloalkyl, halogen.

Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.A (C 7 -C 19 ) -aralkyl radical is a (C 6 -C 18 ) -aryl radical bonded to the molecule via a (C 1 -C 8 ) -alkyl radical.

(C1-C8)-Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das betrachtete Molekül gebundener (C1-C8)-Alkyl-Rest.(C 1 -C 8) alkoxy is bound via an oxygen atom to the molecule (C 1 -C 8) -alkyl radical.

(C2-C8)-Alkoxyalkyl ist ein (C1-C8)-Alkyl-Rest mit einem Sauerstoffatom in der C-Kette.(C 2 -C 8 ) -Alkoxyalkyl is a (C 1 -C 8 ) -alkyl radical having one oxygen atom in the C chain.

(C1-C8)-Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierter (C1-C9)-Alkyl-Rest.(C 1 -C 8 ) haloalkyl is a (C 1 -C 9 ) -alkyl radical substituted by one or more halogen atoms.

Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Rest angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl. Dieses kann einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Haloalkyl, Halogen, substituiert sein.In the context of the invention, a (C 3 -C 18 ) -heteroaryl radical denotes a five-, six- or seven-membered aromatic ring system comprising 3 to 18 C atoms, which heteroatoms such. B. nitrogen, oxygen or sulfur in the ring. Particular examples of such heteroaromatics are radicals such as 1-, 2-, 3-furyl, such as 1-, 2-, 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolyl, 3-, 4-, 5-pyrazolyl, 2-, 4-, 5-imidazolyl, acridinyl, quinolinyl, phenanthridinyl, 2-, 4- , 5-, 6-pyrimidinyl. This may be mono- or polysubstituted by (C 1 -C 8 ) -alkoxy, (C 1 -C 8 ) -haloalkyl, halogen.

Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.By (C 4 -C 19 ) heteroaralkyl is meant a heteroaromatic system corresponding to the (C 7 -C 19 ) aralkyl radical.

Ein (C3-C7)-Carbocyclus ist eine entsprechende Alkylenkette, die über die jeweils äußeren beiden C-Atome mit dem in Frage kommenden Molekül verknüpft ist.A (C 3 -C 7 ) -carbocycle is a corresponding alkylene chain which is linked via the respective outer two carbon atoms with the molecule in question.

Ein (C6-C10)-Carbobicyclus ist ein über zwei verschiedene C-Atome mit dem Molekül verbundene Alkylenkette, welche an zwei C-Atomen dieser Alkylenkette eine -CH3-, -CH2CH2-Einheit als weitere Verbrückung aufweist. Enthält der Carbobicyclus Heteroatome, so bilden stattdessen vorzugsweise diese ein Verbrückung (z.B. -O-, -S-, -NR6-, -SiR6 2) aus.A (C 6 -C 10 ) -carbobicycle is an alkylene chain connected to the molecule via two different C atoms, which has a -CH 3 -, -CH 2 CH 2 - unit as a further bridge on two C atoms of this alkylene chain. If the carbo bicyclic compound contains heteroatoms, they preferentially form a bridge (eg -O-, -S-, -NR 6 -, -SiR 6 2 ) instead.

Als Halogene (Hal, Halogenatom) kommen Fluor, Chlor, Brom und Iod in Frage. Bevorzugt ist Chlor und Brom. Dies gilt für die Halogenid-Ionen entsprechend.When Halogens (Hal, halogen atom) contain fluorine, chlorine, bromine and iodine Question. Preference is given to chlorine and bromine. This applies to the halide ions accordingly.

Die dargestellten chemischen Strukuren beziehen sich auf alle möglichen Stereoisomeren, die durch Abänderung der Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren, Achsen oder Ebenen erreicht werden können, also alle möglichen Diastereomere, sowie alle darunter fallende optische Isomere (Enantiomere – R,R-; R,S-; S,S-; S,R-Verbindungen) oder deren Gemische.The illustrated chemical structures refer to all possible Stereoisomers by modification the configuration of individual chiral centers, axes or planes can be achieved, ie all possible Diastereomers, as well as all optical isomers (enantiomers - R, R-; R, S; S, S; S, R compounds) or mixtures thereof.

Unter dem Begriff enantiomerenangereichert wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von >50% und <100% verstanden.Under The term enantiomerically enriched is used in the context of the invention the proportion of one enantiomer in a mixture with its optical antipode in a range of> 50% and <100% understood.

Unter dem Begriff Diastereomerenanreicherung wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Diastereomers im Gemisch mit seinen anderen in einem Bereich von >50% und <100% verstanden.Under The term diastereomeric enrichment is used in the context of the invention the proportion of a diastereomer in a mixture with its other in a range of> 50% and <100% understood.

Darstellung von (S)-[α-(N-2-(R)-Methoxymethylpyrrolidino)-γ-trimethylsilyl-propinyl]ferrocen (3)

Figure 00180001
Preparation of (S) - [α- (N-2- (R) -methoxymethylpyrrolidino) -γ-trimethylsilyl-propynyl] -ferrocene (3)
Figure 00180001

In einem 50 mL Schlenk-Kolben wird unter Stickstoff CuBr (72 mg, 0.5 mmol, 0.05 mol%) vorgelegt, im Hochvakuum getrocknet, unter Stickstoff in trockenem Toluol (20 mL) suspendiert und MS 4Ä (5 g) zugesetzt. Nacheinander werden Trimethylsilylacetylen (0.98 g, 10.0 mmol, 1 Äquiv.), Ferrocencarbaldehyd (2.14 g, 10.0 mmol, 1 Äguiv.) und (2R)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin (1.15 g, 10.0 mmol, 1 Äquiv.) zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Tage bei RT gerührt. Anschließend wird vom MS abfiltriert, mit Et2O gewaschen und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 4:1) und ergibt das Produkt 3 (3.03 g, 7.4 mmol, 74%) als rotes Öl.
[α]D20 = –248.0 (c = 0.29, CHCl3).
IR (KBr): 3096 (m), 2960 (s), 2874 (s), 2825 (m), 2161 (m), 1449 (m), 1249 (s), 1106 (s), 999 (s), 843 (vs).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ/ppm = 4.71 (s, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 4.16 (s, 5H), 4.09-4.08 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 3H), 0.24 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ/ppm = 103.5, 89.2, 86.7, 76.8, 69.1, 68.7, 68.3, 68.1, 67.5, 59.9, 59.1, 54.2, 48.5, 28.7, 23.0, 0.3.
MS (EI): 365 (M+-2H, 1), 311 (23), 310 (100), 91 (64).CuBr (72 mg, 0.5 mmol, 0.05 mol%) is placed under nitrogen in a 50 mL Schlenk flask, dried under high vacuum, suspended under nitrogen in dry toluene (20 mL) and MS 4Ä (5 g) is added. Successively, trimethylsilylacetylene (0.98 g, 10.0 mmol, 1 equiv.), Ferrocene carbaldehyde (2.14 g, 10.0 mmol, 1 equiv.) And (2R) -2- (methoxymethyl) pyrrolidine (1.15 g, 10.0 mmol, 1 equiv.) Are added and the reaction mixture stirred for 5 days at RT. The mixture is then filtered off from MS, washed with Et2O and the solvent is distilled off in a rotary evaporator. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, n-pentane / Et2O 4: 1) and gives the product 3 (3.03 g, 7.4 mmol, 74%) as a red oil.
[α] D20 = -248.0 (c = 0.29, CHCl3).
IR (KBr): 3096 (m), 2960 (s), 2874 (s), 2825 (m), 2161 (m), 1449 (m), 1249 (s), 1106 (s), 999 (s), 843 (vs).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ / ppm = 4.71 (s, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 4.16 (s, 5H), 4.09-4.08 ( m, 2H), 3.39 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.66 -2.59 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 3H), 0.24 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ / ppm = 103.5, 89.2, 86.7, 76.8, 69.1, 68.7, 68.3, 68.1, 67.5, 59.9, 59.1, 54.2, 48.5, 28.7, 23.0, 0.3.
MS (EI): 365 (M + -2H, 1), 311 (23), 310 (100), 91 (64).

Figure 00190001
Figure 00190001

Darstellung von (S)-[α-(N-2-(R)-Methoxymethylpyrrolidino)propinyl]ferrocen (5)

Figure 00190002
Preparation of (S) - [α- (N-2- (R) -methoxymethylpyrrolidino) propynyl] ferrocene (5)
Figure 00190002

In einem 100 mL Rundkolben wird 3 (2.86 g, 7.0 mmol, 1 Äquiv.) in Methanol (25 mL) gelöst. Bei RT wird KOH-Lösung (10.5 mL, 10.5 mmol, 1 M in H2O, 1.5 Äquiv.) zugetropft und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit H2O (10 mL) verdünnt und mit Et2O (3 × 10 mL) extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, n-Pentan:Et2O 2:1) und ergibt (S)-[α-(N-2-(R)-Methoxymethylpyrrolidino)propinyl]ferrocen (5) (2.34 g, 6.9 mmol, 99%) als rotes Öl.
[α]D20 = –119.3 (c = 0.91, CHCl3).
IR (KBr): 3296 (s), 3095 (m), 2963 (s), 2923 (s), 2874 (s), 2826 (s),1106 (vs), 820 (s), 505 (s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ/ppm = 4.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 5H), 4.09 (dd, J = 1.7, 1.9 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ/ppm = 86.6, 80.9, 76.9, 72.8, 69.1, 68.6, 68.3, 68.2, 67.4, 59.8, 59.1, 53.4, 48.3, 28.5, 22.7.
MS (EI): 337 (M+, 12), 224 (47), 223 (100), 120 (40), 70 (17), 56 (34), 45 (34), 42 (20).In a 100 mL round bottom flask, 3 (2.86 g, 7.0 mmol, 1 equiv.) Is dissolved in methanol (25 mL). At RT KOH solution (10.5 mL, 10.5 mmol, 1 M in H2O, 1.5 equiv.) Was added dropwise and stirred for 1 h. The reaction mixture is diluted with H2O (10 mL) and extracted with Et2O (3 x 10 mL). After removal of the solvent, the crude product is purified by column chromatography (silica gel, n-pentane: Et2O 2: 1) to give (S) - [α- (N-2- (R) -methoxymethylpyrrolidino) propynyl] ferrocene (5) (2.34 g , 6.9 mmol, 99%) as a red oil.
[α] D20 = -119.3 (c = 0.91, CHCl3).
IR (KBr): 3296 (s), 3095 (m), 2963 (s), 2923 (s), 2874 (s), 2826 (s), 1106 (vs), 820 (s), 505 (s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ / ppm = 4.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 5H), 4.09 (dd, J = 1.7, 1.9 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 9.2, 5.8Hz, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.41 (d, J = 2.2Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.67-1.48 (m , 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ / ppm = 86.6, 80.9, 76.9, 72.8, 69.1, 68.6, 68.3, 68.2, 67.4, 59.8, 59.1, 53.4, 48.3, 28.5, 22.7.
MS (EI): 337 (M +, 12), 224 (47), 223 (100), 120 (40), 70 (17), 56 (34), 45 (34), 42 (20).

Figure 00200001
Figure 00200001

Darstellung von (S)-[α-(N-2-(R)-Methoxymethylpyrrolidino)propyl]ferrocen (6)

Figure 00200002
Preparation of (S) - [α- (N-2- (R) -methoxymethylpyrrolidino) propyl] ferrocene (6)
Figure 00200002

5 (508 mg, 1.51 mmol) wird in Ethanol (15 mL) gelöst und mit 2N Natronlauge (0.1 mL) und Palladium auf Aktivkohle (kat.) versetzt. Die Gasatmosphäre wird durch Wasserstoff ersetzt und die Reaktionsmischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1 + 0.5% NEt3) und ergibt 6 (396 mg, 1.38 mmol, 91%) als orange-braunes Öl, das unter Argon im Kühlschrank aufbewahrt wird.
[α]D20 = –80.7 (c = 0.96, CHCl3).
IR (KBr): 3927 (w), 3094 (m), 2959 (s), 2872 (s), 2822 (s), 1640 (br, w), 1461 (m), 1412 (m), 1370 (m), 1323 (m), 1262 (m), 1225 (m), 1195 (m), 1146 (m), 1107 (vs), 1058 (m), 1025 (m), 1001 (m).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ/ppm = 4.10-4.09 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 8H), 3.41 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.73-1.29 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ/ppm = 90.6, 68.9, 68.8, 67.6, 67.5, 67.3, 61.8, 59.3, 57.6, 51.4, 29.4, 26.1, 24.2, 12.9.
MS (EI): 341 (M+, 4), 312 (27), 228 (11), 227 (41), 226 (97), 225 (14), 199 (13), 186 (10), 160 (12), 158 (10), 134 (25), 121 (43), 70 (100), 56 (42), 45 (13), 44 (15), 42 (13).Dissolve 5 (508 mg, 1.51 mmol) in ethanol (15 mL) and add 2N sodium hydroxide solution (0.1 mL) and palladium on charcoal (cat.). The gas atmosphere is replaced by hydrogen and the reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature. The reaction solution is filtered off and the solvent is distilled off in a rotary evaporator. The resulting crude product is purified by column chromatography (silica gel, n-pentane / Et 2 O 2: 1 + 0.5% NEt 3) to give 6 (396 mg, 1.38 mmol, 91%) as an orange-brown oil, which is stored under argon in the refrigerator.
[α] D20 = -80.7 (c = 0.96, CHCl3).
IR (KBr): 3927 (w), 3094 (m), 2959 (s), 2872 (s), 2822 (s), 1640 (br, w), 1461 (m), 1412 (m), 1370 (m ), 1323 (m), 1262 m, 1225 m, 1195 m, 1146 m, 1107 vs 1058 m, 1025 m, 1001 m.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ / ppm = 4.10-4.09 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 8H), 3.41 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.73-1.29 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ / ppm = 90.6, 68.9, 68.8, 67.6, 67.5, 67.3, 61.8, 59.3, 57.6, 51.4, 29.4, 26.1, 24.2, 12.9.
MS (EI): 341 (M +, 4), 312 (27), 228 (11), 227 (41), 226 (97), 225 (14), 199 (13), 186 (10), 160 (12 ), 158 (10), 134 (25), 121 (43), 70 (100), 56 (42), 45 (13), 44 (15), 42 (13).

Figure 00210001
Figure 00210001

Darstellung von (S)-(α-Acetoxypropyl)ferrocen (7)

Figure 00210002
Preparation of (S) - (α-acetoxypropyl) ferrocene (7)
Figure 00210002

(S)-[α-N-2-(R)-Methoxymethylpyrrolidino)propyl]ferrocen (6) (95 mg, 0.28 mmol) wird in Essigsäureanhydrid (3 mL) gelöst und 18 h bei 60°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 0°C abgekühlt und mit Et2O (10 mL) und 2N Natronlauge (10 mL) aufgenommen. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit 2N Natronlauge (7 mL) und ges. NaCl-Lösung (7 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer abdestilliert. Säulenchromatographische Reinigung (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1 + 1% NEt3) des Rohprodukts ergibt (S)-(α-Acetoxypropyl)ferrocen (7) (59 mg, 0.21 mmol, 75%) als orangen Feststoff (Schmp.: 50.5°C).
[α]D20 = + 83.0 (c = 0.07, CHCl3).
IR (KBr): 3431 (br, m), 3083 (w), 2966 (m), 1733 (s), 1638 (br, w), 1454 (w), 1415 (w), 1373 (m), 1244 (vs), 1106 (m), 1082 (m), 1036 (m), 1021 (m), 1001 (m).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ/ppm = 5.65-5.60 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 1.91-1.69 (m, 2H), 0.87 (t, J = 4.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ/ppm = 171.1, 88.4, 73.9, 69.1, 68.4, 68.0, 67.9, 66.9, 28.6, 21.6, 10.7.
MS (EI): 286 (M+, 17), 227 (18), 226 (100), 225 (14).(S) - [α-N-2- (R) -methoxymethylpyrrolidino) propyl] ferrocene (6) (95 mg, 0.28 mmol) is dissolved in acetic anhydride (3 mL) and stirred at 60 ° C for 18 h. Subsequently, the reaction solution is cooled to 0 ° C and taken up with Et2O (10 mL) and 2N sodium hydroxide solution (10 mL). The phases are separated, the organic phase is washed with 2N sodium hydroxide solution (7 mL) and sat. NaCl solution (7 mL), dried over MgSO4 and the solvent is distilled off in a rotary evaporator. Column chromatographic purification (silica gel, n-pentane / Et 2 O 2: 1 + 1% NEt 3) of the crude product gives (S) - (α-acetoxypropyl) ferrocene (7) (59 mg, 0.21 mmol, 75%) as an orange solid (m.p. : 50.5 ° C).
[α] D20 = + 83.0 (c = 0.07, CHCl3).
IR (KBr): 3431 (br, m), 3083 (w), 2966 (m), 1733 (s), 1638 (br, w), 1454 (w), 1415 (w), 1373 (m), 1244 (vs), 1106 (m), 1082 (m), 1036 (m), 1021 (m), 1001 (m).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ / ppm = 5.65-5.60 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 1.91- 1.69 (m, 2H), 0.87 (t, J = 4.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ / ppm = 171.1, 88.4, 73.9, 69.1, 68.4, 68.0, 67.9, 66.9, 28.6, 21.6, 10.7.
MS (EI): 286 (M +, 17), 227 (18), 226 (100), 225 (14).

Figure 00220001
Figure 00220001

Darstellung von (S)-[α-(N,N-Dimethylamino)propyl]ferrocen (8)

Figure 00220002
Preparation of (S) - [α- (N, N-dimethylamino) propyl] ferrocene (8)
Figure 00220002

(S)-(α-Acetoxypropyl)ferrocen (7) (129 mg, 0.45 mmol) wird in einem Bombenrohr in Acetonitril (2 mL) gelöst und mit Dimethylamin (2 mL, 40%ige Lösung in Wasser) versetzt. Die Reaktionslösung wird 19 h bei 60°C gerührt und anschließend im ÖPV eingeengt. Säure-Base-Aufarbeitung ergibt (S)-[α-(N,N-Dimethylamino)propyl]ferrocen (8) (106 mg, 0.39 mmol, 87%) als orangegelben Feststoff (Schmp.: 66-67°C).
[α]D20 = + 54.8 (c = 1.39, CHCl3).
IR (KBr): 3088 (m), 2961 (s), 2932 (vs), 2884 (m), 2852 (m), 2818 (m), 2777 (m), 1632 (br, w), 1472 (m), 1446 (m), 1264 (m), 1208 (w), 1176 (m), 1156 (w), 1105 (s), 1046 (m), 1024 (m), 1002 (m).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ/ppm = 4.06-3.99 (m, 8H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 7H), 1.73-1.57 (m, 1H), 1.03 (t, J = 1.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ/ppm = 86.1, 69.7, 68.9, 67.8, 67.5, 67.2, 65.3, 40.9, 24.8, 12.7.
MS (EI): 271 (M+, 17), 243 (13), 242 (100), 227 (15), 226 (15).(S) - (α-Acetoxypropyl) ferrocene (7) (129 mg, 0.45 mmol) is dissolved in a bomb tube in acetonitrile (2 mL) and treated with dimethylamine (2 mL, 40% solution in water). The reaction solution is stirred for 19 h at 60 ° C and then concentrated in the ÖPV. Acid-base work-up gives (S) - [α- (N, N-dimethylamino) propyl] ferrocene (8) (106 mg, 0.39 mmol, 87%) as an orange-yellow solid (mp: 66-67 ° C).
[α] D20 = + 54.8 (c = 1.39, CHCl3).
IR (KBr): 3088 (m), 2961 (s), 2932 (vs), 2884 (m), 2852 (m), 2818 (m), 2777 (m), 1632 (br, w), 1472 (m ), 1446 m, 1264 m, 1208 w, 1176 m, 1156 w, 1105 s, 1046 m, 1024 m, 1002 m.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ / ppm = 4.06-3.99 (m, 8H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 2.03-1.93 ( m, 7H), 1.73-1.57 (m, 1H), 1.03 (t, J = 1.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ / ppm = 86.1, 69.7, 68.9, 67.8, 67.5, 67.2, 65.3, 40.9, 24.8, 12.7.
MS (EI): 271 (M +, 17), 243 (13), 242 (100), 227 (15), 226 (15).

Figure 00230001
Figure 00230001

Darstellung von (Rp)-1-Diphenylphosphino-2-[α-(S)-(N,N-dimethylamino)propyl]-ferrocen (9)

Figure 00230002
Preparation of (Rp) -1-diphenylphosphino-2- [α- (S) - (N, N-dimethylamino) propyl] -ferrocene (9)
Figure 00230002

(S)-[α-(N,N-Dimethylamino)propyl]ferrocen (8) (227 mg, 0.84 mmol) wird in trockenem Et2O (7 mL) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit t-BuLi (0.61 mL, 0.92 mmol, 1.5 M Lsg. in Pentan, 1.1 Äquiv.) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 0°C wird Chlordiphenylphosphin (0.18 mL, 1.00 mmol, 1.2 Äquiv.) zugetropft und die Reaktionslösung unter Rühren über Nacht auf RT aufgewärmt. Nach Hydrolyse mit H2O (10 mL) wird die wässrige Phase mit Et2O (2 × 10 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung (15 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 1:1 + 1% NEt3) gereinigt und ergibt 9 (267 mg, 0.59 mmol, 70%) als orangen Feststoff (Schmp.: 138-139°C).
[α]D20 = + 521.1 (c = 0.57, CHCl3).
IR (KBr): 3436 (br, s), 3065 (w), 29.59 (m), 2922 (m), 2822 (m), 1638 (br, w), 1476 (m), 1434 (m), 1166 (m), 1105 (m), 745 (s), 698 (vs).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ/ppm = 7.55-7.50 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.19-7.08 (m, 5H), 4.25-4.24 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 6H), 3.80-3.77 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 8H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ/ppm = 141.1 (d, J = 7.2 Hz), 139.6 (d, J = 9.4 Hz), 135.6 (d, J = 21.4 Hz), 132.7 (d, J = 19.1 Hz), 129.0, 128.2 (d, J = 7.6 Hz), 127.7 (d, J = 6.9 Hz), 127.5, 97.1 (d, J = 23.7 Hz), 76.5 (d, J = 8.2 Hz), 71.8 (d, J = 5.1 Hz), 70.1-69.9 (m), 68.6, 63.7 (d, J = 6.1 Hz), 40.0, 22.5, 13.9.
31P-NMR (CDCl3, 81 MHz): δ/ppm = –22.4.
MS (EI): 456 (M+ +1, 17), 455 (M+, 52), 440 (19), 427 (28), 426 (94), 412 (27), 411 (35), 410 (100), 409 (18), 395 (21), 345 (11), 255 (11), 226 (32), 225 (16), 183 (23), 121 (29), 86 (16), 56 (11).(S) - [α- (N, N-Dimethylamino) propyl] ferrocene (8) (227 mg, 0.84 mmol) is dissolved in dry Et 2 O (7 mL), cooled to 0 ° C and treated with t-BuLi (0.61 mL , 0.92 mmol, 1.5 M solution in pentane, 1.1 equiv.). After stirring for 1 h at 0 ° C., chlorodiphenylphosphine (0.18 mL, 1.00 mmol, 1.2 equiv.) Is added dropwise and the reaction solution is warmed to RT overnight with stirring. After hydrolysis with H2O (10 mL), the aqueous phase is extracted with Et2O (2 × 10 mL), the combined organic phases are washed with sat. NaCl solution (15 mL), dried over MgSO4 and the solvent was distilled off on a rotary evaporator. The resulting crude product is purified by column chromatography (silica gel, n-pentane / Et 2 O 1: 1 + 1% NEt 3) to give 9 (267 mg, 0.59 mmol, 70%) as an orange solid (mp: 138-139 ° C).
[α] D20 = + 521.1 (c = 0.57, CHCl3).
IR (KBr): 3436 (br, s), 3065 (w), 29.59 (m), 2922 (m), 2822 (m), 1638 (br, w), 1476 (m), 1434 (m), 1166 (m), 1105 (m), 745 (s), 698 (vs).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ / ppm = 7.55-7.50 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.19-7.08 (m, 5H), 4.25-4.24 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 6H), 3.80-3.77 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 8H), 1.11 (t, J = 7.5Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ / ppm = 141.1 (d, J = 7.2 Hz), 139.6 (d, J = 9.4 Hz), 135.6 (d, J = 21.4 Hz), 132.7 (d, J = 19.1 Hz), 129.0, 128.2 (d, J = 7.6 Hz), 127.7 (d, J = 6.9 Hz), 127.5, 97.1 (d, J = 23.7 Hz), 76.5 (d, J = 8.2 Hz), 71.8 ( d, J = 5.1 Hz), 70.1-69.9 (m), 68.6, 63.7 (d, J = 6.1 Hz), 40.0, 22.5, 13.9.
31P-NMR (CDCl3, 81 MHz): δ / ppm = -22.4.
MS (EI): 456 (M + +1, 17), 455 (M +, 52), 440 (19), 427 (28), 426 (94), 412 (27), 411 (35), 410 (100) , 409 (18), 395 (21), 345 (11), 255 (11), 226 (32), 225 (16), 183 (23), 121 (29), 86 (16), 56 (11) ,

Figure 00240001
Figure 00240001

Darstellung von (Rp)-1-Diphenylphosphino-2-[α-(S)-(dicyclohexylphosphino)propyl]-ferrocen-Diboran-komplex (10)

Figure 00250001
Preparation of (Rp) -1-diphenylphosphino-2- [α- (S) - (dicyclohexylphosphino) propyl] ferrocene-diborane complex (10)
Figure 00250001

(Rp)-1-Diphenylphosphino-2-[α-(S)-(N,N-dimethylamino)propyl]ferrocen (9) (108 mg, 0.24 mmol) wird unter Argon in entgaster, konzentrierter Essigsäure (5 mL) gelöst und mit Dicyclohexylphosphin (0.05 mL, 0.25 mmol, 1.13 Äquiv.) versetzt. Die Reaktionslösung wird 4 ½ h bei 70°C gerührt. Anschließend werden alle flüchtigen Bestandteile im ÖPV entfernt, das Rohprodukt in trockenem THF (4 mL) aufgenommen und mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (0.23 ml, 2.4 mmol, 10 Äquiv.) umgesetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wird die Reaktionslösung mit Et2O (10 mL) aufgenommen und vorsichtig durch Zugabe von Wasser (10 mL) hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2 × 7 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung (10 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und die Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH2Cl2/Et2O 1:1) und ergibt den Diborankomplex (10) (131 mg, 0.21 mmol, 88%) als orangen Schaum (Schmp.: 113-114°C).
[α]D20 = + 333.3 (c = 0.20, CHCl3).
IR (KBr): 3436 (br, vs), 2930 (m), 2853 (m), 2391 (m), 1629 (br, m), 1437 (m), 1158 (w), 1103 (w), 1062 (w), 1003 (w).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ/ppm = 7.82-7.70 (m, 4H), 7.43-7.31 (m, 6H), 4.85 (s, 1H), 4.48 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.17- 4.15 (m, 1H), 3.89-3.88 (m, 5H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2,34-2,03 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.74-1.50 (m, 5H), 1.39-1.10 (m, 12H), 1.00-0.74 (m, 5H), 0.54-0.44 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ/ppm = 133.6 (d, J = 9.4 Hz), 133.3 (d, J = 9.1 Hz), 132.7, 131.9, 131.5-131.4 (m), 130.8, 129.1 (d, J = 9.7 Hz), 128.6 (d, J = 10.4 Hz), 99.3 (dd, J = 17.4, 2.8 Hz), 74.1 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz), 72.4 (d, J = 2.8 Hz), 71.2, 70.8 (d, J = 6.1 Hz), 68.8 (d, J = 2.6 Hz), 68.0 (d, J = 2.9 Hz), 66.2, 34.1 (d, J = 28.0 Hz), 32.0 (d, J = 34.9 Hz), 31.9 (d, J = 2.0 Hz), 29.4 (d, J = 24.6 Hz), 28.6 (d, J = 1.7 Hz), 28.1 (d, J = 1.7 Hz), 28.0 (d, J = 10.0 Hz), 27.8 (d, J = 10.0 Hz), 27.7, 27,4 (d, J = 2.7 Hz), 26.8-26.6 (m), 25.9, 15.7, 15.3 (d, J = 7.0 Hz).
31P-NMR (CDCl3, 81 MHz): δ/ppm = 34.5 (br), 33.8 (br).
MS (EI): 637 (M+ +1, 13), 636 (M+, 41), 635 (31), 634 (19), 633 (12), 632 (24), 631 (57), 630 (31), 629 (19), 623 (23), 622 (54), 621 (48), 620 (25), 619 (10), 526 (38), 525 (100), 436 (15), 411 (16), 345 (11).(Rp) -1-Diphenylphosphino-2- [α- (S) - (N, N-dimethylamino) propyl] ferrocene (9) (108 mg, 0.24 mmol) is dissolved under argon in degassed, concentrated acetic acid (5 mL) and with dicyclohexylphosphine (0.05 mL, 0.25 mmol, 1.13 equiv.). The reaction solution is stirred for 4½ h at 70.degree. Then all volatiles are removed in the public transport, the crude product taken up in dry THF (4 mL) and reacted with borane-dimethyl sulfide complex (0.23 ml, 2.4 mmol, 10 equiv.). After stirring at RT for 1 h, the reaction solution is taken up in Et2O (10 mL) and carefully hydrolyzed by addition of water (10 mL). The phases are separated and the aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 7 mL). The combined organic phases are washed with sat. NaCl solution (10 mL), dried over MgSO4 and the solvents distilled off in a rotary evaporator. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, CH 2 Cl 2 / Et 2 O 1: 1) to give the diborane complex (10) (131 mg, 0.21 mmol, 88%) as an orange foam (Mp .: 113-114 ° C).
[α] D20 = + 333.3 (c = 0.20, CHCl3).
IR (KBr): 3436 (br, vs), 2930 (m), 2853 (m), 2391 (m), 1629 (br, m), 1437 (m), 1158 (w), 1103 (w), 1062 (w), 1003 (w).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ / ppm = 7.82-7.70 (m, 4H), 7.43-7.31 (m, 6H), 4.85 (s, 1H), 4.48 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 4.17-4.15 (m, 1H), 3.89-3.88 (m, 5H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.34-2.03 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.74-1.50 (m, 5H), 1.39-1.10 (m, 12H), 1.00-0.74 (m, 5H), 0.54-0.44 (m, 1H).
13 C-NMR (CDCl 3, 75 MHz): δ / ppm = 133.6 (d, J = 9.4 Hz), 133.3 (d, J = 9.1 Hz), 132.7, 131.9, 131.5-131.4 (m), 130.8, 129.1 (i.e. , J = 9.7 Hz), 128.6 (d, J = 10.4 Hz), 99.3 (dd, J = 17.4, 2.8 Hz), 74.1 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz), 72.4 (d, J = 2.8 Hz) , 71.2, 70.8 (d, J = 6.1 Hz), 68.8 (d, J = 2.6 Hz), 68.0 (d, J = 2.9 Hz), 66.2, 34.1 (d, J = 28.0 Hz), 32.0 (d, J = 34.9 Hz), 31.9 (d, J = 2.0 Hz), 29.4 (d, J = 24.6 Hz), 28.6 (d, J = 1.7 Hz), 28.1 (d, J = 1.7 Hz), 28.0 (d, J = 10.0 Hz), 27.8 (d, J = 10.0 Hz), 27.7, 27.4 (d, J = 2.7 Hz), 26.8-26.6 (m), 25.9, 15.7, 15.3 (d, J = 7.0 Hz).
31P-NMR (CDCl3, 81 MHz): δ / ppm = 34.5 (br), 33.8 (br).
MS (EI): 637 (M + +1, 13), 636 (M +, 41), 635 (31), 634 (19), 633 (12), 632 (24), 631 (57), 630 (31) , 629 (19), 623 (23), 622 (54), 621 (48), 620 (25), 619 (10), 526 (38), 525 (100), 436 (15), 411 (16) , 345 (11).

Figure 00260001
Figure 00260001

Darstellung von (Rp)-1-Diphenylphosphino-2-[α-(S)-(dicyclohexylphosphino)-propyl]ferrocen (11)

Figure 00260002
Preparation of (Rp) -1-diphenylphosphino-2- [α- (S) - (dicyclohexylphosphino) -propyl] ferrocene (11)
Figure 00260002

Der Diborankomplex 10 (272 mg, 0.43 mmol) wird unter Argon in trockenem Toluol (3 mL) gelöst, mit 1,4-Bis-(3-aminopropyl)piperazin (0.8 mL, 3.89 mmol, 9 Äquiv.) versetzt und 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionslösung mit trockenem Et2O (1 mL) aufgenommen und unter Argon über Kieselgel abfiltriert. Entfernen der Lösungsmittel im ÖPV ergibt das Diphosphin 11 (255 mg, 0.42 mmol, 98%) als oranges Öl, das ohne weitere Reinigung in der Katalyse eingesetzt wird.
C37H45FeP2 (607.55)
31P-NMR (CDCl3, 81 MHz): δ/ppm = 21.8 (d, J = 11.9 Hz), –25.2 (d, J = 12.1 Hz).The diborane complex 10 (272 mg, 0.43 mmol) is dissolved under argon in dry toluene (3 mL), treated with 1,4-bis (3-aminopropyl) piperazine (0.8 mL, 3.89 mmol, 9 equiv.) And 16 h heated to 100 ° C. After cooling to RT, the reaction solution is taken up in dry Et 2 O (1 ml) and filtered off through silica gel under argon. Removal of the solvents in the UPV gives the diphosphine 11 (255 mg, 0.42 mmol, 98%) as an orange oil, which is used without further purification in catalysis.
C37H45FeP2 (607.55)
31P NMR (CDCl3, 81 MHz): δ / ppm = 21.8 (d, J = 11.9 Hz), -25.2 (d, J = 12.1 Hz).

Darstellung von (+)-[α-N,N-Diallylamino)-γ-phenylpropinyl]ferrocen:

Figure 00270001
Preparation of (+) - [α-N, N-diallylamino) -γ-phenylpropynyl] ferrocene:
Figure 00270001

Methode A: racemischMethod A: racemic

In einem ausgeheizten 10 mL Schlenk-Kolben mit Septum wird unter Stickstoff CuBr (7.2 mg, 0.05 mmol, 0.05 mol%) vorgelegt, im Hochvakuum getrocknet und unter Stickstoff in trockenem Toluol (2 mL) suspendiert. Es wird MS 4Å (0.75 g) zugesetzt. Nacheinander werden Phenylacetylen (0.102 g, 1.0 mmol, 1 Äquiv.), Ferrocencarbaldehyd (0.214 g, 1.0 mmol, 1 Äquiv.) und Diallylamin (97 mg, 1.0 mmol, 1 Äquiv.) zugegeben und die Reaktionsmischung 40 h bei RT gerührt. Anschließend wird vom MS abfiltriert, mit Et2O gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 9:1). Man erhält das Produkt als rotes Öl (336 mg, 0.85 mmol, 85%).In A heated 10 mL Schlenk flask with septum is placed under nitrogen CuBr (7.2 mg, 0.05 mmol, 0.05 mol%) submitted, dried under high vacuum and suspended under nitrogen in dry toluene (2 mL). It MS 4Å (0.75 g) added. Phenylacetylene (0.102 g, 1.0 mmol, 1 equiv.), Ferrocene carbaldehyde (0.214 g, 1.0 mmol, 1 equiv.) And diallylamine (97 mg, 1.0 mmol, 1 equiv.) added and the reaction mixture stirred for 40 h at RT. Subsequently, will filtered off from MS, washed with Et2O and freed from the solvent. The crude product is purified by column chromatography purified (silica gel, n-pentane / Et2O 9: 1). The product is obtained as red oil (336 mg, 0.85 mmol, 85%).

Methode B: enantioselektivMethod B: enantioselective

In einem ausgeheizten 10 mL Schlenk-Kolben mit Septum werden unter Stickstoff CuBr (3.6 mg, 0.025 mmol, 0.05 mol%) und (R)-Quinap (12.1 mg, 0.0275 mmol, 5.5 mol%) vorgelegt, im Hochvakuum getrocknet, in trockenem Toluol (2 mL) suspendiert und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wird MS 4Å (0.75 g) zugesetzt. Nacheinander werden Phenylacetylen (51 mg, 0.5 mmol, 1 Äquiv.), Ferrocencarbaldehyd (107 mg, 0.5 mmol, 1 Äquiv.) und Diallylamin (49 mg, 0.5 mmol, 1 Äquiv.) zugegeben und die Reaktionsmischung 5 d bei RT gerührt. Anschließend wird vom MS abfiltriert, mit Et2O gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 9:1). Man erhält das Produkt als rotes Öl (151 mg, 0.38 mmol, 76%, 70% ee).
[α]D20 = + 240 (c = 1.00, CHCl3).
HPLC (OD-H, 99% n-Heptan/1% i-Propanol, 0.2 mL/min): tr(min) = 20.6 (–), 23.8 (+).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58-7.56 (m, 2H), 7.39-7.38 (m, 3H), 5.94-5.80 (m, 2H), 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 9.9 Hz), 4.91 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.23 (s, 5H), 4.19-4.18 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 136.7, 132.5, 131.7, 128.3, 128.0, 117.2, 87.0, 85.8, 85.2, 69.2, 69.0, 68.9, 68.2, 67.4, 53.4, 53.3.
MS (70 eV, EI): m/z(%): 395 (M+, 24), 353 (11), 300 (32), 299 (100), 178 (52), 177 (18), 176 (25), 152 (17), 151 (10), 121 (23), 70 (10), 68 (11).
HRMS (EI): calcd. for C25H25FeN [M+]: 395.1336, found: 395.1370.
IR (film): 3080 (m), 2960 (m), 2929 (m), 2815 (m), 1728 (s), 1489 (s), 1444 (m), 1288 (s), 1106 (s), 999 (m), 920 (m), 756 (vs), 691 (s).
Anal calcd for C25H25FeN: C: 75.96, H: 6.37, N: 3.54, found: C: 75.55, H: 6.70, N: 3.02.CuBr (3.6 mg, 0.025 mmol, 0.05 mol%) and (R) quinap (12.1 mg, 0.0275 mmol, 5.5 mol%) are placed under nitrogen in a heated 10 mL Schlenk flask with septum, dried under high vacuum, in a dry atmosphere Toluene (2 mL) and stirred at RT for 30 min. Then MS 4Å (0.75 g) is added. Phenylacetylene (51 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.), Ferrocene carbaldehyde (107 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.) And diallylamine (49 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.) Are successively added and the reaction mixture is stirred at RT for 5 d. It is then filtered off from the MS, washed with Et2O and freed from the solvent. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, n-pentane / Et2O 9: 1). The product is obtained as a red oil (151 mg, 0.38 mmol, 76%, 70% ee).
[α] D20 = + 240 (c = 1.00, CHCl3).
HPLC (OD-H, 99% n-heptane / 1% i-propanol, 0.2 mL / min): tr (min) = 20.6 (-), 23.8 (+).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58-7.56 (m, 2H), 7.39-7.38 (m, 3H), 5.94-5.80 (m, 2H), 5.27 (d, J = 17.1 Hz, 2H) , 5.17 (d, J = 9.9 Hz), 4.91 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.23 (s, 5H), 4.19-4.18 (m, 2H), 3.26 ( dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 136.7, 132.5, 131.7, 128.3, 128.0, 117.2, 87.0, 85.8, 85.2, 69.2, 69.0, 68.9, 68.2, 67.4, 53.4, 53.3.
MS (70 eV, EI): m / z (%): 395 (M +, 24), 353 (11), 300 (32), 299 (100), 178 (52), 177 (18), 176 (25 ), 152 (17), 151 (10), 121 (23), 70 (10), 68 (11).
HRMS (EI): calcd. for C25H25FeN [M +]: 395.1336, found: 395.1370.
IR (film): 3080 (m), 2960 (m), 2929 (m), 2815 (m), 1728 (s), 1489 (s), 1444 (m), 1288 (s), 1106 (s), 999 (m), 920 (m), 756 (vs), 691 (s).
Anal calcd for C25H25FeN: C: 75.96, H: 6.37, N: 3.54, found: C: 75.55, H: 6.70, N: 3.02.

Darstellung von (+)-[α-N,N-Dibenzylamino)-γ-phenylpropinyl]ferrocen:

Figure 00290001
Preparation of (+) - [α-N, N-dibenzylamino) -γ-phenylpropynyl] ferrocene:
Figure 00290001

Methode A: racemischMethod A: racemic

In einem ausgeheizten 10 mL Schlenk-Kolben mit Septum wird unter Stickstoff CuBr (7.2 mg, 0.05 mmol, 0.05 mol%) vorgelegt, im Hochvakuum getrocknet und in trockenem Toluol (2 mL) suspendiert. Es wird MS 4Å (0.75 g) zugesetzt. Nacheinander werden Phenylacetylen (102 mg, 1.0 mmol, 1 Äquiv.), Ferrocencarbaldehyd (0.214 g, 1.0 mmol, 1 Äquiv.) und Dibenzylamin (197 mg, 1.0 mmol, 1 Äquiv.) zugegeben und die Reaktionsmischung 44 h bei RT gerührt. Anschließend wird vom MS abfiltriert, mit Et2O gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 9:1). Man erhält das Produkt als rotes Öl (415 mg, 0.84 mmol, 84%).In A heated 10 mL Schlenk flask with septum is placed under nitrogen CuBr (7.2 mg, 0.05 mmol, 0.05 mol%) submitted, dried under high vacuum and suspended in dry toluene (2 mL). It will be MS 4Å (0.75 g) added. Phenylacetylene (102 mg, 1.0 mmol, 1 equiv.), Ferrocene carbaldehyde (0.214 g, 1.0 mmol, 1 equiv.) And dibenzylamine (197 mg, 1.0 mmol, 1 equiv.) added and the reaction mixture stirred at RT for 44 h. Subsequently, will filtered off from MS, washed with Et2O and freed from the solvent. The crude product is purified by column chromatography purified (silica gel, n-pentane / Et2O 9: 1). The product is obtained as red oil (415 mg, 0.84 mmol, 84%).

Methode B: enantioselektivMethod B: enantioselective

In einem ausgeheizten 10 mL Schlenk-Kolben mit Septum werden unter Stickstoff CuBr (3.6 mg, 0.025 mmol, 0.05 mol%) und (R)-Quinap (12.1 mg, 0.0275 mmol, 5.5 mol%) vorgelegt, im Hochvakuum getrocknet, in trockenem Toluol (2 mL) suspendiert und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wird MS 4Å (0.75 g) zugesetzt. Nacheinander werden Phenylacetylen (51 mg, 0.5 mmol, 1 Äquiv.), Ferrocencarbaldehyd (107 mg, 0.5 mmol, 1 Äquiv.) und Dibenzylamin (99 mg, 0.5 mmol, 1 Äquiv.) zugegeben und die Reaktionsmischung 6 d bei RT gerührt. Anschließend wird vom, MS abfiltriert, mit Et2O gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 9:1). Man erhält das Produkt als rotes Öl (200 mg, 0.40 mmol, 81%, 76% ee).
[α]D2O = +43 (c = 1.09, CHCl3).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7,24 (m, 13H), 4.80 (s, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.11 (s, 5H), 3.83 (d, J = 13.7, 2H), 3.59 (d, J = 13.7 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 139.9, 131.8, 128.7, 128.4, 128.2, 128.0, 126.8, 123.6, 86.6, 86.3, 85.4, 69.0, 68.9, 68.8, 68.3, 67.3, 54.3, 52.9.
MS (70 eV, EI): m/z(%): 496 (10), 495 (M+, 28), 300 (25), 299 (100), 121 (13), 91 (29). HRMS (EI): calcd. for C33H29FeN [M+]: 495.1649, found: 495.1629.
IR (film): 3084 (m), 3062 (m), 3028 (m), 2924 (m), 2833 (m), 2806 (m), 1490 (s), 1443 (vs), 1071 (s), 1027 (m), 755 (m), 698 (vs).CuBr (3.6 mg, 0.025 mmol, 0.05 mol%) and (R) quinap (12.1 mg, 0.0275 mmol, 5.5 mol%) are placed under nitrogen in a heated 10 mL Schlenk flask with septum, dried under high vacuum, in a dry atmosphere Toluene (2 mL) and stirred at RT for 30 min. Then MS 4Å (0.75 g) is added. Phenylacetylene (51 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.), Ferrocene carbaldehyde (107 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.) And dibenzylamine (99 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.) Are successively added and the reaction mixture is stirred at RT for 6 d. Then, the MS is filtered off, washed with Et2O and freed from the solvent. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, n-pentane / Et2O 9: 1). The product is obtained as a red oil (200 mg, 0.40 mmol, 81%, 76% ee).
[α] D2O = +43 (c = 1.09, CHCl3).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.24 (m, 13H), 4.80 (s, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.35- 4.34 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.11 (s, 5H), 3.83 (d, J = 13.7, 2H), 3.59 (d, J = 13.7 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 139.9, 131.8, 128.7, 128.4, 128.2, 128.0, 126.8, 123.6, 86.6, 86.3, 85.4, 69.0, 68.9, 68.8, 68.3, 67.3, 54.3, 52.9.
MS (70 eV, EI): m / z (%): 496 (10), 495 (M +, 28), 300 (25), 299 (100), 121 (13), 91 (29). HRMS (EI): calcd. for C33H29FeN [M +]: 495.1649, found: 495.1629.
IR (film): 3084 (m), 3062 (m), 3028 (m), 2924 (m), 2833 (m), 2806 (m), 1490 (s), 1443 (vs), 1071 (s), 1027 (m), 755 (m), 698 (vs).

Claims (11)

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Bisphosphonylliganden aufweisend die Struktur der allgemeinen Formel (I) oder (II) oder (III)
Figure 00310001
worin n = 0 oder 1 ist, R1, R2, R1', R2' unabhängig voneinander bedeuten können (C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, R3 sein kann (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl-(C2-C8)-Alkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18)-Aryl-(C2-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C2-C8)-Alkyl, ((C1-C8)-Alkyl-(C3-C8))1-3-Cycloalkyl-(C2-C8)-Alkyl, R4 sein kann NR5R6, OR6, SR6, R5 und R6 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C1-C8)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-( C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder R5 und R6 bilden einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring weitere Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, R8 ist PR1'R2', R9, R10, R11, R12 bedeuten unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C19)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder R9 und R10 und/oder R11 und R12 bilden einen (C3-C7) -Carbocyclus, welcher Teil eines aromatischen oder heteroaromatischen Systems sein kann oder einen (C6-C10)-Carbobicyclus, wobei die eben genannten Carbocyclen einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigten (C1-C8)-Alkyl substituiert sein und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S, Si und/oder weitere Doppelbindungen enthalten können, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Ferrocenylcarbaldehyd oder 1,1'-Ferrocenylbiscarbaldehyd unter Kupferkatalyse mit einem enantiomerenangereicherten Aminoalkoholether und einem 1-Alkin umsetzt, b) die 3-Fachbindung in der erhaltenen Verbindung vollständig hydriert oder im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch geeignete Maßnahmen in eine Zweifachbindung umwandelt, c) in orhto-Stellung am Ferrocenylring eine Deprotonierung durchführt und d) das erhaltene Anion mit XPR1R2 umsetzt, wobei X eine nukleofuge Abgangsgruppe ist, und e) im Falle der Verbindung (I) die Gruppe R8 einführt.Process for the preparation of enantiomerically enriched bisphosphonyl ligands having the structure of general formula (I) or (II) or (III)
Figure 00310001
wherein n = 0 or 1, R 1 , R 2 , R 1 ' , R 2' can independently represent (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, R 3 may be (C 1 -C 8 ) -alkyl, ( C 6 -C 18 ) -aryl (C 2 -C 8 ) -alkyl, ((C 1 -C 8 ) -alkyl) 1-3 - (C 6 -C 18 ) -aryl (C 2 -C 8 ) -Alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 2 -C 8 ) -alkyl, ((C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 8 )) 1-3 -cycloalkyl- ( C 2 -C 8 ) -alkyl, R 4 may be NR 5 R 6 , OR 6 , SR 6 , R 5 and R 6 are independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) Alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkoxyalkyl, (C 1 -C 8 ) acyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 7 -C 19 ) aralkyl, (C 3 -C 18 ) Heteroaryl, (C 4 -C 19 ) heteroaralkyl, (C 1 -C 8 ) alkyl (C 6 -C 18 ) aryl, (C 1 -C 8 ) alkyl (C 3 -C 19 ) Heteroaryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 8 ) -Alkyl, or R 5 and R 6 form a (C 3 -C 7 ) -carbocycle which is mono- or polysubstituted by linear or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -acyl, (C 1 -C 8 ) -alkoxy, (C 2 -C 8 ) -alkoxyalkyl and / or further heteroatoms in the ring, such as N, O, P, S may contain, R 8 is PR 1 ' R 2' , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are independently (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 6 -C 18 ) Aryl, (C 7 -C 19 ) aralkyl, (C 3 -C 18 ) heteroaryl, (C 4 -C 19 ) heteroaralkyl, (C 1 -C 8 ) alkyl (C 6 -C 18 ) -Aryl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 19 ) -heteroaryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 8 ) -alkyl- (C 3 -C 8 ) -Cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 8 ) -alkyl, or R 9 and R 10 and / or R 11 and R 12 form a (C 3 -C 7 ) -carbocycle, which may be part of an aromatic or heteroaromatic system or a (C 6 -C 10 ) -carbobicycle, where the abovementioned carbocycles are monosubstituted or polysubstituted by linear or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl and / or heteroatoms in the ring such as N, O, P, S, Si and / or further double bonds, characterized in that in that a) ferrocenylcarbaldehyde or 1,1'-ferrocenylbiscarbaldehyde is reacted under copper catalysis with an enantiomerically enriched aminoalcohol ether and a 1-alkyne, b) the 3-membered bond is completely hydrogenated in the compound obtained or, in the case of the compounds of general formula (III), by suitable C) in the orhto position on the ferrocenyl ring performs a deprotonation and d) reacting the resulting anion with XPR 1 R 2 , wherein X is a nucleofugic leaving group, and e) in the case of the compound (I) the group R 8 introduces. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 0 ist, man als R1 oder R2 (C6-C18)-Aryl, als R3 (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl-(C2-C8)-Alkyl, und als R4 NR5R6 vorliegen hat, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander bedeuten (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, oder R5 und R6 bilden einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher mit (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert sein kann, R8 ist PR1'R2', R9 und R10 bilden einen (C3-C7)-Carbocyclus, welcher Teil eines aromatischen Systems sein kann und/oder im Ring Heteroatome wie O, S, Si und/oder weitere Doppelbindungen enthalten kann.A method according to claim 1, characterized in that n = 0, as R 1 or R 2 (C 6 -C 18 ) -aryl, as R 3 (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 6 -C 18 ) -Aryl- (C 2 -C 8 ) alkyl, and as R 4 NR 5 R 6 is present, wherein R 5 and R 6 are independently (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) -Acyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, or R 5 and R 6 form a (C 3 -C 7 ) -carbocycle which may be substituted with (C 2 -C 8 ) -alkoxyalkyl, R 8 PR 1 ' R 2' , R 9 and R 10 form a (C 3 -C 7 ) -carbocycle, which may be part of an aromatic system and / or im Ring heteroatoms such as O, S, Si and / or may contain further double bonds. Verfahren nach Anspruch 1, und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das der enantiomerenangereicherte Aminoalkoholether Prolinolmethylether ist.Method according to Claim 1 and / or 2, characterized in that that the enantiomerically enriched amino alcohol ether is prolinol methyl ether is. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnete, dass das 1-Alkin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsilylethin, Phenylethin, mit Phosphin- oder Phosphinoxidresten in Orthostellung substituiertes Phenylethin.Method according to one or more of the preceding claims 1 to 3, characterized in that the 1-alkyne is selected from the group consisting of trimethylsilylethine, phenylethine, with Phosphine or phosphine oxide residues ortho-substituted phenylethyne. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem aprotisch unpolaren Lösungsmittel durchführt.Method according to one or more of the preceding claims 1 to 4, characterized in that the reaction in one aprotic nonpolar solvent performs. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von –10 Grad Celsius bis + 30 Grad C durchführt.Method according to one or more of the preceding Claims, characterized in that the reaction at a temperature of 10 Degrees Celsius to + 30 degrees C. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid und Bromid.Method according to one or more of the preceding Claims, characterized in that X is selected from the group consisting from chloride and bromide. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle des enantiomerenangereicherten Aminoalkoholethers ein nichtchirales Amin und einen chiralen enantiomerenangereicherten Liganden einsetzt.Method according to claim 1, characterized in that that instead of the enantiomerically enriched aminoalcohol ether a nonchiral amine and a chiral enantiomerically enriched Ligands used. Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bzw. (IV)
Figure 00340001
worin R4 die oben angegebene Bedeutung annehmen sowie einen chiralen Aminoalkoholether bedeuten kann, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Trimethylsilyl, (C6-C18)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3- (C6-C18)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl, wobei der (C6-C18)-Aryl-Rest in Orthostellung zum Alkinrest mit OR6, SR6, NR5R6, PR1'R2' oder POR1'R2' substituiert sein kann und R5, R6, R1' und R2' die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung annehmen können.Compounds of the general formula (III) or (IV)
Figure 00340001
in which R 4 can have the abovementioned meaning and can denote a chiral aminoalcohol ether, R 7 is selected from the group consisting of trimethylsilyl, (C 6 -C 18 ) -aryl, ((C 1 -C 8 ) -alkyl) 1-3 (C 6 -C 18 ) -aryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, ((C 1 -C 8 ) -alkyl) 1-3 - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -) C 8 ) -alkyl, wherein the (C 6 -C 18 ) -aryl radical in ortho position to the alkyne radical with OR 6 , SR 6 , NR 5 R 6 , PR 1 ' R 2' or POR 1 ' R 2' be substituted and R 5 , R 6 , R 1 ' and R 2' can assume the meaning given in claim 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 9 durch Drei-Komponenten-Kupplung von Ferrocenylcarbaldehyd oder 1,1'- Ferrocenylbiscarbaldehyd mit einem enantiomerenangereicherten Aminoalkoholether oder einem nichtchiralen Amin und einem chiralen enantiomerenangereicherten Liganden und Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure 00350001
worin R7 die unter Anspruch 8 angegebene Bedeutung annehmen kann, unter Kupferkatalyse.Process for the preparation of the compounds of Claim 9 by three-component coupling of ferrocenylcarbaldehyde or 1,1'-ferrocenylbiscarbaldehyde with an enantiomerically enriched aminoalcohol ether or a nonchiral amine and a chiral enantiomerically enriched ligand and compounds of the general formula (VI)
Figure 00350001
wherein R 7 may take the meaning given in claim 8, with copper catalysis. Bisphosphinylliganden der allgemeinen Formel (III)
Figure 00350002
worin n = 1 ist, und die Reste R1 bis R12 die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung annehmen können.Bisphosphinyl ligands of the general formula (III)
Figure 00350002
wherein n = 1, and the radicals R 1 to R 12 can assume the meaning given in claim 1.
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