DE10148617A1 - New 3-acylamino-cyclopentanopyrazole derivatives, useful for treating e.g. cancer and viral infections, inhibit cyclin-dependent kinase - Google Patents

New 3-acylamino-cyclopentanopyrazole derivatives, useful for treating e.g. cancer and viral infections, inhibit cyclin-dependent kinase

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DE10148617A1
DE10148617A1 DE2001148617 DE10148617A DE10148617A1 DE 10148617 A1 DE10148617 A1 DE 10148617A1 DE 2001148617 DE2001148617 DE 2001148617 DE 10148617 A DE10148617 A DE 10148617A DE 10148617 A1 DE10148617 A1 DE 10148617A1
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Martin Krueger
Olaf Prien
Andreas Steinmeyer
Joerg Kroll
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Gerhard Siemeister
Martin Haberey
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Abstract

3-acylamino-cyclopentanopyrazole derivatives (I), their tautomers, isomers and salts are new. 3-acylamino-cyclopentanopyrazole derivatives of formula (I), their tautomers, isomers and salts are new. R<1> = 1-6C alkyl, 2-6C alkenyl or alkynyl, 1-6C alkoxy or alkylthio, 3-12C (hetero)cycloalkyl or (hetero)cycloalkenyl, or (hetero)aryl, optionally with one or more substituents; R<2>, R<3> = H, 1-6C alkyl, 2-6C alkenyl or alkynyl, or 1-6C alkoxy, optionally with one or more, same or different substituents; R<4>, R<5> = R<2>, or together form a carbonyl or a 5 or 6-membered acetal with 2 O or S atoms or 1 O and 1 N or S, optionally substituted by 1-6C alkyl, or together they form 3-12C cycloalkyl or cycloalkenyl, optionally with one or more substituents; R<6>, R<7> = H, 1-6C alkyl, 2-6C alkenyl or alkynyl, optionally with one or more substituents, or together they form 3-12C cycloalkyl or cycloalkenyl, optionally with one or more substituents; R<5>+R<6> = a double bond; R<3>+R<5> = 3-12C cycloalkyl or cycloalkenyl, optionally with one or more substituents; T = CH2, oxygen, CH=CH, ethynyl residue, CH2OCH2, CH2O, OCH2 or CO; n = 0-6. Except for compounds where R<1> phenyl, para-substituted by tert-butyl, chloro or phenyl and R<2>-R<7> are all H. An Independent claim is also included for amines of formula (II) as intermediates for (I).

Description

Die Erfindung betrifft substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)- Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Erkrankungen. The invention relates to substituted N- (1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) - Derivatives, their manufacture and use as medicines for treatment various diseases.

Aus der DE 198 54 081 A1 bzw. der WO 00/31066 sind substituierte N-Pyrazolyl- phenoxynicotinsäure-(thio)amide bekannt, die als Herbizide zum Einsatz kommen. Diese Verbindungen unterscheiden sich aber strukturell deutlich von den erfindungsgemäßen Verbindungen. DE 198 54 081 A1 and WO 00/31066 are substituted N-pyrazolyl- phenoxynicotinsäure- (thio) amides known, which are used as herbicides. These connections differ structurally from the compounds of the invention.

Aus der WO 01/12189 sind 3(5)-Amino-pyrazol-Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutisches Mittel, insbesondere zur Behandlung von Krebs und zellproliferativen Erkrankungen bekannt. Auch diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Struktur, insbesondere am Pyrazolring. WO 01/12189 describes 3 (5) -amino-pyrazole derivatives and their use as pharmaceutical agent, in particular for the treatment of cancer and known cell proliferative diseases. These connections also differ differ from the compounds according to the invention by their structure, in particular on the pyrazole ring.

Es besteht nach wie vor ein großer Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs und anderen zellproliferativen Erkrankungen. There is still a great need for effective drugs Treatment of cancer and other cell proliferative diseases.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I


in der
R1 für linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio oder C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12-Heterocycloalkyl, C3-C12- Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C1- C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder Sechsring Acetal mit O,O; N,O; O,S; oder S,S, welches gegebenenfalls mit C1-C6- Alkyl substituiert sein kann, bilden,
oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden, oder
R5 und R6 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH~CH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder = CO steht und
n für 0-6 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para- Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. It has now been found that compounds of the general formula I


in the
R 1 is linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 3 -C 12 cycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkenyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 3 -C 12 - heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl, which is optionally substituted or may be multiply substituted identically or differently,
R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 - C 6 alkoxy, which can optionally be substituted one or more times, identically or differently,
R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy , which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, or together represent a carbonyl group, or together form a cyclic five- or six-ring acetal with O, O; N, O; O, S; or S, S, which may optionally be substituted by C 1 -C 6 alkyl,
or
R 2 and R 4 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring which can optionally be substituted one or more times, identically or differently,
R 6 and R 7 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which may be one or more, identical or can be substituted differently, or together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring which can optionally be substituted one or more times, identically or differently, or
R 5 and R 6 optionally together form a double bond, or
R 5 and R 6 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring which can optionally be substituted one or more times, identically or differently,
T for -CH 2 -, -O-, -CH 2 = CH 2 -, -CH ~ CH-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or = CO stands and
n stands for 0-6,
with the exception of the compounds in which R 1 is phenyl which is substituted in the para position with t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen. Under alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Tert-butyl To understand butyl, pentyl, isopentyl or hexyl.

Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy oder Hexyloxy zu verstehen. Under alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as for example methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, Isobutyloxy, sec. Butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy or hexyloxy to understand.

Unter Alkylthio ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest, wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek. Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio oder Hexylthio zu verstehen. Under alkylthio is a straight-chain or branched alkylthio radical, such as for example methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, Isobutylthio, sec. Butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio or hexylthio to understand.

Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Norbornyl, Adamantanyl, etc. zu verstehen. Cycloalkyl includes monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as norbornyl, To understand Adamantanyl, etc.

Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann. Cycloalkenyl is cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, Understand cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, the connection to both the double bond and the Single bonds can be made.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Unter Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest zu verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en- 2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1- en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl. Alkenyl is a straight-chain or branched alkenyl residue understand that contains 2-6, preferably 2-4 carbon atoms. For example the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en- 2-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1- en-1-yl, but-1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.

Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1- in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc. A straight-chain or branched alkynyl radical is in each case under alkynyl understand that contains 2-6, preferably 2-4 carbon atoms. For example the following radicals: acetylene, propin-1-yl, propin-3-yl, but-1-in-1-yl, but-1- in-4-yl, but-2-in-1-yl, but-1-in-3-yl, etc.

Der Arylrest umfaßt jeweils 3-12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein. The aryl radical comprises 3-12 carbon atoms and can in each case be benzo-condensed.

Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc. Examples include: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, Cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl etc.

Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3-16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. The heteroaryl group comprises 3-16 ring atoms and can be used instead of Carbon one or more, identical or different heteroatoms, such as Contain oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, and can be mono-, bi- or be tricyclic, and can additionally be benzo-fused in each case.

Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, etc. Examples include:
Thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, etc. and benzo derivatives thereof such as e.g. B. benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, etc .; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. and benzo derivatives thereof such as e.g. Quinolyl, isoquinolyl, etc .; or oxepinyl, azocinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, etc. and benzene derivatives thereof; or quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, etc.

Heterocycloalkyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält. Als Heterocycloalkyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc. Heterocycloalkyl represents an alkyl ring comprising 3-12 carbon atoms, the one or more, the same or different instead of the carbon Heteroatoms such as e.g. B. contains oxygen, sulfur or nitrogen. As heterocycloalkyl such. B. called: oxiranyl, oxethanyl, aziridinyl, Azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, Dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, Trithianyl, quinuclidinyl etc.

Heterocycloalkenyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und der teilgesättigt ist. Heterocycloalkenyl represents a 3-12 carbon atom Alkyl ring, one or more, equal to or instead of carbon various heteroatoms, such as B. contains oxygen, sulfur or nitrogen, and which is partially saturated.

Als Heterocycloalkenyle seien z. B. genannt: Pyran, Thiin, Dihydroazet, etc. As heterocycloalkenyls such. B. called: Pyran, Thiin, Dihydroazet, etc.

Zyklisches Acetal steht für einen Ring, wie z. B.


der gegebenfalls mit einer C1-C6-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann. Cyclic acetal stands for a ring, such as. B.


which may optionally be substituted with a C 1 -C 6 alkyl group.

Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6- Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein, oder kann mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann. The aryl and heteroaryl radicals can each one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo-C 1-6 -Alkyl, halo-C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 -alkylcarbonyl, C 1-6 -alkylsulfanyl, C 1-6 -alkylsulfinyl, C 1-6 -alkylsulfonyl , or with the group -C (O) C 1-6 -alkyl, -NHC 1-6 -alkyl, -N-di-C 1-6 -alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 - alkyl or - CON-di-C 1-6 -Alkyl, or can be substituted with a further aryl or heteroaryl radical, which optionally itself one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 - alkyl, C 1-6 - alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 - Alkylsulfanyl, C 1-6 -alkylsulfinyl, C 1-6 -alkylsulfonyl, or with the group -C (O) C 1-6 -alkyl, -NHC 1-6 -alkyl, -N-di-C 1-6 - Alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 - alkyl or -CON-di-C 1-6 alkyl may be substituted.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1- Amino-2,3,4-butantriol. If an acidic function is contained, the physiologically acceptable salts are Salts of organic and inorganic bases suitable such as the good soluble alkali and alkaline earth salts as well as N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, Ethyl glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1- Amino-2,3,4-butanetriol.

Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäuce, Weinsäure, Fumarsäure u. a. Als besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
R1 für linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio oder C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12-Heterocycloalkyl, C3-C12- Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6- Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C1-6 -Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder Sechsring-Acetal der Struktur


bilden,
oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R3 und R5 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C12- Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2 =CH2-, -CH~CH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und
n für 0-6 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para- Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. If a basic function is contained, the physiologically tolerable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid and others. Such compounds of the general formula I, in which
R 1 is linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 3 -C 12 cycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkenyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 3 -C 12 - heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 - alkylthio, halo-C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 -alkoxy, C 1-6 - alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 -alkylsulfanyl, C 1-6 - alkylsulphinyl, C 1-6 alkylsulphonyl, or with the group -C (O) C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N-di- C 1-6 alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 - alkyl or -CON-di-C 1-6 alkyl may be substituted, or may be substituted with a further aryl or heteroaryl radical, which may optionally be substituted itself can be substituted one or more times, identically or differently,
R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1-6 alkoxy, which is optionally can be substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy , which may be substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl can, or together represent a carbonyl group, or together a cyclic five- or six-ring acetal of the structure


form,
or
R 2 and R 4 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
or
R 3 and R 5 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen, linear or branched C 1-6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which may be one or more, identical or different can be substituted with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl, or together a C 3 -C 12 - Form cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl may be substituted, or
R 5 and R 6 optionally form a double bond together,
T for -CH 2 -, -O-, -CH 2 = CH 2 -, -CH ~ CH-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or = CO stands and
n stands for 0-6,
with the exception of the compounds in which R 1 is phenyl which is substituted in the para position with t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts.

Als ganz besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
R1 für linear oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio oder C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12-Heterocycloalkyl, C3-C12- Heterocycloaikenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6- Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6- Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C1-C6 -Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C1-C1-6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C1-6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder Sechsring-Acetal der Struktur


bilden,
oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R3 und R5 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C12- Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH~CH-, -CH2-O-GH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und
n für 0-6 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para- Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. Compounds of the general formula I in which
R 1 is linear or branched C 1-6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or C 3 -C 12 cycloalkyl , C 3 -C 12 cycloalkenyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloaikenyl, aryl or heteroaryl, which is optionally one or more, identical or different with hydroxy, halogen, amino, C 1- 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 - alkylthio, halo-C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 -alkoxy, C 1-6 - alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1- 6 alkylsulfanyl, C 1-6 - alkylsulphinyl, C 1-6 alkylsulphonyl, or with the group -C (O) C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N-di-C 1- 6 -alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 -alkyl or -CON-di-C 1-6 -alkyl may be substituted, or may be substituted by a further aryl or heteroaryl radical which may itself or multiple, identical or different with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo-C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 - Alkoxy, C 1-6 - alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 - alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, or the group -C (O) C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 - Alkyl, -N-di-C 1-6 -alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 -alkyl or -CON-di-C 1-6 -alkyl may be substituted,
R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy, which optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 -alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, halogen, linear or branched C 1 -C 1-6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1-6 alkoxy are available, which may be substituted one or more times, identically or differently with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl or N-di-C 1-6 alkyl can, or together represent a carbonyl group, or together a cyclic five- or six-ring acetal of the structure


form,
or
R 2 and R 4 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
or
R 3 and R 5 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 6 and R 7 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which may be one or more, identical or may be differently substituted with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl, or together a C 3 -C 12 - Form cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently with hydroxyl, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl may be substituted, or
R 5 and R 6 optionally form a double bond together,
T for -CH 2 -, -O-, -CH 2 = CH 2 -, -CH ~ CH-, -CH 2 -O-GH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or = CO stands and
n stands for 0-6,
with the exception of the compounds in which R 1 is phenyl which is substituted in the para position with t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts.

Insbesondere wertvoll sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornyl, Adamantanyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl, Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Pyranyl, Thiinyl, Dihydroazetyl, Cyclopropenyl, Cyctopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooktadienyl, Indenyl, Naphthyl, Biphenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, Phenoxazinyl oder Xanthenyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6- Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di- C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl oder -CON-di-C1-6 -Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Atkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6- Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di- C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl oder -CON-di-C1-6 -Alkyl substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C1-6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder Sechsring-Acetal der Struktur


bilden,
oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R3 und R5 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6 -Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2 =CH2-, -CH~CH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und
n für 0-6 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para- Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. Those compounds of the general formula I in which
R 1 is linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio or cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl, adamantanyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, oxiranyl, oxethanyl, aziridinylidyllidolidolidlyl, azididylidolidlyl, azididylidolidlyl, azididylidolidlyl, azididylidolidlyl, azididylidolidol, azididylidolidol, azididylidolidol, azididylolidol, azididylolidol Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Quinuclidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Pyranyl, Thiinyl, Dihydroacetyl, Cyclopropenyl, Cyctopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenylyldenyl, Indenylyldenyl, Indenylthenyl, Inylyldenyl, Inylyldenyl, Indenyl, Fluoren Furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazi nyl, oxepinyl, azocinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenodinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl yl, phenoxazinyl or xanthenyl, which is optionally one or more, identical or different, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo-C 1- 6 alkyl, halo-C 1-6 - alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 - alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, or the group - C (O) C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N-di- C 1-6 alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 alkyl or -CON-di-C 1 -6 -Alkyl may be substituted, or may be substituted with a further aryl or heteroaryl radical which may optionally itself be substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo-C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 - alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 - alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, or with the group -C (O) C 1- 6 -alkyl, -NHC 1-6 -alkyl, -N-di- C 1-6 -alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 -alkyl or -CON-di-C 1-6 -alkyl can be substituted , stands,
R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, linear or branched C 1-6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy, which is optionally can be substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched C 1-6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1-6 alkoxy, which optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 -alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl, or together represent a carbonyl group, or together a cyclic five- or six-ring acetal of the structure


form,
or
R 2 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
or
R 3 and R 5 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkenyl ring which may be one or more, identical or different, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 6 and R 7 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which may be one or more, identical or can be differently substituted with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl, or together a C 3 -C 7 -Cycloalkyl- or C 3 -C 7 - cycloalkenyl ring, optionally one or more, the same or different with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl may be substituted,
or
R 5 and R 6 optionally form a double bond together,
T for -CH 2 -, -O-, -CH 2 = CH 2 -, -CH ~ CH-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or = CO stands and
n stands for 0-6,
with the exception of the compounds in which R 1 is phenyl which is substituted in the para position with t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts.

Ausgewählte Verbindungen sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für C1-C6-Alkylthio, Phenyl, Biphenyl, Thienyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Naphthyl, 1,3- Benzodioxol-5-yl oder Isoxazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Cyano, C1-6 -Alkylsulfonyl, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder welches mit Phenyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridyl, Furanyl oder Pyrimidinyl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano oder mit der Gruppe -C(O)NH2 substituiert sein kann,
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
T für die Gruppe -CH2-, -CH2-O-CH2- oder -CH2-O- steht
und
n für 0-2 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para- Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. Selected compounds are those compounds of the general formula I in which
R 1 represents C 1 -C 6 alkylthio, phenyl, biphenyl, thienyl, cyclopropyl, cyclohexyl, pyridyl, naphthyl, 1,3-benzodioxol-5-yl or isoxazolyl, which is optionally one or more, identical or different, with halogen , Amino, cyano, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, or with the group -C (O ) C 1-6 alkyl may be substituted, or which may be substituted with phenyl, thienyl, naphthyl, pyridyl, furanyl or pyrimidinyl, which may or may not itself be substituted one or more times, identically or differently, with C 1-6 alkyl, C 1 -6 -alkoxy, amino, C 1-6 -alkylsulfonyl, cyano or can be substituted by the group -C (O) NH 2 ,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent hydrogen or C 1-6 alkyl,
T represents the group -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 - or -CH 2 -O-
and
n stands for 0-2,
with the exception of the compounds in which R 1 is phenyl which is substituted in the para position with t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise, indem man

  • a) ein 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der allgemeinen Formel II


    in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

    R1-COX (III),

    in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und X für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder eine Abgangsgruppe steht,
    zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb


    in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, die anschließend unter basischen Bedingungen selektiv zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden,
    oder
  • b) ein 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der allgemeinen Formel II


    in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

    R1-CO-CCl3 (V),

    in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
    oder
  • c) falls R1 für ein 4-Halogenphenylacetyl-Rest in der Bedeutung der allgemeinen Formel I steht, eine Verbindung der allgemeinen Formeln VI oder VI a


    in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,


    für eine feste Phase steht und Y für Brom oder Jod steht, unter den Bedingungen einer Suzuki-Reaktion mit einer Boronsäure der allgemeinen Formel VII


    in der R8 für Aryl oder Heteroaryl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln Ia oder Ib,


    in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R8 für Aryl oder Heteroaryl steht und


    eine feste Phase bedeutet, umsetzt, wobei im Falle der an eine feste Phase gebundenen Verbindung die Abspaltung durch eine saure Hydrolyse erfolgt, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formeln VI oder VI a, in denen R1 für ein 4- Halogenphenylacetyl-Rest steht,


    in denen R2, R3, R4, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,


    eine feste Phase bedeutet und Y für Brom oder Jod steht, unter den Bedingungen einer Miyaura-Reaktion mit einem Diboronsäure-Derivat der allgemeinen Formel VIII


zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IX oder IXa


in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und


eine feste Phase bedeutet, umsetzt, und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und IXa mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X,

R9Z (X),

in der R9 für Aryl oder Heteroaryl und Z für Brom oder Jod steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic oder Id


in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,


eine feste Phase bedeutet und R9 für Aryl oder Heteroaryl steht, umsetzt, und im Falle der an eine feste Phase gebundenen Verbindung die Abspaltung durch saure Hydrolyse erfolgt, oder
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI


    in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit N-(1-Cyclopenten-1-yl)-morpholin der allgemeinen Formel XII


    zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIII


    in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Hydrazin zu Verbindungen der Formel I zyklisiert, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV,


    in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV in Gegenwart starker Basen (z. B. Lithiumdiisopropylamid),

    R1-COOR10 (XV),

    in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und R10 für C1-C6-Alkyl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
The compounds of general formula I according to the invention are preferably prepared by:
  • a) a 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine of the general formula II


    in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,
    with a compound of general formula III

    R 1 -COX (III),

    in which R 1 has the meaning given in the general formula I and X represents hydroxy, fluorine, chlorine, bromine or a leaving group,
    to compounds of the general formulas IVa and IVb


    in which R 1 has the meaning given in general formula I, which are then selectively hydrolyzed under basic conditions to give the compounds of general formula I,
    or
  • b) a 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine of the general formula II


    in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,
    with a compound of general formula V

    R 1 -CO-CCl 3 (V),

    in which R 1 has the meaning given in the general formula I, to give a compound of the general formula I,
    or
  • c) if R 1 is a 4-halophenylacetyl radical as defined by the general formula I, a compound of the general formulas VI or VI a


    in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,


    stands for a solid phase and Y stands for bromine or iodine, under the conditions of a Suzuki reaction with a boronic acid of the general formula VII


    in which R 8 represents aryl or heteroaryl, to a compound of the general formulas Ia or Ib,


    in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I, R 8 is aryl or heteroaryl and


    means a solid phase, wherein in the case of the compound bound to a solid phase the cleavage takes place by acid hydrolysis, or
  • d) a compound of the general formulas VI or VI a, in which R 1 represents a 4-halophenylacetyl radical,


    in which R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,


    means a solid phase and Y represents bromine or iodine, under the conditions of a Miyaura reaction with a diboronic acid derivative of the general formula VIII


to compounds of the general formulas IX or IXa


in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I and


means a solid phase, and then reacting the compounds of the general formulas IX and IXa with a compound of the general formula X,

R 9 Z (X),

in which R 9 is aryl or heteroaryl and Z is bromine or iodine, to compounds of the general formulas Ic or Id


in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,


denotes a solid phase and R 9 represents aryl or heteroaryl, and, in the case of the compound bound to a solid phase, the cleavage takes place by acid hydrolysis, or
  • a) a compound of general formula XI


    in which R 1 has the meanings given in the general formula I, with N- (1-cyclopenten-1-yl) morpholine of the general formula XII


    to compounds of the general formula XIII


    in which R 1 has the meanings given in general formula I, and then cyclizes the compounds of general formula XIII with hydrazine to give compounds of formula I, or
  • b) a compound of the general formula XIV,


    in which X represents oxygen or sulfur, with a compound of the general formula XV in the presence of strong bases (e.g. lithium diisopropylamide),

    R 1 -COOR 10 (XV),

    in which R 1 has the meaning given in the general formula I and R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, to give a compound of the general formula I.

Verfahrensvariante a)Process variant a)

Die Reaktion von 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Es kann auch eine der aus der Peptidchemie bekannten Methoden zur Bildung von Amiden verwendet werden. The reaction of 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine of the formula II with a compound of formula III can in the presence of a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine in a suitable one Solvents such as toluene, dichloromethane, chloroform, diethyl ether, Tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane or N, N-dimethylformamide in one Temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent be performed. It can also be one of those known from peptide chemistry Methods of amide formation are used.

Die Reaktion einer Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb zu einer Verbindung der Formel I kann in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder einer Mischung aus Methanol oder Ethanol mit Wasser bei Raumtemperatur durchgeführt werden. The reaction of a compound of the general formulas IVa and IVb into one Compound of formula I can in the presence of a base such as sodium hydroxide, Potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium methylate in one suitable solvents such as methanol, ethanol or a mixture of Methanol or ethanol can be carried out with water at room temperature.

Verfahrensvariante b)Process variant b)

Die Reaktion von 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I kann in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. The reaction of 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine of the formula II with a compound of formula V to a compound of formula I can in Presence of a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, Acetonitrile, dioxane or N, N-dimethylformamide at a temperature between Room temperature and the boiling point of the solvent become.

Verfahrensvariante c)Process variant c)

Die Suzuki-Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Boronsäure der Formel VII kann in Gegenwart einer Base wie Cäsiumfluorid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und eines Katalysators wie Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2/PPh3 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einer Mischung aus Methanol und Dimethoxyethan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. The Suzuki reaction of a compound of formula VI with a boronic acid of formula VII can in the presence of a base such as cesium fluoride, sodium carbonate or potassium carbonate and a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 / PPh 3 in a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or a mixture of methanol and dimethoxyethane at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.

Verfahrensvariabte d)Process variables d)

Die Miyaura-Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Diboronsäure- Derivat der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel IX kann in Gegenwart einer Base wie Kaliumacetat oder Triethylamin und eines Katalysators wie PdCl2(diphenylphosphinoferrocen) oder PdCl2(PPh3)2 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. The Miyaura reaction of a compound of formula VI with a diboronic acid derivative of formula VIII to a compound of formula IX can in the presence of a base such as potassium acetate or triethylamine and a catalyst such as PdCl 2 (diphenylphosphinoferrocene) or PdCl 2 (PPh 3 ) 2 in a suitable solvent such as acetonitrile, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X kann in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat und eines Katalysators wie Pd(PPh3)4 oder PdCl2(PPh3)2 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. The reaction of a compound of formula IX with a compound of formula X can be carried out in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate and a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (PPh 3 ) 2 in a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran , Dimethoxyethan or N, N-Dimethylformamid be carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.

Verfahrensvariante e)Process variant e)

Die Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit N-(1-Cyclopenten-1-yl)- morpholin der Formel XII zu einer Verbindung der Formel XIII kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Petrolether, Ligroin, Cyclohexan, Hexan, Pentan, Acetonitril oder Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. The reaction of a compound of formula XI with N- (1-cyclopenten-1-yl) - Morpholine of the formula XII to a compound of the formula XIII can in one suitable solvents such as petroleum ether, ligroin, cyclohexane, hexane, pentane, Acetonitrile or dichloromethane at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel XIII mit Hydrazin oder Hydrazin Hydrat kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. The reaction of a compound of formula XIII with hydrazine or hydrazine hydrate can in a suitable solvent such as methanol, ethanol or Tetrahydrofuran at a temperature between room temperature and the Boiling temperature of the solvent can be carried out.

Verfahrensvariante f)Process variant f)

Die Reaktion einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel XV zu einer Verbindung der Formel I kann analog wie in J. Heterocyclic Chem. 34, 1549 (1997) beschrieben durchgeführt werden. The reaction of a compound of formula XIV with a compound of formula XV to a compound of the formula I can be analogous to that in J. Heterocyclic Chem. 34, 1549 (1997).

Das 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der Formel II ist neu und kann nach in der Literatur beschriebenen Methoden erhalten werden, z. B. aus Cyclopentanonthiosemicarbazon (J. Heterocyclic Chem. 34, 1549 (1997)) oder aus Cyclopentanon-2-carbonitril (J. Org. Chem., 52, 5538 (1987)). The 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine of the formula II is new and can be obtained by methods described in the literature, e.g. B. from Cyclopentanone thiosemicarbazone (J. Heterocyclic Chem. 34, 1549 (1997)) or from cyclopentanone-2-carbonitrile (J. Org. Chem., 52, 5538 (1987)).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel II,


in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. The present invention thus also relates to compounds of the general formula II


in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I, as valuable intermediates for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention

Die Verbindungen der Formeln III, V, VII, VIII, X, XI, XII, XIV und XV sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach an sich literaturbekannten Methoden hergestellt werden. The compounds of formulas III, V, VII, VIII, X, XI, XII, XIV and XV are either commercially available or can by methods known per se from the literature getting produced.

Die Verbindungen der Formel I und die Vorstufen zu ihrer Herstellung, die an eine feste Phase gebunden sind, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ebenso kann die Abspaltung durch saure Hydrolyse zu den freien Verbindungen nach bekannten Methoden durchgeführt werden. The compounds of formula I and the precursors for their preparation which are attached to a solid phase are bound, can be prepared by methods known per se become. Likewise, the elimination by acid hydrolysis to the free Connections are carried out according to known methods.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen cyclinabhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert. The compounds of the invention essentially inhibit cyclin-dependent kinases, whereupon their action, for example, against cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapy-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arteriosclerosis and restenosis, infectious diseases, such as B. by unicellular parasites, such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or caused by fungi, nephrological Diseases such as B. Glomerulonephritis, chronic neurodegenerative Diseases such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as ischemia of the brain and Neurotrauma, viral infections, such as B. cytomegalus infections, herpes, Hepatitis B and C, and HIV diseases based.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in diesen Indikationen. The present invention thus also relates to the use of Compounds according to the invention in these indications.

Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: Die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen. The eukaryotic cell division cycle represents the duplication of the genome and its Distribution to the daughter cells safely by having a coordinated and regulated Sequence of events iterates through. The cell cycle is divided into four successive phases divided: The G1 phase represents the time before the DNA replication in which the cell grows and is susceptible to external stimuli is. In the S phase the cell replicates its DNA and in the G2 phase it prepares anticipate entering mitosis. In the mitosis (M phase) the replicated DNA separated and cell division completed.

Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Ser/Thr-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus-CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist. The Cyclin Dependent Kinases (CDKs), a family of Ser / Thr kinases whose Members bind a cyclin (Cyc) as a regulatory subunit to theirs Need activation, push the cell through the cell cycle. different CDK / Cyc pairs are active in the different phases of the cell cycle. For the fundamental function of the cell cycle are significant CDK / Cyc pairs for example CDK4 (6) / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA, CDK1 / CycA and CDK1 / CycB. Some members of the CDK enzyme family have a regulatory function by affecting the activity of the aforementioned cell cycle CDKs while other members of the CDK enzyme family still have no specific function could be assigned. One of these, CDK5, is characterized by that it is an atypical, different from the cyclin regulatory Has subunit (p35) and its activity is highest in the brain.

Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101, 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphoryüerung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des "Restriction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S- Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1). The entry into the cell cycle and the passage of the "restriction point", which marks the independence of a cell from further growth signals for the completion of the started cell division, are controlled by the activity of the CDK4 (6) / CycD and CDK2 / CycE complexes. The main substrate of these CDK complexes is the retinoblastoma protein (Rb), the product of the retinoblastoma tumor suppressor gene. Rb is a transcriptional co-repressor protein. Rb binds and inactivates transcription factors of the E2F type, and forms transcriptional repressor complexes with histone deacetylases (HDAC) (Zhang HS et al. (2000) .Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI / SNF and Rb-hSWI / SNF. Cell 101, 79-89). The phosphorylation of Rb by CDKs releases bound E2F transcription factors and leads to transcriptional activation of genes, the products of which are required for DNA synthesis and progression through the S phase. In addition, Rb phosphorylation causes the Rb-HDAC complexes to dissolve, thereby activating additional genes. The phosphorylation of Rb by CDK's is equivalent to exceeding the "restriction point". For the progression through the S phase and its completion, the activity of the CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes is necessary, e.g. B. the activity of the transcription factors of the E2F type is switched off by means of phosphorylation by CDK2 / CycA as soon as the cells have entered the S phase. After complete replication of the DNA, the CDK1 in complex with CycA or CycB controls the entry and the passage of phases G2 and M ( Fig. 1).

Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist. This is according to the extraordinary importance of the cell division cycle Going through the cycle strictly regulated and controlled. The enzymes that are for the Progression through the cycle is necessary at the right time be activated and also switched off again as soon as the corresponding Phase has passed. Lock the corresponding checkpoints progression through the cell cycle if DNA damage is detected, or DNA replication or the construction of the spindle apparatus has not yet been completed is.

Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykkline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Thr- und Tyr- Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriktion Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1, 2, 4, 6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe. The activity of the CDKs is controlled by various mechanisms, such as synthesis and Degradation of the cyclin, complexation of the CDKs with the corresponding ones Cyclins, phosphorylation and dephosphorylation of regulatory Thr and Tyr Residues, and the binding of natural inhibitory proteins, directly controlled. While the protein level of CDKs in a proliferating cell is relative is constant, the amount of the individual cyclines oscillates with the passage of the Cycle. For example, the expression of CycD during early G1 Phase stimulated by growth factors, and the expression of CycE after exceeding the "restriction point" by activating the E2F-type transcription factors induced. The cyclines themselves are made by Ubiquitin-mediated proteolysis degraded. Activating and inactivating Phosphorylation regulates the activity of the CDK's, for example phosphorylate CDK-activating kinases (CAKs) Thr160 / 161 of CDK1, whereas the family of Wee1 / Myt1 kinases CDK1 by phosphorylation inactivate Thr14 and Tyr15. This inactivating phosphorylation can be canceled by cdc25 phosphatases. Very significant is the regulation of the activity of the CDK / Cyc complexes by two families natural CDK inhibitor proteins (CKIs), the protein products of the p21 gene family (p21, p27, p57) and the p16 gene family (p15, p16, p18, p19). Members of the p21 Family bind to cyclin complexes of CDKs 1, 2, 4, 6, but only inhibit Complexes that contain CDK1 or CDK2. Are members of the p16 family specific inhibitors of the CDK4 and CDK6 complexes.

Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA- Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen. The lies above this complex direct regulation of the activity of the CDKs Control point regulation level. Control points allow the cell to do this to track the orderly progress of the individual phases during the cell cycle. The main checkpoints are at the transition from G1 to S and from G2 according to M. The G1 checkpoint ensures that the cell does not synthesize DNA starts with other cells or if she is not properly fed Substrate interacts correctly, and their DNA is intact. The G2 / M checkpoint poses the complete replication of the DNA and the structure of the mitotic spindle safe before the cell enters mitosis. The G1 checkpoint is from the Gene product of the p53 tumor suppressor gene activated. After detection of Changes in the metabolism or genomic integrity of the cell activated and can either stop cell cycle progression or apoptosis trigger. The transcriptional activation of CDK expression plays a role here Inhibitor protein p21 through p53 play a crucial role. A second branch of the G1 control point includes activation of ATM and Chk1 kinases after DNA Damage from UV light or ionizing radiation and finally the Phosphorylation and subsequent proteolytic degradation of the cdc25A Phosphatase (Milan N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). This results in one Locking of the cell cycle because of the inhibitory phosphorylation of the CDKs is not removed. After activating the G2 / M checkpoint due to damage Both mechanisms are involved in the DNA in a similar way Stop progression through the cell cycle.

Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-lnhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression). Loss of regulation of the cell cycle and loss of function of the Checkpoints are characteristics of tumor cells. The CDK-Rb signaling path is in Over 90% of human tumor cells affected by mutations. These mutations that eventually lead to inactivating phosphorylation of the RB, close the Overexpression of D and E cyclins by gene amplification or chromosomal translocations, inactivating mutations or deletions of P16-type CDK inhibitors, as well as increased (p27) or decreased (CycD) Protein breakdown. The second group of genes caused by mutations in Tumor cells are hit encoding components of the control points. So is p53, which is essential for the G1 and G2 / M control points, is the most common mutated gene in human tumors (approx. 50%). In tumor cells without p53 Express mutation, it is often due to a greatly increased Protein degradation disabled. Similarly, the genes of others are for that Function of the control points of necessary proteins affected by mutations, for Example ATM (inactivating mutations) or cdc25 phosphatases (Overexpression).

Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zellpermeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y. N. P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329). Convincing experimental data suggest that CDK2 / Cyc complexes occupy a critical position during cell cycle progression: (1) Both dominant-negative forms of CDK2 and transcriptional repression CDK2 expression by anti-sense oligonucleotides stop the Cell cycle progression. (2) Inactivation of the CycA gene in mice is lethal. (3) Interfering with the function of the CDK2 / CycA complex in cells cell-permeable peptides led to tumor cell-selective apoptosis (Chen Y.N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin / cyclin dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).

Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Changes in cell cycle control don't just play a role in cancer a role. The cell cycle is characterized by a number of viruses, both by transforming, as through non-transforming, activated to multiply to allow the viruses in the host cell. The wrong entry into the cell cycle of normally post-mitotic cells is made with different related to neurodegenerative diseases.

Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T. M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. 1 Med. Chem. 43, 1-18; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclindependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin ependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387). The mechanisms of cell cycle regulation, their changes in diseases and a variety of approaches to developing inhibitors of the Cell cycle progression and specifically the CDKs have been seen in several Publications described in detail (Sielecki T. M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. 1 Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D. (2000). Inhibitors of cyclindependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. The use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals brought this into the form of a pharmaceutical preparation, which in addition to the Active pharmaceutical ingredient suitable for enteral or parenteral administration, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, Gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, contains vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, coated tablets, suppositories, Capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or Emulsions are present. If necessary, they also contain auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for Change in osmotic pressure or buffer.

Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. These pharmaceutical preparations are also the subject of the present Invention.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. In particular, injection solutions or are for parenteral use Suspensions, especially aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Surfactant auxiliaries such as salts of the Bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also Mixtures thereof as well as liposomes or their components are used.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist. For oral use in particular tablets, coated tablets or capsules are included Talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, Corn or potato starch, suitable. The application can also be in liquid form take place, such as as juice, which may have a sweetener added.

Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The enteral, parenteral and oral applications are also a subject of the present invention.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann. The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and the like Factors vary. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, where the dose as a single dose to be administered or divided into 2 or several daily doses can be given.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskularen Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskularen Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viraten Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind. The present invention also relates to the use of Compounds of general formula I, for the manufacture of a medicament for Treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular Diseases, chemotherapy-induced alopecia and mucositis, infectious Diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections, with cancer solid tumors and leukemia, among autoimmune psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, stenoses among cardiovascular diseases, Atherosclerosis and restenosis, among infectious diseases unicellular parasite-induced diseases, among nephrological Diseases glomerulonephritis, among chronic neurodegenerative Huntington's Disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, under acute neurodegenerative diseases ischemia of the brain and Neurotrauma, and among virate infections, cytomegalus infections, herpes, Hepatitis B or C, and HIV diseases are to be understood.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen. The present invention also relates to medicaments for Treatment of the diseases listed above, at least one Contain compound according to general formula I, as well as drugs with suitable formulation and carrier substances.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen- Synthase-Kinase (GSK-3β). The compounds of general formula I according to the invention are under other excellent inhibitors of cyclin-dependent kinases, such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, as well as the glycogen Synthase kinase (GSK-3β).

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. The following examples illustrate the preparation of the invention Compounds without restricting the invention to these examples.

Beispiel 1.0Example 1.0 2-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-N-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)- acetamid2- (3'-fluoro-biphenyl-4-yl) -N- (1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) - acetamide

230 mg 2-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-essigsäure werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,11 ml Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 62 mg 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin hinzugefügt. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der braune Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,1 ml einer 30%igen Natriummethylat-Lösung versetzt. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird ein gelbes harziges Öl erhalten, das durch HPLC gereinigt wird. Man erhält 2-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)- N-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-acetamid vom Schmelzpunkt 180-181°C. 230 mg of 2- (3'-fluorobiphenyl-4-yl) acetic acid are dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran dissolved, mixed with 0.11 ml of oxalyl chloride and a drop of dimethylformamide and stirred for 2 hours at room temperature. 62 mg are added to this solution 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine added. The mixture will Stirred for 12 hours at room temperature and then concentrated. The The residue is extracted with ethyl acetate. The extract comes with Sodium bicarbonate solution and water washed over Magnesium sulfate dried and concentrated. The brown residue is in 5 ml Dissolved methanol and with 0.1 ml of a 30% sodium methylate solution added. It is stirred for 4 hours at room temperature and then concentrated. The residue is extracted with ethyl acetate. The extract comes with Sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution washed over Magnesium sulfate dried and concentrated. It becomes a yellow resinous oil obtained, which is purified by HPLC. 2- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) - N- (1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) acetamide of melting point 180-181 ° C.

Herstellung des AusgangsmaterialsProduction of the starting material 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine

5,3 g Cyclopentanonthiosemicarbazon werden vorsichtig bei 0°C zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran (aus 29 ml Diisopropylamin und 81 ml 1,6 M n-Butyllithium) gegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 150 ml 4 N Salzsäure vorsichtig zugetropft (exotherm, H2S-Entwicklung) und die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird auf 5°C gekühlt und mit Natronlauge auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Tetrahydrofuran/Ethylacetat 95 : 5 extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit 1 l Ethylacetat und 1 l Ethylacetat/Methanol 9 : 1 unter Zusatz von 3% Triethylamin gereinigt. Man erhält 2,58 g 1,4,5,6-Tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl-amin vom Schmelzpunkt 116-120°C. 5.3 g of cyclopentanone thiosemicarbazone are carefully added at 0 ° C. to a solution of lithium diisopropylamine in 200 ml of tetrahydrofuran (from 29 ml of diisopropylamine and 81 ml of 1.6 M n-butyllithium), the temperature rising to 30 ° C. The mixture is then stirred at room temperature for 2 hours. Then 150 ml of 4 N hydrochloric acid are carefully added dropwise (exothermic, H 2 S evolution) and the mixture is heated under reflux for 30 minutes. It is then cooled to 5 ° C. and adjusted to pH 14 with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted three times with tetrahydrofuran / ethyl acetate 95: 5. The crude product is purified by column chromatography on silica gel with 1 l of ethyl acetate and 1 l of ethyl acetate / methanol 9: 1 with the addition of 3% triethylamine. 2.58 g of 1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl-amine with a melting point of 116-120 ° C. are obtained.

Beispiel 1.1Example 1.1 2-(Biphenyl-4-yl)-N-[6-methyl-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)]- acetamid2- (biphenyl-4-yl) -N- [6-methyl- (1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)] - acetamide

Die Herstellung des 2-(Biphenyl-4-yl)-N-[6-methyl-(1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl)]-acetamid wird analog zu Beispiel 1.0 durchgeführt. The production of the 2- (Biphenyl-4-yl) -N- [6-methyl- (1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl)] acetamide is carried out analogously to Example 1.0.

Herstellung des AusgangsmaterialsProduction of the starting material 6-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin6-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine

Eine Mischung aus 1-Methylcyclopentanon (9.82 g, 100 mmol) und Dimethylformamid-dimethylacetat (26 ml, 150 mmol) wird 4,5 Stunden bei 110°C erhitzt, eingeengt und im Kugelrohrofen bei 160-170°C/2 mbar destilliert.
Ausbeute: 7.7 g
MS-Cl(NH3): 154


A mixture of 1-methylcyclopentanone (9.82 g, 100 mmol) and dimethylformamide dimethylacetate (26 ml, 150 mmol) is heated at 110 ° C for 4.5 hours, concentrated and distilled in a Kugelrohr oven at 160-170 ° C / 2 mbar.
Yield: 7.7 g
MS-Cl (NH 3 ): 154


Eine Lösung des Enamins (7.65 g, 50 mmol) in Methanol (50 ml) wird mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (3.47 g, 50 mmol) versetzt, 1 Stunde bei 50°C gerührt, mit Diethylether versetzt, abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt.
Ausbeute: 6.08 g Isoxazol
MS-EI: 124


A solution of the enamine (7.65 g, 50 mmol) in methanol (50 ml) is mixed with hydroxylamine hydrochloride (3.47 g, 50 mmol), stirred for 1 hour at 50 ° C., mixed with diethyl ether, suction filtered and the mother liquor concentrated.
Yield: 6.08 g of isoxazole
MS-EI: 124


Eine Lösung des Isoxazols (6.1 g, 50 mmol) in Diethylether (100 ml) wird tropfenweise mit 0.5 M Natriummethylat-Lösung in Methanol (100 ml, 50 mmol) versetzt und 24 Stunden bei 23°C gerührt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand gekühlt, vorsichtig mit kaltem Wasser versetzt, mit Diethylether gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die alkalische Wasserphase wird mit 6 N Salzsäure (12 ml) auf pH 1 gebracht, mit Diethylether (4 × 40 ml) extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na2SO4), abfiltriert und eingeengt.
Ausbeute: 4.6 g 2-Cyano-5-methylcyclopentanon
MS-Cl(NH3): 141
IR: 2240 cm-1 (CN), 1760 cm-1 (CO)


A solution of the isoxazole (6.1 g, 50 mmol) in diethyl ether (100 ml) is added dropwise with 0.5 M sodium methylate solution in methanol (100 ml, 50 mmol) and the mixture is stirred at 23 ° C. for 24 hours. The solution is concentrated, the residue is cooled, cold water is carefully added, the mixture is stirred with diethyl ether and the organic phase is separated off. The alkaline water phase is brought to pH 1 with 6N hydrochloric acid (12 ml), extracted with diethyl ether (4 × 40 ml), the organic phase dried (Na 2 SO 4 ), filtered off and concentrated.
Yield: 4.6 g of 2-cyano-5-methylcyclopentanone
MS-Cl (NH 3 ): 141
IR: 2240 cm -1 (CN), 1760 cm -1 (CO)


Eine Lösung von 2-Cyano-5-methylcyclopentanon (1.23 g, 10 mmol) in Ethanol (20 ml) wird bei 23°C mit Hydrazinhydrat (80% in Wasser, 0.68 g, 10.8 mmol) versetzt und 2.5 Stunden bei 23°C gerührt. In diese Lösung wird 4 N HCI-Dioxan- Lösung (2.5 ml, 10 mmol) gegeben, 1.5 Stunden bei 23°C gerührt, auf die Hälfte des Volumens eingeengt und das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingeengt, der Rückstand in Diethylether/Ethanol gerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 780 mg 6-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin Hydrochlorid.
Schmp. 191°C (Zers.)
MS-Cl(NH3): 138
1H-NMR (d6-DMSO): 13.6 (br.s, NH), 6.9 (br.s, NH2), 3.1 (sext., J ≍ 7 Hz, 1H), 2.7-2.3 (m, 3H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7, 3H). A solution of 2-cyano-5-methylcyclopentanone (1.23 g, 10 mmol) in ethanol (20 ml) is mixed with hydrazine hydrate (80% in water, 0.68 g, 10.8 mmol) at 23 ° C and 2.5 hours at 23 ° C touched. 4N HCl-dioxane solution (2.5 ml, 10 mmol) is added to this solution, the mixture is stirred at 23 ° C. for 1.5 hours, concentrated to half the volume and the precipitated hydrochloride is suctioned off. The mother liquor is concentrated, the residue is stirred in diethyl ether / ethanol, suction filtered and dried.
Yield: 780 mg of 6-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine hydrochloride.
Mp 191 ° C (dec.)
MS-Cl (NH 3 ): 138
1H-NMR (d6-DMSO): 13.6 (br.s, NH), 6.9 (br.s, NH 2 ), 3.1 (sext., J ≍ 7 Hz, 1H), 2.7-2.3 (m, 3H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7, 3H).

In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt.


R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
T = -CH2-
R1 =





R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
T = -CH2-
R1 =





R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
T = -CH2-
R1 =





R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
T = -CH2-
R1 =





The following compounds are also produced in an analogous manner.


R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
T = -CH 2 -
R 1 =





R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
T = -CH 2 -
R 1 =





R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
T = -CH 2 -
R 1 =





R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
T = -CH 2 -
R 1 =





R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
T = -CH2-




R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
T = -CH2-
R1 =





R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
R1 =





R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
T = -CH2-
R1 =













R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
T = -CH(CH3)-
R1 =



R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
T = -CH 2 -




R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
T = -CH 2 -
R 1 =





R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
R 1 =





R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
T = -CH 2 -
R 1 =













R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 = hydrogen
T = -CH (CH 3 ) -
R 1 =



Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. The following examples describe the biological effects of compounds of the invention without the invention to these examples restrict.

Anwendungsbeispiel 1Application example 1 CDK2/CycE Kinase AssayCDK2 / CycE kinase assay

Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirusinfizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marmé, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. Recombinant CDK2 and CycE-GST fusion proteins, purified from Bakulovirus-infected insect cells (Sf9) were developed by Dr. Dieter Marmé, Clinic for Tumor biology Freiburg. Histone IIIS used as a kinase substrate was bought from Sigma.

CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 µM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 µM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 µg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 µCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH 8,0, 14 µl/Meßpunkt) gestoppt. CDK2 / CycE (50 ng / measuring point) was in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH 8.0 for 15 min at 22 ° C. in the presence of various concentrations of test substances (0 μM, as well as within the range 0.01-100 μM) , 10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 µM adenosine trisphosphate (ATP), 10 µg / measuring point histone IIIS, 0.2 µCi / measuring point 33P-gamma ATP, 0, 05% NP40, 12.5% dimethyl sulfoxide]. The reaction was stopped by adding EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 14 μl / measuring point).

Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintiflator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. 10 μl of each reaction mixture were applied to P30 filter strips (Wallac), and 33 P-ATP which had not been incorporated was removed by washing the filter strips three times for 10 min each in 0.5% strength phosphoric acid. After drying the filter strips for 1 hour at 70 ° C, the filter strips were covered with scintiflator strips (MeltiLex ™ A, Wallac) and baked at 90 ° C for 1 hour. The amount of 33P (substrate phosphorylation) incorporated was determined by scintillation measurement in a gamma radiation measuring device (Wallac).

Anwendungsbeispiel 2Example of use 2

Proliferationsassay proliferation assay

Kultivierte humane MCF7 Tumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 µl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 µl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 µM, sowie im Bereich 0,01-30 µM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 µl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zeltwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 µM) Zellen (= 100%) berechnet.




Cultivated human MCF7 tumor cells were plated at a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 μl of the corresponding growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was stained with fresh culture medium (200 μl) containing the test substances in various concentrations (0 μM and in the range 0.01) -30 µM; the final concentration of the solvent dimethyl sulfoxide was 0.5%) were replaced. The cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances. The cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet: the cells were fixed for 15 min at room temperature by adding 20 .mu.l / measuring point of an 11% glutaraldehyde solution. After washing the fixed cells three times with water, the plates were dried at room temperature. The cells were stained by adding 100 μl / measuring point of a 0.1% crystal violet solution (pH adjusted to pH 3 by adding acetic acid). After washing the stained cells three times with water, the plates were dried at room temperature. The dye was dissolved by adding 100 ul / measuring point of a 10% acetic acid solution. The absorbance was determined photometrically at a wavelength of 595 nm. The percentage change in tent growth was calculated by normalizing the measured values to the absorbance values of the zero point plate (= 0%) and the absorbance of the untreated (0 μM) cells (= 100%).




Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der


in der
R1 für linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio oder C3-C12 -Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12- Heterocycloalkyl, C3-C12-Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder Sechsring-Acetal mit O,O; N,O; O,S; oder S,S, welches gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, bilden,
oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6 -Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden, oder
R3 und R5 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH~CH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und
n für 0-6 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para-Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. 1. Compounds of the general formula I in which


in the
R 1 is linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 3 -C 12 cycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkenyl, C 3 -C 12 - heterocycloalkyl, C 3 -C 12 -Heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl, which is optionally substituted or may be multiply substituted identically or differently,
R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy, which can optionally be substituted one or more times, identically or differently,
R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy , which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, or together represent a carbonyl group, or together a cyclic five- or six-ring acetal with O, O; N, O; O, S; or S, S, which may optionally be substituted by C 1 -C 6 alkyl,
or
R 2 and R 4 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring which can optionally be substituted one or more times, identically or differently,
R 6 and R 7 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which may be one or more, identical or can be substituted differently, or together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring which can optionally be substituted one or more times, identically or differently, or
R 5 and R 6 optionally together form a double bond, or
R 3 and R 5 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring which may optionally be substituted one or more times, identically or differently,
T for -CH 2 -, -O-, -CH 2 = CH 2 -, -CH ~ CH-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or = CO stands and
n stands for 0-6,
with the exception of the compounds in which R 1 represents phenyl which is substituted in the para position by t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
R1 für linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio oder C3-C12 -Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12- Heterocycloalkyl, C3-C12-Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6- Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder Sechsring-Acetal der Struktur


bilden,
oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R3 und R5 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6 -Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH~CH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und
n für 0-6 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para-Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. 2. Compounds of general formula I, according to claim 1, in which
R 1 is linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 3 -C 12 cycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkenyl, C 3 -C 12 - heterocycloalkyl, C 3 -C 12 -Heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylthio, halo-C 1-6 -alkyl, halo-C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, or with the group -C (O) C 1-6 alkyl, NHC 1-6 alkyl, -N-di-C 1-6 alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 - alkyl or -CON-di-C 1-6 alkyl may be substituted, or may be substituted with another aryl or heteroaryl radical, which may be itself can be substituted one or more times, identically or differently,
R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy, which optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 -alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched C 1-6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl , or together represent a carbonyl group, or together a cyclic five- or six-ring acetal of the structure


form,
or
R 2 and R 4 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or may be substituted with the group NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl, or
R 3 and R 5 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 6 and R 7 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which may be one or more, identical or can be differently substituted with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl, or together a C 3 -C 12 - Form cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, which may be one or more, identical or different, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group NHC 1-6 alkyl or - N-di-C 1-6 alkyl may be substituted, or
R 5 and R 6 optionally form a double bond together,
T for -CH 2 -, -O-, -CH 2 = CH 2 -, -CH ~ CH-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or = CO stands and
n stands for 0-6,
with the exception of the compounds in which R 1 represents phenyl which is substituted in the para position by t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
R1 für linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio oder C3-C12 -Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12- Heterocycloalkyl, C3-C12-Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6- Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder-CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6- Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder-CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder Sechsring-Acetal der Struktur


bilden,
oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R3 und R5 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6 -Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -Ch~CH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und
n für 0-6 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para-Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. 3. Compounds of general formula I, according to claims 1 and 2, in the
R 1 is linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 3 -C 12 cycloalkyl, C 3 -C 12 cycloalkenyl, C 3 -C 12 - heterocycloalkyl, C 3 -C 12 -Heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl, which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylthio, halo-C 1-6 -alkyl, halo-C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, or with the group -C (O) C 1-6 alkyl, NHC 1-6 alkyl, -N-di-C 1-6 alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 - alkyl or-CON-di-C 1-6 alkyl may be substituted, or may be substituted with a further aryl or heteroaryl radical, which may be itself one or more times, the same or different, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo-C 1-6 alkyl, halo-C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, cyano, nit ro, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, or with the group -C (O) C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N- di-C 1-6 alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 alkyl or-CON-di-C 1-6 alkyl may be substituted,
R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy, which optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 -alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy , which may be substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl can, or together represent a carbonyl group, or together a cyclic five- or six-ring acetal of the structure


form,
or
R 2 and R 4 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or may be substituted with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl, or
R 3 and R 5 together form a C 3 -C 12 cycloalkyl or C 3 -C 12 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 6 and R 7 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which may be one or more, identical or may be differently substituted with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl, or together a C 3 -C 12 -Cycloalkyl- or C 3 -C 12 - cycloalkenyl ring, optionally one or more, the same or different with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl may be substituted, or
R 5 and R 6 optionally form a double bond together,
T for -CH 2 -, -O-, -CH 2 = CH 2 -, -Ch ~ CH-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or = CO stands and
n stands for 0-6,
with the exception of the compounds in which R 1 represents phenyl which is substituted in the para position by t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
R1 für linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornyl, Adamantanyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl, Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Pyranyl, Thiinyl, Dihydroazetyl, Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooktadienyl, Indenyl, Naphthyl, Biphenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, Phenoxazinyl oder Xanthenyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6- Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHCC1-6-Alkyl, -N-di- C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl oder-CON-di-C1-6 -Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6- Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6- Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder Sechsring-Acetal der Struktur


bilden,
oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R3 und R5 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH~CH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und
n für 0-6 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para-Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. 4. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 3, in the
R 1 is linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio or cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl, adamantanyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, oxiranyl, oxethanyl, aziridinylidyllidolidolidlyl, azididylidolidlyl, azididylidolidlyl, azididylidolidlyl, azididylidolidlyl, azididylidolidol, azididylidolidol, azididylidolidol, azididylolidol, azididylolidol Piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, quinuclidinyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, pyranyl, thiinyl, dihydroacetyl, cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooktadienyl, fluorenyl, aylenylhenyl, fluoro, aylenylhenyl, fluoro, adenyl, fluorenyl, adenyl, fluorenyl, adenyl, fluorenyl, adenyl, fluorenyl, adenyl, fluorenyl, adenyl, fluorenyl, adenyl, fluorenyl, adenyl, fluoro, adenyl Furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazi nyl, oxepinyl, azocinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenodinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl yl, phenoxazinyl or xanthenyl, which is optionally one or more, identical or different, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo-C 1- 6 alkyl, halo-C 1-6 - alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 - alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, or the group - C (O) C 1-6 alkyl, -NHCC 1-6 alkyl, -N-di- C 1-6 alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 alkyl or-CON-di-C 1 -6 -Alkyl may be substituted, or may be substituted with a further aryl or heteroaryl radical which may optionally itself be substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo-C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 - alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C 1-6 - alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 - alkylsulfonyl, or with the group - C (O) C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N-di-C 1-6 alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 - alkyl or -CON-di-C 1 -6 alkyl may be substituted,
R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy, which optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 -alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched C 1-6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl , or together represent a carbonyl group, or together a cyclic five- or six-ring acetal of the structure


form,
or
R 2 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or may be substituted with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl, or
R 3 and R 5 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkenyl ring which may be one or more, identical or different, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy , or can be substituted by the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl,
R 6 and R 7 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C 1-6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 - C 6 alkynyl, which may be one or more, identical or different with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl, or together a C 3 -C 7 - Form cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkenyl ring, optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl or -N-di-C 1-6 alkyl may be substituted, or
R 5 and R 6 optionally form a double bond together,
T for -CH 2 -, -O-, -CH 2 = CH 2 -, -CH ~ CH-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or = CO stands and
n stands for 0-6,
with the exception of the compounds in which R 1 represents phenyl which is substituted in the para position by t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
R1 für C1-C6-Alkylthio, Phenyl, Biphenyl, Thienyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Naphthyl, 1,3- Benzodioxol-5-yl oder Isoxazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Cyano, C1-6- Alkyl-sulfonyl, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6- Alkoxy, C1-6-Alkylthio, oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder welches mit Phenyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridyl, Furanyl oder Pyrimidinyl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano oder mit der Gruppe -C(O)NH2 substituiert sein kann,
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
T für die Gruppe -CH2-, -CH2-O-CH2- oder -CH2-O- steht und
n für 0-2 steht,
mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R1 für Phenyl steht, welches in para-Position mit t-Butyl, Chlor oder Phenyl substituiert ist und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff stehen, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze. 5. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 4, in the
R 1 represents C 1 -C 6 alkylthio, phenyl, biphenyl, thienyl, cyclopropyl, cyclohexyl, pyridyl, naphthyl, 1,3-benzodioxol-5-yl or isoxazolyl, which is optionally one or more, identical or different, with halogen , Amino, Cyano, C 1-6 alkyl sulfonyl, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, or with the group -C (O) C 1-6 -alkyl may be substituted, or which may be substituted with phenyl, thienyl, naphthyl, pyridyl, furanyl or pyrimidinyl, which may itself be substituted one or more times, identically or differently, with C 1-6 -alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, C 1-6 alkylsulfonyl, cyano or can be substituted by the group -C (O) NH 2 ,
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent hydrogen or C 1-6 alkyl,
T represents the group -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 - or -CH 2 -O- and
n stands for 0-2,
with the exception of the compounds in which R 1 represents phenyl which is substituted in the para position by t-butyl, chlorine or phenyl and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represent hydrogen, mean, and their tautomers, isomers and salts. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel II,


in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. 6. Compounds of the general formula II,


in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I, as intermediates for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention 7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen. 7. Use of the compounds of general formula I, according to Claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for treatment of cancer, autoimmune diseases, chemotherapy-induced Alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, infectious Diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections. 8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskularen Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind. 8. Use according to claim 7, characterized in that under cancer solid tumors and leukemia, among autoimmune psoriasis, Alopecia and multiple sclerosis, among cardiovascular diseases Stenoses, atherosclerosis and restenosis, among infectious Diseases caused by unicellular parasites, under nephrological diseases glomerulonephritis, under chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, among acute neurodegenerative diseases Brain ischemia and neurotrauma, and among viral infections Cytomegalus infections, herpes, hepatitis B and C and HIV diseases are to be understood. 9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5. 9. Medicament containing at least one compound according to Claims 1 to 5. 10. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskularen Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen. 10. Medicament according to claim 9, for the treatment of cancer, Autoimmune diseases, cardiovascular diseases, infectious Diseases, nephrological diseases, neurodegenerative Diseases and viral infections. 11. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 9 und 10 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen. 11. Compounds according to claims 1 to 5 and pharmaceuticals according to the Claims 9 and 10 with suitable formulation and carrier substances. 12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel t, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen. 12. Use of the compounds of general formula t, according to Claims 1 to 5, as inhibitors of the cyclin-dependent kinases. 13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDKs, CDK6, CDK7, CDK8 oder GDK9 ist. 13. Use according to claim 12, characterized in that the kinase CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDKs, CDK6, CDK7, CDK8 or GDK9. 14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK- 3ß). 14. Use of the compounds of general formula I, according to Claims 1 to 5, as inhibitors of glycogen synthase kinase (GSK- 3R). 15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation. 15. Use of the compounds of general formula I, according to Claims 1 to 5, in the form of a pharmaceutical preparation for enteral, parenteral and oral application.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006069242A2 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused pyrazole derivatives and uses thereof in methods of treatment of metabolic-related?disorders
EP1698335A1 (en) * 2003-12-26 2006-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for disease in which mitochondrial benzodiazepine receptor participates
US8637555B2 (en) 2003-10-31 2014-01-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
US10689371B2 (en) 2018-04-18 2020-06-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000069846A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000069846A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8637555B2 (en) 2003-10-31 2014-01-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
EP1698335A1 (en) * 2003-12-26 2006-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for disease in which mitochondrial benzodiazepine receptor participates
EP1698335A4 (en) * 2003-12-26 2007-08-01 Ono Pharmaceutical Co Preventive and/or therapeutic agent for disease in which mitochondrial benzodiazepine receptor participates
WO2006069242A2 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused pyrazole derivatives and uses thereof in methods of treatment of metabolic-related?disorders
WO2006069242A3 (en) * 2004-12-23 2006-08-31 Arena Pharm Inc Fused pyrazole derivatives and uses thereof in methods of treatment of metabolic-related?disorders
US7241792B2 (en) 2004-12-23 2007-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused pyrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
US7612106B2 (en) 2004-12-23 2009-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused pyrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
EA013184B1 (en) * 2004-12-23 2010-02-26 Арена Фармасьютикалз, Инк. Fused pyrazole derivatives and uses thereof im methods of treatment of metabolic-related disorders
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
US10689371B2 (en) 2018-04-18 2020-06-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US11274095B2 (en) 2018-04-18 2022-03-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof

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