DE10127581A1 - New 2-anilino-pyrimidine derivatives, are potent cyclin dependent kinase inhibitors, useful e.g. for treating cancer, autoimmune, cardiovascular or neurodegenerative diseases or viral infections - Google Patents

New 2-anilino-pyrimidine derivatives, are potent cyclin dependent kinase inhibitors, useful e.g. for treating cancer, autoimmune, cardiovascular or neurodegenerative diseases or viral infections

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DE10127581A1
DE10127581A1 DE10127581A DE10127581A DE10127581A1 DE 10127581 A1 DE10127581 A1 DE 10127581A1 DE 10127581 A DE10127581 A DE 10127581A DE 10127581 A DE10127581 A DE 10127581A DE 10127581 A1 DE10127581 A1 DE 10127581A1
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alkoxy
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Thomas Brumby
Rolf Jautelat
Olaf Prien
Martina Schaefer
Gerhard Siemeister
Ulrich Luecking
Christoph Huwe
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    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Abstract

2-Anilino-pyrimidine derivatives (I) are new. Pyrimidine derivatives of formula (I) and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts are new. R1 = H, halo, alkyl, COR5, OCF3, (CH2)nR5, SCF3 or SO2CF3; R2 = (a) 1-10C alkyl, 2-20C alkenyl, 2-10C alkynyl or cycloalkyl (all optionally substituted by one or more of OH, halo, alkoxy, alkylthio, NH2, CN, alkyl, NH(CH2)n-cycloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, mono or dialkylamino, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, CONR3R4, COR5, acetoxyalkyl, COOH, aryl, heteroaryl, (CH2)n-aryl, (CH2)n-heteroaryl, phenyl-(CH2)nR5, (CH2)nPO3(R5)2, R6 or NR3R4; where (i) phenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, (CH2)n-aryl or (CH2)n-heteroaryl are themselves optionally substituted by one or more of halo, OH, alkyl, alkoxy, heteroaryl, benzoxy, CF3 or OCF3, (ii) 1-10C alkyl or cycloalkyl is optionally interrupted by one or more of N, O and/or S and (iii) the cycloalkyl ring is optionally substituted by one or more =O and optionally contains one or more double bonds; or (b) CHR8CHR9NHR5 or CHR8CR9=NOR10; X = O, NH, N(1-3C alkyl) or O-cycloalkyl (optionally substituted by one or more heteroaromatics); X-R2 = cycloalkyl (optionally containing heteroatom(s) and optionally substituted by one or more of OH, alkyl, alkoxy or halo); A, A' = H, OH, 1-3C alkyl, alkoxy, SR7, SOR7, SO2R7, NHSO2R7, CH(OH)R7, C(R7)2OH, alkyl-P(O)(OR3(OR4), COR7, glycidyloxy or OCH2CH(OH)CH2Q; Q = 4-(Q')-piperazino, 2-(2-thienyl)-ethyl, 2-(N-(2,6-dimethylphenyl)-aminomethyl)-piperidino, N-(tetralin-1-yl)-amino, 4,4-(ethylenedioxy)-piperidino, N-(3-phenylpropyl)-amino, N-benzyl-homopiperazino, morpholino, 4-benzyl-piperidino or azetidino; Q' = pyridin-2-yl, 4,4'-difluorobenzhydryl, 3-trifluoromethylphenyl, Ph, 2-fluorophenyl, 2-ethoxyethyl, 2-phenylethyl, pyrazin-2-yl, Me, 3,4-methylenedioxy-benzyl, tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl, 2,4-dimethoxyphenyl or 2-cyanophenyl; A+A' = cycloalkyl ring, optionally interrupted by one or more of N, O, S, C=O and/or SO2, optionally containing one or more double bonds and optionally substituted by one or more of OH, halo, alkoxy, alkylthio, NH2, CN, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, mono or dialkylamino, alkylsulfinyl, SO2R7, alkanoyl, CONR3R4, COR5, acetoxyalkyl, R6 or phenyl (itself optionally substituted by one or more of halo, OH, alkyl, alkoxy, CF3 or OCF3); R3, R4 = H, PH, OCH2Ph, 1-12C alkyl, alkoxy, 2-4C alkenyloxy, 3-6C cycloalkyl, OH, mono or dihydroxyalkyl, heteoaryl, heterocyclo-(3-10C) alkyl or heteroaryl-(1-3C) alkyl; (3-6C) cycloalkyl-(1-3C) alkyl (optionally substituted by CN); or alkyl (optionally substituted by phenyl, pyridyl, phenoxy, 3-6C cycloalkyl, alkyl or alkoxy, where phenyl is itself optionally substituted by halo, alkyl, alkoxy or SO2NR3R4); or (CH2)nNR3R4, CNHNH2 or NR3R4; R3+R4 = cycloalkyl ring, optionally interrupted by one or more of N, O, S and/or C=O and/or optionally containing one or more double bonds; R5 = OH, Ph, alkyl, 3-6C cycloalkyl, benzoxy, alkylthio or alkoxy; R6 = heteroaryl or 3-10C cycloalkyl ring as defined above; R7 = halo, OH, Ph, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl (as defined above), NR3R4 or Ph'; or 1-10C alkyl, 2-10C alkenyl, 2-10C alkynyl or cycloalkyl, all substituted by one or more of OH, alkoxy, halo, NR3R4 or Ph'; Ph' = phenyl (optionally substituted by one or more of halo, OH, alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy); R8-R10 = H, OH, aryl or heteroaryl; or as for R2 (a); n = 0-6; alkyl = 1-6C alkyl; alkenyl = 1-6C alkenyl; alkynyl = 1-6 C alkynyl; and cycloalkyl = 3-10 C cycloalkyl. An Independent claim is also included for the use of pyrimidine derivatives of formula (II) as intermediates for (I). D = halo, preferably Cl.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen. The present invention relates to pyrimidine derivatives, their preparation and their use as a medicament for the treatment of various Diseases.

Die CDKs (cyclin dependent kinase) ist eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt und somit ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle ist. Selektive Inhibitoren der CDKs können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden. The CDKs (cyclin dependent kinase) is an enzyme family that is an important one Plays a role in the regulation of the cell cycle and therefore a special one is an interesting target for the development of small inhibitory molecules. Selective inhibitors of CDKs can be used to treat cancer or others Diseases that cause cell proliferation disorders be used.

Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben wie beispielsweise die 2-Anilino-Pyrimidine als Fungizide (DE 40 29 650) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen (WO 99/19305). Als CDK-Inhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise Bis(anilino)- pyrimidinderivate (WO 00/012486), 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine (WO 01/14375) oder Purine (WO 99/02162). Pyrimidines and analogues have already been described as active ingredients such as for example the 2-anilino-pyrimidines as fungicides (DE 40 29 650) or substituted pyrimidine derivatives for the treatment of neurological or neurodegenerative diseases (WO 99/19305). As CDK inhibitors described a wide variety of pyrimidine derivatives, for example bis (anilino) - pyrimidine derivatives (WO 00/012486), 2-amino-4-substituted pyrimidines (WO 01/14375) or purines (WO 99/02162).

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Verbindungen bereitzustellen, die bessere Eigenschaften als die bereits bekannten Inhibitoren haben. Die hier beschriebenen Substanzen sind besser wirksam, da sie bereits im nanomolaren Bereich inhibieren und so von anderen bereits bekannten CDK-Inhibitoren wie z. B. Olomoucin und Roscovitin zu unterscheiden sind. The object of the present invention is to provide compounds which have better properties than the known inhibitors. This one Substances described are more effective because they are already in the nanomolar Inhibit range and so from other known CDK inhibitors such as z. B. Olomoucin and Roscovitin are to be distinguished.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I


in der
für Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl, Nitro oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für -C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy- C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
X für Sauerstoff oder -NH steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, C1-C6-AlkylP(O)OR3OR4, -OR8, oder -COR7 stehen,
oder
A und B gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C7-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkyl stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
R6 für einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R8 für die Gruppe -(CH2)n-R9 steht, und
R9 für C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkyl-C3-C7-Cycloalkyl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiert sein kann, wobei die Gruppe NHC1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Phenyl, Tetralinyl, Indanyl, oder 2-Thienyl substituiert sein kann, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, und R6 selbst mit den Resten


substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und
n für 0-6 steht,
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze, die bekannten Nachteile überwinden. It has now been found that compounds of the general formula I


in the
represents hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, nitro or the group -COR 5 , -OCF 3 , -S-CF 3 or -SO 2 CF 3 ,
R 2 stands for -C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 cycloalkyl or for one or more, identical or different, with hydroxy, halogen , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 -Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy- C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, -NHC 1 -C 6 -alkyl, -N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , - SO (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), C 1 -C 6 alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , C 1 -C 6 alkylOAc, Phenyl or with the group -R 6 substituted C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 cycloalkyl and the phenyl itself optionally one or more times , identical or different, can be substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or by the group -CF 3 or -OCF 3 , and the ring of C 3 -C 7 - Cycloalkyls can optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or you rch can be interrupted by one or more = C = O groups in the ring and / or one or more possible double bonds can optionally be contained in the ring,
X represents oxygen or -NH,
A and B each independently of one another for hydrogen, hydroxy or for the group -SR 7 , -S (O) R 7 , -SO 2 R 7 , -NHSO 2 R 7 , -CH (OH) R 7 , -CR 7 ( OH) - R 7 , C 1 -C 6 -alkylP (O) OR 3 OR 4 , -OR 8 , or -COR 7 ,
or
A and B together form a C 3 -C 7 cycloalkyl ring which can optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or be interrupted by one or more = C = O groups in the ring can and / or optionally one or more possible double bonds can be contained in the ring and the C 3 -C 7 cycloalkyl ring optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 -alkyl, -N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , -SO (C 1 -C 6 -alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl), C 1 - C 6 -alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , C 1 -C 6 -AlkylOAc, phenyl, or with the group R 6 may be substituted, the phenyl itself optionally one or more times, identically or differently, with halogen , Hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or with the group -CF 3 or -OCF 3 subst can be ituated
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl,
or
R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl ring which can optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or by one or more = C = O groups in the ring may be interrupted and / or one or more possible double bonds may be present in the ring,
R 5 represents hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 1 -C 6 alkoxy,
R 6 represents a C 3 -C 7 cycloalkyl ring, the ring having the meaning given above,
R 7 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, with the meaning given above or for the group -NR 3 R 4 , or for one or more, the same or different with hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, phenyl, -NR 3 R 4 or phenyl, which itself, one or more times the same or different with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxy may be substituted, substituted C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl, or phenyl, which itself one or more times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, halo-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkoxy may be substituted,
R 8 represents the group - (CH 2 ) n -R 9 , and
R 9 represents C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl, which may be one or more, identical or different, with hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy , C 1 -C 6 alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 -alkyl, -N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , -SO (C 1 -C 6 -alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl), C 1 -C 6 -alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , phenyl or substituted with the group -R 6 , where the group NHC 1 -C 6 alkyl may optionally be substituted with phenyl, tetralinyl, indanyl, or 2-thienyl, and that Phenyl itself is optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and R 6 itself with the radicals


may be substituted, and the ring of the C 3 -C 7 cycloalkyl may optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or may be interrupted by one or more = C = O groups in the ring and / or optionally one or more possible double bonds can be contained in the ring and
n stands for 0-6,
mean, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts, overcome the known disadvantages.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen. Under alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.

Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl zu verstehen. Cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and understand cycloheptyl.

Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein- oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann. Among the ring systems, where one or more possible Double bonds that can be contained in the ring are, for example Cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, To understand cycloheptenyl, the connection to both Double bond as well as on the single bonds can be done.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1- yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-en-1-yl, Allyl. The alkenyl substituents are each straight-chain or branched, where for example the following radicals are meant: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, But-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en- 1- yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-1-en-3-yl, ethinyl, prop-1-in-1-yl, but-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, but-3-en-1-yl, allyl.

Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl. The aryl radical has 6-12 carbon atoms such as naphthyl, Biphenyl and especially phenyl.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethylglukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. If an acidic function is contained, the physiologically acceptable salts are Suitable salts of organic and inorganic bases, such as the readily soluble alkali and alkaline earth salts as well as N-methylglucamine, Dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, Sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, sovak Base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.

Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a. If a basic function is included, the physiologically acceptable salts are Suitable for organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, citric acid, tartaric acid u. a.

Besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, C3-C7-Alkyl, Nitro, oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -SCF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Heterocycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
X für Sauerstoff oder -NH steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, oder für die Gruppe -S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2P(O)OR3OR4, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n- N- R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -O-R8, -CH-(OH)-CH3 stehen, oder
A und B gemeinsam eine Gruppe


bilden können,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder OH-C1-C6-Alkyl, stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy R6 für die Gruppe


steht,
R7 für Phenyl, C1-C6-Alkyl, -C2H4OH, -N R3R4, oder die Gruppe


steht,
R8 für die Gruppe -(CH2)n-R9
R9 für die Gruppe


oder für Phenyl oder für die Gruppe -NHC1-C6-Alkyl steht, wobei die Gruppe NHC1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Phenyl, Tetralinyl, Indanyl, oder 2-Thienyl substituiert sein kann, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, und R6 selbst mit den Resten
oder


steht, und
n für 0-6 stehen,
bedeuten, sowie der Isomere, Enantiomere, Diastereomere und Salze. Such compounds of the general formula (I) are particularly effective in
R 1 represents hydrogen, halogen, C 3 -C 7 alkyl, nitro, or the group -COR 5 , -OCF 3 , -SCF 3 or -SO 2 CF 3 ,
R 2 represents C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 heterocycloalkyl or represents one or more, identical or different, hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 - Alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SO (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), C 1 -C 6 alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , C 1 -C 6 alkylOAc, phenyl , or with the group -R 6 substituted C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 - cycloalkyl and the phenyl itself optionally one or more times , identical or different, can be substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or by the group -CF 3 or -OCF 3 , and the ring of C 3 -C 7 - Cycloalkyls can optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or can be interrupted by one or more = C = O groups in the ring and / or optionally one or more possible double bonds can be contained in the ring,
X represents oxygen or -NH,
A and B each independently of one another for hydrogen, hydroxy, or for the group -S-CH 3 , -SO 2 -C 2 H 4 -OH, -CO-CH 3 , -S-CHF 2 , -S- (CH 2 ) n CH (OH) CH 2 NR 3 R 4 , -CH 2 P (O) OR 3 OR 4 , -S-CF 3 , -SO-CH 3 , -SO 2 CF 3 , -SO 2 - (CH 2 ) n - N- R 3 R 4 , -SO 2 -NR 3 R 4 , -SO 2 R 7 , -OR 8 , -CH- (OH) -CH 3 , or
A and B together form a group


can form
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or OH-C 1 -C 6 alkyl,
R 5 for hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 1 -C 6 alkoxy R 6 for the group


stands,
R 7 is phenyl, C 1 -C 6 alkyl, -C 2 H 4 OH, -NR 3 R 4 , or the group


stands,
R 8 for the group - (CH 2 ) n -R 9
R 9 for the group


or represents phenyl or the group -NHC 1 -C 6 -alkyl, where the group NHC 1 -C 6 -alkyl may optionally be substituted by phenyl, tetralinyl, indanyl or 2-thienyl, and the phenyl itself may optionally be or is substituted several times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and R 6 itself with the radicals
or


stands, and
n stand for 0-6,
mean, and the isomers, enantiomers, diastereomers and salts.

Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl steht,
R2 für -CH(CH3)-CH2-R5, -CH-(CH2OH)2, -CH2-CH2-R7, -CH(C3H7)- CH2OH, -CH2-CN, -CH(C2H5)CO-R5, -CH2-Cyclopropyl, -C3H6-CF3, Propynyl, -C3H6-COR5, -CH(CH2OAC)2, -C2H4-R6, -CH2-CF2CF3, -CH(CH2-R5)2, -C2H4-O-CH2-CH2-R5, -CH2-(CH3)-CO-NH2, -CH(CH2OH)-Ph, -(CH2)-COR5, -CH(CH2OH)-CH(OH)-Ph, -CH(CH2OH)-C2H4-R5, Cyclohexyl oder die Gruppe


steht,
X für Sauerstoff oder -NH- steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Hydroxy, oder für die Gruppe -S-CH3, SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2PO(OC2H5)2, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-N-R3R4, SO2-NR3R4, -SO2R7, -O-R8, -CH2-(OH)-CH3, stehen, oder
A und B gemeinsam eine Gruppe


bilden können,
R3 und R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, OH-C1-C6-Alkyl und Hydroxy stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
R6 für die Gruppe


steht,
R7 für Phenyl, C1-C6-Alkyl, -C2H4OH, -NHR4 oder die Gruppe


steht,
R8 für die Gruppe -(CH2)nR9
R9 für die Gruppe


oder für Phenyl oder für die Gruppe -NHC1-C6-Alkyl steht, wobei die Gruppe NHC1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Phenyl, Tetralinyl, Indanyl, oder 2-Thienyl substituiert sein kann, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, und R6 selbst mit den Resten


steht, und
n für 0-6 stehen, bedeuten, sowie der Isomere, Diastereoisomere, Enantiomere und Salze. Compounds of the general formula I in which
R 1 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl,
R 2 for -CH (CH 3 ) -CH 2 -R 5 , -CH- (CH 2 OH) 2 , -CH 2 -CH 2 -R 7 , -CH (C 3 H 7 ) - CH 2 OH, - CH 2 -CN, -CH (C 2 H 5 ) CO-R 5 , -CH 2 -cyclopropyl, -C 3 H 6 -CF 3 , propynyl, -C 3 H 6 -COR 5 , -CH (CH 2 OAC ) 2 , -C 2 H 4 -R 6 , -CH 2 -CF 2 CF 3 , -CH (CH 2 -R 5 ) 2 , -C 2 H 4 -O-CH 2 -CH 2 -R 5 , - CH 2 - (CH 3 ) -CO-NH 2 , -CH (CH 2 OH) -Ph, - (CH 2 ) -COR 5 , -CH (CH 2 OH) -CH (OH) -Ph, -CH ( CH 2 OH) -C 2 H 4 -R 5 , cyclohexyl or the group


stands,
X represents oxygen or -NH-,
A and B are each independently
for hydrogen, hydroxy, or for the group -S-CH 3 , SO 2 -C 2 H 4 -OH, -CO-CH 3 , -S-CHF 2 , -S- (CH 2 ) n CH (OH) CH 2 NR 3 R 4 , -CH 2 PO (OC 2 H 5 ) 2 , -S-CF 3 , -SO-CH 3 , -SO 2 CF 3 , -SO 2 - (CH 2 ) n -NR 3 R 4 , SO 2 -NR 3 R 4 , -SO 2 R 7 , -OR 8 , -CH 2 - (OH) -CH 3 , stand, or
A and B together form a group


can form
R 3 and R 4 represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, OH-C 1 -C 6 alkyl and hydroxy,
R 5 represents hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 1 -C 6 alkoxy,
R 6 for the group


stands,
R 7 is phenyl, C 1 -C 6 alkyl, -C 2 H 4 OH, -NHR 4 or the group


stands,
R 8 for the group - (CH 2 ) n R 9
R 9 for the group


or represents phenyl or the group -NHC 1 -C 6 -alkyl, where the group NHC 1 -C 6 -alkyl may optionally be substituted by phenyl, tetralinyl, indanyl or 2-thienyl, and the phenyl itself may optionally be or is substituted several times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and R 6 itself with the radicals


stands, and
n stands for 0-6, and the isomers, diastereoisomers, enantiomers and salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen Zyklinabhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizelluläre Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert. The compounds of the invention essentially inhibit Cyclin-dependent kinases, whereupon their effects, for example against cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, Alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapy-induced alopecia and Mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arteriosclerosis and Restenoses, infectious diseases, such as B. by unicellular parasites, such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or caused by fungi, nephrological diseases, such as B. Glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease, amyotrophic Lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases, such as Brain ischemia and neurotrauma, viral infections such as B. Cytomegalus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV diseases based.

Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen. The eukaryotic cell division cycle represents the duplication of the genome and its Distribution to the daughter cells safely by having a coordinated and regulated Sequence of events iterates through. The cell cycle is divided into four consecutive phases: the G1 phase represents the time before the DNA replication in which the cell grows and is susceptible to external stimuli is. In the S phase the cell replicates its DNA and in the G2 phase it prepares anticipate entering mitosis. In the mitosis (M phase) the replicated DNA separated and cell division completed.

Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von SerinlThreonin- Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus- CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist. The Cyclin-Dependent Kinases (CDKs), a family of SerinlThreonin- Kinases, the members of which bind a cyclin (Cyc) as a regulatory Need to activate the subunit, drive the cell through the cell Cell cycle. Different CDK / Cyc pairs are in the different phases of the cell cycle is active. Significant for the basic function of the cell cycle CDK / Cyc pairs are, for example, CDK4 (6) / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA, CDK1 / CycA and CDK1 / CycB. Some members of the CDK enzyme family have a regulatory function by reducing the activity of the aforementioned cell cycle CDKs still affect, while other members of the CDK enzyme family no specific function could be assigned. One of these, CDK5, is characterized by the fact that it is an atypical, from the Cyclins has a different regulatory subunit (p35), and its activity in Brain is highest.

Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H. S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-RbhSWI/SNF and RbhSWI/SNF. Cell 101, 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des "Restriction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S-Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1). The entry into the cell cycle and the passage of the "restriction point", which marks the independence of a cell from further growth signals for the completion of the started cell division, are controlled by the activity of the CDK4 (6) / CycD and CDK2 / CycE complexes. The main substrate of these CDK complexes is the retinoblastoma protein (Rb), the product of the retinoblastoma tumor suppressor gene. Rb is a transcriptional co-repressor protein. Rb binds and inactivates transcription factors of the E2F type, and forms transcriptional repressor complexes with histone deacetylases (HDAC) (Zhang HS et al. (2000) .Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-RbhSWI / SNF and RbhSWI / SNF. Cell 101, 79-89). The phosphorylation of Rb by CDKs releases bound E2F transcription factors and leads to transcriptional activation of genes, the products of which are required for DNA synthesis and progression through the S phase. In addition, Rb phosphorylation causes the Rb-HDAC complexes to dissolve, thereby activating additional genes. The phosphorylation of Rb by CDK's is equivalent to the exceeding of the "restriction point". For the progression through the S phase and its completion, the activity of the CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes is necessary, e.g. B. the activity of the transcription factors of the E2F type is switched off by means of phosphorylation by CDK2 / CycA as soon as the cells have entered the S phase. After complete replication of the DNA, the CDK1 in complex with CycA or CycB controls the entry and the passage of phases G2 and M ( Fig. 1).

Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA- Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist. This is according to the extraordinary importance of the cell division cycle Going through the cycle strictly regulated and controlled. The enzymes that are for the Progression through the cycle is necessary to get the right one Activated at the time, and also switched off again as soon as the the corresponding phase has passed. Corresponding checkpoints ("Checkpoints") arrest the progression through the cell cycle if DNA Damage can be detected, or DNA replication, or the structure of the Spindle apparatus has not yet ended.

Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Threonin- und Tyrosin-Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriction Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1,2,4,6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6- Komplexe. The activity of the CDKs is controlled by various mechanisms, such as synthesis and degradation of the cyclin, complexation of the CDKs with the corresponding ones Cyclins, phosphorylation and dephosphorylation of regulatory threonine and tyrosine residues, and the binding of natural inhibitory proteins directly controlled. During the protein amount of CDKs in a proliferating cell is relatively constant, the amount of the individual cyclines oscillates with the Going through the cycle. For example, the expression of CycD stimulated by growth factors during the early G1 phase, and the Expression of CycE is exceeded after the restriction point has been exceeded by the Activation of transcription factors induced by the E2F type. The cycline itself are broken down by ubiquitin-mediated proteolysis. Activators and inactivating phosphorylations regulate the activity of the CDK's to Example phosphorylate CDK-activating kinases (CAKs) Thr160 / 161 of CDK1, whereas the family of Wee1 / Myt1 kinases CDK1 Inactivate phosphorylation of Thr14 and Tyr15. This inactivating Phosphorylation can be reversed by cdc25 phosphatases become. The regulation of the activity of the CDK / Cyc complexes is very important by two families of natural CDK inhibitor proteins (CKIs), the Protein products of the p21 gene family (p21, p27, p57) and the p16 gene family (p15, p16, p18, p19). Members of the p21 family bind to cyclin complexes of the CDKs 1,2,4,6, but only inhibit complexes that contain CDK1 or CDK2. Members of the p16 family are specific inhibitors of CDK4 and CDK6 Complex.

Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen. The lies above this complex direct regulation of the activity of the CDKs Control point regulation level. Control points allow the cell to do this orderly sequences of the individual phases during the cell cycle follow. The main checkpoints are at the transition from G1 to S. and from G2 to M. The G1 checkpoint ensures that the cell has none DNA synthesis starts with others if it is not properly nourished Cells or the substrate interacts correctly, and their DNA is intact. The G2 / M Checkpoint represents the complete replication of the DNA and the structure of the mitotic spindle before the cell enters mitosis. The G1 Control point is from the gene product of the p53 tumor suppressor gene activated. p53 is detected after changes in metabolism or metabolism activated genomic integrity of the cell and can either stop the Causing cell cycle progression or apoptosis. The transcriptional plays here Activation of the expression of the CDK inhibitor protein p21 by p53 decisive role. A second branch of the G1 checkpoint includes the Activation of the ATM and Chk1 kinases after DNA damage by UV light or ionizing radiation and finally phosphorylation and the subsequent proteolytic degradation of cdc25A phosphatase (Milan N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). This results in a locking of the cell cycle, since the inhibitory phosphorylation of the CDKs is not removed. To Activation of the G2 / M control point by damaging the DNA are both Mechanisms similarly involved in progression through the Stop cell cycle.

Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression). Loss of regulation of the cell cycle and loss of function of the Checkpoints are characteristics of tumor cells. The CDK-Rb signal path is affected by mutations in over 90% of human tumor cells. These mutations, which eventually lead to inactivating phosphorylation of the RB the overexpression of D and E cyclins by gene amplification or chromosomal translocations, inactivating mutations or deletions of P16-type CDK inhibitors, as well as increased (p27) or decreased (CycD) Protein breakdown. The second group of genes caused by mutations in Tumor cells are hit encoding components of the control points. So is p53, which is essential for the G1 and G2 / M control points, is the most common mutated gene in human tumors (approx. 50%). In tumor cells without p53 Express mutation, it is often due to a greatly increased Protein degradation disabled. Similarly, the genes of others are for that Function of the control points of necessary proteins affected by mutations, for example ATM (inactivating mutations) or cdc25 phosphatases (Overexpression).

Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc- Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell-permeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y. N. P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329). Convincing experimental data indicate that CDK2 / Cyc- Complex a crucial position during cell cycle progression ingest: (1) Both dominant-negative forms of CDK2, such as the transcriptional repression of CDK2 expression by anti-sense Oligonucleotides stop cell cycle progression. (2) The Inactivation of the CycA gene in mice is lethal. (3) The malfunction of the CDK2 / CycA complex in cells using cell-permeable peptides led to Tumor cell-selective apoptosis (Chen Y. N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin / cyclin dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329).

Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Changes in cell cycle control don't just play a role in cancer a role. The cell cycle is characterized by a number of viruses, both by transformative, as through non-transformative, activated around the Allow viruses to multiply in the host cell. Incorrect entry into the cell cycle of normally post-mitotic cells is associated with various neurodegenerative diseases.

Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T. M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclindependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387). The mechanisms of cell cycle regulation, their changes in diseases and a variety of approaches to developing inhibitors of the Cell cycle progression and specifically the CDKs have been seen in several Publications described in detail (Sielecki T. M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D. (2000). Inhibitors of cyclindependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulator. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387).

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals brought this into the form of a pharmaceutical preparation, which in addition to the Active ingredient suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, Dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as Solutions, suspensions or emulsions are available. If applicable included they also auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts to change the osmotic pressure or buffer. These pharmaceutical preparations are also the subject of the present Invention.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. In particular, injection solutions or are for parenteral use Suspensions, especially aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Surfactant auxiliaries such as salts of the Bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also Mixtures thereof and liposomes or their components are used become.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist. Tablets, coated tablets or capsules are particularly suitable for oral use with talc and / or hydrocarbon carrier or binder, such as Lactose, corn or potato starch, suitable. The application can also be used in liquid form, such as juice, if necessary Sweetener is added.

Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The enteral, parenteral and oral applications are also a subject of the present invention.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann. The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and Weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors vary. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, the dose being administered once Single dose or divided into 2 or more daily doses can.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind. The present invention also relates to the use of Compounds of general formula I, for the manufacture of a medicament for Treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular Diseases, chemotherapy-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections, taking under Cancer solid tumors and leukemia, among autoimmune psoriasis, Alopecia and multiple sclerosis, stenoses among cardiovascular diseases, Atherosclerosis and restenosis, among infectious diseases unicellular parasite-induced diseases, among nephrological Diseases glomerulonephritis, among chronic neurodegenerative Huntington's Disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, under acute neurodegenerative diseases ischemia of the brain and Neurotrauma, and among viral infections, cytomegalus infections, herpes, Hepatitis B or C, and HIV diseases are to be understood.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen. The present invention also relates to medicaments for Treatment of the diseases listed above, at least one Contain compound according to general formula I, as well as drugs with suitable formulation and carrier substances.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK-3β). The compounds of general formula I according to the invention are under other excellent inhibitors of cyclin-dependent kinases, such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, as well as the Glycogen synthase kinase (GSK-3β).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. As far as the preparation of the starting compounds is not described these are known or analogous to known compounds or described here Process can be produced. It is also possible to do all of those described here Reactions in parallel reactors or using combinatorial Perform work techniques.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden. The isomer mixtures can by conventional methods such as Crystallization, chromatography or salt formation in the enantiomers or E / Z Isomers are separated.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet. The salts are prepared in a conventional manner by adding a solution to the Compound of formula I with the equivalent amount or an excess a base or acid, which is optionally in solution, and the Precipitate is separated off or the solution is worked up in the usual way.

Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenPreparation of the compounds according to the invention

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken. The following examples illustrate the preparation of the invention Connections without the scope of the claimed connections to them Restrict examples.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahrenschemata herstellen: Schema 1

Schema 2

The compounds of general formula I according to the invention can be prepared according to the following general process schemes : Scheme 1

Scheme 2

Beispiel 1example 1 Herstellung von 5-Brom-N2-(4-difluorormethylthiophenyl)-N4-2-propynyl-2,4- pyrimidindiamin (erfolgt nach Verfahrensschema 1) (Verbindung 23)Preparation of 5-bromo-N2- (4-difluoromethylthiophenyl) -N4-2-propynyl-2,4- pyrimidinediamine (carried out according to process scheme 1) (compound 23)

245 mg (1 mmol) 2-Chlor-4-2-propynylaminopyrimidin werden in 2 ml Acetonitril gelöst und eine Suspension von 4-(Difluormethylthio)-anilinhydrochlorid [hergestellt aus 352 mg (2 mmol) 4-(Difluormethylthio)-Anilin, 1 ml Acetonitril and 0,5 ml wässrige HCl (4M in Dioxan)] wird bei Raumtemperatur hinzugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter N2-Atmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch filtriert, die verbleibende feste Phase wird mit H2O gewaschen und getrocknet. Eine Ausbeute von 328 mg (85%) des Produktes ist zu erwarten.


245 mg (1 mmol) of 2-chloro-4-2-propynylaminopyrimidine are dissolved in 2 ml of acetonitrile and a suspension of 4- (difluoromethylthio) aniline hydrochloride [prepared from 352 mg (2 mmol) of 4- (difluoromethylthio) aniline, 1 ml acetonitrile and 0.5 ml aqueous HCl (4M in dioxane)] is added at room temperature. The reaction mixture is then heated under reflux overnight under an N 2 atmosphere. After cooling, the mixture is filtered, the remaining solid phase is washed with H 2 O and dried. A yield of 328 mg (85%) of the product is expected.


Beispiel 2Example 2 Herstellung von 5-Brom-N-(3-(oxiranylmethoxy)phenyl)-2-(2-propynyloxy)-2- pyrimidinamin (Verbindung 51) und erfolgt nach Verfahrensschema 2Preparation of 5-bromo-N- (3- (oxiranylmethoxy) phenyl) -2- (2-propynyloxy) -2- pyrimidinamine (compound 51) and is carried out according to process scheme 2

1,55 g (4.9 mmol) der Verbindung 20 werden in 5,5 ml Epibromhydrin gelöst, 1,38 g K2CO3 und 65 mg Tetrabutylammoniumbromid werden dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird das resultierende Präzipitat gesammelt und vom Ethanol umkristallisiert. Die Produktausbeute beträgt 1,15 g (62%) als weißes Pulver.


1.55 g (4.9 mmol) of compound 20 are dissolved in 5.5 ml epibromohydrin, 1.38 g K 2 CO 3 and 65 mg tetrabutylammonium bromide are added. The reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 100 ° C. for 1 hour. After adding ethyl acetate, the resulting precipitate is collected and recrystallized from the ethanol. The product yield is 1.15 g (62%) as a white powder.


Die Substanz 40 wird mittels des gleichen Verfahrens hergestellt


The substance 40 is produced by the same method


Beispiel 3Example 3 Herstellung 1-(4-((5-Brom-4-(2-propynyloxy)-pyrimidin-2-yl)-amino)phenoxy)-3- (4-phenylpiperazin-1-yl)-2-propanol (Verbindung 41)Preparation 1- (4 - ((5-bromo-4- (2-propynyloxy) pyrimidin-2-yl) amino) phenoxy) -3- (4-phenylpiperazin-1-yl) -2-propanol (compound 41)

Zu einer Lösung von 19 mg (0.05 mM) der Substanz 51 in N,N'- Dimethylpropylharnstoff (DMPU) werden 0.2 ml einer 0.5 M 4-Phenylpiperazin- Lösung in DMPU gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei einer Temperatur von 80°C gehalten. Nach dem Abkühlen werden 3,5 ml tertiärer Butylmethylether hinzugegeben und die organische Phase wird 5mal mit 1,5 ml H2O extrahiert und anschließend im Vakuum evaporiert. Der verbleibende Rest wird an 1,7 g (15 µM) Lichrosphere Si60 (Gradient: Dichloromethan/Hexan 1 : 1 zu DCM und dann Dichloromethan/Methanol 99 : 1 bis 93 : 7) chromatographiert. Eine Produktausbeute von 17 mg (64%) wird erreicht.


0.2 ml of a 0.5 M 4-phenylpiperazine solution in DMPU is added to a solution of 19 mg (0.05 mM) of substance 51 in N, N'-dimethylpropylurea (DMPU). The reaction mixture is kept at a temperature of 80 ° C. for 18 hours. After cooling, 3.5 ml of tertiary butyl methyl ether are added and the organic phase is extracted 5 times with 1.5 ml of H 2 O and then evaporated in vacuo. The remaining residue is chromatographed on 1.7 g (15 μM) Lichrosphere Si60 (gradient: dichloromethane / hexane 1: 1 to DCM and then dichloromethane / methanol 99: 1 to 93: 7). A product yield of 17 mg (64%) is achieved.


Folgende Verbindungen wurden in analoger Verfahrensweise synthetisiert




The following compounds were synthesized in an analogous procedure




Folgende Verbindungen wurden in analoger Verfahrensweise zu den beschriebenen Beispielen hergestellt.








The following compounds were prepared in an analogous procedure to the examples described.








Folgende Verbindungen wurden analog zu den beschriebenen Syntheseverfahren gemäß Schema 1 oder 2 hergestellt:
Alle NMR-Spektren werden in angegebenem Lösungsmittel gemessen oder in DMSO.


















The following compounds were prepared analogously to the synthetic processes described in Scheme 1 or 2:
All NMR spectra are measured in the specified solvent or in DMSO.


















Herstellung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise verwendeten ZwischenstufenPreparation of the for the synthesis of the compounds of the invention general formula I preferably used intermediates Beispiel 1example 1 Herstellung von N-(2-Chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl)-N-2-propynylaminPreparation of N- (2-chloro-5-fluoro-4-pyrimidinyl) -N-2-propynylamine

11,1 g (66 mmol) 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin werden in 60 ml Acetonitril gelöst, 10,2 ml (73 mmol) Triäthylamin und 6,0 ml (86 mmol) Propynylamin werden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die Mischung wird mittels Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden über MgSO2 getrocknet und das Lösemittel wird mittels Unterdruck evaporiert. Nach Umkristallisierung des verbleibenden Materials mit Diisopropylether/Hexan, beträgt die Ausbeute 10.6 g (87% der Theorie) des Produktes.


11.1 g (66 mmol) of 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine are dissolved in 60 ml of acetonitrile, 10.2 ml (73 mmol) of triethylamine and 6.0 ml (86 mmol) of propynylamine are added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then poured into water. The mixture is extracted using ethyl acetate, the combined organic phases are dried over MgSO 2 and the solvent is evaporated using reduced pressure. After recrystallization of the remaining material with diisopropyl ether / hexane, the yield is 10.6 g (87% of theory) of the product.


In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Zwischenverbindungen hergestellt.




The following interconnections are also produced in an analogous manner.




Beispiel 2Example 2 Herstellung von 5-Brom-2-chlor-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)pyrimidinPreparation of 5-bromo-2-chloro-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) pyrimidine

3,19 g (14 mmol) 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin werden mit 8,06 g (63 mmol) 4,4,4-trifluorbutanol gemischt und 0,74 ml (8.4 mmol) Trifluormethansulfonsäure werden langsam dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die Mischung wird mittels Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden über MgSO2 getrocknet und das Lösemittel wird mittels Unterdruck evaporiert. Das Produkt ist immer mit variierenden Mengen 2,4- Bisalkoxypyrimidin kontaminiert. Deshalb wird das verbleibende Material mittels Gradientenchromatographie mit Kieselgel als Trägermaterial (Eluent: Hexan und Hexan/ethlyacetat im Verhältnis 9 : 1) gereinigt. Dieses Verfahren führt zu einer Ausbeute von 1,70 g (38%) und liefert ebenfalls 1,93 g (34%) an 5-Brom-2,4- bis-(4,4,4-Trifluorbutoxy)pyrimidin (Ausgangsverbindung).


3.19 g (14 mmol) of 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine are mixed with 8.06 g (63 mmol) of 4,4,4-trifluorobutanol and 0.74 ml (8.4 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid are slowly added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then poured into water. The mixture is extracted using ethyl acetate, the combined organic phases are dried over MgSO 2 and the solvent is evaporated using reduced pressure. The product is always contaminated with varying amounts of 2,4-bisalkoxypyrimidine. The remaining material is therefore purified by gradient chromatography with silica gel as the carrier material (eluent: hexane and hexane / ethyl acetate in a ratio of 9: 1). This process leads to a yield of 1.70 g (38%) and also provides 1.93 g (34%) of 5-bromo-2,4-bis (4,4,4-trifluorobutoxy) pyrimidine (starting compound) ,


In anderer Verfahrensweise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt


In a different procedure, the following compounds are also made


Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel 1a


in der
D für Halogen, und X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben. The present invention thus also relates to compounds of the general formula 1a


in the
D for halogen, and X, R 1 and R 2 have the meanings given in the general formula (I).

Insbesonders wertvoll sind solche Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia, in der D für Chlor steht und X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel angegebenen Bedeutungen haben. Intermediates of the general formula Ia in which D is chlorine and X, R 1 and R 2 have the meanings given in the general formula are particularly valuable.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch solche Verbindungen, die unter das Schutzrecht DE 40 29 650 fallen und deren Wirkung im fungiziden Bereich liegt, die jedoch nicht als CDK-Inhibitoren beschrieben sind, und auch ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs wird nicht beschrieben wird.




Another object of the present invention are also those compounds which fall under the protective right DE 40 29 650 and whose action is in the fungicidal range, but which are not described as CDK inhibitors, and their use for the treatment of cancer is also not described ,




Die Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Mittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I
in der
R1 für Halogen oder C1-C3-Alkyl steht
X für Sauerstoff oder -NH steht,
A für Wasserstoff steht
B für Hydroxy, -CO-Alkyl-R7, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -S-CF3, oder -CH-(OH)-CH3, steht, oder
A und B unabhängig voneinander eine Gruppe


bilden können,
R2, R3, R4, R7 und R8 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, sowie der Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. The invention thus further relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of the general formula I.
in the
R 1 represents halogen or C 1 -C 3 alkyl
X represents oxygen or -NH,
A stands for hydrogen
B for hydroxy, -CO-alkyl-R 7 , -S-CHF 2 , -S- (CH 2 ) n CH (OH) CH 2 NR 3 R 4 , -S-CF 3 , or -CH- (OH) -CH 3 , stands, or
A and B independently of one another


can form
R 2 , R 3 , R 4 , R 7 and R 8 have the meanings given in the general formula I, and the isomers, diastereomers, enantiomers and salts.

Die erfindungsgemäßen Mittel können ebenfalls zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutikainduzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen verwendet werden. The agents according to the invention can also be used to treat cancer, Autoimmune diseases, cardiovascular diseases, Chemotherapy-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological Diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections, under cancer solid tumors and leukemia, under Autoimmune diseases psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, under cardiovascular diseases stenoses, arteriosclerosis and restenosis, among infectious diseases caused by unicellular parasites Diseases, among nephrological diseases glomerulonephritis, under chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, among acute neurodegenerative diseases Brain ischemia and neurotrauma, and among viral infections Cytomegalus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV diseases be used.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. The following examples describe the biological effects of compounds according to the invention without the invention towards these examples restrict.

Beispiel 1example 1 CDK2/CycE Kinase AssayCDK2 / CycE kinase assay

Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marmé, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. Recombinant CDK2 and CycE-GST fusion proteins, purified from Bakulovirus-infected insect cells (Sf9) were developed by Dr. Dieter Marmé, clinic for tumor biology Freiburg. Histone IIIS, which acts as a kinase substrate was used, was bought from Sigma.

CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 µM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 µM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 µM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 µg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 µCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH 8,0, 14 µl/Meßpunkt) gestoppt. CDK2 / CycE (50 ng / measuring point) was in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH 8.0 for 15 min at 22 ° C. in the presence of various concentrations of test substances (0 μM, as well as within the range 0.01-100 μM) , 10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 µM adenosine trisphosphate (ATP), 10 µg / measuring point histone IIIS, 0.2 µCi / measuring point 33 P-gamma ATP, 0 , 05% NP40, 12.5% dimethyl sulfoxide]. The reaction was stopped by adding EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 14 μl / measuring point).

Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 µl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%-iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. 10 μl of each reaction batch were applied to P30 filter strips (Wallac), and 33 P-ATP which had not been incorporated was removed by washing the filter strips three times for 10 min each in 0.5% phosphoric acid. After the filter strips had dried for 1 hour at 70 ° C., the filter strips were covered with scintillator strips (MeltiLex ™ A, Wallac) and baked at 90 ° C. for 1 hour. The amount of 33 P incorporated (substrate phosphorylation) was determined by scintillation measurement in a gamma radiation measuring device (Wallac).

Beispiel 2Example 2 Proliferationsassayproliferation assay

Kultivierte humane Tumorzellen (wie angegeben) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 µl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 µl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 µM, sowie im Bereich 0,01-30 µM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 µl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 pl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH 3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 µl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 µM) Zellen (= 100%) berechnet. Cultivated human tumor cells (as indicated) were in a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 µl of appropriate growth medium plated. After 24 hours the Cells of a plate (zero plate) stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates with fresh culture medium (200 µl) to which the Test substances in various concentrations (0 µM, as well as in the range 0.01-30 µM; the final concentration of the solvent was dimethyl sulfoxide 0.5%) were added, replaced. The cells were in presence for 4 days of the test substances incubated. Cell proliferation was determined by staining the Cells determined with crystal violet: The cells were determined by adding 20 µl / measuring point of an 11% glutaraldehyde solution for 15 min at room temperature fixed. After washing the fixed cells three times with water, the Plates dried at room temperature. The cells were removed by adding 100 pl / measuring point of a 0.1% crystal violet solution (pH by adding Acetic acid adjusted to pH 3). After washing the three times stained cells with water, the plates were at room temperature dried. The dye was added by adding 100 .mu.l / measuring point 10% acetic acid solution dissolved. The absorbance was measured photometrically a wavelength of 595 nm determined. The percentage change in Cell growth was determined by normalizing the measured values to the Absorbance values of the zero point plate (= 0%) and the extinction of the untreated (0 µM) cells (= 100%) calculated.

Die Ergebnisse aus Beispiel 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle angegeben.




The results from Examples 1 and 2 are given in the following table.




Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten VerbindungenProof of superiority of the compounds according to the invention compared to the known compounds

Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Referenzverbindungen und strukturähnlichen bekannten Verbindungen im Enzymtest verglichen. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.




To demonstrate the superiority of the compounds according to the invention over the known compounds, the compounds according to the invention were compared with known reference compounds and structure-like known compounds in the enzyme test. The result is shown in the following table.




Aus der Tabelle ist zu erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl im Enzym-Test, als auch im Zell-Test deutlich höhere Aktivitäten am Enzym und in MCF-7-Zellen als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen weit überlegen. From the table it can be seen that the compounds according to the invention both in the enzyme test and in the cell test significantly higher activities on Enzyme and in MCF-7 cells as those known in the art Have connections. The compounds of the invention are thus the far superior to known connections.

Claims (17)

1. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I


in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl, Nitro oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy- C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
X für Sauerstoff oder -NH steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)- R7, C1-C6-AlkylP(O)OR3OR4, -OR8, oder -COR7 stehen,
oder
A und B gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C7-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkyl stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
R6 für einen C3-C7-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, mit der oben angegebenen Bedeutung oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R8 für die Gruppe -(CH2)n-R9 steht, und
R9 für C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkyl- C3-C7-Cycloalkyl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6- Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, Phenyl oder mit der Gruppe -R6 substituiert sein kann, wobei die Gruppe NHC1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Phenyl, Tetralinyl, Indanyl, oder 2-Thienyl substituiert sein kann, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, und R6 selbst mit den Resten


substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und
n für 0-6 steht,
bedeuten, sowie deren Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze, die bekannten Nachteile überwinden. 1. Pyrimidine derivatives of the general formula I


in the
R 1 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, nitro or the group -COR 5 , -OCF 3 , -S-CF 3 or -SO 2 CF 3 ,
R 2 represents C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 cycloalkyl or represents one or more, identically or differently, with hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 - Alkyl, C 1 -C 6 alkoxy- C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SO (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), C 1 -C 6 alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , C 1 -C 6 alkylOAc, phenyl or with the group -R 6-substituted C 1 - cycloalkyl, and itself optionally mono- the phenyl or polysubstituted by identical - 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 or may be substituted with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or with the group -CF 3 or -OCF 3 , and the ring of C 3 -C 7 cycloalkyl optionally can be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or by h one or more = C = O groups can be interrupted in the ring and / or one or more possible double bonds can optionally be contained in the ring,
X represents oxygen or -NH,
A and B each independently of one another for hydrogen, hydroxy or for the group -SR 7 , -S (O) R 7 , -SO 2 R 7 , -NHSO 2 R 7 , -CH (OH) R 7 , -CR 7 ( OH) - R 7 , C 1 -C 6 -alkylP (O) OR 3 OR 4 , -OR 8 , or -COR 7 ,
or
A and B together form a C 3 -C 7 cycloalkyl ring which can optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or interrupted by one or more = C = O groups in the ring and / or optionally one or more possible double bonds can be contained in the ring and the C 3 -C 7 cycloalkyl ring optionally one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl , -NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SO (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), C 1 -C 6 -alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , C 1 -C 6 -AlkylOAc, phenyl, or with the group R 6 may be substituted, the phenyl itself optionally one or more times, identically or differently Halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or with the group -CF 3 or -OCF 3 subst can be ituated
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl,
or
R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl ring which can optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or by one or more = C = O groups in the Ring can be interrupted and / or one or more possible double bonds can optionally be contained in the ring,
R 5 represents hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 1 -C 6 alkoxy,
R 6 represents a C 3 -C 7 cycloalkyl ring, the ring having the meaning given above,
R 7 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, with the meaning given above or for the group -NR 3 R 4 , or for one or more, the same or different with hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, phenyl, -NR 3 R 4 or phenyl, which itself, one or more times the same or different with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halo-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkoxy may be substituted, substituted C 1 -C 10 alkyl, C 2 - C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or represents phenyl which itself or one or more, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, halo-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkoxy may be substituted,
R 8 represents the group - (CH 2 ) n -R 9 , and
R 9 represents C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl- C 3 -C 7 cycloalkyl, which may be one or more, the same or different, with hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy , C 1 -C 6 alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6- alkyl, -NHC 1 -C 6 -alkyl, -N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , -SO (C 1 -C 6 -alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 -alkyl) , C 1 -C 6 alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , phenyl or with the group -R 6 may be substituted, the group NHC 1 -C 6 alkyl optionally with phenyl, tetralinyl, indanyl, or 2-thienyl can be substituted, and the phenyl itself is optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and R 6 even with the leftovers


can be substituted, and the ring of the C 3 -C 7 cycloalkyl can optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or can be interrupted by one or more = C = O groups in the ring and / or optionally one or more possible double bonds can be contained in the ring and
n stands for 0-6,
mean, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts, overcome the known disadvantages. 2. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, C3-C7-Alkyl, Nitro, oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -SCF3 oder -SO2CF3 steht,
R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Heterocycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe -R6 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C7- Cycloalkyl steht und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C7-Cycloalkyls gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
X für Sauerstoff oder -NH steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, oder für die Gruppe -S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2P(O)OR3OR4, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-N- R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -O-R8, -CH-(OH)-CH3 stehen, oder
A und B gemeinsam eine Gruppe


bilden können,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder OH-C1-C6-Alkyl, stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
R6 für die Gruppe


steht
R7 für Phenyl, C1-C6-Alkyl, -C2H4OH, -N R3R4, oder die Gruppe


steht,
R8 für die Gruppe -(CH2)n-R9
R9 für die Gruppe


oder für Phenyl oder für die Gruppe -NHC1-C6-Alkyl steht, wobei die Gruppe NHC1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Phenyl, Tetralinyl, Indanyl, oder 2-Thienyl substituiert sein kann, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, und R6 selbst mit den Resten oder


2. Pyrimidine derivatives of the general formula I in the
R 1 represents hydrogen, halogen, C 3 -C 7 alkyl, nitro, or the group -COR 5 , -OCF 3 , -SCF 3 or -SO 2 CF 3 ,
R 2 represents C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 heterocycloalkyl or represents one or more, identical or different, hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 - Alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -NHC 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -SO (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), C 1 -C 6 alkanoyl, -CONR 3 R 4 , -COR 5 , C 1 -C 6 alkylOAc, phenyl , or with the group -R 6 substituted C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 7 - cycloalkyl and the phenyl itself optionally one or more times , identical or different, can be substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, or by the group -CF 3 or -OCF 3 , and the ring of C 3 -C 7 - Cycloalkyls can optionally be interrupted by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or can be interrupted by one or more = C = O groups in the ring and / or optionally one or more possible double bonds can be contained in the ring,
X represents oxygen or -NH,
A and B each independently of one another for hydrogen, hydroxy, or for the group -S-CH 3 , -SO 2 -C 2 H 4 -OH, -CO-CH 3 , -S-CHF 2 , -S- (CH 2 ) n CH (OH) CH 2 NR 3 R 4 , -CH 2 P (O) OR 3 OR 4 , -S-CF 3 , -SO-CH 3 , -SO 2 CF 3 , -SO 2 - (CH 2 ) n -N- R 3 R 4 , -SO 2 -NR 3 R 4 , -SO 2 R 7 , -OR 8 , -CH- (OH) -CH 3 , or
A and B together form a group


can form
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or OH-C 1 -C 6 alkyl,
R 5 represents hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 1 -C 6 alkoxy,
R 6 for the group


stands
R 7 is phenyl, C 1 -C 6 alkyl, -C 2 H 4 OH, -NR 3 R 4 , or the group


stands,
R 8 for the group - (CH 2 ) n -R 9
R 9 for the group


or represents phenyl or the group -NHC 1 -C 6 -alkyl, where the group NHC 1 -C 6 -alkyl may optionally be substituted by phenyl, tetralinyl, indanyl or 2-thienyl, and the phenyl itself may optionally be or is substituted several times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and R 6 itself with the radicals or


steht, und
n für 0-6 stehen,
bedeuten, sowie der Isomere, Enantiomere, Diastereomere und Salze. stands, and
n stand for 0-6,
mean, and the isomers, enantiomers, diastereomers and salts. 3. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in der
R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl steht,
R2 für -CH(CH3)-CH2-R5, -CH-(CH2OH)2, -CH2-CH2-R7, -CH(C3H4-CH2OH, -CH2-CN, -CH(C2H5)CO-R5, -CH2-Cyclopropyl, -C3H6-CF3, Propynyl, -C3H6-COR5, -CH(CH2OAC)2, -C2H4-R6, -CH2-CF2-CF3, -CH(CH2-R5)2, -C2H4-O-CH2-CH2R5, -CH2-(CH3)-CO-NH2, -CH(CH2OH)-Ph, -(CH2)n-COR5, -CH(CH2OH)-CH(OH)-Ph, -CH(CH2OH)-C2H4-R5, Cyclohexyl oder die Gruppe


steht,
X für Sauerstoff oder -NH- steht,
A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, oder für die Gruppe -S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2PO(OC2H5)2, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2) N-R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -O-R8, -CH2-(OH)-CH3, stehen, oder
A und B gemeinsam eine Gruppe


bilden können,
R3 und R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, OH-C1-C6-Alkyl und Hydroxy stehen,
R5 für Hydroxy, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
R6 für die Gruppe


steht,
R7 für Phenyl, C1-C6-Alkyl, -C2H4OH, -NHR4 oder die Gruppe


steht,
für die Gruppe -(CH2)n-R9
R9 für die Gruppe


oder für Phenyl oder für die Gruppe -NHC1-C6-Alkyl steht, wobei die Gruppe NHC1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Phenyl, Tetralinyl, Indanyl, oder 2-Thienyl substituiert sein kann, und das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, und R6 selbst mit den Resten


steht, und
n für 0-6 stehen, bedeuten, sowie der Isomere, Diastereoisomere, Enantiomere und Salze. 3. pyrimidine derivatives of the general formula I in the
R 1 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl,
R 2 for -CH (CH 3 ) -CH 2 -R 5 , -CH- (CH 2 OH) 2 , -CH 2 -CH 2 -R 7 , -CH (C 3 H 4 -CH 2 OH, -CH 2 -CN, -CH (C 2 H 5 ) CO-R 5 , -CH 2 -cyclopropyl, -C 3 H 6 -CF 3 , propynyl, -C 3 H 6 -COR 5 , -CH (CH 2 OAC) 2 , -C 2 H 4 -R 6 , -CH 2 -CF 2 -CF 3 , -CH (CH 2 -R 5 ) 2 , -C 2 H 4 -O-CH 2 -CH 2 R 5 , -CH 2 - (CH 3 ) -CO-NH 2 , -CH (CH 2 OH) -Ph, - (CH 2 ) n -COR 5 , -CH (CH 2 OH) -CH (OH) -Ph, -CH ( CH 2 OH) -C 2 H 4 -R 5 , cyclohexyl or the group


stands,
X represents oxygen or -NH-,
A and B each independently of one another for hydrogen, hydroxy, or for the group -S-CH 3 , -SO 2 -C 2 H 4 -OH, -CO-CH 3 , -S-CHF 2 , -S- (CH 2 ) n CH (OH) CH 2 NR 3 R 4 , -CH 2 PO (OC 2 H 5 ) 2 , -S-CF 3 , -SO-CH 3 , -SO 2 CF 3 , -SO 2 - (CH 2 ) NR 3 R 4 , -SO 2 -NR 3 R 4 , -SO 2 R 7 , -OR 8 , -CH 2 - (OH) -CH 3 , or
A and B together form a group


can form
R 3 and R 4 represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, OH-C 1 -C 6 alkyl and hydroxy,
R 5 represents hydroxy, benzoxy, C 1 -C 6 alkylthio or C 1 -C 6 alkoxy,
R 6 for the group


stands,
R 7 is phenyl, C 1 -C 6 alkyl, -C 2 H 4 OH, -NHR 4 or the group


stands,
for the group - (CH 2 ) n -R 9
R 9 for the group


or represents phenyl or the group -NHC 1 -C 6 -alkyl, where the group NHC 1 -C 6 -alkyl may optionally be substituted by phenyl, tetralinyl, indanyl or 2-thienyl, and the phenyl itself may optionally be or is substituted several times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, and R 6 itself with the radicals


stands, and
n stands for 0-6, and the isomers, diastereoisomers, enantiomers and salts. 4. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel Ia


in der D für Halogen steht, und X, R1, und R2 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I. 4. Use of the compound of general formula Ia


in which D represents halogen, and X, R 1 and R 2 have the meanings given in the general formula (I), as intermediates for the preparation of the compound of the general formula I. 5. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, gemäß Anspruch 4, in der D für Chlor steht und X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel angegebenen Bedeutungen haben. 5. Use of the compounds of general formula Ia, according to claim 4, in which D represents chlorine and X, R 1 and R 2 have the meanings given in the general formula. 6. Pharmazeutische Mittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der
R1 für Halogen oder C1-C3-Alkyl steht
X für Sauerstoff oder -NH steht,
A für Wasserstoff steht
B für Hydroxy, -CO-Alkyl-R7, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -S-CF3, oder -CH-(OH)-CH3, steht, oder
A und B unabhängig voneinander eine Gruppe


bilden können,
R2, R3, R4, R7 und R8 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, sowie der Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. 6. Pharmaceutical compositions comprising a compound of general formula I in the
R 1 represents halogen or C 1 -C 3 alkyl
X represents oxygen or -NH,
A stands for hydrogen
B for hydroxy, -CO-alkyl-R 7 , -S-CHF 2 , -S- (CH 2 ) n CH (OH) CH 2 NR 3 R 4 , -S-CF 3 , or -CH- (OH) -CH 3 , stands, or
A and B independently of one another


can form
R 2 , R 3 , R 4 , R 7 and R 8 have the meanings given in the general formula I, and the isomers, diastereomers, enantiomers and salts. 7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen. 7. Use of the compounds of general formula I, according to claims 1 to 3, for the manufacture of a medicament for Treatment of cancer, autoimmune diseases, Chemotherapy-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections. 8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus- Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind. 8. Use according to claim 7, characterized in that under cancer solid tumors and leukemia, under Autoimmune diseases psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, under cardiovascular diseases stenoses, arteriosclerosis and Restenosis, among infectious diseases caused by unicellular Parasitic diseases, among nephrological Diseases glomerulonephritis, under chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS Dementia and Alzheimer's disease, under acute neurodegenerative diseases ischemia of the brain and Neurotrauma, and under viral infections cytomegalus Infections, herpes, hepatitis B and C and HIV diseases too are understand. 9. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 enthalten. 9. Medicinal products containing at least one compound according to the Claims 1 to 3 included. 10. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen. 10. Medicament according to claim 9, for the treatment of cancer, Autoimmune diseases, cardiovascular diseases, infectious Diseases, nephrological diseases, neurodegenerative Diseases and viral infections. 11. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 6 bis 7 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen. 11. Compounds according to claims 1 to 3 and pharmaceuticals according to claims 6 to 7 with suitable formulation and Excipients. 12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutischen Mitteln, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und 6, als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. 12. Use of the compounds of general formula I and pharmaceutical agents, according to claims 1 to 3 and 6, as Cyclin-dependent kinase inhibitors. 13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder CDK9 ist. 13. Use according to claim 12, characterized in that the kinase CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 or CDK9. 14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutischen Mitteln, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und 6 als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK-3β). 14. Use of the compounds of general formula I and pharmaceutical agents, according to claims 1 to 3 and 6 as Inhibitors of glycogen synthase kinase (GSK-3β). 15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation. 15. Use of the compounds of general formula I, according to Claims 1 to 3, in the form of a pharmaceutical preparation for enteral, parenteral and oral administration. 16. Verwendung des Mittels gemäß Anspruch 6, in Form eines Präparates fur die enterale, parenterale und orale Applikation. 16. Use of the agent according to claim 6, in the form of a preparation for enteral, parenteral and oral application.
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